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Extrazelluläres Dopamin im synaptischen Spalt kann durch Wiederaufnahme in dopaminerge Neuronen oder, nach Aufnahme in Gliazellen, durch MAO oder COMT abgebaut werden. Innerhalb dopaminerger Nervenzellen wird Dopamin, das sich außerhalb von Vesikeln befindet, durch MAO abgebaut.1 Weiter kann Dopamin durch Sulfatierung oder Glucuronidierung deaktiviert sowie durch Verstoffwechselung in Noradrenalin umgewandelt werden. Schließlich kann Dopamin diffundieren und wird dann mit dem Blut abtransportiert.
Transporter unterscheiden sich in hochaffine Transporter mit niedrigere Tansportkapazität (Uptake-1-Transporter: DAT, NET, SERT) und niedrigaffine Transporter mit hoher Trnsportkapazität (Uptake-2-Transporter: PMAT, OCT). Uptake-1-Transporter sitzen auf präsynaptischen Zellen und bewirken eine Wiederaufnahme des Neurotransmitters zur Wiederverwendung für Ausschüttung oder Efflux. Uptake-2-Transporter sitzen auf Gliazellen, die einen Abbau der Neurotransmitter bewirken. Alle Transporter sitzen außerhalb des synaptischen Spaltes.2
Bei SERT-KO-Mäusen sind die OCT3 (und ggf auch andere Uptake-2-Transporter) hochreguliert, um den Serotoninabbau auszugleichen.2 Umgekehrt könnten sie die Wirkung von SSRI beeinträchtigen.
8.1.1. Dopaminwiederaufnahme durch Dopamintransporter (DAT)¶
Der DAT (auch als DAT1 bezeichnet) ist ein Plasmamembran-Transportprotein, das für die Regulierung der Dauer und Intensität der dopaminergen Signalübertragung verantwortlich ist. Bei ADHS und ASS ist die Funktion des DAT häufig verändert.
DAT nehmen Dopamin aus dem Extrazellulärraum (wieder) auf und transportieren es in die Zelle. Dabei kann es sich um Dopamin handeln, das von der Zelle selbst ausgestoßen wurde (Wiederaufnahme), oder Dopamin, das von benachbarten Zellen stammt. DAT sitzen in der Nähe der Synapsen. Mit der Wiederaufnahme regulieren die DAT die zeitliche Verfügbarkeit von primär phasisch und weniger tonisch3 frisch ausgestoßenem Dopamin (und schwächer auch Noradrenalin) im synaptischen Spalt bzw. in der präsynaptischen Nervenzelle.4 Dies sorgt für die Feinabstimmung der phasischen Natur des Dopaminsignals,5 denn nur wenn der synaptische Spalt schnell wieder von zuvor ausgestoßenem Dopamin befreit ist, ist neu ausgestoßenes (signalcodierendes) Dopamin in der Lage, diese Signale unbeeinträchtigt von aus früheren Ausstößen vorhandenem Dopamin sauber zu übertragen. Durch die Entfernung von Dopamin aus dem synaptischen Spalt moduliert der DAT das Signal-Rausch-Verhältnis der Dopamin-Signalisierung.6
Zur Unterscheidung von tonischem und phasischem Dopamin siehe unter ⇒ Dopaminausschüttung (tonisch, phasisch) und Kodierung.
Der tonische extrasynaptische Dopaminspiegel wird von der Wiederaufnahme weniger beeinflusst.3
DAT bewirken den meisten Dopaminabbau im Striatum. Im PFC dagegen sind weniger DAT vorhanden – dort erfolgt der Dopaminabbau maßgeblich durch COMT (60 %) und NET und nur wenig über DAT (15 %).7 Im PFC nehmen Noradrenalintransporter (NET) signifikant Dopamin wieder auf.
Im Nucleus accumbens finden sich 5 mal so viele DAT wie in der basolateralen Amygdala.8
Noradrenalin 17.000 Km
Kleinere Werte bedeuten eine höhere Bindungsaffinität.
DAT unterliegen innerhalb der ersten Lebensmonate einer epigenetischen Veränderung der Expression durch Umwelteinflüsse. Der Dopamintransporter (DAT) transportiert neben Dopamin auch Noradrenalin.10 Daneben kann der DAT neurotoxische Verbindungen wie 6-Hydroxydopamin, 1-Methyl-4-Phenylpyridinium oder Umweltchemikalien wie Paraquat transportieren, was ihn zu einem Einfallstor für schädliche Substanzen und einem möglichen Mechanismus für die dopaminerge Neurodegeneration bei Parkinson macht.11
Der DAT liegt auf dem Chromosom 5p15.3. Er tritt in verschiedenen Varianten auf, die sich anhand der Anzahl der 40-bp-Wiederholungen (Allel-Repeats) unterscheiden, die von 3 bis 11 Wiederholungen (Repeats, R) reichen. Am häufigsten sind die 10R Variante mit 480 bp mit 70 % und die 9R-Variante mit 440 bp mit 27 % in der kaukasischen und hispanischen Bevölkerung und mit 72 % und 17 % in der afrikanischen Bevölkerung, die dafür mit 12 % deutlich häufiger seltene Allel-Repeat-Varianten zeigte.1213
Während DAT 10R einen erhöhten Dopaminabbau aus dem synaptischen Spalt bewirkt, mithin ein verringertes tonisches (aber unbeeinträchtigtes oder gar erhöhtes phasisches Dopamin), bewirkt DAT 9R einen verringerten Dopaminabbau und mithin ein erhöhtes tonisches und verringertes phasisches Dopamin. DAT 10R wird mit ADHS in Verbindung gebracht, DAT 9R mit Borderline.
Innerhalb eines dopaminergen Neurons werden DAT exprimiert:14
im terminalen Bereich
entlang des Axons
um das Soma und die Dendriten herum (somatodendritischer Bereich)
vorwiegend perisynaptisch (am Rand der Synapse) in den intrazellulären Membranen dopaminerger Zellen
auf den äußeren Plasmamembranen kleiner distaler Dendriten
DAT werden durch eine Vielzahl zellulärer Faktoren dynamisch reguliert.
