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In den USA sind Amphetamin-Medikamente erhältlich als:1
Mischung aus D- und L-Amphetamin-Isomeren (racemisches Gemisch)
gemischte Sulfate und Saccharinate von D-L-Amphetamin-Isomeren (Adderall)
reines D-Amphetaminsulfat
Dexamfetaminhemisulfat (Attentin)
D-Amphetamin als Lisdexamfetamin in lysingebundener Form (Elvanse, Vyvanse, Tyvense)
racemisches Methamphetaminsulfat (Desoxyn, USA)
In Deutschland mussten Amphetaminmedikamente lange aus Rohsubstanzen durch Apotheker hergestellt werden.2 Seit 2011 ist ein D-Amphetamin in Deutschland als Fertigmedikament erhältlich und für die Behandlung von ADHS zugelassen (Attentin), 2013 wurde ein D-Amphetamin-Prodrug für die Behandlung von Kindern zugelassen. Lisdexamfetamin enthält D-Amp in lysingebundener Form (Elvanse). Seit Mai 2019 ist Elvanse Adult zur Behandlung von ADHS bei Erwachsenen zugelassen (30, 50, 70 mg). In 2023 wurden auch 20, 40, 60 mg für Erwachsene zugelassen. Seit März 2024 sind Elvanse und Elvanse adult zum Medikament Elvanse zusammengefasst und in 20, 30, 40, 50, 60 und 70 mg in Deutschland erhältlich.3 Seit März 2024 ist Elvanse bei Erwachsenen laut Fachinformation Takeda auch als Erstbehandlungsmittel indiziert, bei Kindern dagegen weiterhin erst, wenn MPH unzureichend wirkte.4
In Österreich kann Elvanse verschrieben werden, wenn andere Medikamente unwirksam sind oder Nebenwirkungen zeigen. Dies muss der Arzt gegenüber der Kasse begründen.
Amphetaminmedikamente wirken bei Erwachsenen etwas besser als Methylphenidat5 und zeigen etwas geringere Nebenwirkungen.
Amphetaminmedikamente sind nach dem aktuellen europäischen Konsensus aus Behandlungssicht das ADHS-Mittel erster Wahl bei Erwachsenen (vor Methylphenidat), und bei Kindern und Jugendlichen das Mittel zweiter Wahl (nach Methylphenidat).67 Während der aktuelle Text der S3-Leitlinie von 2017 noch mitteilt, dass Lisdexamfetamin erst nach einer vorausgehenden Behandlung mit MPH zulassungskonform eingesetzt werden könne8, wird 2019 die S3-Leitlinie dahin gehend zitiert, dass als erste Option bei Erwachsenen mit ADHS eine Behandlung mit Psychostimulanzien empfohlen werde, unter welche die für Erwachsene zugelassenen Wirkstoffe Methylphenidat und Lisdexamfetamin fielen.910
Aufgrund des zu MPH abweichenden Responder/Nonresponderprofils eignen sich Amphetaminmedikamente besonders bei ADHS-Betroffenen, die auf MPH nicht ansprechen, und zwar eindeutig vor dem Einsatz von Nichtstimulanzien (z.B. noradrenergen Medikamenten oder trizyklischen Antidepressiva).11 Eine Zusammenfassung mehrerer Untersuchungen berichtet von 69 % Ansprechrate auf Amphetamin-Medikamente, 59 % Ansprechrate auf Methylphenidat. 87 % der Betroffenen hätten auf einen der beiden Wirkstofftypen angesprochen.12
Amphetaminmedikamente eignen sich daneben – anders als MPH – zur Mitbehandlung komorbider Dysphorie oder Depression.1314
Alle Amphetaminmedikamente wirken bei Erwachsenen laut einer Cochrane-Studie intraindividuell gleichermaßen gut, unabhängig von der spezifischen Medikamentenform.15 Damit unterscheiden sich Amphetaminmedikamente von Methylphenidat, bei dem bereits ein Wechsel zu einem anderen Methylphenidat-Präparat erhebliche individuelle Unterschiede zeigt.
Bei Studien zur Wirkung von Amphetamin muss immer beachtet werden, dass diese
AMP meist in deutlich höheren Dosen verwenden als bei einer ADHS-Medikamentierung
unretardiertes / nicht via Prodrug verlängert wirkendes AMP verwenden
häufig AMP injizieren, was nochmals eine sehr viel schnellere Verstoffwechselung bewirkt
diese 3 Faktoren sich in der Wirkung multiplizieren
Unzweifelhaft wirkt AMP in Medikamentenform anders als AMP in Drogenform.
AMP hat ein chirales Zentrum mit zwei Enantiomeren:16
Levo-AMP (l-AMP)
Noradrenalinfreisetzung so stark wie oder stärker als d-AMP
Dextro-AMP (d-AMP)
höhere Dopaminfreisetzung als l-AMP
In der Folge bewirken die in den USA erhältlichen Amphetamin-Mischsalz-Präparate, die zu gleichen Teilen aus racemischem d,l-AMP-Sulfat, d,l-AMP-Aspartat-Monohydrat und zwei enantiomerenreinen d-AMP-Salzen (d-AMP-Sulfat und d-AMP-Saccharat) bestehen, was ein Verhältnis von 3:1 zwischen d-AMP- und l-AMP-Isomeren und Salzen ergibt, eine relativ größere Noradrenalinfreisetzung als reines d-AMP, bei absolut betrachtet immer noch größerer Dopamin- als Noradrenalinfreisetzung.
Dextroamphetamin wird auch Dexamphetamin oder Dextroamphetaminsulfat genannt.
Dextroamphetamin ist das rechtsdrehende (D-)Enantiomer von Amphetamin, gegenüber dem linksdrehenden Levoamphetamin (siehe unten).
D-Amphetaminmedikamente wirken 3- bis 4-mal stärker auf das zentrale Nervensystem als racemische Amphetaminmedikamente, bei gleichzeitig geringerer sympathikomimetischer Wirkung in der Peripherie, weshalb D-Amphetaminmedikamente bei der ADHS-Behandlung bevorzugt werden.17
D-Amphetamin ist nur in Bezug auf die Dopamintransporter potenter als L-Amphetamin, während die Wirkung auf Noradrenalintransporter in etwa gleich ist.18
Dies eröffnet die Möglichkeit, die Medikation dopaminerg zu betonen (Dexamphetamin) oder ausgeglichen dopaminerg und noradrenerg (Levoamphetamin) zu gestalten.
D-Amphetamin sei im Vergleich zu MPH aktivierender und daher bei ADHS-I bevorzugt zu empfehlen.19
Auch bei paralleler Dysthymie / Dysphorie / Depression ist es aufgrund der spürbaren serotonergen Wirkung20 oft besser wirksam als MPH.
1.1.2. Dextroamphetamin aus Lisdexamfetamin (mit Lysinbindung)¶
Lisdexamfetamin (LDX) ist ein Prodrug von D-Amphetamin, das an L-Lysin zu einer an sich unwirksamen Substanz gebunden ist. Lisdexamfetamin ist also ein Wirkstoff, der erst im Körper zum eigentlich wirksamen Stoff, hier D-Amphetamin, umgewandelt wird. Dadurch besteht eine sehr geringe Missbrauchsgefahr.21 Dennoch ist die Wirkung dosisabhängig linear bis zu 250 mg. Einen Schutz vor Überdosierung bietet LDX daher nicht.22
Das an Lysin gebundene Lisdexamfetamin (LDX) wird aus dem Dünndarm schnell in den Blutkreislauf aufgenommen. Des erfolgt durch aktiven Transport, vermutlich durch den Peptidtransporter 1 [PEPT1]. Die enzymatische Hydrolyse der Peptidbindung zur Freisetzung von d-Amphetamin im Blut erfolgt im Lysat und im zytosolischen Extrakt menschlicher Erythrozyten, nicht aber in der Membranfraktion. Diese Umwandlung wird durch einen Proteaseinhibitor-Cocktail, Bestatin und Ethylendiamintetraessigsäure stark gehemmt, was auf eine Aminopeptidase als Ursache der hydrolytische Spaltung der LDX-Peptidbindung hindeutet. Aminopeptidase B scheint es nicht zu sein.23
Durch den erforderlichen und langsamen Umwandlungsschritt von LDX zu d-AMP tritt die Wirkung ca. 1 Stunde später ein als bei Einnahme von d-AMP-Sulfat.22 Anders als LDX überwindet das pharmakologisch aktive d-AMP die Blut-Hirn-Schranke und gelangt ins ZNS, wo es seine Wirkung ausübt.16
Da die Wirkung über die Wirkdauer recht gleichmäßig ist, entfallen die von MPH bekannten unangenehmen Reboundeffekte (kurzfristige erhöhte Unruhe bei Wirkende) oder sidn deutlich schwächer.
Die Wirkung entspricht D-Amphetamin. Eine Umrechnungstabelle von Dexamphetamin zu Elvanse findet sich bei ADHSpedia.24 Weitere Umrechnungstabellen gibt es von Kühle25und für amerikanische Präparate bei Stutzman et al.26
Handelsnamen:
Elvanse (EU, seit Ende 2013, für Kinder, 20, 30, 40, 50, 60, 70 mg)27
Elvanse Adult (EU, seit 01.05.19, für Erwachsene, 30, 50, 70 mg)27. Seit 2023 sind in Deutschland auch 20, 40 und 60 mg zugelassen.
Elvanse und Elvanse adult wurden in 2023 zu einem gemeinsamen Medikament mit einheitlicher Zulassung zusammengefasst. Es handelte sich bereits bisher um ein identisches Produkt. Seit März 2024 ist Elvanse in 20, 30, 40, 50, 60 und 70 mg in Deutschland für Kinder und Erwachsene erhältlich.
Vyvanse (USA) ist in Dosen von 10 mg bis 70 mg erhältlich28 Lisdexamfetamin ist in den USA auch gegen Binge-Eating zugelassen.29
Tyvense (USA) ist in Dosen von 20 mg bis 70 mg erhältlich
Teva-Lisdexamfetamine (Canada) ist in Dosen von 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg und 70 mg erhältlich30
Generika:
Seit August 2024 ist in Deutschland Lisdexamfetaim als Generikum (Lisdexamfetamin Ratiopharm) erhältlich, wobei auch 100-Kapsel-Packungen auf dem Markt sind.
Lisdexamfetamin ist in Deutschland erst seit 2013 als BtM eingestuft.
Österreich scheint das einzige Land zu sein, in dem Elvanse auch Stand 2023 nicht als Betäubungsmittel (österreichische Bezeichnung: Suchtgift) klassifiziert ist.31
Aufgrund der lang anhaltenden Wirkung unterliegt Lisdexamfetamin einer Steady State Bildung. Der Steady State scheint an Tag 5 erreicht zu werden.32 Daraus folgt, dass bei der Eindosierung von Lisdexamfetamin (Elvanse) Dosistitrationen nicht unterhalb eines Wochenrhythmus erfolgen sollten.
Levoamphetamin (L-Amphetamin) ist das rein linksdrehende Isomer von Amphetamin.
