Nikotin als Medikament bei ADHS

Nikotin wirkt anregend und ist deshalb ein Stimulanz wie Methylphenidat oder Amphetaminmedikamente. Nikotin verringert ADHS-Symptome vergleichbar zu medikamentösen Stimulanzien.¹ Es gilt jedoch, anders als MPH und AMP, rechtlich nicht als Betäubungsmittel.

Eine ADHS-HI-Betroffene berichtete uns, dass sie 4 Jahre zuvor mit dem Rauchen aufgehört habe und seither ihre aus ADHS resultierenden inneren Spannungszustände mit Nikotindragees beheben konnte. Eine 1- mg-Tablette wirkte dabei rund 2 Stunden. Etliche weitere Betroffene berichteten vergleichbare Wirkungen. Weiter wirkt Nikotin bei ADHS-Betroffenen häufiger beruhigend.²

In einer kleinen Untersuchung wurden signifikant positive Auswirkungen durch Nikotinpflaster auf die ADHS-Symptome von Rauchern (bei 21 mg für 4,5 Stunden / Tag) und Nichtrauchern (bei 7 mg für 4,5 Stunden / Tag) beschrieben.
Die Aktivität der Betroffenen habe sich signifikant erhöht. Die Reaktionszeiten hatten sich vermindert, Unaufmerksamkeit und Reaktionsvariabilität (die zeitliche Varianz der Reaktionen) hatten sich verringert und die bei ADHS oft verschlechterte Zeitwahrnehmung hatte sich deutlich verbessert.³ Eine weitere sehr kleine Untersuchung bestätigt die Ergebnisse.⁴ Auch bei Nichtrauchern ohne Aufmerksamkeitsproblem verbesserte Nikotinpflaster Aufmerksamkeit, Reaktionszeitvarianz und verringerte Auslassungsfehler ohne Bestätigungsfehler zu erhöhen.⁵
Bei Rauchern verschlechterte ein 21-mg-Nikotinpflaster das Wortgedächtnis signifikant, bei Nichtrauchern verbesserte ein 7-mg-Nikotinpflaster das Wortgedächtnis tendenziell im Vergleich zu Placebo.⁶ Bei Rauchern verbesserten nur niedrig dosierte Nikotinpflaster die kognitive Leistung.⁷
Sehr erstaunlicherweise gibt es scheinbar keine weiteren fachlichen Untersuchungen zu diesem Thema.
Dies dürfte unter anderem daran liegen, dass die Erforschung gemeinfreier Wirkstoffe teuer ist und nicht durch entsprechende Exklusivrechte (Patente) auf die Ergebnisse refinanziert werden kann, sodass kommerzielle Forschung nicht rentabel ist. Dies ist kein Verschulden “der Pharmaindustrie”, sondern eine Folge unvorteilhafter politischer Rahmenbedingungen. Zudem hat Nikotin ein sehr schlechtes Image, was die Marktfähigkeit bei den Patienten beeinträchtigt.

Nikotin wirkt dopaminerg, acetylcholinerg und erhöht die Cortisolreaktion auf akuten Stress.

Nikotin:⁸

• verbessert die Aufmerksamkeit
• verbessert nicht die Entscheidungsfindung
• verringert die Bereitschaft zur kognitiven Anstrengung
• erhöht Impulsivität

• 1. Nikotin erhöht Dopaminausschüttung
• 2. Nikotin verringert Dopamintransporter
• 3. Nikotin / Rauchen verringert Dopaminabbau
• 4. Nikotin verändert Cortisolantwort
• 5. Nikotin erhöht basalen Cortisolspiegel
• 6. Rauchen verschleiert ADHS-Symptomatik
• 7. Nikotin erhöht Histamin
• 8. Rauchen adressiert MAO
• 9. Nikotin wirkt altersabhängig
• 10. Nikotinmedikamente bei ADHS
  • 10.1. Nikotin bei ADHS
  • 10.2. Nikotin-Agonisten bei ADHS
  • 10.3. Nikotin-Antagonisten
  • 10.4. Nikotinüberdosierung kann ADHS-Symptome verursachen

1. Nikotin erhöht Dopaminausschüttung¶

Nikotin stimuliert ATV-Neuronen, wodurch deren Ausläufer im Nucleus accumbens (dem Hauptbereich des Belohnungs-/Verstärkungssystems des Gehirns) Dopamin ausschütten.⁹ Nikotin erhöht dadurch den Dopaminspiegel (bei Tabak zwar intensiv, aber nur kurzfristig, danach fällt er noch tiefer ab, was das Suchtpotenzial ausmacht) und wirkt auf den Acetylcholinhaushalt.