Ihre Expression in verschiedenen Hirnregionen oder innerhalb einer bestimmten Zelle ist nicht statisch, sondern sehr plastisch.
bewirkt starke Verringerung des AMP-induzierten Dopamin-Efflux
(Wieder)Aufnahme bleibt unverändert
Mutation der fünf N-terminalen Serine zu Aspartat (Nachahmung der Phosphorylierung)15
Efflux bleibt erhalten
vermutlich ist die Phosphorylierung eines oder mehrerer dieser fünf N-terminalen Serine für den AMP-induzierten Dopamin-Efflux erforderlich
Während im Striatum der COMT-Dopaminabbau durch membrangebundenes COMT (mb-COMT) zu erfolgen scheint, scheint im PFC offenbar lediglich flüssiges COMT beteiligt zu sein. Mb-COMT-Knockout-Mäuse (Mäuse ohne membrangebundenes COMT) zeigen einen erhöhten Dopaminspiegel im Striatum, nicht aber im PFC. Dies deutet darauf hin, dass mb-COMT im Striatum am Dopaminabbau beteiligt ist, während im PFC möglicherweise lediglich flüssiges COMT involviert ist.17
Werden durch Kokain 60 bis 70 % der Dopamintransporter blockiert, erhöht dies das Dopaminniveau im synaptischen Spalt und verringert zugleich die Acetylcholin-Ausschüttung. Es entsteht (aufgrund des - anders als bei Medikamenten - sehr schnellen und hohen Dopaminanstiegs) eine subjektive Hochgefühlswahrnehmung. Kokain wie auch Anticholinergika bewirken bei den Betroffenen eine subjektive Beruhigung sowie eine Verminderung der motorischen Unruhe und der Extrapyramidalsymptome aufgrund der Verringerung der acetylcholinergen Ausschüttung. Gleichzeitig werden, insbesondere bei Kokain, durch den durch die Dopamintransporterblockade induzierten Dopaminüberschuss psychotische Symptome verstärkt.18
DAT können - mindestens in der Substantia nigra - zudem Dopamin freisetzen. Während der D2-Dopamin-Autorezeptor bei hohem extrazellulärem Dopamin die Freisetzung es herunterreguliert, fördert der DAT bei niedrigem Dopamin die Dopaminfreisetzung. Anders als Methylphenidat, das die Dopaminwiederaufnahme durch DAT hemmt, ist Amphetamin ein Substrat für die DAT, das möglicherweise die Dopaminfreisetzung in der Substantia nigra auslösen kann.199 Nach anderer Darstellung erhöht auch MPH den DAT-Efflux (siehe unter MPH).
Nur die Steigerung der Populationsaktivität durch eine Hemmung GABAerger Afferenzen aus dem Pallidum (nicht aber die Aktivierung pedunculopontiner Eingänge, die das Burst-Firing vermehrt) erhöht den Dopamin-Efflux im ventralen Striatum. Nach einer Blockade der Dopamin-Wiederaufnahme erhöhte sich der Dopamin-Efflux durch verstärktes Burst-Firing jedoch dreimal stärker als durch eine erhöhte Populationsaktivität.3
AMP und die Droge METH stimulieren auch den Efflux durch DAT,20 während MPH dies nicht tut.
DAT transportieren nicht nur Dopamin, sondern weisen offenbar auch einen Kanalmodus auf, der das Membranpotenzial und die neuronale Funktion direkt moduliert.
Die von DAT verursachten depolarisierenden Ströme resultieren also nicht alleine aus der hohen Dichte und der schnellen Neurotransmitter-Umsatzrate eines klassischen Transporters, sondern auch aus einem echten Kanalverhalten des DAT.21
Die Strukturen des DAT, an die Medikamente binden, unterscheiden sich in nach außen und nach innen gerichtete Zustände. Diese Zustände zeigen unterschiedliche Bindungsmodi und Konformationsübergänge während des Substrattransports. Während der nach außen gerichtete Zustand durch Kokain stabilisiert wird, stabilisieren GBR12909 und Benztropin den Dopamintransporter im nach innen gerichteten Zustand.22
8.1.4. Dopaminwiederaufnahme durch Noradrenalintransporter (NET)¶
Der Noradrenalintransporter (NET) ist im PFC häufig und im Striatum selten vertreten, während der DAT im PFC selten und im Striatum häufig ist. Der NET ist etwas affiner zu Dopamin als zu Noradrenalin,2324 sodass ein relevanter Teil des Dopaminabbaus / der Dopaminwiederaufnahme im PFC (nicht aber im Striatum) durch den NET erfolgt.
Der Noradrenalintransporter scheint bei ADHS in den Aufmerksamkeitsnetzwerken der rechten Gehirnhemisphäre verringert.25
Noradrenalin 539 / 580 Km
Kleinere Werte bedeuten eine höhere Bindungsaffinität.
NET-KO-Mäuse (Mäuse ohne Noradrenalintransporter) zeigen keinen effektive Dopaminabbau im PFC.26
Bei der DAT-KO-Maus zeigte sich, dass der NET im Striatum möglicherweise kaum zum Dopaminabbau im Striatum beiträgt. Eine Hemmung von Serotonintransportern, Noradrenalintransportern, MAOA oder COMT veränderte den Dopaminabbau im Striatum der DAT-KO-Maus nicht. Dieser scheint in Abwesenheit von DAT im Striatum eher durch Diffusion zu erfolgen.27 Wir fragen uns allerdings, ob der Prozess, mit dem bei der DAT-KO-Maus der DAT deaktiviert wird, nicht auch den NET deaktivieren könnte, da dieser ebenfalls Dopamin aufnimmt.
8.1.5. Wiederaufnahme von Dopamin hemmende Stoffe (Wiederaufnahmehemmer)¶
Als Dopaminwiederaufnahmehemmer werden Stoffe bezeichnet, die den Dopamintransporter (DAT) hemmen. Die Bezeichnung benennt mithin den gehemmten Transporter und nicht die bewirkte Hemmung einer Neurotransmitterwiederaufnahme.
Dopaminwiederaufnahmehemmer sind (fett: typische ADHS-Medikamente)
Als Noradrenalinwiederaufnahmehemmer werden diejenigen Stoffe bezeichnet, die den Noradrenalintransporter (NET) hemmen. Die Bezeichnung richtet sich mithin an dem gehemmten Transporter aus und nicht an der bewirkten Hemmung einer Neurotransmitterwiederaufnahme.
Selektive Noradrenalinwiederaufnahmehemmer (SNRI) sind u.a.
8.2.1.1. Dopaminabbau durch Plasmamembran Monoamintransporter (PMAT)¶
PMAT und OCT sind sogenannte Uptake-2-Transporter, da sie eine geringe Affinität (Kd = 252 ggüber 0.27 μM) bei zugleich rund 80-fach höherer Transportkapazität als die Uptake-1-Transporter wie DAT, NET oder SERT (Vmax = 100 nmol/min/g tissue ggüber 1,22 nmol/min/g tissue) haben. Sie arbeiten natriumunabhängig und bidirektional.30 Uptake-2-Transporter sind jedoch nicht nur bei sehr hohere Substratkonzentration, sondern bei jeder Substratkonzentration aktiv.31 Da Uptake-2-Transporter kaum auf (Dopamin ausschüttenden) Dopaminneuronen, sondern vornehmlich auf (Dopamin abbauenden) Gliazellen sitzen, dienen PMAT und OCT 1 bis 3 nicht der Wiederaufnahme, sondern dem Dopaminabbau.