L-Amphetamin ist in Bezug auf die Dopamintransporter weniger potent als D-Amphetamin, während die Wirkung auf Noradrenalintransporter in etwa gleich ist.18 Dadurch wirkt es etwas mehr noradrenerg als D-Amphetamin, jedoch immer noch überwiegend dopaminerg.33
L-Amphetamin erhöht Blutdruck und Puls stärker als D-Amphetamin.34
Uns ist kein in Europa zugelassenes L-Amphetamin-Fertigmedikament bekannt. Es müsste auf Einzelrezept in Apotheken hergestellt werden.
Während in den USA D,L-Amphetaminsulfatmischungen die meistgenutzten ADHS-Medikamente sind, sind D,L-Amphetemin-Mischungen in Deutschland nur in wenigen Apotheken erhältlich, die diese selbst herstellen. Die Herstellung ist mit mehreren Wochen Wartezeit verbunden. Als Kosten wurden 200 € für 180 Kapseln zu je 5 mg Amphetaminsulfat genannt.
Captagon (in D bis 2003; in Belgien bis 2010); heute nicht mehr erhältlich
2. Amphetamin-Medikamente wirken anders und an anderen Stellen des Gehirns als Methylphenidat¶
Amphetamin-Medikamente haben einen komplexeren Wirkmechanismus als Methylphenidat.
Die Darstellung der Wirkung von Amphetaminmedikamenten ist widersprüchlich.
Es wird zuweilen vertreten, dass Amphetaminmedikamente lediglich die Dopaminwiederaufnahme hemmen und Dopamin und Noradrenalin freisetzen. Fundiertere Darstellungen aus den USA (wo Amphetaminmedikamente häufiger verschrieben werden als in Europa und wo daher eine intensivere Auseinandersetzung damit erfolgt) nennen als Wirkung eine Wiederaufnahmehemmung von Dopamin- und Noradrenalintransportern und keine Freisetzung von Dopamin, Noradrenalin oder Serotonin.
In den USA erhalten Jugendlichen mit ADHS zu 52,9 % MPH und 39,3 % Amphetaminmedikamente als erstes verschriebenes Medikament. Im Verlauf der Behandlung ist MPH bei rund 40 % das primär verschriebene Medikament und 33 % AMP das primär verschriebene Medikament.36
Grundsätzlich sollen Amphetaminmedikamente intraneuronal wirken, während Methylphenidat und Atomoxetin extraneuronal wirken.37Da Amphetaminmedikamente zumindest auch den Dopamintransporter und den D2-Autorezeptor adressieren, dürfte dies nicht haltbar sein. AMP wirkt primär im Striatum sowie weiter im Cortex und im ventralen Tegmentum.38
Inzwischen existieren erste Computermodelle, die die Wirkung von ADHS-Medikamenten ernsthaft simulieren können. Ein Computermodell für die Simulation von Typ-1-Diabetes wurde von der FDA bereits als Ersatz von präklinischen Tierstudien zugelassen.39
Ein Modell zum Vergleich von MPH und AMP bei Kindern und Erwachsenen mit ADHS berücksichtigt die Wirkung auf 99 Proteine, die bei ADHS involviert sind.40
Die Dopaminerhöhung durch D-Amphetamin im PFC ist sehr viel ausgeprägter und zudem deutlich dosisabhängiger als bei MPH, mithin besser steuerbar.37 AMP bewirkt:
tonische Dopaminfeuerung verstärkt, indem AMP die vesikulären Speicher leert und die nicht-exozytotische Freisetzung durch umgekehrten Transport fördert42
verstärkt, indem es die vesikuläre Dopaminfreisetzung hochreguliert42
Stimulanzien verringern die phasische Dopaminfreisetzung41
AMP förderte die Ausschüttung von Dopamin aus Vesikeln, indem es die Affinität der Vesikel für die Dopamin-Aufnahme verringerte (von K(m) 0,8 auf K(m) 32). Die pro Puls freigesetzte Dopamin-Menge verringerte sich jedoch um 82 % (nach anderer Quelle um 25 bis 50 %). Der D2-Antagonist Sulpirid verringerte die Freisetzungshemmung, förderte also die Ausschüttung. Diese war bei D2-KO-Mäusen reduziert. Bei gehemmten D2-Autorezeptoren erhöhte AMP das extrazellulär freigesetzte Dopamin.43
AMP verringert vesikuläre Freisetzung4445 (dies kann die tonische wie die phasische Freisetzung betreffen)
2.1.1.1. Dopamin(wieder)aufnahmehemmung via DAT und NET¶
Stimulanzien (MPH wie AMP hemmen die Dopaminwiederaufnahme46 und führen (in niedrigen Dosen) dadurch zu einem 6-fach erhöhten extrazellulären Dopaminspiegel.41
Der so erhöhte extrazelluläre Dopaminspiegel wirkt auf präsynaptische Dopamin-D2-Autorezeptoren an der Nervenendigung. Die D2-Autorezeptor-Aktivierung bewirkt eine um das 2- bis 3-fach erhöhte impulsassoziierte (phasische) Dopaminfreisetzung. Diese Erhöhung ist also relativ geringer als Anstieg des extrazellulären Dopamins. Der (relativ geringere) Anstieg des phasischen Dopamins wirkt auf die postsynaptischen D2-Dopaminrezeptoren und bewirkt eine verringerte lokomotorische Aktivität. Höhere Dosen von Stimulanzien erhöhen extrazelluläres Dopamins stärker und führen zu einer deutlichen Verhaltensstimulation, die durch die phasische Aktivierung der hemmenden postsynaptischen D2-Rezeptoren nicht überwunden werden kann. Hohe D-Amp Dosen bewirken eine Übersättigung extrazellulärer postsynaptischer D1- und D2-Rezeptoren, sodass sie die inhibierende präsynaptische Wirkung niedriger D-AMP-Dosen überragen.41
Amphetaminmedikamente blockieren die Dopamin- und Noradrenalintransporter auf eine andere Art und Weise als Methylphenidat. Während die Wiederaufnahmehemmung von MPH der von Antidepressiva gleicht, wirken Amphetaminmedikamente als kompetitiver Inhibitor und Pseudosubstrat auf Dopamin- und Noradrenalintransporter und binden an der gleichen Stelle an, an der die Monoamine an den Transporter binden, wodurch die NE- und DA-Wiederaufnahme ebenfalls gehemmt wird.47
gleichermaßen als Dopamin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer47
“Amphetamines can also stabilize dopamine and noradrenaline transporters in channel configurations, reverse flow through intracellular vesicular monoamine transporters, and cause internalization of dopamine transporters”49
D-AMP-Medikamentendosen bewirken eine D-AMP-Plasmakonzentration von rund 150 nM, was ausreicht, um einen erheblichen Teil der Dopamintransporter zu besetzen. Diese Wirkung deckt sich mit der von MPH.41
D-Amphetamin hat in etwa die dreifache Affinität auf die Noradrenalintransporter (NET) zur Wiederaufnahmehemmung und die zweieinhalbfache Affinität auf Dopamintransporter (DAT) im Vergleich zu racemischem Methylphenidat.37
Der erhöhte DAT-Efflux erhöht extrazelluläres Dopamin.
Amphetaminmedikamente setzen Dopamin in den Extrazellulärraum frei.374846
Amphetamine wirken demnach nicht nur als Dopaminwiederaufnahmehemmer, sondern sie kehren darüber hinaus die DAT-Funktion um, sodass die DAT nicht nur kein Dopamin wiederaufnehmen, sondern es aus der Zelle ausschütten (Efflux).55
Es handelt sich dabei um neu synthetisiertes Dopamin. Unzweifelhaft ist, dass es sich nicht um eine Entleerung der Dopaminvorräte handelt, da Amphetaminmedikamente andernfalls keine dauerhafte Wirkung haben könnten.
Fraglich ist, ob es sich um Dopamin handelt, das zuvor in Vesikel eingelagert wurde. Unzweifelhaft ist, dass Amphetamindrogen (drogencharakteristisch: hohe Dosis, schnell appliziert, schnelles Wirkungsende) Dopamin freisetzen. Es ist fraglich, ob dies bei Amphetaminmedikamenten (charakteristisch: medikamentös = niedrig dosiert, langsam freigesetzt, lang anhaltende Wirkung) ebenfalls der Fall ist, und falls ja, in welchem Maße dies gegeben ist.
(Erst) bei einer sehr hohen Dosierung als Droge wirken Amphetamine auch auf den Vesikulären Monoamintransporter 2 (VMAT2) für Dopamin und Noradrenalin und lösen dann eine sich kumulierende Dopaminausschüttung aus den synaptischen Vesikeln aus. Danach wird die hohe Dopaminmenge durch eine Wirkungsumkehr der Dopamintransporter in den synaptischen Spalt ausgekehrt. Dieser Mechanismus greift nicht bei der üblichen Dosierung als ADHS-Medikament.18 Anders formuliert: Amphetamine können in präsynaptische Monoamin-Vesikel eindringen und einen Efflux von Neurotransmittern in Richtung Synapse verursachen.56
Eine Gabe von 1 mg/kg AMP (injiziert) verursachte bereits einen Dopamin-DAT-Efflux, der bei 10 mg/kg deutlich höher war.57
2.1.1.2.2. Durch Erhöhung von intrazellulärem Ca2+¶
AMP erhöht intrazelluläres Ca2+, was die Phosphorylierung von DAT am N-Terminus des Transporters unterstützt. Phosphorylierung (durch CaMKII und möglicherweise auch durch PKCβ) erhöht Wahrscheinlichkeit für DAT-Efflux von zytoplasmatischem DA.58
AMP wirkt via TAAR1 auf DAT
Amphetamin ermöglicht dem Spurenamin-assoziierten Rezeptor 1 (TAAR1), den DAT-Transporter zu phosphorylieren. Dadurch wird die Wiederaufnahme von Dopamin unterbrochen und der DAT wird zur Ausschüttung von Dopamin angeregt (Efflux).56
AMP führt auch zu einer erhöhten intrazellulären Akkumulation von DAT59
AMP verringert die vesikuläre Freisetzung, weil AMP als lipophile schwache Base und als Substrat für den VMAT die Umverteilung von Dopamin aus den synaptischen Vesikeln in das Zytosol fördert, indem es den vesikulären pH-Gradienten zusammenbrechen lässt.44 Dadurch verringert AMP die Anzahl der pro Vesikel freigesetzten Dopamin-Moleküle.45
Amphetamin verringert zunächst die VMAT2, während lang anhaltende Gabe diese erhöht.60MPH erhöht VMAT2 per se.6162
AMP kann die vesikuläre Freisetzung hemmen, indem es indirekt D2-Autorezeptoren aktiviert. Die Aktivierung von D2-Autorezeptoren reguliert Kaliumkanäle, die ihrerseits die Wahrscheinlichkeit der exozytären Dopamin-Freisetzung regulieren.45
eine maximale Dopaminfreisetzung bei 0,5-1,0 mg/kg AMP (niedriger bei geringeren wie bei höheren Dosen)
das meiste freigesetzte Dopamin resultierte aus durch AMP angeregter Dopaminneusynthese
das produzierte Dopamin wurde unmittelbar in DOPAC umgewandelt, das extrazellulär ausgeschieden wird
das Dopamin wurde nicht in Vesikel eingelagert
Nach Auffassung von Stahl schüttet AMP jedenfalls bei niedrigen Dosen kein Dopamin aus.18
AMP bewirkte bei Wildtyp-Mäusen in vitro wie in vivo einen allmählichen Anstieg des extrazellulären Dopamins im Striatum über ca. 30 Minuten um das 10-fache, wobei gleichzeitig der für die elektrisch stimulierte Ausschüttung zur Verfügung stehende Dopaminpool reduziert wird. Wurde das vesikuläre Dopamin zuvor durch Reserpin ins Cytosol ausgeschüttet, erhöhte sich das extrazelluläre Dopamin nicht; dennoch bewirkte AMP einen schnellen Dopaminanstieg binnen 5 Minuten. Bei DAT-KO-Mäusen stieg das extrazelluläre Dopamin nicht an, bei allerdings zugleich ebenfalls reduzierter elektrisch stimulierbarer Dopamin-Freisetzung. DAT sind mithin für die dopaminfreisetzende Wirkung von AMP erforderlich, nicht aber für die vesikelentleerende Wirkung. Die Dopamin-Entleerung der Vesikel ist der geschwindigkeitsbegrenzende Schritt für die AMP-Wirkung auf Dopamin.64
AMP (10 Mikrom) förderte die Ausschüttung von Dopamin aus Vesikeln, indem es die Affinität der Vesikel für die Dopamin-Aufnahme verringerte (von K(m) 0,8 auf K(m) 32 Mikrom). Die pro Puls freigesetzte Dopamin-Menge verringerte sich jedoch um 82 % (nach anderer Quelle um 25 bis 50 %). Der D2-Antagonist Sulpirid verringerte die Freisetzungshemmung, förderte also die Ausschüttung. Diese war bei D2-KO-Mäusen reduziert.