Nikotin

• erhöhte das Feuern von Neuronen der Substantia nigra pars compacta¹⁰
• erhöhte den DA-Umsatz und die Homovanillensäurekonzentration im Striatum¹⁰
• erhöht die Feuerrate und die phasische Dopaminausschüttung von dopaminergen Neuronen im VTA¹¹¹² sowie, deutlich schwächer, in der Substantia nigra pars compacta¹³
• erhöhte dosisabhängig die Feuerrate von DA-Zellen¹⁴
  • der Substantia nigra pars compacta (A9) um bis zu 25 %
  • des VTA (A10) dreimal so stark
  • wobei die Wirkung vermutlich nicht direkt via DA-Rezeptoren, sondern indirekt via cholinerger Rezeptoren erfolgt
• steigert die Dopamin-Freisetzung in den dopaminergen Projektionsgebieten, z.B. im Nucleus accumbens¹¹
• reguliert die Dopaminübertragung im Nucleus accumbens¹⁵¹⁶
• moduliert die Dopamin-Freisetzung im mesolimbischen Belohnungssystem durch:¹⁷
  • Aktivierung präsynaptischer nikotinerger Acetylcholinrezeptoren (nAChRs), indem
    • die nAChRs eine Depolarisierung der Nervenendigungen auslösen.
    • der Ca2+-Eintritt über alpha7 nAChRs einen signifikanten Anstieg der Größe des leicht freisetzbaren Pools synaptischer Vesikel bewirkt. Alpha7-Rezeptoren desensibilisieren schnell.
    • Nikotin bindet anscheinend an nikotinischen Acetylcholinrezeptor-Subtypen steht, die aus alpha4beta2 (aber nicht aus alpha7) Untereinheiten bestehen¹⁸
• erhöht die Frequenz tonischer dopaminerger Signale von 4 auf 7 Hz und die Impulsanzahl innerhalb phasischer Burstsignale von 5 auf 10 Impulse bei 20 Hz.¹⁹
• verringert die phasische Dopaminausschüttung im dorsalen Striatum leicht¹⁹
• erhöht die phasische Dopaminausschüttung im Nucleus accumbens stark¹⁹
• Die Frequenzabhängigkeit der Dopamin-Freisetzung differiert zwischen¹⁹
  • dorsolateralen Striatum
  • NAc-Shell
    • daher profitiert die NAc-Shell sehr viel stärker von nikotin-induziertem phasischem Burst-Firing der Dopaminneuronen
• Nikotin verringert tonische Dopamin-Freisetzung in¹⁹
  • dorsolateralem Striatum
  • NAc-Shell
• das durch Nikotin verursachte erhöhte Verhältnis zwischen phasischen Bursts und tonischem Feuern bewirkte vor allem in der NAc-Shell zu Anstieg basaler Dopaminkonzentration¹⁹

Nikotin und das Endocannabinoidsystem:

• Nikotin bindet anscheinend nicht an Cannabinoid-CB1R oder CB2R -Rezeptoren¹⁸
• Nikotin löst (wie Kokain) die 2-AG-Synthese im VTA aus.²⁰ Diese unterdrückt den GABAergen Input, was die Dopamin-Neuronen enthemmt.²¹

Die Dopamin-Freisetzung und Funktion der dopaminergen Neuronen im VTA wird unter anderem durch glutamaterge Projektionen aus dem PFC in das VTA reguliert. Neuronale Anpassungen nach Nikotinexposition in diesen Hirnregionen tragen zur Nikotinsucht bei.²²

Dihydro-β-erythroidine (DHβE) ist ein pflanzlicher kompetitiver Antagonist von Nikotinrezeptoren. Es ist ein Inhibitor von nikotinischen Acetylcholinrezeptoren, die β2-Einheiten enthalten (β2* nAChRs; β2-Nikotinrezeptoren). DHβE verringert die phasische Dopaminausschüttung im dorsolateralen Striatum.¹⁹
Daraus folgt, dass die Erwartung von Belohnungen, die durch phasisches Dopamin im Striatum und noch mehr im Nucleus accumbens gesteuert wird, auch durch β2-Nikotinrezeptor-Agonisten - wie Nikotin - erhöht wird.