Dopamin und Noradrenalin werden außer durch den DAT und den NET durch den Plasmamembran Monoamintransporter (PMAT) aufgenommen. Dieser wird auch als human equilibrative nucleoside transporter-4 (hENT4) bezeichnet. Er wird durch das Gen SLC29A4 kodiert. Seine Bindungsaffinität ist niederiger als die von DAT oder NET. Er bindet Dopamin und Serotonin sowie, sehr viel schwächer, Noradrenalin, Adrenalin und Histamin.32
Der 2004 entdeckte33 PMAT ist im menschlichen Gehirn weitverbreitet.34 PMAT finden sich
auf der CSF-Seite der Endothelzellen der Blut-CFS-Schranke im Plexus choroidei35
Plexus choroidei sind knäuelartig geformte arteriovenöse Gefäßkonvolute aus spezialisierten Gliazellen. Sie finden sich in den Hirnventrikeln und sind für die Produktion von Liquor, die Bildung der Blut-Liquor-Schranke, sowie die Resorption und Entgiftung des Liquor verantwortlich.36
PMAT-KO-Mäuse sind lebensfähig, fruchtbar und zeigen normale physiologische Merkmale.2
PMAT-Gen-Polymorphismen mit einer verringerten Transportaktivität für die Monoamine Serotonin und Dopamin sowie das Neurotoxin 1-Methyl-4-Phenylpyridinium (MPP(+)) korrelieren mit Autismus-Spektrum-Störungen (ASS).37
PMAT-KO-Mäuse (die deshalb einen PMAT-Mangel aufweisen) zeigen außerhalb von Stresssituationen weder eine starke Veränderung des Gehirn-Histamin-Spiegels noch Verhaltensauffälligkeiten.3534
PMAT-Genvarianten mit verringerer Aktivität sollen bei ASS involviert sein.2
8.2.1.2. Dopaminabbau durch Organische Kationentransporter (OCT)¶
OCT sind wie PMAT sogenannte Uptake-2-Transporter. Siehe oben.
Dopamin (wenn auch schwächer als Noradrenalin) wird aus dem extrazellulären Bereich nicht nur duchz die Uptake-Transporter DAT und NET, sondern, wenn auch in geringerem Maße, durch die organischen Kationentransporter (bei Ratten: OCT1, OCT2, OCT3; beim Menschen: nur OCT238 Die Aufnahme erfolgt nicht wie bei DAT und NET in die präsynaptische Zelle, sondern in Gliazellen. Dort werden Dopamin und Noradrenalin durch COMT zu Methoxytyramin abgebaut.39
Der OCT2 nimmt wie der OCT3 Histamin wieder auf, wurde aber in menschlichen Astrozyten nicht gefunden,43 jedoch im humanen Gehirn, ebenso wie der OCT1 (SLC22A1), OCTN1 (SLC22AN1) und OCTN2 (SLC22AN2).44
gelegentlich in Astrozyten in Substantia nigra reticulata, Hippocampus und mehreren Hypothalamuskernen50
in hoher Zahl in Astrozyten, die sowohl an das Soma als auch an die Endigungen dopaminerger Mittelhirnneuronen angrenzen5143
OCT3 findet sich vornehmlich als Autorezeptor auf histaminergen Neuronen, hemmt also die Histaminsynthese und Histaminfreisetzung.47
Unter normalen Bedingungen scheint OCT3 den Gehirn-Histamin-Spiegel nicht zu beeinflussen. Bei OCT3-KO-Mäusen war der Cortex-Histaminspiegel nach einer zerebralen Ischämie erhöht, was auf einen Beitrag des OCT3-Transporters zur Histaminkonzentration im Gehirn hindeute.34
Zwar werden alle “Uptake-2”-Transporter durch Corticosteron gehemmt, sie unterscheiden sich aber in ihrer Empfindlichkeit gegenüber Corticosteron je nach Spezies und Gewebepräparat.4452
OCT3 ist empfindlicher gegenüber Corticosteroiden als OCT1, OCT2 und PMAT
OCR3 zeigt IC50-Werte im physiologischen Bereich für Corticosteron
OCT3 wirkt daher als kritischer Vermittler von Stress und Corticosteroideffekten auf die neuronale und gliale Physiologie und das Verhalten
OCT3 vermittelt über die durch Stress verursachte Glucocorticoid-Erhöhung auf schnelle, nicht-genomische Weise, einen starken modulierenden Einfluss von Stress auf die Wirkungen von Noradrenalin, Dopamin, Serotonin und Histamin.49
Die Deaktivierung des OCT153 und des OCT348 durch Corticosteron erfolgt
schnell
durch direkte Interaktion von Corticosteron mit dem Transporter an spezifischen Stellen
Wir überlegen, ob dieser Mechanismus erklären könnte, wieso ADHS-Betroffene bei hohem Stress ihre ansonsten bestehende Prokrastination überwinden können und die Motivation (erst) dann ausreicht, um auch nicht intrinsisch interessante Dinge erledigen zu können. Es wäre zumindest denkbar, ist aber bislang reine Hypothese.
OCT3 bleibt unbeeinflusst durch Kokain oder Antidepressiva (Desipramin).48
OCT3-Inhibitoren, die in physiologischer Konzentration wirksam sind, sind:55
Methylphenidat bindet selektiv an OCT1 (IC50: 0,36) und weder an OCT2, OCT3 oder PMAT. Ketamin bindet dagegen nur an OCT256 und PMAT.2
d-Amphetamin ist ein hochwirksamer hOCT2-Wiederaufnahmehemmer (Ki: 10,5 mM) und moderat wirksamer hOCT1-Wiederaufnahmehemmer (Ki: 202 mM), während es mit hOCT3 erst ab 100 μM interagierte (Ki: 460 mM) (hOCT: humaner OCT).5657
d-Amphetamin bindet ungefähr gleich stark an hOCT2 und hOCT3 und an diese um eine Größenordnung (Faktor 10) schwächer als an DAT.57
Die Bindung von Amphetamin an OCT könnte zu zellulären und verhaltensbezogenen Wirkungen von Amphetamin beitragen.57
OCT3 fanden sich in für ADHS relevanten Gehirnregionen:
erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Psychostimulanzien50
In Bezug auf Noradrenalinwiederaufnahmehemmer wurde bereits hypothetisiert, dass Medikamente, die Uptake-2-Transporter blockieren, wie z.B. Normetanephrin2, in Kombination mit NET-Wiederaufnahmehemmern das Einsetzen des therapeutischen Nutzens bei Depression beschleunigen könnten.61 Präklinische Studien stützen diese Hypothese.2 Beispielsweise wirken bei OCT2-KO-Mäusen bereits sehr viel geringer Dosen von Venlaflaxin oder Reboxetin antidepressiv als bei Wildtyp-Mäusen.45 Auch OCT2-Wiederaufnahmehemmer wirken antidepressiv.62
Wir halten es für überlegenswert, ob dieser Ansatz nicht auch die Wirkung von Dopaminwiederaufnahmehemmern bei ADHS unterstützen könnte.
Zudem könnten diese Zusammenhänge erklären, warum MPH, das nur an OCT1 bindet, weniger antidepressiv wirkt als Amphetaminmedikamente, die OCT2 inhibieren.