Bei gehemmten D2-Autorezeptoren erhöhte AMP das extrazellulär freigesetzte Dopamin.43
Entleerung der vesikulären DA-Speicher durch schwach basische Wirkung auf den intravesikulären pH-Gradienten. Der intravesikuläre pH-Gradient ist zur Konzentration von DA erforderlich.
Unterschiedliche Wirkung auf freisetzungsbereite Vesikel und Reservepool-Vesikel:42
reizabhängige Wirkung im dorsalen Striatum
vesikuläre Dopaminfreisetzung angeregt
durch eine Feuerung von kurzer Dauer
via freisetzungsbereiten Vesikel-Pool
Freisetzung verringert
durch eine Feuerung von langer Dauer
der auf Reservepool zugreift
diese gegensätzlichen Wirkungen der vesikulären Dopaminfreisetzung waren mit gleichzeitigem Anstieg der tonischen und phasischen Dopaminreaktionen verbunden
im ventralen Striatum
nur erhöhte vesikuläre Freisetzung und erhöhte phasische Signale
Grundsätzlich aktiviert D-Amphetamin D2-Dopamin-Autorezeptoren im Striatum.65
Medikamentöse Dosen von D-AMP bewirken jedoch keine signifikante Verringerung der Dopaminausschüttung über Aktivierung der D2-Autorezeptoren.6667
Da Medikamente wie Levodopa oder Piribedil keine positive Wirkung bei ADHS zeigen, obwohl diese eine die Feuerrate der dopaminergen Neuronen der Substantia nigra pars compacta verringern, ist zweifelhaft, ob die Verringerung der Hyperaktivität bei ADHS durch Stimulanzien auf einer präsynaptische Hemmung basiert. Vermutlich beruht die Verringerung der Hypermotorik durch Stimulanzien bei ADHS eher auf einer Erhöhung der Dopaminausschüttung.66
Amphetaminmedikamente scheinen einen aktivierenden Einfluss auf die Tyrosinhydroxylase im dorsalen Striatum und im Nucleus accumbens zu haben, der zu einem erhöhten L-Dopa-Spiegel führt, was jedoch offenbar nicht über eine Veränderung der Phosphorylierung der Tyrosinhydroxylase geschieht.68
2.1.5. Erhöhte DA-Feuerung / Aktivierung in dopaminergen Gehirnregionen¶
2.1.5.1. Erhöhte DA-Feuerung in Nucleus caudatus / Putamen (Striatum)¶
Eine hohe (deutlich über Medikamentendosis) D-Amphetamin-Gabe (2,5 bis 10 mg/kg bei der Ratte in die Bauchhöhle), führt zu einem erhöhten dopaminergen Feuern im Nucleus caudatus und Putamen und bewirkt fokussiert-repetitives (stereotypes) Verhalten.6970 Der D2-Antagonist Haloperidol (2 mg/kg) beendet die überhöhte Feuerung im Nucleus caudatus und Putamen und die verringerte Feuerung im Nucleus accumbens.69
2.1.5.2. Erhöhte DA-Feuerung in VTA und Substantia nigra¶
D2-Antagonisten unterbinden die erhöhte Feuerung in Substantia nigra und VTA (in vivo).71
2.1.5.3. Erhöhte Aktivierung in rechtem orbitofrontalem Kortex, linkem mittleren Frontallappen, oberem Frontallappen und präcentralen Gyri¶
Die Verbesserung der ADHS-Symptome durch LDX ging mit einer signifikant erhöhten Aktivierung in einer Reihe von Hirnregionen einher, die zuvor bei der Verstärkungsverarbeitung unter Wahl- und Feedback-Bedingungen eine Rolle gespielt hatten (z. B. linkes Caudat und Putamen, rechter orbitofrontaler Kortex, linker mittlerer Frontallappen, oberer Frontallappen und präcentrale Gyri).72
2.1.6. Verringerte DA-Feuerung im Nucleus accumbens¶
Im Nucleus accumbens führten 7,5 mg / kg D-Amp zu einer Verringerung des dopaminergen Feuerns.69 Der D2-Antagonist Haloperidol (2 mg/kg) beendet die überhöhte Feuerung im Nucleus caudatus und Putamen und die verringerte Feuerung im Nucleus accumbens.69
2.1.7. DA-Beeinflussung indirekt über Auswirkungen auf von anderen Hirnregionen ausgehende Dopaminzellen¶
Amphetamin scheint die Aktivität der Dopaminzellen indirekt über seine Auswirkungen auf die von anderen Hirnregionen ausgehenden Dopaminzellen zu beeinflussen.73
Amphetamin kann Dopamin-Neuronen durch Modulation der Glutamat-Neurotransmission erregen. Amphetamin hemmt stark die vom metabotropen Glutamatrezeptor (mGluR) vermittelten inhibierenden postsynaptischen Potenziale in Dopamin-Neuronen, hat aber keine Auswirkungen auf die vom ionotropen Glutamatrezeptor vermittelten exzitatorischen postsynaptischen Ströme. Amphetamin desensibilisiert die mGluR-vermittelte Hyperpolarisation durch:74
Unterdrückung der InsP3-induzierten Kalziumfreisetzung aus internen Speichern
Durch die selektive Unterdrückung der hemmenden Komponente der Glutamat-vermittelten Übertragung kann Amphetamin das Burst-Feuern von Dopamin-Neuronen fördern und so die phasische Freisetzung von Dopamin steigern.
Berichte über eine unmittelbare Downregulation von Dopaminrezeptoren durch eine Gabe von Amphetamin stützen sich auf Studien, in denen Ratten Amphetamine in Drogendosis gegeben wurden. Dies betrifft die Dosierungshöhe (5, 10, 15 mg/kg für 4 oder 20 Tage zweimal täglich) als auch die Form (Spritze).75 Interessanterweise erhöhte eine Einmalgabe von D-AMP sogar die Rezeptoranzahl.7567
Berichte über eine Downregulation bei Gabe in Medikamentendosis und -form sind uns bislang nicht bekannt.
Ebenso scheinen nur Studien mit Drogendosen von Amphetaminen zur Veränderung des Dopaminrezeptoraffinität bzw. des Rezeptorstatus von hochaffin zu niedrigaffin zu existieren. Drogendosen könnten das Gleichgewicht zwischen den Rezeptorstatus in Richtung niedrigaffin verändern.67
Mehr zum Rezeptorstatus unter Hochaffiner und niedrigaffiner Rezeptorstatus im Beitrag Dopaminwirkung an Rezeptoren
Denkbar wäre allerdings, dass Amphetamin in Medikamentendosis nicht unmittelbar, sondern über den Umweg der Erhöhung des extrazellulären Dopaminspiegels eine Desensibilisierung der postsynaptischen bzw. extrasynaptischen (die Mehrheit der Dopaminrezeptoren sitzt außerhalb von Synapsen) D1- und D2-Rezeptoren bewirkt. Diese Hypothese ist bislang allerdings noch nicht experimentell belegt.67 Möglicherweise führt dieser Weg zur reduzierten psychomotorischen Aktivität durch Amphetaminmedikamente. Hiergegen spricht aus unserer Sicht jedoch, dass diese Wirkung bereits mit der ersten Einnahme eintritt. Andererseits könnte dieser Weg erklären, warum viele Betroffene von einer langsamen und kleinschrittigen Titration von Stimulanzien profitieren,
Amphetaminmedikamente blockieren die Dopamin- und Noradrenalintransporter auf eine andere Art und Weise als Methylphenidat. Während die Wiederaufnahmehemmung von MPH der von Antidepressiva gleicht, wirken Amphetaminmedikamente als kompetitiver Inhibitor und Pseudosubstrat auf Dopamin- und Noradrenalintransporter und binden an der gleichen Stelle an, an der die Monoamine an den Transporter binden, wodurch die NE- und DA-Wiederaufnahme ebenfalls gehemmt wird.4776
“Amphetamines can also stabilize dopamine and noradrenaline transporters in channel configurations, reverse flow through intracellular vesicular monoamine transporters, and cause internalization of dopamine transporters”49
D-Amphetamin hat in etwa ein Drittel der Wiederaufnahmehemmung auf die Noradrenalintransporter (NET) und Dopamintransprter (DAT) wie racemisches Methylphenidat.37
Amphetamin (wie auch Ephedrin) hemmen auch auf den intrazellulären Noradrenalintransporter, der Noradrenalin aus der Nervenzelle in die Vesikel (die Neurotransmitterspeicher) aufnimmt76
Ob Amphetamin in Medikamentendosierung noradrenalinausschüttend wirkt, wird ebenso wie bei Dopamin konträr diskutiert. Es gibt Stimmen dagegen18 wie dafür.4648
D-Amphetamin erhöht sekundär die Noradrenalinfreisetzung.65 Dies ist bei dopaminergen Medikamenten aufgrund der Umwandlung von Dopamin (zu ca. 5 – 10 %) in Noradrenalin stets der Fall.