Nikotin stimuliert die dopaminerge Neurotransmission.²³²⁴ Nikotin erhöhte in vitro dosisabhängig die Freisetzung von Dopamin im Striatum von Ratten.²⁴ Außerdem scheint die Spezifität der Dopaminfreisetzung von den spezifischen Subtypen der cholinergen Wirkstoffe abzuhängen.²⁴²⁵

2. Nikotin verringert Dopamintransporter¶

Rauchen verringert die Anzahl der Dopamintransporter im Striatum signifikant. Nikotin bewirkt wie Methylphenidat eine Verringerung der DAT-Dichte im Striatum.²⁶²⁷²⁸

3. Nikotin / Rauchen verringert Dopaminabbau¶

Tabakrauch enthält signifikante Mengen an MAO-Inhibitoren.³¹
MAO baut Dopamin ab. MAO-Inhibitoren hemmen somit den Dopaminabbau und erhöhen dadurch Dopamin.

4. Nikotin verändert Cortisolantwort¶

Nikotin (als Pflaster wie durch Rauchen bei Rauchern) erhöhte in einer Untersuchung die Cortisolantwort auf akuten Stress.³² Eine andere sehr kleine Untersuchung fand bei Rauchern eine verringerte Cortisolantwort auf akuten Stress.³³

Unter Annahme einer erhöhten Cortisolantwort könnte Nikotin bei ADHS-HI-Betroffenen (die eine abgeflachte Cortisolantwort auf Stress haben, weshalb die HPA-Achse nach Stress nicht ausreichend herabgeregelt wird) eine bessere Wirkung haben als bei ADHS-I (die eine überhöhte Cortisolantwort auf akuten Stress haben), unter Annahme einer verringerten Cortisolantwort wäre es umgekehrt.

5. Nikotin erhöht basalen Cortisolspiegel¶

Bei Rauchern fand sich ein um 5 % erhöhter basaler Cortisolspiegel.³⁴ Da der basale Cortisolspiegel bei ADHS (bei ADHS-HI noch etwas mehr als bei ADHS-I) gegenüber Nichtbetroffenen verringert ist, könnte dies möglicherweise erklären, warum so viele ADHS-Betroffene rauchen.
Daneben haben Raucher erhöhte Werte von³⁴

• Dehydroepiandrosteron (DHEA) (18 % höher)
• Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) (13 % höher)
• Androstenedion (33 % höher)
• Testosteron (9 % höher)
• Dihydrotestosteron (DHT) (14 % höher)
• Sexualhormonbindendes Globulin (SHBG) (8 % höher)

Parkinsonpatienten sprachen auf eine hoch dosierte Nikotinpflaster-Behandlung an, wobei die Anzahl der DAT, die auch bei ADHS erhöht ist, signifikant zurückging.³⁵ Parkinson-Betroffene leiden ebenso wie ADHS-Betroffene an einem Dopamindefizit, das allerdings mit anderen Medikamenten zu behandeln ist.

6. Rauchen verschleiert ADHS-Symptomatik¶

Rauchen als Selbstmedikation erhöht den Dopaminspiegel – wenn auch immer nur kurzfristig. Es verringert weiter Stresssymptomatik und Gereiztheit. ADHS-Betroffene rauchen etwa doppelt so häufig wie Nichtbetroffene.
Rauchen kann daher die Diagnose von ADHS erschweren.³⁶

Eine Untersuchung der emotionalen Dysregulation bei ADHS-betroffenen Rauchern fand keine Unterschiede zwischen denjenigen, die wie gewohnt rauchten und denjenigen, die 24 Stunden auf Rauchen verzichtet hatten.³⁷

Eine intranasale Nikotinapplikation bei nikotin-naiven Jugendlichen mit und ohne ADHS zeigte, dass ADHS-Betroffene auf Nikotin mit einer größeren Benommenheit (Dizziness) reagieren und die Wirkung angenehmer empfanden als gesunde Kontrollprobanden. Die ADHS-Betroffenen wählten daraufhin häufiger eine Nikotinzufuhr als die Kontrollprobanden. Dies war unabhängig von der emotionalen Befindlichkeit.²
Eine intranasale Nikotinapplikation entspricht nach unserem Verständnis einer schnellen Wirkstoffaufnahme über die Geruchsnerven direkt ins Gehirn und damit einer drogenähnlichen Applikation, die von einer langsamen Aufnahme als Pflaster oder Dragee (entsprechend einer medikamentösen Wirkung) kategorial zu unterscheiden ist.