Zugleich ist unserer Ansicht nach auffällig, dass ADHS-Medikamente nahezu durchgängig eine Erhöhung von Histamin bewirken, während OCT2 und OCT3 zugleich für Histamin deutlich affiner sind als für Noradrenalin und Dopamin. Ein reichliches Angebot von Histamin sollte OCT2 und OCT3 vorrangig binden, dadurch die Aufnahme von Dopamin und Noradrenalin durch OCT2 und OCT3 verringern und im Ergebnis extrazelluläres Noradrenalin und Dopamin erhöhen. Histamin würde nach diesem Mechanismus als Dopaminaufnahmehemmer dienen.
können durch reversible oxidative Modifikation von Makromolekülen wie Proteinen, Lipiden und Nukleinsäuren oxidativen Stress in Dopamin-Neuronen auslösen
können die Anfälligkeit von Dopamin-Neuronen über mehrere toxische Mechanismen hervorrufen:
irreversible und kovalente Konjugation mit Cysteinresten von Proteinen
führt zu Proteinfehlfaltungen, Inaktivierung und Aggregation
freie DAQ und DAQ-konjugierte Proteine können Redoxzyklen durchlaufen und schädliche ROS erzeugen
endogene DAQ können eine irreversible Hemmung des Ubiquitin-Proteasom-Systems bewirken
DOQ können
durch Reduktionsmittel aus der Umgebung zu Dopamin zurückverwandelt werden
weiter oxidiert werden, um reaktives Aminochrom (eine Art zyklisiertes DAQ) zu bilden
Aminochrom ist stabiler als DOQ und kann nachgewiesen, überwacht und charakterisiert werden
DOQ und AM können mit vielen Biomolekülen reagieren und konjugieren, einschließlich der Proteinreste Cystein und Tyrosin mit Sulfhydryl- und Hydroxylgruppen
AM wird durch Polymerisation zu Neuromelanin (ein unlösliches körniges Pigment in der Substantia nigra)
Neuromelanin
verhindert die Neurotoxizität von DAQs
wirkt antioxidativ
bindet und inaktiviert unter normalen Bedingungen radikale Spezies (ROS)
erzeugt auch ROS unter oxidativen Stressbedingungen
könnte dadurch an der α-syn-assoziierten Schädigung von Dopamin-Neuronen beteiligt sein
Enzyme (wie Tyrosinase) oder Metallionen (wie Eisenspezies oder Mn3+) können die Oxidation von Dopamin in Lösungen vermitteln.
Reduktionsmittel, insbesondere Glutathion, können die Autooxidation wirksam unterbinden.
Hochreaktive DAQ scheinen bei der Degeneration der Dopamin-Neuronen bei Parkinson eine wichtigere pathologische Rolle spielen als niedermolekulare ROS. 63
8.2.3. Dopaminabbau durch Metabolisierung (mittels Enzymen)¶
Während Dopamintransporter die Wiederaufnahme von Dopamin aus dem synaptischen Spalt zurück in die sendende Zelle bewirken, wo sie durch VMAT2-Transporter wieder in Vesikel eingelagert werden, wird Dopamin auch durch Umwandlung in andere Stoffe abgebaut. Hier sind vornehmlich COMT und MAO zu nennen.
Metabolisierung ist der biochemische Umbau / Abbau einer Substanz durch körpereigene Enzymsysteme in einen chemisch veränderten Metaboliten.65
Der Dopaminabbau erfolgt unter Beteiligung der Mitochondrien und führt zur Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS).66
Unter physiologischen Bedingungen verläuft die DA-Oxidation langsam, sodass die zelluläre antioxidative Maschinerie die Menge der hochreaktiver Produkte aus der DA-Oxidation bewältigen kann. Höhere Dopaminspiegel führen zu erhöhter Dopamin-Oxidation und sind toxisch für die Mitochondrien von Neuronen und Gliazellen.67 Mitochondriale Defekte beeinträchtigen den Dopaminabbau und können zu einem erhöhten Dopaminspiegel im Zytosol führen.68 Diese Interaktion zwischen Dopamin und Mitochondrien ist an der Pathogenese von Parkinson und Schizophrenie beteiligt.69
8.2.3.1.1. Dopaminabbau in PFC durch NET und COMT, kaum durch DAT; in Striatum durch DAT, kaum durch NET und COMT¶
In nigrostriatalen Neuronen findet sich kein COMT.1
Im Striatum wird Dopamin daher kaum durch COMT abgebaut. Dafür finden sich im Striatum viele DAT.70717273
Der PFC hat vergleichsweise wenige Dopamintransporter (DAT), anders als das Striatum.70717273
Daher benötigt der PFC andere Wege, um Dopamin (das bei Stress im PFC erhöht ist) wieder abzubauen. Hierzu nutzt er neben den NET besonders das Enzym Catechol-O-Methyltransferase (COMT), das Dopamin durch Hinzufügen einer Methylgruppe deaktiviert und das 60 % des Dopaminabbaus im PFC (und nur 15 % des Dopaminabbaus im Striatum) bewirkt. Das weitere wichtige Dopamin-Abbau-Enzym ist Monoaminoxidase B (MAO-B).74757677
COMT findet sich allerdings vorwiegend in Gliazellen, insbesondere in Mikroglia, und kaum oder gar nicht in Nervenzellen.78 Offenbar wird Dopamin aus dem synaptischen Spalt auch in Gliazellen aufgenommen.1
COMT metabolisiert neben Dopamin auch Levodopa und hemmt so die Dopamin-Synthese. COMT-Hemmer wie Entacapon, Tolcapon und Opicapon werden in der Therapie von Parkinson eingesetzt.79
COMT wird vom COMT-Gen gesteuert. COMT-Gen-Polymorphismen, die die Aktivität des COMT-Gens beeinflussen, haben daher vornehmlich Einfluss auf den Dopaminspiegel des PFC und kaum auf den Dopaminspiegel in anderen Gehirnregionen.
8.2.3.1.2. COMT-Isoformen: soluble und membrangebunden¶
metabolisiert hauptsächlich dopaminerge und noradrenerge Katecholamine
Während im Striatum der COMT-Dopaminabbau durch membrangebundenes COMT zu erfolgen scheint, könnte im PFC lediglich solubles COMT beteiligt sein. Mb-COMT-Knockout-Mäuse (Mäuse ohne membrangebundenes COMT) zeigen einen erhöhten Dopaminspiegel im Striatum, nicht aber im PFC. Dies deutet darauf hin, dass Mb-COMT im Striatum am Dopaminabbau beteiligt ist, während im PFC möglicherweise lediglich solubles COMT involviert ist.17
8.2.3.1.3. COMT-Genvarianten verändern Dopaminspiegel im PFC¶
Der homozygote Val158Val-Polymorphismus des COMT-Gens bewirkt einen 4 mal schnelleren Dopaminabbau als die homozygote COMT-Met158Met-Variante, die ein inaktiveres COMT und damit einen langsameren Dopaminabbau verursacht.8081 Der Val158Met Polymorphismus liegt hinsichtlich der Katecholaminmetabolisierung zwischen dem schnell abbauenden Val158Val und dem langsam abbauenden Met158Met.