Unzweifelhaft führen Amphetaminmedikamente nicht zu einer chronischen Entleerung der Noradrenalinvorräte im Sinne eines Mangelzustands. Es ist empirisch gesichert, dass Amphetaminmedikamente bei ADHS auch langfristig keine Gewöhnungseffekte bewirken
stereotypes Verhalten (ein Zeichen stark erhöhten extrazellulären Dopamins); ebenso stark wie 20 mg/kg MPH
extrazelluläres Dopamin erhöht
extrazelluläres Noradrenalin erhöht
extrazelluläres Serotonin erhöht
2.2.3. Verringerung von Noradrenalinmetaboliten nur bei Respondern¶
In mehreren voneinander unabhängigen Studien wurde festgestellt, dass D-Amphetaminmedikamente den Metaboliten von Noradrenalin, MHPG, im Urin verringern. Der Rückgang von MPHG im Urin soll ein wichtiger Indikator für ein Anschlagen von Stimulanzien sein, der auf ein Absenken des Noradrenalinniveaus durch Dextroamphetaminmedikamente hindeutet.78](https://psycnet.apa.org/psycinfo/1982-21744-001)
Die Noradrenalinmetabolitenverringerung tritt zudem nur bei den ADHS-Betroffenen auf, die auf Dexamphetamin positiv ansprechen (Responder).79
Auch bei der Gabe von Methylphenidat zeigten nur die Responder einen signifikanten Rückgang von MPHG im Urin, während bei den Nonrespondern MPHG im Urin nicht zurückging.80
Die Autoren schließen daraus auf ein verringertes Noradrenalinniveau bei ADHS.
Weiterhin wurde in mehreren Untersuchungen mit ADHS-Betroffenen festgestellt, dass Verhaltensverbesserungen proportional zum (mittels D-Amphetaminmedikament) verringerten Noradrenmetabolitenalinniveau standen.81
Im Gegensatz zur Verringerung der Metaboliten im Urin durch D-Amphetamin ist die durch D-Amphetamin vermittelte Noradrenalinerhöhung im PFC in etwa so ausgeprägt wie die von MPH, jedoch deutlich dosisabhängiger, mithin besser steuerbar.37
2.2.4. DA-Feuerung und DA-Bursting erhöht via Noradrenalin-α1-Rezeptoren¶
D-Amp (1 bis 2 mg/kg) wirkt via Alpha1-Adrenozeptoren82 (nicht aber via Alpha2- oder Beta-Adrenozeptoren) erhöhend auf das dopaminerge Feuern und Bursting in Substantia nigra und VTA (in vivo). Dieser adrenerge Wirkweg wird normalerweise von der durch D2-Autorezeptoren vermittelten Verringerung des dopaminergen Feuerns überdeckt und durch D2-Antagonisten oder durch gleichzeitige Gabe von D1/D5 und D2/D3/D4-Blockierern sichtbar. Der selektive Norepinephrin-Aufnahmeblocker Nisoxetin erhöhte die DA-Feuerrate nicht, jedoch die DA-Bursts.7183
D-Amphetamin scheint im PFC den Noradrenalin-α1-Rezeptor zu aktivieren, da der α1-Rezeptor-Antagonist Prazosin die Wirkung von D-Amphetamin im PFC vollständig neutralisierte. Dagegen scheint D-Amphetamin weder den α2-Rezeptor noch den β-Rezeptor zu adressieren, da die Wirkung von D-Amphetamin bei einer Blockade der α2- oder β-Rezeptoren bestehen blieb.84
D-Amphetamin fördert den Up-Zustand kortikaler Neuronen mittels Aktivierung von85
zentralen α1A-Adrenozeptoren
D1-Rezeptoren
D2-Rezeptoren
jedoch nicht jeweils durch D1- oder D2-Rezeptoren allein
Der Dopamin/Noradrenalin-Vorläufer L-DOPA förderte den Up-Zustand dagegen nicht.
Arousal ist mit einem erhöhten Up-Zustand verbunden, während Slow-Wave-Schlaf, Vollnarkose und ruhiger Wachzustand von einem oszillierenden Wechsel zwischen Up- und Down-Zuständen gekennzeichnet sind. Bei Erregung enden die Down-Zustände und die Up/Down-Oszillation wechselt in einen anhaltenden Up-Zustand.
Die Up/Down-Oszillationen scheint für die Gedächtniskonsolidierung relevant zu sein, während der Übergang in einen dauerhaften Up-Zustand für Arousal und Aufmerksamkeit erforderlich ist.85
Amphetaminmedikamente wirken als MAO-Hemmer,8638 anders als niedrigdosiertes MPH. Ob hochdosiertes MPH als MAO-Hemmer wirkt, ist unbekannt.37
MAO ist ein Enzym, das Dopamin und Noradrenalin in der Zelle abbaut. MAO-Hemmer erhöhen damit die Menge des in der Zelle verfügbaren Dopamins und Noradrenalins. Da Dopamin und Noradrenalin zusätzlich weiterhin in der Nervenzelle synthetisiert werden, steigen die Noradrenalin- und Dopaminwerte in der Zelle weiter an. Dies führt zu einer Umkehr der Wirkung der Transporter (die eigentlich DA und NE aus dem synaptischen Spalt in die Zelle zurückführen), sodass diese NE und DA in den synaptischen Spalt ausschütten, auch ohne dass dies durch ein Nervensignal ausgelöst wird, das zu übertragen wäre.86 Dieser Effekt löse peripher Bluthochdruck und Herzfrequenzanstieg aus. Da dieser Wirkmechanismus indirekt an der Präsynapse erfolgt, werden Ephedrin und Amphetaminmedikamente auch “indirekte Sympathomimetika” genannt, während Wirkstoffe, die direkt an den Rezeptoren der Postsynapse wirken, Sympathomimetika genannt werden.86
Amphetaminmedikamente sollen in geringem Maße Serotonin freisetzen.8717 Auch hier ist unklar, ob dies wirklich auch bei Dosierung auf Medikamentenniveau der Fall ist, oder ob diese Wirkung nur bei der Dosierung als Drogen beschränkt ist. Stahl berichtet jedenfalls nicht von einer serotonergen Wirkung von Amphetaminmedikamenten.47
stereotypes Verhalten (ein Zeichen stark erhöhten extrazellulären Dopamins); ebenso stark wie 20 mg/kg MPH
extrazelluläres Dopamin erhöht
extrazelluläres Noradrenalin erhöht
extrazelluläres Serotonin erhöht
Serotoninfreisetzung durch Amphetamindrogen
Amphetamindrogen (MDMA, MBDB) erhöhen zugleich die Serotoninfreisetzung. Es wird vermutet, dass die amphetamininduzierte Serotoninfreisetzung nicht nur die psychomotorische Aktivierung beeinflusst, sondern darüber hinaus das subjektive Wohlbefinden (bei Einnahme als Droge auch die Euphorie) beeinflusst.88 MDBD bewirkt fast keine Dopaminfreisetzung.
Eine durch 5 mg bzw. 10 mg / kg MDMA (= 10- bis 20-fach höhere Dosierung denn als Medikament) induzierte Hyperaktivität konnte durch eine vorherige Gabe von 2,5 und 10 mg / kg des selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmer Fluoxetin unterbunden werden. Die gleiche Wirkung hatte Fluoxetin in Bezug auf die interaktive Wirkung von MDMA und P-Chloroamphetamin.89 Dies deutet darauf hin, das MDMA Hyperaktivität durch eine Serotoninerhöhung über den Serotonintransporter verursacht, der durch Fluoxetin als Serotoninwiederaufnahmehemmer blockiert wurde.
Es gibt Hinweise, dass eine erhöhte Serotoninausschüttung indirekt den Dopaminspiegel erhöht.89
Andere Quellen weisen auf eine Serotonin erhöhende Wirkung von Amphetaminsalzen aufgrund Hemmung der Monoaminoxidase hin.20
Amphetamin erhöht die c-Fos-Expression im mPFC, Striatum und Nucleus accumbens. Ein Serotonin-1A-Rezeptor-Agonist verringerte den c-Fos-Anstieg im mPFC und Striatum, nicht aber im Nucleus accumbens.90
MPH wirkt selbst agonistisch am 5-HT1A-Rezeptor.38
D-Amphetaminmedikamente wie Lisdexamphetaminmedikamente (Elvanse) erhöhen den Cortisolspiegel, nicht jedoch den Testosteronspiegel.91
Erhöht wurden
Glucocorticoide (wie durch Methylphenidat; noch stärker war die Erhöhung durch die Drogen MDMA oder LSD)
Cortisol
Cortison
Corticosterone
11-Dehydrocorticosteron,
11-Deoxycortisol
Unverändert blieben
Mineralocorticoide
Aldosteron
11-Deoxycorticosteron
Die Erhöhung des Cortisolspiegels bewirkt eine stärkere Adressierung des Glucocorticoidrezeptors (GR) durch Cortisol. Cortisol bewirkt über GR die Wiederabschaltung der HPA-Achse am Ende der Stressreaktion.
Bei ADHS-HI und ADHS-C (beide mit Hyperaktivität) ist aufgrund der abgeflachten endokrinen Stressantwort der Nebenniere anzunehmen, dass die GR nicht ausreichend adressiert werden, um die HPA-Achse nach einer Stressreaktion wieder abzuschalten. Zudem besteht bei ADHS-HI (anders als bei ADHS-I) häufig eine mangelhafte GR-Funktion, die eine HPA-Achsen-Abschaltung zusätzlich erschwert.
Mehr hierzu bei Medikamente für ADHS unter ⇒ Dexamethason bei ADHS. Wird nun durch AMP die Cortisolausschüttung erhöht, könnte dies bei ADHS-HI die Wiederabschaltung der HPA-Achse verbessern. Da AMP jedoch auch bei ADHS-I wirkt, dürfte der primäre Wirkmechanismus anders sein.
Lisdexamfetamin und d-Amphetamin erhöhten bei Gesunden signifikant die Plasmaspiegel u.a. von:91
Androgenen
Dehydroepiandrosteron
Dehydroepiandrosteronsulfat
Androstendion (Δ4-Androsten-3,17-dion)
Progesteron (nur bei Männern)
Unverändert blieb das Androgen
Testosteron
Da Aggression mit einem erhöhten Testosteron zu Cortisol-Verhältnis korreliert, wirken Amphetaminmedikamente aufgrund der relativen Erhöhung des Cortisolspiegels aggressionshemmend.
Mehr hierzu unter ⇒ Neurophysiologische Korrelate von Aggression
Eine Studie an jugendlichen Rhesusaffen fand als Folge einer 12-monatigen AMP- oder MPH-Gabe in Medikamentendosierung, dass beide Wirkstoffe den Testosteronspiegel erhöhten, MPH noch deutlicher als AMP.92 Eine andere Studie an Rhesusaffen fand verringerte Testosteronspiegel bei MPH-Gabe.93
An Nagetieren wurde eine Verringerung des Testosteronspiegels durch Amphetamingabe beobachtet.9495
Der Organische Kationentransporter 2 (OCT2) wirkt am Abbau von Dopamin mit. OCT nehmen Dopamin und Noradrenalin sowie Serotonin und etwas stärker noch Histamin in Gliazellen auf, wo sie durch COMT abgebaut werden. OCT2 und OCT3 sitzen zudem auf (auch dopaminergen) Neuronen.