7. Nikotin erhöht Histamin¶

Nikotin erhöht Histamin, wie alle bekannten ADHS-Medikamente auch:

• Amphetaminmedikamente
• Methylphenidat
• Modafinil
• Koffein

Daher haben Menschen mit Histaminintoleranz häufig Probleme durch Einnahme von ADHS-Medikamenten.
Eine ADHS-Betroffene mit Histaminintoleranz berichtete, dass sie AMP und retardiertes MPH gar nicht vertrug, unretardiertes MPH in geringen Dosen jedoch tolerieren konnte.

8. Rauchen adressiert MAO¶

Rauchen wird als Hemmer der Monoaminoxidase betrachtet. Monoaminoxidase baut Dopamin, Noradrenalin und Serotonin ab. Rauchen erhöht damit mittelbar Dopamin. Die Wirkung ist nicht unmittelbar an Nikotin gekoppelt, sondern wohl an andere Inhaltsstoffe von Tabakrauch. Selbstdrehtabak scheint mehr MAO-Inhibitoren zu enthalten als Fertigzigaretten.³⁸ Geschmacksstoffe und Menthol in Zigaretten scheinen Dopamin auszuschütten.³⁹ In Deutschland ist Menthol in Tabakprodukten nicht mehr erlaubt.

9. Nikotin wirkt altersabhängig¶

Nikotinexposition in der Jugend reguliert dosisabhängig die AMPA-GluR2/3-Untereinheiten des Acetylcholin-Rezeptors im Striatum herunter. Dies deutet auf eine verringerte Neuroplastizität im Erwachsenenalter hin.⁴⁰
Nikotinexposition im Erwachsenenalter reguliert dosisabhängig die AMPA-GluR2/3-Untereinheiten im Striatum herauf.

10. Nikotinmedikamente bei ADHS¶

10.1. Nikotin bei ADHS¶

15 nicht rauchende junge Erwachsene mit ADHS-C erhielten Nikotin (7 mg Pflaster für 45 Minuten) oder Placebo.
3 Probanden zeigten Nebenwirkungen. Bei den übrigen 12 Probanden verbesserte Nikotin die Stoppsignal-Reaktionszeit signifikant. Die SSRT wurde verbessert, ohne dass sich die GO-Reaktionszeit oder die Genauigkeit änderte. Nikotin erhöhte tendenziell die Toleranz für Verzögerungen und verbesserte das Wiedererkennungsgedächtnis.⁴¹
62 männliche Nichtraucher wurden nach ihren Aufmerksamkeitswerten in zwei Gruppen aufgeteilt und erhielten ein 7 mg Nikotinpflaster (6 Stunden) oder Placebo. Nikotin bewirkte:⁴²

• in der Gruppe mit geringerer Aufmerksamkeit:
  • klassische Stroop-Aufgabe
    • keine signifikanten Arzneimittel- oder Gruppenunterschiede
  • Conners Continuous Performance Test
    • bei der mit Nikotin behandelten Gruppe mit geringer Aufmerksamkeit im Vergleich zu Placebo bei dieser Gruppe
    • signifikant weniger Begehungsfehler
    • bessere Stimuluserfassung
    • weniger Perseverationen
• in Gruppe mit hoher Aufmerksamkeit
  • Wisconsin Card Sorting Test (WCST)
    • Nikotin beeinträchtigte die Fähigkeit, effektive Strategien zu erlernen, um den Test mit weniger Versuchen abzuschließen.

In einer placebokontrollierten Studie zu transdermalem Nikotin (7 mg, 14 mg und 21 mg) auf die kognitive Leistung von 48 männlichen und 48 weiblichen Rauchern nach nächtlicher Abstinenz und 6-stündiger Anwendung des Pflasters fand sich eine umgekehrt U-förmige Beziehung zwischen nikotinischer Stimulation und kognitiver Leistung:⁴³

• die Wahrscheinlichkeit von Aufmerksamkeitsproblemen (nach Conners CPT) war bei Männern größer als bei Frauen
• bei Frauen ergab sich unter 7-mg- und 14-mg eine bessere Leistung beim Conners-CPT und eine schnellere Reaktionszeit beim emotionalen Stroop-Test als bei Frauen unter Placebo oder 21-mg Nikotin.
• Männer zeigten
  • einen mäßigen Gesamtvorteil bei der mentalen Rechenaufgabe
  • die größte Verbesserung bei der Erinnerung an affektives Material unter 14-mg-Gruppe im Vergleich zu 21-mg