Gesunde COMT-Met158Met-Träger sind
gegenüber COMT-Val158Val-Trägern (wohl aufgrund des höheren Dopaminspiegels im PFC)
geistig leistungsfähiger (effizienter, nicht intelligenter)82
mehr Taskwechselprobleme, geringere geistige Flexibilität
Träger mindestens eines Met-Allels zeigten größere Taskwechselkosten (d.h. eine geringere kognitive Flexibilität) als Träger des homozygoten Val/Val COMT-Gens. Dies deutet darauf hin, dass niedrige präfrontale Dopaminspiegel mit höherer kognitiver Flexibilität und geringeren Taskwechselproblemen korrelieren.83
stressempfindlicher
hoher Dopaminspiegel (nur) im PFC bereits im Ruhezustand
erheblicher Dopaminanstieg (nur) im PFC schon bei leichtem Stress
Daneben haben sie eine geringere Anfälligkeit für Psychosen und Schizophrenie bei Cannabis-Missbrauch.87 Dies ist insofern plausibel, als Schizophrenie mit einem erhöhten Dopaminspiegel im Striatum einhergeht,88 und erhöhte Dopaminspiegel im PFC den Dopaminspiegel im Striatum verringern.89
soziale Beeinträchtigungen sind signifikant erhöht,84 wobei diese Studie keine direkten Einflüsse des COMT-Gens auf ADHS fand.
schnellere Reaktionszeiten im Vergleich zu Val/Val90
Müller91 ordnet Met158Met einem Phänotyp zu, wobei die von Müller zitierte Quelle92 sich hierzu nicht verhält:
Körperbau
schlank bis hager
Nahrungsaufnahme
können große Mengen verzehren, ohne Gewichtsprobleme
bei Frauen bis zum unberechtigten Verdacht einer Anorexia nervosa
Leistungsvermögen
körperlich
überdurchschnittlich
geistig
überdurchschnittlich
gute Fähigkeit, komplexe Sachverhalte zu begreifen und zu erledigen
Träger mindestens eines Val-Allels, das für einen starken Dopaminabbau steht, zeigten in einer Studie deutlich höhere Kooperativität und höheren Altruismus als Met/Met-Träger.94
Gesunde Val/Val-Träger weisen suboptimal niedrige Dopaminspiegel auf, während Met/Met-Träger im Grundzustand nahezu optimale Dopaminspiegel aufweisen.95 Val/Val-Träger erreichen durch eine verringerte COMT-Aktivität oder durch einen erhöhten Dopminumsatz im PFC (z.B. akuter Stress) einen optimalen Dopaminspiegel, während diese Veränderungen bei Met/Met-Trägern den gegenteiligen Effekt haben.96
Die Verbindung von geistiger Leistungsfähigkeit und hoher Sensibilität über den COMT-Met158Met-Polymorphismus könnte ein Element sein, das die Korrelation zwischen Hochbegabung und Hochsensibilität erklären könnte.97
COMT-Met158Met ist neben DRD 4 7R und 5HTTPR ein Chance-Risiko-Gen. Chance-Risiko-Gen bestimmen unserer Ansicht nach Performance und Vulnerabilität. ⇒ Wie ADHS entsteht: Gene + Umwelt
COMT Val/Val und DAT 10R in Kombination korrelierten bei 11 bis 15-jährigen Jungen, nicht aber bei Mädchen, mit erhöhter Hyperaktivität und erhöhten ADHS-Symptomen mit 18 Jahren.98 Dies erklärt sich daraus, dass COMT VAL/VAL Dopamin im PFC besonders schnell abbaut und DAT 10R für eine starke Dopaminwiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt im Striatum stehen, was beides zu einer niedrigen Dopaminwirkungen führt, wie sie bei ADHS typischerweise angenommen wird.
Dies korreliert damit, dass bei ADHS Betroffene mit COMT Val/Val besser auf Stimulanzien ansprechen (die den Dopaminspiegel im PFC erhöhen) als Betroffene mit COMT Met/Met.99
Überraschenderweise fand eine andere Studie eine verbesserte Daueraufmerksamkeit bei Kindern mit ADHS, die die Val/Val-Variante trugen. Kinder mit ADHS und der Val/Met oder der Met/Met-Variante zeigten eine signifikant schlechtere Daueraufmerksamkeit als die Normwerte.100 Dies wäre eher dann schlüssig, wenn ADHS mit einer dópaminergen Überfunktion im PFC einherginge, da dann ein erhöhter Dopaminabbau den Dopaminspiegel in den Mittelbereich brächte, der mit optimaler kognitivier Fähigkeit einhergeht. Denn Dopaminüberschuss wie Dopaminmangel beeinträchtigen gleichermaßen.101 Dies kollidiert jedoch mit der Tatsache, dass Amphetaminmedikamente, die den Dopaminspiegel im PFC erhöhen, bei ADHS die Daueraufmerksamkeit verbessern können. 0,25 mg / kg Amphetamin verbesserte die physiologische Effizienz bei gesunden Val/Val-Genträgern (= erhöhter Dopaminabbau) und verschlechterte sie bei gesunden Met/Met-Genträgern (verlangsamter Dopaminabbau).102
Träger des COMT Val/Val-Polymorphismus, der mehr COMT im PFC synthetisiert, was Dopamin schneller abbaut, also zu niedrigeren Dopaminspiegeln im PFC führt, haben möglicherweise geringere tonische und erhöhte phasische Dopaminspiegel in subkortikalen Gehirnregionen.103 Diese These ist allerdings nicht unumstritten.90
Eine Untersuchung fand bei Met-Trägern signifikant geringere Konnektivität des rechten Crus I/II mit dem linken dlPFC als bei Val/Val-Trägern.104
COMT-Met158Met bewirkt niedrigen Dopaminspiegel im PFC und hohen Dopaminspiegel im Striatum.
Im PFC wird Dopamin mittels COMT abgebaut, das Dopamin durch Hinzufügen einer Methylgruppe deaktiviert. COMT bewirkt rund 60 % des Dopaminabbaus im PFC und nur 15 % des Dopaminabbaus im Striatum.105757677 Mäuse mit einem COMT-Überschuss aufgrund der COMT Met158Val-Genvariante zeigten einen verringerten Dopaminspiegel im PFC und einen erhöhten Dopaminspiegel im Striatum.106
COMT und Borderline
Borderline korreliert genetisch signifikant dem COMT Met158Met-Polymorphismus, was sich noch weiter verstärkt, wenn die Genpolymorhismen COMT Met158Met und 5-HTTPR-short alley zusammentreffen.107
Dass das Zusammentreffen mehrerer Gene, die einen Botenstoff (hier: Dopamin) in derselben Gehirnregion (hier: PFC) erhöhen oder verringern (hier: erhöhen), die Sensibilität und die Vulnerabilität erhöht, ist plausibel. Dass der durch COMT Met158Met fünfmal so langsame Dopaminabbau im PFC gegenüber COMT Val158Val grundsätzlich zu einer erhöhten geistigen Leistungsfähigkeit sowie zu einer erhöhten Stressanfälligkeit führt, könnte die Hypothese von Andrea Brackmann bestätigen, die unter ihren Borderlinepatienten auffällig viele zumindest partiell Hochbegabte wahrnahm.108
Weitere Überlegungen zu COMT
Die folgenden Überlegungen sind rein hypothetisch und noch nicht verifiziert:
COMT könnte einen relevanten Unterschied zwischen ADHS und Parkinson erklären, die beide durch Dopaminmangel gekennzeichnet sind. Bei Parkinson erweisen sich COMT-Inhibitoren als hilfreich.
Auch bei ADHS ist Dopamin im PFC verringert.
Der Abbau von Dopamin und Noradrenalin durch COMT erfordert S-adenosyl-L-methionin (SAM) sowie ein Metall, in der Regel Magnesium.109 Dies könnte erklären, wieso Magnesiummangel ADHS-Symptome auslösen kann.