Während Methylphenidat lediglich an OCT1 (IC50: 0,36) und weder an OCT2, OCT3 oder PMAT bindet96, wirkt d-Amphetamin als hochwirksamer hOCT2-Wiederaufnahmehemmer (Ki: 10,5 mM) und moderat wirksamer hOCT1-Wiederaufnahmehemmer (Ki: 202 mM), während es mit hOCT3 erst ab 100 μM interagierte (Ki: 460 mM) (hOCT: humaner OCT).9697
d-Amphetamin bindet ungefähr gleich stark an hOCT2 und hOCT3 und an diese um eine Größenordnung (Faktor 10) schwächer als an DAT.97
Die Bindung von Amphetamin an OCT könnte zu zellulären und verhaltensbezogenen Wirkungen von Amphetamin beitragen.97
OCT2-Wiederaufnahmehemmer wirken antidepressiv.98 ZUdem wirken bei OCT2-KO-Mäusen bereits sehr viel geringer Dosen von Venlaflaxin oder Reboxetin antidepressiv als bei Wildtyp-Mäusen.99
Wir halten es für überlegenswert, ob dieser Ansatz nicht auch die Wirkung von Dopaminwiederaufnahmehemmern bei ADHS unterstützen könnte.
Zudem könnten diese Zusammenhänge erklären, warum AMP, das auch als OCT2-Inhibitor wirkt, eine bessere antidepressive Wirkung zeigt als MPH, das nur an OCT1 bindet.
D-Amphetamin erhöht den Metabolismus im rechten Nucleus caudatus und vermindert ihn in der rechten Rolandi-Region sowie in rechts in anterioren inferioren frontalen Regionen.100
D-Amphetamin (wie auch L-Dopa, welches allerdings bei ADHS keinerlei Wirkungen hat, obwohl es dopaminerg wirkt) ist auch nach Schlaganfällen geeignet, die Hirnfunktionen wieder herzustellen, jedoch nur, wenn zugleich geeignete Trainingsmaßnahmen erfolgen.101 D-Amphetamin erhöht Dopamin, das neurotroph wirkt (die Neuroplastizität fördert). Dopaminerge Medikamente wie (D-)Amphetamin-Medikamente oder auch MPH können dadurch auch bei ADHS entsprechende Trainingsmaßnahmen (z.B. Neurofeedback, kognitive Verhaltenstherapie) unterstützen, indem sie die Einschränkungen der Lernfähigkeit verringern.
Methylphenidat und Amphetaminmedikamente erhöhen die Power von Alpha (bei Ratten), währende Atomoxetin und Guanfacin dies nicht tun.102
2.8.1. Bindungsaffinität von AMP, MPH, ATX an DAT / NET / SERT¶
Die Wirkstoffe Methylphenidat (MPH), d-Amphetamin (d-AMP), l-Amphetamin (l-AMP) und Atomoxetin (ATX) binden mit unterschiedlicher Affinität an Dopamintransporter (DAT), Noradrenalintransporter (NET) und Serotonintransporter (SERT). Die Bindung bewirkt eine Hemmung der Aktivität der jeweiligen Transporter.104
Die in der folgenden Tabelle genannten Werte von Easton et al. beziehen sich auf Werte im Synaptosom sowie auf den DAT im Striatum und den NET im PFC.
Bindungsaffinität: stärker bei kleinerer Zahl (KD = Ki)
2.8.2. Wirkung von AMP, MPH, ATX auf Dopamin / Noradrenalin je Gehirnregion¶
Die Wirkstoffe Methylphenidat (MPH), Amphetamin (AMP) und Atomoxetin (ATX) verändern extrazelluläres Dopamin (DA) und Noradrenalin (NE) in verschiedenen Gehirnregionen unterschiedlich stark. Tabelle basierend auf Madras,104 modifiziert.
PFC
Striatum
Nucleus accumbens
MPH
DA + NE (+)
DA + NE +/- 0
DA + NE +/- 0
AMP
DA + NE +
DA + NE +/- 0
DA + NE +/- 0
ATX
DA + NE +
DA +/- 0 NE +/- 0
DA +/- 0 NE +/- 0
3. Wirkung von Amphetaminmedikamenten im Vergleich zu MPH / Atomoxetin¶
Bei MPH-Nonrespondern wurde in einer randomisierten Doppelblindstudie mit n = 200 Probanden Lisdexamfetamin (EU: Elvanse) und Atomoxetin verglichen. Lisdexamfetamin wirkte in 2 von 6 Kategorien und in der Gesamtbeurteilung signifikant besser als Atomoxetin.105
Lisdexamfetamin (EU: Elvanse) wirkte in einer Doppelblindstudie zudem gut auf komorbid bestehende Depressionssymptome.106 Von MPH sind keine positiven Wirkungen auf Depressionssymptome bekannt.
Eine 2 Jahre andauernde Untersuchung bei Kindern und Jugendlichen (n = 314) ergab eine Responder-Rate zwischen 70 und 77 % bei guter Wirksamkeit und überschaubaren Nebenwirkungen.107
Bei ADHS-Betroffenen, die auf D-Amphetaminmedikamente wie auf MPH positiv ansprechen, ist die Wirkung von D-Amphetaminmedikamenten zu MPH mindestens ebenbürtig108, nach unserer Erfahrung bei Erwachsenen sogar signifikant besser.
Amphetaminmedikamente sind nach dem aktuellen europäischen Konsensus das ADHS-Mittel erster Wahl bei Erwachsenen (vor Methylphenidat), und bei Kindern das Mittel zweiter Wahl (nach Methylphenidat).67
Amphetamin-Medikamente sollten außerdem stets dann versucht werden, wenn MPH nicht wirkt (Nonresponder).
MPH wirkt bei den meisten ADHS-Betroffenen stärker aktivierend und antriebssteigernd als AMP-Medikamente. Entgegenstehende Berichte109 decken sich nicht mit unserer Erfahrung.
Darstellungen in der Fachliteratur, wonach Amphetaminmedikamente für ADHS-I-Betroffene besser geeignet seien als MPH, unter anderem, weil ADHS-I-Betroffene überdurchschnittlich häufig AMP-Nonresponder seien,110 können wir aus unserer Erfahrung ebenfalls nicht bestätigen.
Wir kennen etliche ADHS-HI-Betroffene, denen Amphetaminmedikamente deutlich besser helfen als MPH und ADHS-I-Betroffene, die mit MPH besser zurechtkommen. Eine subtypenspezifische Wirkung von Amphetaminmedikamenten oder Methylphenidat können wir nach unserer Wahrnehmung nicht feststellen. Amphetaminmedikamente wirken nach unserer Erfahrung bei ADHS-HI ebenso gut wie bei ADHS-I.
ADHS-Betroffene haben ein verringerte extrinsische und intrinsische Motivierbarkeit. Sie benötigen z.B. höhere Belohnungen, um für etwas genauso motiviert zu sein wie Nichtbetroffene. Ist die Motivation bei ADHS-Betroffenen jedoch geweckt, sind die Aufmerksamkeit und ihre Steuerbarkeit von der Nichtbetroffener nicht mehr zuverlässig zu unterscheiden. ⇒ Motivationsverschiebung in Richtung eigener Bedürfnisse erklärt Regulationsprobleme
Aufmerksamkeit korreliert u.a. mit einer Deaktivierung des Default Mode Networks (DMN). Stimulanzien sind in der Lage, die Aufmerksamkeitssteuerung von ADHS-Betroffenen (oder die Motivierbarkeit, woraus die Aufmerksamkeit folgt) der von Nichtbetroffenen anzugleichen, was sich dann auch an einer Normalisierung der DMN-Deaktivierbarkeit zeigt.111
Mehr zur abweichenden Funktion des DMN bei ADHS und dessen Normalisierung durch Stimulanzien samt weiterer Quellenangaben unter ⇒ DMN (Default Mode Network) im Beitrag ⇒ Neurophysiologische Korrelate von Hyperaktivität.
Die angegebenen Fundstellen beziehen sich auf die Wirkung von Methylphenidat. Es ist jedoch anzunehmen, dass die Wirkung durch Stimulanzien allgemein erzielt wird.
Betroffene berichten, dass MPH eine höhere Fokussierung ermögliche, während Amphetaminmedikamente (Elvanse) eher eine entspannte allgemeine Aufmerksamkeit schaffen und insgesamt etwas angenehmer wirken.
Amphetaminmedikamente wirken wohl auch leicht serotonerg und haben damit bei komorbider Dysthymie oder Depression ein besonderes Einsatzgebiet, insbesondere da Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) bei ADHS (insbesondere bei ADHS-I) nachteilige Wirkungen haben können (siehe dort).
In Foren berichten etliche Betroffene von einer signifikanten antidepressiven Wirkung von Amphetaminmedikamenten, die sie von MPH nicht kennen.112 Dies deckt sich mit den Erfahrungen der uns bekannten Anwender.
Da Amphetamine stärker antriebssteigernd wirken können als MPH, kann dies eine bestehende suizidale Tendenz freisetzen, die bisher aufgrund der bestehenden Depression nicht ausgeführt wurde. Amphetaminmedikamente sollten daher bei (auch verdeckter) schwerer Depression mit Vorsicht eingesetzt werden.
Achtung: eine vermeintliche Dysthymie (leichte chronische Depression) bei ADHS-Betroffenen muss sauber von dem originären ADHS-Symptom der Dysphorie bei Inaktivität abgegrenzt werden.
Mehr hierzu unter ⇒ Depression und Dysphorie bei ADHS im Abschnitt ⇒ Differentialdiagnostik bei ADHS.
Komorbide Angststörungen oder Depressionen können durch Stimulanzien verstärkt werden, da Angst und Stimmungen durch die dopaminerge Aktivität des ventromedialen PFC in Verbindung mit dem limbischen System reguliert werden.47
Amphetaminmedikamente haben eine recht lange Wirkungsdauer (bis zu 13 Stunden). Eine zu späte Einnahme (weniger als 14 Stunden vor dem zu Bett gehen) könnte damit Einschlafprobleme verursachen. Manche Betroffene berichten dagegen bei Amphetaminmedikation von einer angenehmen Müdigkeit am Abend und dass sie keine Einschlafprobleme mehr hätten.
Studien zeigen, dass Amphetaminmedikamente die Schlafqualität bei ADHS insgesamt verbessern.113114
Ansprechen meint hier, ob eine Wirkung auf die ADHS-Symptome festzustellen ist. Betroffene, die auf ein Medikament nicht ausreichend ansprechen, nennt man Nonresponder.
Nonresponding bedeutet nicht, keine Wirkung zu haben, sondern lediglich, dass die Wirkung unter dem in der jeweiligen Studie festgelegten Maß der Symptomverbesserung bleibt.