Eine Studie fand bei Kindern mit ADHS eine ADHS-Symptomreduktion, insbesondere bei Lernproblemen und Hyperaktivität, durch Nikotin-Hautpflaster.⁴⁴ Eine Studie fand bei Jugendlichen mit ADHS eine vergleichbare Effektstärke von Nikotin wie bei Methylphenidat.⁴⁵ Zwei Studie belegten bei Erwachsenen mit ADHS eine relevante Symptomverbesserung durch chronische Nikotingabe.⁴⁶⁴⁷⁴⁸

10.2. Nikotin-Agonisten bei ADHS¶

Nikotin-Agonisten sind

• AZD3480
  • Eine erste Studie zeigte bei 50 mg/Tag (nicht aber bei 5 mg/Tag) eine signifikante Verbesserung der ADHS-Symptome im Vergleich zu Placebo⁴⁹
• Pozanicline (ABT-089)
  • Pozanicline ist ein α4β2-Rezeptor-Partialantagonist⁵⁰
  • Eine kleine Pilotstudie fand Verbesserungen der ADHS-Symptomatik gegenüber Placebo bei guter Verträglichkeit.⁵¹
  • Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppen-Phase 2-Pilotstudie an 160 Probanden fand bei den 137 (86 %) die Studie abschließenden Teilenehmern keine statistisch signifikante Symptomverbesserung. Nebenwirkungen waren nicht häufiger als in der Placebogruppe. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Erkältung (Nasopharyngitis, 6,6 %), Infektionen der oberen Atemwege (6,6 %) und Somnolenz (5,7 %). Es gab keine klinisch bedeutsamen Labor-, Elektrokardiogramm- oder körperlichen Untersuchungsergebnisse.⁵²
  • Eine andere multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie an 171 Probanden fand eine Symptomverbesserung gegenüber Placebo bei Tagesdosen ab 40 mg bei guter Verträglichkeit.⁵³ Die häufigsten Nebenwirkungen, deren Raten höher waren als bei Placebo, waren Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege, Reizbarkeit, Schlaflosigkeit und Erkältung (Nasopharyngitis).
• AZD1446 (TC-6683)
  • Für AZD1446 fand eine Doppelblindstudie keine Verbesserung gegenüber Placebo.⁵⁴
• Lobelin
  • Lobelin ist ein bioaktives Piperidin-Alkaloid⁵⁵
  • Eine kleine Pilotstudie fand keine Symptomverbesserung durch Lobelin.⁵⁶ Die Verträglichkeit war gut. Die einzige Nebenwirkung war Übelkeit.
• ABT-418²³
  • ABT-418 ist ein potenter und selektiver Agonist für α-4 β-2 Nikotinrezeptoren im ZNS. ABT-418 weist einige strukturelle Ähnlichkeiten mit Nikotin auf und ist gleich potent wie NIkotin bei der Steigerung der kognitiven Leistung in Tiermodellen
  • ABT-418 zeigte in einer Pilotstudie eine Verbesserung von ADHS-Symptomen bei Erwachsenen
  • 47 % der Probanden zeigten eine Symptomverbesserung um 30 % oder mehr, was auf dem Niveau von Atomoxetin liegt, aber schlechter ist als Methylphenidat
  • Die Nebenwirkungen waren gering (Schwindel, Übelkeit, Kopfschmerzen und Dysphorie)

10.3. Nikotin-Antagonisten¶

Eine sehr niedrige Dosis von 0,5 mg des Nikotin-Antagonisten Mecamylamin:⁵⁷

• verbesserte signifikant das Erkennungsgedächtnis
• verringerte die Toleranz gegenüber Verzögerungen
• erhöhte die subjektiv empfundene Reizbarkeit
• erhöhte die vom Prüfer bewertete Unruhe

Es fanden sich keine Nebenwirkungen oder Veränderungen der Vitalparameter.

10.4. Nikotinüberdosierung kann ADHS-Symptome verursachen¶

Im Tierversuch kann Nikotin bei nicht-ADHS-Modelltieren ADHS-Symptome wie z.B. Hyperaktivität auslösen.⁵⁸
Dies erklärt sich durch das Inverted-U-Modell der Wirkung von z.B. Dopamin. Für ein gutes Funktionieren benötigen dopaminerge Gehirnregionen einen bestimmten Dopaminspiegel. Ein Dopaminmangel (wie er mit ADHS in Verbindung gebracht wird) kann sehr ähnliche Symptome auslösen wie ein Dopaminüberschuss. Die Erhöhung von Dopamin durch Stimulanzien bewirkt bei ADHS eine Normalisierung des Dopaminspiegels und dadurch zu einer Verringerung oder Beseitigung der ADHS-Symptome. Ab einem bestimmten Maß der Überdosierung treten diese wieder auf.