Ebenso konnte SAM in einer kleinen Untersuchung an 8 ADHS-Betroffenen bei 6 davon (alle MPH-Responder) die ADHS-Symptome reduzieren.110
Da der Abbau von Dopamin durch COMT extrazelluläres Dopamin betrifft, wäre es unserer Ansicht nach schlüssig, dass dies den Rauschabstand des phasischen Dopamins verbessert.
TNF-alpha, ein proinflammatorisches Zytokin, reguliert die COMT-mRNA und das Protein in bestimmten Zellen herunter. NF-κB, das Ziel von TNF-alpha und ein wichtiger Entzündungsregulator, bindet an COMT und hemmt die Expression im ZNS.111
Eine abgeschwächte COMT-Aktivität verringert zugleich die Glucosetoleranz bei Mäusen.
COMT produziert das Östrogen 2-methoxyestradiol (2-ME), welches für die Glucosetoleranz relevant ist. Eine verringerte COMT-Aktivität führt daher über eine verringerte 2-ME-Produktion zu einer verringerten Glucosetoleranz.112
8.2.3.1.4.1. Östrogen verringert COMT und damit den Dopaminabbau durch COMT im PFC¶
Östrogen verringert die COMT-Transkription. Dies bewirkt, je nach COMT-Gen-Variante, unterschiedlich starke geschlechtsbezogene und menstruationsabhängige Veränderungen im Dopaminspiegel des PFC.70
COMT-Hemmer (die den Dopaminspiegel erhöhen) verbessern daher (bei Dopaminüberschuss im PFC) vornehmlich die exekutiven Fähigkeiten des PFC, nicht aber die im Striatum angelegten Symptome von Hyperaktivität oder Impulsivität.113114
Der PFC reagiert bereits auf kleine Verfügbarkeitsverringerungen des Dopamin-Vorstoffes Tyrosin mit einer deutlichen Dopaminabnahme, anders als andere Gehirnbereiche, z.B. das Striatum, das hiervon unbeeinflusst bleibt.115 Dies ist jedoch lediglich bei Phenylketonurie (PKU) und nicht bei ADHS relevant. Da Östrogen ein weibliches Geschlechtshormon ist, müsste bei Frauen häufiger ein überhöhter Dopaminspiegel im PFC vorliegen.
8.2.3.1.4.2. Hypoxie, Blutgefäßverschlüsse und traumatische Hirnverletzungen erhöhen COMT¶
Hypoxie, Blutgefäßverschlüsse und traumatische Hirnverletzungen erhöhen die Expression von COMT in Mikroglia des Hippocampus. Dies scheint ein Kompensationsmechanismus zur Beendigung der übermäßigen Katecholamin-Signalisierung in verletzten Hirnregionen zu sein.116
So wie COMT den Dopaminabbau im PFC fördert und Östrogen durch eine Verringerung von COMT den Dopaminabbau hemmen kann, sollten auch weitere COMT-Inhibitoren den Dopaminabbau im PFC hemmen.
Die Einnahme dieser Medikamente könnte bei ADHS daher hilfreich sein – sofern ein Dopaminmangel im PFC tatsächlich durch eine COMT-Überaktivität ausgelöst wird.
Ein Gentest kann zeigen, welche COMT-Genvariante vorliegt. Dies kann Hinweise geben, ob entsprechende Symptome einer Beeinträchtigung des Arbeitsgedächtnisses aus einem Dopaminüberschuss oder ein Dopaminmangel im PFC resultieren. Da jedoch noch weitere Gene Einfluss auf den Dopaminspiegel des PFC haben, ist ein Testergebnis nur einer von mehreren Faktoren. Daher könnte eine Kombination mit einer Testung weiterer Genkandidaten angezeigt sein, die ebenfalls einen Einfluss auf den Dopaminspiegel des PFC haben, z.B. das DAT-Gen oder die 5 Dopaminrezeptoren.
Diese Kenntnisse könnten einen Hinweis geben, ob ein Nonresponding auf Stimulanzien möglicherweise aus einem erhöhten Dopamin- oder Noradrenalinspiegel im PFC resultieren könnte.
Ein COMT-Gentest wird für rund 60 € angeboten (Stand 2019). Ob eine Testung mehrerer Gene zusammen günstiger ist, ist uns nicht bekannt.
Bei der oxidativen Desaminierung von Katecholaminen durch MAO entsteht Wasserstoffperoxid. Wasserstoffperoxid erzeugt in katecholaminergen oder Katecholamin abbauenden Zellen oxidativen Stress.
Alle Katecholamine - auch Dopamin - sind anfällig für eine Oxidation an ihrem elektronenreichen Katechol-Teil. Eine enzymatische Oxidation kann durch verschiedene Enzyme erfolgen:
MAO
Cyclooxygenasen (COX, Prostaglandin-H-Synthase)
Tyrosinase und
andere Enzyme
Mit Sauerstoff als Elektronenakzeptor erzeugen diese Reaktionen Superoxid-Radikalanionen (OO-⋅2).
Bei der enzymatischen Oxidation von Dopamin oder L-Dopa, spontan oder durch Metallkatalyse (Fe 3+), entstehen hochreaktive elektronenarme Orthochinone (DOPA-Chinon und Dopamin-Chinon). DOPA-Chinon und Dopamin-Chinon reagieren leicht mit Nukleophilen. Chinone wie auch ROS können unspezifisch mit vielen zellulären Komponenten reagieren und deren Funktionalität verändern, was potenziell neurodegenerativ ist.
8.2.4.1. Dopaminabbau durch Monoaminoxidase (MAO-A, MAO-B)¶
Dopamin wird durch beide Isoenzyme der MAO, MAO-A und MAO-B, abgebaut. Beim Menschen überwiegt (innerhalb des Abbaus durch MAO) in vivo der Abbau durch MAO-A, da kaum Dopamin in Astrozyten gelangt, wo es durch MAO-B abgebaut werden könnte.
MAO baut Dopamin in sendenden Nervenendigungen ab, während COMT in empfangenden Nervenendigungen aktiv ist.119
MAO baut Dopamin zu DOPAL und ROS ab.
DOPAL ist ein reaktiver und toxischer DA-Metabolit. Normale physiologische Konzentrationen in dopaminergen Neuronen in der SN liegen bei 2-3 μM. DOPAL-Konzentrationen von mehr als 6 μM sind für viele Zelllinien toxisch.
DOPAL kann mit Lysin- und Cysteinresten konjugieren und so toxisch wirken.