Eine Studie berichtet eine Responderrate von 80 % (definiert als eine Verbesserung von mehr als 30 % der ADHS-RS-IV-Werte und CGI-I-Bewertungen von stark verbessert oder sehr stark verbessert).116
Eine Zusammenfassung mehrerer Untersuchungen berichtet von 69 % Ansprechrate auf Amphetamin-Medikamente und 59 % Ansprechrate auf Methylphenidat. 87 % der Betroffenen hätten auf einen der beiden Wirkstofftypen angesprochen.12
Eine 2 Jahre andauernde Untersuchung von L-Amphetamin-Medikamenten bei Kindern und Jugendlichen (n = 314) ergab eine Responder-Rate zwischen 70 und 77 % bei guter Wirksamkeit und überschaubaren Nebenwirkungen.107
Für MPH-Nonresponder ist daher sehr zu empfehlen, eine Medikation mit Amphetamin-Medikamenten (siehe 1.2.) zu testen, und umgekehrt.
Bei Trägern des COMT Val-158-Met Gen-Polymorphismus erhöht Amphetamin die Effizienz des PFC bei Probanden mit vermutlich geringem Dopaminspiegel im PFC. Bei Trägern des COMT Met-158-Met-Polymorphismus hatte Amphetamin dagegen keinen Effekt auf die kortikale Effizienz bei niedriger bis moderater Arbeitsgedächtnislast und verursachte eine Verschlechterung bei hoher Arbeitsspeicherlast. Individuen mit dem Met-158-Met-Polymorphismus scheinen ein erhöhtes Risiko für eine nachteilige Reaktion auf Amphetamin zu haben.117
6. Keine geschlechtsspezifischen Wirkungsunterschiede¶
Amphetaminmedikamente scheinen keine geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Wirkung zu zeigen.118
7. Wirkung bei niedrigen Dosen beruhigend, bei hohen Dosen aktivierend¶
D-Amphetamin scheint ein biphasisches Wirkprofil zu haben. Niedrige Dosierungen von 0,5 bis 1 mg / kg bei Ratten (was ca. 0,2 bis 0,6 mg / kg bei Menschen entspricht), verringern die (Hyper-)aktivität, während höhere Dosen sie erhöhen.41
Etwa 66 % aller ADHS-Betroffenen reagieren auf MPH wie auf Amphetamin-Medikamente gleich gut.
22 % reagieren besser auf Amphetamin-Medikamente als auf MPH.
11 % reagieren besser auf MPH als auf Amphetamin-Medikamente.119
Etwa 15 % der ADHS-Betroffenen sprechen auf den Wirkstoff D-Amphetamin am besten an.120
Nach diesem Ergebnis wäre es sinnvoller, die Therapie zunächst mit Amphetamin-Medikamenten zu versuchen und erst bei Nonresponding MPH als zweite Variante zu versuchen, da ADHS-Betroffene auf Amphetamin-Medikamente etwas besser ansprechen als auf MPH.
Hochbegabte mit ADHS (hier: IQ > 120) sollen besser auf Amphetamin-Medikamente ansprechen als Minderbegabte mit ADHS.121
Eine interessante Studie erörtert die Wirksamkeit von Lisdexamfetamin.122
Es empfiehlt sich ein Einstieg mit einer sehr geringen Dosierung, die erst langsam erhöht wird. Selbst wenn die optimale Dosierung bekannt wäre, würde eine sofortige optimale Dosierung möglicherweise eine Überforderung bewirken.123 Die Symptome von ADHS entstehen durch Signalübertragungsprobleme zwischen den Gehirnnerven, weil der Neurotransmitterspiegel (Dopamin, Noradrenalin) zu gering ist. Ein optimaler Neurotransmitterspiegel behebt die Signalweitergabeprobleme. Bei einem zu hohen Neurotransmitterspiegel aufgrund Überdosierung ist die Signalübertragung ebenso gestört wie bei einem zu niedrigen Spiegel.
Dies erklärt, warum zu Beginn niedrig dosiert und dann mit Geduld so lange höher dosiert werden sollte, bis eine Symptomverschlechterung festgestellt wird.
Da bei Erwachsenen die Anzahl der Dopamintransporter gegenüber 10-Jährigen auf die Hälfte sinkt, ist ein Einstieg mit einer wesentlich geringeren Dosierung als bei Kindern angeraten.
In replizierten Studien über die Wirkdauer von Amphetaminmedikamenten wiesen Kinder eine kürzere Halbwertszeit von ca. 7 Stunden auf, Erwachsene dagegen eine längere von ca. 10 bis 12 Stunden.124
Der zeitliche Verlauf der Wirkung (Wirkungsprofil) hängt weniger von den Wirkstoffen als von der konkreten Medikamentenzusammensetzung ab.
Elvanse hat ein zeitlich sehr gestrecktes Wirkprofil ohne ausgeprägte Spitzen, sodass kaum Anflutungs- oder Reboundeffekte spürbar sind. Siehe: Grafische Darstellung des Elvanse-Wirkprofils. Die aus der Patentanmeldung von Shire stammende Grafik bezieht sich jedoch auf den Plasmaspiegel bei Ratten bei einer extrem hohen Dosis von 3 mg / kg.
Offen ist, inwieweit bei Lisdexamfetamin die Bindung des D-Amphetamins an Lysin wirklich zu einer abgeflachteren und verlängerten Konzentration von Amphetamin im Blutplasma führt. Eine Einmalgabe von (über den medizinisch sinnvollen Dosen liegenden) 40 mg D-Amphetamin oder 100 mg Lisdexamfetamin an gesunden Menschen zeigte keine relevanten Unterschiede der Amphetaminblutplasmakonzentration.125 Weiter weisen die Studiendaten wohl einen subjektiven Eindruck einer sanfteren und längeren Wirkung von Lisdexamfetamin seitens der Probanden aus, was die Autoren jedoch nicht wiedergeben. Eine weitere Einschränkung der Studie ist, dass die Probanden mit einer Einmalgabe behandelt wurden und keine Eindosierung an die getestete Dosierung erfolgte. Die Autoren zitieren selbst Studien, dass Amphetaminmedikamente Eingewöhnungsphasen benötigen bzw. (anfängliche) Gewöhnungseffekte zeigen. Die Ergebnisse der Studie sind daher vornehmlich pharmakologisch interessant, jedoch für die Praxis nur bedingt hilfreich.
Empirisch berichten Erwachsene recht einstimmig von einer sanfteren und verlängerten Wirkung von Lisdexamfetamin. Die Mehrheit nennt als Wirkdauer einer Einzeldosis 5 bis 7 Stunden. Ebenfalls recht einstimmig wird von einem sehr verlangsamten Wirkeintritt berichtet, wobei meist 1 bis 2 Stunden genannt werden.
Die Umfragen sind nicht repräsentativ (keine Berücksichtigung von Alter, Gewicht, Dosishöhe oder Geschlecht), zeigen jedoch deutlich, dass eine Wirkdauer von 13 oder 14 Stunden, wie sie vom Hersteller angegeben wird, bei Erwachsenen in der Praxis allenfalls ausnahmsweise erreicht wird.
Eine detailliertere Umfrage zur Einzeldosiswirkdauer aller ADHS-Medikamente, die auch die genannten Nebenfaktoren einbezieht, läuft seit März 2023 und könnte im Herbst 2023 erste Ergebnisse zeigen.
Etliche Betroffene (wir kennen aus dem Forum zig Fälle) nehmen 2 oder 3 Elvanse-Einzeldosen am Tag, um die benötigte Ganztagesabdeckung zu erreichen, auch wenn dies nicht den Herstellervorgaben entspricht. Die individuell verkürzte Wirkzeit könnte auch Folge einer niedrigen Dosierung von oft 30 mg und weniger je Einzeldosis sein, die gewählt wurde, wenn bei einer höheren Einzeldosis in der Phase des hohen D-AMP-Blutplasmaspiegels eine Überdosierung wahrgenommen wurde. Bei fast keinem Betroffenen überschreitet die Summe der Einzeldosen 70 mg / Tag.
Das Ergebnis einer Mehrfacheinnahme kleinerer Elvanse-Dosen auf den D-AMP-Blutplasmaspiegel könnte (rein hypothetisch) so aussehen:
10. Anwendungsbereiche von Amphetaminmedikamenten im Verhältnis zu MPH¶
Amphetaminmedikamente sind nach dem aktuellen europäischen Konsensus zur Diagnose und Behandlung von ADHS bei Erwachsenen das ADHS-Mittel erster Wahl bei Erwachsenen (vor Methylphenidat), und bei Kindern das Mittel zweiter Wahl (nach Methylphenidat)67
Bei Kindern, die MPH-Nonresponder sind, die also auf MPH nicht ansprechen, ist die Wirksamkeit von Amphetaminmedikamenten zu testen.
Betroffene mit ausgeprägter Dysphorie bei Inaktivität oder mit komorbider Depression profitieren von Amphetaminmedikamenten besonders.
Daneben können Betroffene, die eine stärkere Aktivierung benötigen, mit Amphetaminmedikamenten möglicherweise besser zurechtkommen.
Hochbegabte sollen auf Amphetaminmedikamente besser ansprechen als auf MPH.121
11.1. Keine Leberschäden bei üblicher Medikamentendosierung¶
Hohe Dosen von Amphetaminen können mit Leberschäden und bestimmten Formen klinisch offensichtlicher Leberschäden verbunden sein. Dies wird am häufigsten bei Methylendioxymetamphetamin (MDMA: „Ecstasy“) berichtet.126
AMP erhöht Histamin,127128 wie alle anderen bekannten ADHS-Medikamente auch:
Atomoxetin
Methylphenidat
Modafinil
Nikotin
Koffein
Daher haben Menschen mit Histaminintoleranz häufig Probleme durch Einnahme von ADHS-Medikamenten.
Eine ADHS-Betroffene mit Histaminintoleranz berichtete, dass sie AMP und retardiertes MPH gar nicht vertrug, unretardiertes MPH in geringen Dosen jedoch tolerieren konnte.
Mehrere große Studien fanden für Amphetaminmedikamente keinerlei erhöhte Risiken schwerwiegender kardiovaskulärer Vorfälle wie Schlaganfall, Herzinfarkt oder Herzrhythmusstörungen.129130
Eine Studie über 14 Jahre fand eine Erhöhung des Risikos für kardiovaskuläre Probleme um 4 % je Jahr der Einnahme von Stimulanzien (Methylphenidat, Amphetaminmedikamente) sowie, etwas schwächer, beim Nichtstimulanz Atomoxetin.131
Der Beipackzettel von Elvanse nennt Erektile Dysfunktion bei 1 bis 10 von 100 Männern. Die Fachliteratur oder Studien berichten jedoch keine sexuellen Beeinträchtigungen durch Amphetaminmedikamente.
Berichte aus dem ADxS-ADHS-Forum berichten zuweilen Erektionsprobleme bei Amphetaminmedikamenten, kaum jedoch bei MPH.
Zwei männliche Betroffene berichteten uns von einer Sensitivitätseinbuße im Genitalbereich nach dem Konsum von Rotwein außerhalb der Wirkzeit des regelmäßig eingenommenen Elvanse. Bei einem der Betroffenen ist geringer Nikotinkonsum außerhalb der Wirkzeit ein weiteres Verdachtsmoment.
Ein Einzelfallbericht dokumentiert eine Verringerung von Testosteron und anderen Sexualhormonen sowie eine Verringerung der Spermienanzahl durch ein Amphetaminmedikament, was durch ein Zurückwechseln auf MPH behoben wurde.133
Amphetaminmedikamente binden auch an Alpha1-Adrenozeptoren (siehe oben).
Eine Blockade von Alpha1-Adrenozeptoren führt zu einer verzögerten Detumeszenz der Schwellkörper und damit zu einer verminderten Ejakulations- und Orgasmusfähigkeit, sowohl bei Frauen als auch bei Männern.134 Eine Blockade ist das Gegenteil einer Bindung. Dopamin-Agonisten wie L-Dopa oder Bromocriptin bewirken eine Steigerung des sexuellen Verlangens und der sexuellen Aktivität.
Amphetamine (in der Regel bei Drogenkonsum) können die Spermatogenese verändern und zu oxidativem Stress und anschließender Apoptose im Hodengewebe führen.135
Amphetamin in Medikamentendosis (hier: Lisdexamfetamin) veränderte den Testosteronsoiegel nicht.136
Amphetamin (in Drogendosierung) ist bei Nagetieren in der Lage, die Testosteronproduktion zu verringern und die Bildung von zyklischem AMP in den Hoden zu erhöhen.135
Eine einzige intravenöse Amphetamininjektion (Gabe als Droge) verringerte die hCG-stimulierte Testosteronfreisetzung. Der LH-Plasma-Spiegel blieb unverändert.
Amphetamin scheint somit direkt und dosisabhängig auf Leydig-Zellen zu wirken, wo es über eine Aktivierung der Adenylatzyklase die Testosteronproduktion hemmt.94
Eine einmalige intraperitoneale Methamphetamin-Gabe senkte zunächst das Serumtestosteron und steigerte es nach 48 Stunden auf ein Niveau über dem Ausgangswert.137 Chronische hohen Methamphetamin-Gabe verringerte Testosteron138 und erhöhte GABA im Hoden.139GABA ist an der Proliferation der Leydig-Zellen und der Testosteronproduktion beteiligt.
MDMA hemmt die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse bei männlichen Ratten. Akuter wie chronische MDMA-Gabe bewirkte verringertes Seroumtestosteron und verringerte GnRH-mRNA-Expression. LH, Progesteron und Östradiol blieben unverändert. Dies deute auf einen verminderten Antrieb durch hypothalamische GnRH-Neuronen als Ursache für die Hemmung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse hin.140
Eine subkutane MDMA-Gabe 12 Wochen lang an drei aufeinanderfolgenden Tagen / Woche (was menschlichen Wochenendkonsum simulierte) veränderte die Hormone der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse nicht.141
Methamphetamin kann Apoptose in Hodenkeimzellen von Mäusen auslösen142143 und die Spermienzahl verringern.144
Ratten, die 7 und 14 Tage lang intraperitoneal 5 ml/kg Methamphetamin erhielten (Drogendosis), zeigten eine signifikant verringerte Anzahl der Spermatogonien, der primären und sekundären Spermatozyten sowie der Spermatogenese-Indizes (Tubulusdifferenzierungsindex, Spermiogenese-Index, Repopulationsindex und mittlerer Durchmesser der Hodentubuli).145
MDMA ist ebenfalls in der Lage, histologische Veränderungen im Hoden von Ratten hervorzurufen und dosisabhängig DNA-Schäden an den Spermien zu verursachen. Dabei stieg jedoch die Spermienanzahl und die Spermatidenanzahl verringerte sich.141 MDMA erhöhte die Körpertemperatur und der Immunreaktivität des Hitzeschockproteins 70 (HSP70), was die Apoptose im Hodengewebe der Ratte aktivieren könnte.146
Eine Pilotstudie an Männern mit sexuellen Problemen berichtet von Verbesserungen des subjektiven sexuellen Erlebens (verringerte Dauer bis zum Orgasmus oder eine erhöhte Orgasmushäufigkeit) durch 5 bis 20 mg Amphetaminsalze (Adderall) 1 bis 4 Stunden vor der sexuellen Aktivität (bis 10 Gaben / Monat).147
In 5 Einzelfällen wurde die Behebung einer durch SSRI hervorgerufenen sexuellen Dysfunktion durch geringe Gaben von Dextroamphetamin oder Methylphenidat berichtet.148 Weitere Casestudys berichten von multiplen Erektionen (15-jähriger), hypersexuellem Verhalten (8-jähriger) durch OROS-MPH (Concerta)149 und Priapismus (14-jähriger).150
Eine Studie berichtet eine verdoppelte Rate von Testosteronmangel bei erwachsenen ADHS-Betroffenen nach 5 Jahren Stimulanzieneinnahme (1,2 %) gegenüber ADHS-Betroffenen ohne Stimulanzieneinnahme (0,67 %) oder Nichtbetroffenen (0,68 %).151
Es gibt nur wenige Studien zur Wirkung und Sicherheit von Amphetaminmedikamenten bei älteren Menschen.
Eine Studie fand keine erhöhten Risiken für Lisdexamfetamin bei Menschen zwischen 55 und 84 Jahren. Es fanden sich keine altersabhängigen Trends bei Puls- oder Blutdruckveränderungen und das Sicherheitsprofil von LDX war identisch zu den Beobachtungen bei jüngeren erwachsenen Studienteilnehmern. Die Clearance von LDX ließ mit dem Alter nach, sodass niedriger Dosierung sinnvoll bzw. ein verlängerte Wirkung zu erwarten ist.152
Dies deckt sich mit den uns bekannten Erfahrungen in Bezug auf Stimulanzien bei älteren Menschen mit ADHS. Eine besonders sorgfältige Beobachtung der Entwicklung des Blutdrucks ist gleichwohl empfehlenswert.
Lisdexamfetamin (Elvanse) wird im Blut-Zytosol der Erythrozyten durch eine unbekannte Aminosäure (vermutlich eine Aminopeptidase)156157 zu d-AMP umgewandelt, indem die kovalente Bindung zwischen d-Amphetamin und L-Lysin gespalten wird. Erst d-AMP ist pharmakologisch wirksam. d-AMP wird über CYP2D6 abgebaut.
LDX wird zu 96 % über den Urin ausgeschieden, davon28
42 % der Dosis als AMP
25 % als Hippursäure
2 % als intaktes LDX.
LDX ist im Gegensatz zu AMP wenig empfindlich gegenüber Urin-pH-Wert-Veränderungen.
Die Halbwertzeit von LDX beträgt typischerweise weniger als 1 Stunde.
D-AMP wird schneller metabolisiert als l-AMP, sodass die Exposition von d-AMP 9-11 Stunden und von l-Amp 11-14 Stunden andauert.
Eine Einnahme zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit kann die Halbwertszeit von d-AMP um eine Stunde verlängern.
Zu anderen Ergebnissen kam eine Studie, wonach CYP2D6 möglicherweise kaum am Abbau von AMP beteiligt ist.159 Auch weitere Studien deuten eher darauf hin, dass Amphetamin selbst deutlich schwächer von CYP2D6 metabolisiert wird als manche Amphetaminanaloga.160161
Gleichwohl ist Amphetamin ein starker CYP2D6-Inhibitor.161
AMP wird primär über die Nieren ausgeschieden. Da AMP leicht basisch ist (pKA = 9,9), hängt die AMP-Ausscheidung stark vom pH-Wert des Urins und der Durchflussrate ab, wobei die Rückgewinnung von AMP im Urin zwischen 1 % und 75 % liegt und der Rest hepatisch metabolisiert wird:28
normale Urin-pH-Werte
30 bis 40 % der AMP-Dosis werden weitgehend als unveränderte Ausgangsverbindung ausgeschieden
50 % der Dosis werden als Alpha-Hydroxyamphetamin oder sein nachgeschalteter inaktiver Metabolit, die Hippursäure, ausgeschieden.
saurer Urin (pH <6,0)
beschleunigte AMP-Ausscheidung
alkalischer Urin (pH >7,5)
verzögerte AMP-Ausscheidung
Die Halbwertszeit von AMP soll sich je Einheit des pH-Anstiegs um 7 Stunden erhöhen. Säurebildende oder alkalisierende Mittel können daher die AMP-Wirkung erheblich verändern.
12.3. Wirkdauer von AMP; Einfluss von CYP2P6-Stoffwechsel-Typen¶
Das CYP2D6-Gen ist stark polymorph. In Mitteleuropa relevant sind insbesondere die Allele162
CYP2D6*3
CYP2D6*4
CYP2D6*5
CYP2D6*6
CYP2D6*9
CYP2D6*41
Schlechte Metabolisierer dürften niedrigere AMP-Dosen benötigen und ultraschnelle Metabolisierer dürften höhere AMP-Dosen benötigen. Die Auswirkungen von CYP2D6-Polymorphismen auf den AMP-Stoffwechsel sind jedoch noch ungeklärt.28
Ausgehend von der Erfahrung mit dem Einfluss von CYP2D6 auf die Wirkung anderer Medikamenten (CYP2D6 ist für die Metabolisierung von 20 - 30 % aller Medikamente verantwortlich), führen die verschiedenen CYP2D6-Gen-Varianten zu verschiedenen Metabolisierungs-Typen:162
Langsamverstoffwechsler - ca. 7 %
besonders langsame Eindosierung wichtig
besonderes geringe Dosierung hilfreich
mäßig schnelle Verstoffwechsler - ca. 40 %
Schnellverstoffwechsler - ca 46 %
Ultraschnellverstoffwechsler - ca. 7 %
CYP2D6*XN-Allel
erhöhte Enzymaktivität
ist mit Therapie-Resistenzen assoziiert (Non-Responder)
Zwei Online-Umfragen unter zusammen rund 550 ADHS-Betroffenen, die Elvanse einnehmen, zeigte, dass rund 40 % eine Wirkdauer von 5 Stunden und weniger und zwei Drittel eine Einzeldosis-Wirkdauer von 7 Stunden und weniger haben. Mehr hierzu unter Wirkung und Wirkdauer von ADHS-Medikamenten
Wie bei jedem hier beschriebenen Medikament gibt es auch bei Amphetamin-Medikamenten Kontraindikationen.
Vor einer Einnahme ohne vorherige ärztliche Konsultation ist zu warnen.
Eine Kohortenstudie fand kein erhöhtes Risiko für ADHS oder andere neuronale Entwicklungsstörungen durch MPH- oder AMP-Einnahme in der Schwangerschaft.164
Eine Studie fand kein verringertes Gewicht der Neugeborenen von Müttern mit ADHS, die während der Schwangerschaft Amphetaminmedikamente einnahmen.165 Dies deckt ich mit Ergebnissen von einer großen Kohortenstudie bei MPH-Einnahme in der Schwangerschaft.166
Eine weitere Studie umfassende Studie fand eine leichte Verringerung des Geburtsgewichts sowie eine leichte Erhöhung der Risiken von Präeklampsie, Plazentaunterbrechung oder Frühgeburt bei Stimulantieneinnahme (AMP oder MPH) in der Schwangerschaft, die allerdings so gering war, dass die Autoren keine Absetzung der Stimulantieneinnahme in der Schwangerschaft empfahlen.167 Atomoxetin zeigte diese leichten Risikoerhöhungen nicht.