DOPAL kann durch die Aldehyd-Dehydrogenase entgiftet oder durch Aldehyd/Aldehyd-Reduktase zum inaktiven 3,4-Dihydroxyphenylethanol reduziert oder zu ungiftiger 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure weiter oxidiert werden.64
MAO-A, aber nicht MAO-B, trägt hauptsächlich zum striatalen Dopaminabbau bei Ratten bei
MAO-B, aber nicht MAO-A, ist für astrozytäre GABA-vermittelte tonische inhibitorische Ströme im Striatum der Ratte verantwortlich
MAO-B vermittelt GABA-Synthese, dessen Hochregulierung motorische Parkinson-Symptome verursachen kann, sodass MAO-B-Hemmer auf diese Weise Parkinson-Symptome ansprechen könnte
Menschen:
in vitro im Cortex 30 % durch MAO-A, 70 % durch MAO-B124
aber: es gibt kaum DAT in Astrozyten, sodass in vivo nur wenig Dopamin in diese gelangt, wo es durch MAO-B abgebaut werden könnte120
Menschen mit unterschiedlichen MAO-A-Genvarianten zeigen unterschiedliche Symptome, die mit Dopamin im Zusammenhang stehen, bei unterschiedlichen MAO-B-Genvarianten dagegen kaum
MAO-B findet sich in Astrozyten und serotonergen Neuronen,120 in histaminergen Neuronen sowie außerhalb des Nervensystems in Blutplättchen und Lymphozyten.125
MAO-B steuert den Abbau von120
Phenylethylamin
Benzylamin
Dopamin
bei Ratten:
im Cortex 40 % durch MAO-B, 60 % durch MAO-A121122
MAO-A, aber nicht MAO-B, trägt hauptsächlich zum striatalen Dopaminabbau bei Ratten bei
MAO-B, aber nicht MAO-A, ist für astrozytäre GABA-vermittelte tonische inhibitorische Ströme im Striatum der Ratte verantwortlich
MAO-B vermittelt GABA-Synthese, dessen Hochregulierung motorische Parkinson-Symptome verursachen kann, sodass MAO-B-Hemmer auf diese Weise Parkinson-Symptome ansprechen könnte
bei Menschen:
in vitro im Cortex 70 % durch MAO-B, 30 % durch MAO-A124
aber: es gibt kaum DAT in Astrozyten, sodass in vivo nur wenig Dopamin in diese gelangt, wo es durch MAO-B abgebaut werden könnte120
andererseits: Astrozyten können (wie Mikroglia) Dopamin selbst synthetisieren und metabolisieren.126 Astrozyten und Mikroglia stehen in direktem Kontakt mit dopaminergen Nervenzellen. Möglicherweise wirken Gliazellen in gesunden wie in pathologischen Zuständen bei der Aufrechterhaltung des Dopaminspiegels im Gehirn mit. Astrozyten sind allerdings nicht in der Lage, von ihnen aufgenommenes L-DOPA in Dopamin umzuwandeln.
Bei Parkinson-Betroffenen ist MAO-B im Gehirn hochreguliert
dadurch übermäßiger DA-Abbau, der zum Entstehen von Parkinson beiträgt
irreversible MAO-B-Inhibitoren (Selegilin, Rasagilin) sind bei Parkinson (begrenzt) wirksam
eine MAO-B-Hemmung verhindert auch die Bildung und Weitergabe von α-Synuclein-Aggregaten127
Eine Hemmung der MAO führt mittelbar zu einer Hemmung des Abbaus von Dopamin, Noradrenalin, Serotonin sowie Adrenalin und erhöht damit diese Neurotransmitter.
Salsolinol118 Salsolinol ist ein Alkaloid und Tetrahydroisochinolin.
Schokolade (Kakao) enthält erhebliche Mengen der Alkaloide Salsonisol (bis zu 2,5 mg) (1-Methyl-6,7-dihydroxy-tetrahydroisochinolin) und Salsolin (1-Methyl-6,-methoxy-7-hydroxy-Tetrahydroisochinolin).130
Lazabemid (Entwicklung eingestellt)
Harmalin (Indolalkaloid, keine Verwendung als Arzneistoff)
8.2.5. Dopaminabbau durch Dopamin-β-Hydroxylase (DBH) zu Noradrenalin¶
Dopamin-β-Hydroxylase ist eine kupferabhängige Mono-Oxygenase, ein Enzym, das Dopamin in Noradrenalin umwandelt.
DBH-Polymorphismen sind assoziiert mit:131
ADHS
Parkinson
Alzheimer
Schizophrenie
Dopamin- und Noradrenalinspiegel sind bei Störungen des Kupfer-Stoffwechsels verändert. Säuglinge mit Menkes Disease, die durch einen ATP7A-Gendefekt verursacht wird, weisen einen ausgeprägten Kupfer-Mangel im Gehirn auf. Die gestörte Kupfer-Versorgung des ZNS geht bei diesen Patienten mit höheren Dopamin- und niedrigeren Noradrenalinspiegeln im Gehirn und im Plasma einher, was bei der klinischen Diagnose der Krankheit verwendet wird. Es wird angenommen, dass die Veränderung des Katecholaminspiegels durch den Verlust des Kupfer-Einbaus in die Dopamin-β-Hydroxylase und damit durch deren verminderte Aktivität verursacht wird. Die Wiederherstellung der ATP7A-Expression im Mausmodell der Menkes Disease korrigiert das Dopamin-Noradrenalin-Verhältnis, insbesondere wenn sie mit zusätzlichen Kupfer-Injektionen einhergeht.132
ATP7A wurde bislang jedoch nicht als Genkandidat für ADHS identifiziert.
Salsolinol hemmt die Dopamin-β-Hydroxylase.118
Bleomycin ist ein potenter Inhibitor der Dopamin-β-Hydroxylase.133
8.2.6. Dopaminabbau durch Sulfatierung (mittels Sulfotransferasen)¶
8.2.6.1. Sulfatierung deaktiviert Dopamin zu Dopaminsulfat¶
Die Sulfatierung von Dopamin bewirkt einen Abbau des aktiven Dopamins zum inaktiven Dopaminsulfat.
Die Sulfatierung von Dopamin sowie anderen Katecholaminen und Bioaminen dient zu ihrer Modulation und zu ihrem Transport.
Sie ist beim Menschen sehr viel ausgeprägter und wichtiger als bei Nagetieren.134 Die Sulfokonjugation ist die wichtigste Form der Dopamin-Inaktivierung im menschlichen Serum, während bei Ratten die Glucuronidierung überwiegt. So ist bei Nagetieren kein Ortholog von SULT1A3 bekannt.135
Das menschliche Plasmadopaminsulfat stammt hauptsächlich aus der Sulfokonjugation von Dopamin, das im Magen-Darm-Trakt aus L-DOPA synthetisiert wird. Sowohl ernährungsbedingte als auch endogene Faktoren wirken sich auf das Plasmadopaminsulfat aus. Es scheint eine enzymatische Darm-Blut-Schranke zur Entgiftung von exogenem Dopamin und zur Begrenzung der autokrinen/parakrinen Effekte von endogenem Dopamin zu existieren, das in einem “dritten Katecholaminsystem” gebildet wird.136
Der Dopaminsulfat-Serumspiegel (ca. 5 ng/ml) ist 10 bis 15 Mal so hoch wie die Werte von freiem Dopamin (0,3 ng/ml), Noradrenalin (0,2 ng/ml) oder Adrenalin (0,05 ng/ml). Dopaminsulfat ist mit Routine-Analyseverfahren nicht nachweisbar ist und erfordert spezielle Extraktionsverfahren.137 Nach erster Mahlzeit nach Fasten erhöht sich der Dopaminsulfat-Serumspiegel auf das 50-fache. Nahrungsaufnahme scheint die periphere Dopaminsynthese und/oder die Dopamin-Sulfokonjugation im Magen-Darm-Trakt zu stimulieren.137
Die Sulfatierungsreaktion wird durch Sulfotransferasen (SULT) katalysiert. Die Sulfatierung spielt eine wichtige Rolle bei der Homöostase und Regulierung von Katecholaminen, Steroiden und Jodthyroninen sowie bei der Entgiftung von Xenobiotika. Es gibt zwei SULT-Enzym-Superfamilien:137
SULT1 (Phenol-Sulfotransferasen oder PST)
besteht aus 6 homodimeren Enzymen
SULT1A3
hat eine hohe Spezifität sowohl für Katecholamine als auch für Katecholöstrogene [29]
Eine einzige Aminosäuresubstitution (Glu 146) verleiht dem Enzym eine höhere Affinität für DA als für NE oder Epi [34].
hoher Spiegel in
Magen-Darm-Trakt
mäßiger Spiegel in
Leber
Lunge
Bauchspeicheldrüse
Blutplättchen
SULT2 (Steroid-Sulfotransferasen)
SULT kommen in einer Vielzahl menschlicher Gewebe vor:
PST scheint ein wichtiger Regulator der Dopamin-Speicherung und des Dopamin-Stoffwechsels zu sein.
L-Dopa veränderte PST bei Parkinson-Patienten:137
stark verringert in
Hypothalamus
frontaler Kortex
temporaler Kortex
Amygdala
okzipitaler Kortex
parietaler Kortex
schwach verringert in
Hippocampus
Nucleus accumbens
Putamen
Substantia nigra
unverändert im
Meynert-Kern (Nucleus basalis)
verdoppelt im
Nucleus caudatus
8.2.6.4. Sulfatasen reaktivieren Dopaminsulfat zu Dopamin¶
Sulfokonjugation ist durch Sulfatasen reversibel (anders Glucuronidierung; diese ist irreversibel).139
Sulfatasen wandeln das biologisch inaktive Dopaminsulfat in ein nicht konjugiertes, aktives Dopamin um.
Bislang sind 17 Sulfatasen beim Menschen bekannt. Diese befinden sich überwiegend im Lysosomen.
Arylsulfatasen
Arylsulfatase A (ARSA)
Arylsulfatase B (ARSB)
Arylsulfatase C (Estron/Dehydroepiandrosteron-Sulfatase; Steroid-Sulfatase, STS)
Arylsulfatase C (STS) steht mit Unaufmerksamkeit, Kognitionsproblemen und weiteren ADHS-Symptomen in Verbindung.140141142143
Arylsulfatase C (STS, Steroidsulfatase) spaltet Sulfatgruppen von Steroidhormonen ab, was deren biologische Aktivität verändert. Dies betrifft auch Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS).
Sulfatierte und nicht sulfatierte Steroide können GABA-A- und NMDA-Rezeptoren im Gehirn beeinflussen.144 Sowohl DHEAS als auch seine nichtsulfatierte Form DHEA hemmen den GABA-A-Rezeptor und aktivieren den NMDA-Rezeptor.145
Mehr zu DHEA unter DHEA im Kapitel Neurologische Aspekte / Hormone bei ADHS.
8.2.7. Dopaminabbau durch Glucuronidierung (mittels Glucuronosyltransferasen)¶
UDP-Glucuronosyltransferasen (UGTs) sind an der Entgiftung von Xenobiotika beteiligt. Sie tragen damit zum Schutz des Organismus vor gefährlichen Chemikalien bei. Die Entgiftung findet in der Leber statt. Der Mensch verfügt über 19 UGT-Isoformen, die in drei Unterfamilien unterteilt sind: UGT1A, UGT2A und UGT2B.
Im Gehirn werden UGTs hauptsächlich in Endothelzellen und Astrozyten der Blut-Hirn-Schranke exprimiert, sind aber auch in Hirnregionen ohne Blut-Hirn-Schranke zu finden, wie dem Zirkumventrikel, der Zirbeldrüse, der Hypophyse und dem neuro-olfaktorischen Gewebe.146 Neben ihrer Schlüsselrolle als Entgiftungsbarriere sind UGTs auch an der Aufrechterhaltung des Gleichgewichts von endogenen Verbindungen wie Steroiden oder DA beteiligt. Nur die UGT-Isoform UGT1A10 ist beim Menschen in der Lage. die Glucuronidierung von Dopamin in nennenswertem Umfang zu katalysieren. Dabei entstehen Dopamin-4-O-Glucuronid sowie Dopamin-3-O-Glucuronid. UGT1A10 findet sich beim Menschen jedoch nicht im Gehirn, sondern lediglich die Isoformen 1A, 2A, 2B und 3A. Daher sind UGTs nach aktuellem Kenntnisstand nicht in den Dopaminstoffwechsel im menschlichen Gehirn involviert.147
Bei der DAT-KO-Maus veränderte eine Hemmung von Serotonintransportern, Noradrenalintransportern, MAO-A oder COMT den Dopaminabbau im Striatum nicht. Dieser scheint in Abwesenheit von DAT im Striatum eher durch Diffusion zu erfolgen.27
8.4. Schlussfolgerungen für die Medikamentierung von ADHS¶
8.4.1. Bindungsaffinität von MPH, AMP, ATX an DAT / NET / SERT¶
Die Wirkstoffe Methylphenidat (MPH), d-Amphetamin (d-AMP), l-Amphetamin (l-AMP) und Atomoxetin (ATX) binden mit unterschiedlicher Affinität an Dopamintransporter (DAT), Noradrenalintransporter (NET) und Serotonintransporter (SERT). Die Bindung bewirkt eine Hemmung der Aktivität der jeweiligen Transporter.9
Der Noradrenalintransporter ist - neben COMT - für den meisten Dopaminabbau im PFC verantwortlich, während der DAT diesen maßgeblich im Striatum regelt.
Bindungsaffinität: stärker bei kleinerer Zahl (KD = Ki)
DAT
NET
SERT
MPH
34 - 200
339
> 10.000
d-AMP (Elvanse, Attentin)
34 - 41
23,3 - 38,9
3.830 - 11.000
l-AMP
138
30,1
57.000
ATX
1451 - 1600
2,6 - 5
48 - 77
8.4.2. Wirkung von MPH, AMP, ATX auf Dopamin / Noradrenalin je Gehirnregion¶
Die Wirkstoffe Methylphenidat (MPH), Amphetamin (AMP) und Atomoxetin (ATX) verändern extrazelluläres Dopamin (DA) und Noradrenalin (NE) in verschiedenen Gehirnregionen unterschiedlich stark. Tabelle basierend auf Madras,9 modifiziert.
PFC
Striatum
Nucleus accumbens
MPH
DA + NE (+)
DA + NE +/- 0
DA + NE +/- 0
AMP
DA + NE +
DA + NE +/- 0
DA + NE +/- 0
ATX
DA + NE +
DA +/- 0 NE +/- 0
DA +/- 0 NE +/- 0
Hinweis: Der NET bindet DA stärker als NE (nur im PFC), der DAT DA sehr viel stärker als NE.