Eine andere dänische Kohortenstudie fand ein verdoppeltes Risiko von Fehlgeburten bei der Einnahme von Stimulanzien während der Schwangerschaft.168
Eine weitere dänische Kohortenstudie fand eine Zunahme von Missbildungen bei Kindern von Müttern, die im ersten Schwangerschaftstrimester MPH eingenommen hatten, die die Autoren jedoch als nicht relevant bezeichneten.169 Eine kleinere Studie fand kein erhöhtes Risiko.170
Eine Studie fand keine Nachteile für das Kind bei fortgesetzter Einnahme von D-Amp der Mutter in der Schwangerschaft. Bei Abbruch der D-Amp-Einnahme in der Schwangerschaft fand sich dagegen ein erhöhtes Risiko eines Schwangerschaftsabbruchs. Es fanden sich Vorteile, wenn vor und in der Schwangerschaft kein D-Amp eingenommen wurden. Bei Kinderwunsch könnte daher ein rechtzeitiges Absetzen hilfreich sein.171
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer) gleichzeitig oder 14 Tage vor Einnahme
Risiko: hypertensive Krise
Hyperthyreose / Thyreotoxikose
Erregungszustände
symptomatische Herz-Kreislauf-Erkrankung
fortgeschrittene Arteriosklerose
mittelschwere bis schwere Hypertonie
Glaukom
Serotoninwiederaufnahmehemmer
bei gleichzeitiger Gabe von SSRI und Amphetaminmedikamenten sollte das Risiko eines Serotoninsyndroms beachtet werden.20
Nach einer sehr großen Studie ist das Risiko, eine Psychose zu entwickeln, für ADHS-Betroffene, die MPH einnehmen, mit 0,10 % geringer als das derjenigen, die mit Amphetaminmedikamenten behandelt werden (0,21 %).172 Während mit Stimulanzien behandelte ADHS-Betroffene 2,4 Psychosefälle je 1000 Personenjahre haben, sind es über die Gesamtbevölkerung 0,214 %.173 Die Studien lassen keine Aussage darüber zu, ob die erhöhte Psychoseprävalenz auf ADHS oder Stimulanzien zurückzuführen ist.
Stoffe, die pH-Wert im Gastrointestinaltrakt senken
z.B:
Guanethidin
Reserpin
Glutaminsäure
Salzsäure
Ascorbinsäure
Fruchtsaft
bewirken verminderte Aufnahme von Dexamphetamin
Stoffe, die Urin ansäuern (Ammoniumchlorid, Natriumdihydrogenphosphat etc)
erhöhen ionisierte Ausscheidungsprodukte von Dexamphetamin im Urin, worauf die renale Ausscheidung steig
bei Ansäuerung des Urins (verringerter phWert)163
z.B. durch
Ascorbinsäure
Thiaziddiuretika
proteinreiche Ernährung
Diabetes mellitus
Achtung: Lebensmittel, die sauer schmecken, wirken im Körper jenseits des Verdauungstrakts häufig basisch.
Beispiel: Zitronensaft hat einen pH-Wert von 2,4 und wirkt daher sauer auf Mund und Magen. Nach der Verdauung bleiben im restlichen Organismus jedoch nur eine basische Überreste, die den ph-Wert erhöhen.
Die Wirkung von Lebensmitteln nach der Verdauung auf die Säurebelastung der Niere durch Mineralstoffe und Eiweiß wird durch den PRAL-Wert (Potentielle renale Säurelast, Potential Acid Load) angegeben. Zur Beurteilung der Säurebelastung von Mund und Magen (wie sie bei Sodbrennen relevant ist) ist dieser Wert ungeeignet.
Je höher der PRAL-Wert, desto saurer die Wirkung auf die Niere und den übrigen Körper hinter den Verdauungsorganen.
Der pH-Wert des Urins hat sich als guter PRAL-Marker erwiesen. Ein alkalischer pH-Urin-Wert korreliert mit einer Ernährung mit negativem PRAL-Wert, während pH-Urin-Werte unter 6,0 mit einer säurebildenden Ernährung korreliert.
Dabei ist zwischen pflanzlichen und tierischen Proteinen zu unterscheiden. Nach 7 Tagen vegetarischer Ernährung steigt der pH-Urin-Wert an und der PRAL-Wert sinkt, ebenso bei 2 oder 3 Tagen vegetarischer Ernährung pro Woche.175 Vegetarische Ernährung korreliert damit mit einer verlängerten Amphetaminmedikamentenwirkung.
Lebensmittel mit hohem Oxalatgehalt können die Säurebildung erhöhen.176
Eine Studie gibt als Berechnungsweg aus:177 PRAL (mEq/d) = 0.49 x Protein (g/d) + 0.037 x Phosphor (mg/d) - 0.021 x Kalium (mg/d) - 0.026 x Magnesium (mg/d) - 0.013 x Calcium (mg/d).
Mit anderen Worten: Lebensmittel mit einem stark negativen PRAL-Wert bewirken einen basischen (weniger sauren) Urin und fördern damit eine verlängerte Wirkung von Amphetaminmedikamenten. Lebensmittel mit einem hohen PRAL-Wert bewirken einen sauren Urin und fördern damit eine verkürzte Wirkung von Amphetaminmedikamenten. Nach diesem Modell ist Hartkäse geeignet, die Wirkung von Amphetaminmedikamenten abzukürzen, Rosinen könnten sie verlängern.
Stoffe, die pH-Wert im Gastrointestinaltrakt erhöhen, steigern Dexamphetamin-Aufnahme
z.B:
Natriumbicarbonat (Backpulver)
Stoffe, die pH-Wert des Urins erhöhen, steigern nicht ionisierten Ausscheidungsprodukte im Urin, was renale Ausscheidung verringert und so Blutspiegel von Dexamphetamin erhöht
z.B:
Acetazolamid
einige Thiazide
Es gibt Hinweise, dass eine verringerte Expression des CACNA1C-Gens zu einer verlängerten Wirkung von Dopaminwiederaufnahmehemmern führen kann.178 Umgekehrt dürfte eine erhöhte CACNA1C-Expression zu einer verkürzten Wirkung führen.
Lisdexamfetamin (Elvanse) hat bei fettreichen Mahlzeiten einen um eine Stunde verzögerten maximalen Blutspiegel (4,7 Stunden anstatt 3,8 Stunden nach Einnahme).179 Andere Parameter, wie z.B. die Wirkungsdauer, ändern sich jedoch nicht.
Da Amphetamin durch CYP2D6 abgebaut wird, können Medikamente, die ebenfalls durch CYP2D6 abgebaut werden, den Abbau von Amphetamin sowie den eigenen Abbau verlangsamen, da eine Konkurrenz um die CYP2D6-Enzym entsteht.
CYP2D6-Inhibitoren können den Amphetaminspiegel erhöhen, sodass eine Dosisverringerung erforderlich wird. Nach dem Absetzen von CYP2D6-Inhibitoren kann eine Dosiserhöhung von Amphetaminmedikamenten erforderlich sein.180
CYP2D6-Induktoren können den Abbau beschleunigen und damit die Wirkung verringern.
Eine abschwächende Wirkung auf Amphetamin haben:181
Chlorpromazin
Haloperidol
Lithiumcarbonat
Eine einzelne Betroffene berichtete uns über einen Wirkungsverlust von Elvanse durch Dienogest 2 mg (Zafrilla) bei Endometriose, während die Wirkung von Attentin unverändert blieb.
13.6. Wenig Wechselwirkungen von AMP auf andere Medikamente¶
Im Gegensatz zu den genannten Wechselwirkungen auf Amphetaminmedikamente durch andere Medikamente sind kaum Wechselwirkungen von Amphetaminmedikamenten auf andere Medikamente bekannt.180
Amphetamin soll geringfügig hemmend wirken auf die Cytochrome
CYP2D6
CYP1A2
CYP3A4.
Die klinische Relevanz werde als gering eingestuft.181
Ene kleine prospektive Studie an n = 13 Kindern, deren Mütter während der Stillzeit Amphetaminmedikamente erhilten, fand keine Nachteile für die Kinder.182
14. Langzeitwirkung: Keine Gewöhnungseffekte von Amphetaminmedikamenten¶
Eine Metaanalyse von 87 randomisierten placebokontrollierten doppelblinden Studien fand keine Hinweise auf ein Nachlassen der Wirkung von Methylphenidat, Amphetaminmedikamenten, Atomoxetin oder α2-Antagonisten bei längerer Einnahme.183
Amphetaminmedikamente sind als verschiedene Präparate erhältlich.
Amphetaminmedikamente mit unverzögerter Wirkstofffreisetzung
Attentin
Wirkstoff: Dextroamphetamin
Amphetaminmedikamente mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
Lisdexamfetamin
Lisdexamfetamin ist an Lysin gebundenes Dextroamphetamin. Die Lysinbindung bewirkt eine sehr langsame und gleichmäßige Freisetzung von Dextroamphetamin im Blut und damit eine verlängerte Wirkung.
Elvanse Hartkapseln
In Europa war Elvanse bis 2024 in zwei Zulassungsformen erhältlich, die das identische Medikament enthalten
Elvanse (Zulassung für Kinder); 20, 30, 40, 50, 60, 70 mg
Elvanse adult (Zulassung für Erwachsene); 20, 30, 40, 50, 60, 70 mg. 20, 40 und 60 mg sind Stand Ende 2023 nicht lieferbar.
Kapselgrößen von 10 mg sind, anders als in den USA, nicht erhältlich.
In 2024 wurde in Deutschland die ZUlassung von Elvanse udn Elvanse adult zusammengefasst, so dass für Kinder und Erwachsene nur noch Elvansezugelassen ist.
Lisdexamfetamin Generika
In 2024 lief das Patent für Elvanse aus. Seither sind in Deutschland verschiedene Generika auf den Markt gekommen.
Amphetaminsaft
In Deutschland mussten Amphetaminmedikamente lange aus Rohsubstanzen durch Apotheker hergestellt werden.2 Seit 2011 ist ein D-Amphetamin in Deutschland als Fertigmedikament erhältlich und für die Behandlung von ADHS zugelassen (Attentin), 2013 wurde ein D-Amphetamin als Lisdexamfetamin in lysingebundener Form (Elvanse) für die Behandlung von Kindern zugelassen. Seit Mai 2019 ist Elvanse Adult zur Behandlung von ADHS bei Erwachsenen zugelassen (30, 50, 70 mg). In 2023 wurden auch 20, 40, 60 mg für Erwachsene zugelassen, wobei bisher offen ist, ab wann diese auch erhältlich sein werden.
In Österreich kann Elvanse verschrieben werden, wenn andere Medikamente unwirksam sind oder Nebenwirkungen zeigen. Dies muss der Arzt gegenüber der Kasse begründen.
Lahey (Hrsg.) (2012): Advances in Clinical Child Psychology, Band 9, S. 187, mit Verweis auf [Brown, Ebert, Hunt, Rapoport (1981): Urinary 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol and homovanillic acid response to d-amphetamine in hyperactive children; Biological Psychiatry, Vol 16(8), Aug 1981, 779-787 ↥
