CYP2D6 Metabolisierungsenzym

• 8.3.2. CYP2D6 beeinflusst Medikamentenabbau und Dopaminsynthese
  • 8.3.2.1. CYP2D6-Genvarianten beeinflussen Verstoffwechselungsgeschwindigkeit
  • 8.3.2.2. POR-Genvarianten beeinflussen CYP2D6-Verstoffwechselungsgeschwindigkeit
  • 8.3.2.3. HNF4α-Genvarianten beeinflussen CYP2D6-Verstoffwechselungsgeschwindigkeit
  • 8.3.2.4. CYP2D6: Substrate/Inhibitoren/Induktoren
    • 8.3.2.4.1. CYP2D6-Substrate
    • 8.3.2.4.2. CYP2D6-Inhibitoren
    • 8.3.2.4.3. CYP2D6-Induktoren

8.3.2. CYP2D6 beeinflusst Medikamentenabbau und Dopaminsynthese¶

CYP2D6 metabolisiert rund 25 % aller Medikamentenwirkstoffe¹², darunter die zur Behandlung von ADHS relevanten Medikamente

• Elvanse (AMP)
• Atomoxetin
• Nortryptilin
• Imipramin
• Desipramin (heute bedeutungslos, starker Inhibitor)

8.3.2.1. CYP2D6-Genvarianten beeinflussen Verstoffwechselungsgeschwindigkeit¶

Ein CYP2D6-Gendefekt wird autosomal rezessiv vererbt.
Ausgehend von der Erfahrung mit dem Einfluss von CYP2D6 auf die Wirkung anderer Medikamenten, führen die verschiedenen CYP2D6-Gen-Varianten zu verschiedenen Metabolisierungs-Typen:²

• Ca. 90 %⁶ der Europäer tragen den Wildtyp oder einen heterozygoten Defekt
  • mäßig schnelle Verstoffwechsler - ca. 40 %²
  • Schnellverstoffwechsler - ca 46 %²
  • CYP2D6 ist voll leistungsfähig
  • Träger sind “extensive metabolizer (EM)”
• Ca. 7 %² bis knapp 10 %⁶ der Europäer tragen einen homozygoten Enzymdefekt
  • CYP2D6 ist eingeschränkt leistungsfähig
  • Träger sind “poor metabolizer (PM)”
    • Wirkungen verstärkt
    • erhöhtes Nebenwirkungsrisiko
    • besonders langsame Eindosierung wichtig
    • besonderes geringe Dosierung hilfreich
• Ca. 1,5 %⁷ bis 7 %² der Europäer verfügen dagegen über bis zu 12 aktive CYP2D6-Kopien
  • CYP2D6 ist hyper-leistungsfähig
  • Träger sind “ultra-schnelle Metabolisierer”
    • beschleunigter Abbau von Arzneistoffen
      • kann zur Unwirksamkeit führen
      • insbesondere bei Arzneistoffen mit hohem first-pass-Effekt
      • ist mit Therapie-Resistenzen assoziiert (Non-Responder)
      • erhöhte Dosis / häufigere Dosierung kann hilfreich sein

Eine allgemeingültigere Unterscheidung der Metabolisierungstypen lautet:⁶⁸

• Langsamer Metabolisierer (PM)
  • Kein Wildtyp-Allel vorhanden (homozygot mutant); beide Allele inaktiv, keine ausreichende Menge an funktionsfähigem Enzym
• Intermediärer Metabolisierer (IM)
  • Mindestens 1 Wildtyp-Allel erhalten (heterozygot); 1 Allel aktiv und 1 Allel inaktiv oder beeinträchtigt aktiv oder beide Allele beeinträchtigt aktiv, vermindert funktionsfähiges Enzym
• Extensiver Metabolisierer (EM)
  • Mindestens 1 Wildtyp-Allel (heterozygot); ausreichende Menge an funktionsfähigem Enzym
• Ultra-schneller Metabolisierer (UM)
  • Duplikation eines Wildtyp-Allels; vermehrte Menge an funktionsfähigem Enzym

“Die in der Literatur verbreiteten mittleren Dosisangaben werden in solchen Fällen weder schnellen noch langsamen Metabolisierern gerecht.”⁹ Je nach CYP2D6-Metabolisierungstyp muss die Dosierung von Nortryptilin zwischen 10 mg und 500 mg variiert werden.¹⁰
Bei Atomoxetin schwankte die Wirkdauer einer Einzeldosis zwischen 5,2 Stunden bei schnellen Metabolisierern bis 21,6 Stunden bei langsamen Metabolisierern.¹¹ Etliche weitere Studien beschäftigen sich mit der Schwankung der Wirkung von Atomoxetin in Bezug auf unterschiedliche CYP2D6 Metabolisierungstypen.^{12121314151515}

7 - 8 % der Betroffenen in Europa haben eine verringerte oder fehlende CYP2D6-Aktivität und müssen AMP, ATX oder andere durch CYP2D6 metabolisierte Medikamente daher sehr viel geringer dosieren, bei AMP selbst bei normalen Urin-pH-Werten.

Enzymvariante	Enzymaktivität in vivo	Enzymaktivität in vitro
CYP2D6.1	normal	normal
CYP2D6.3	inaktiv	inaktiv
CYP2D6.4	inaktiv
CYP2D6.5	inaktiv
CYP2D6.6	inaktiv
CYP2D6.7	inaktiv
CYP2D6.9	verringert	verringert
CYP2D6.10	verringert
CYP2D6.15	inaktiv
CYP2D6.16	inaktiv
Quelle: Kein, Grau (2001).6

Enzymvariante	Activity Score (AS)	Enzymaktivität
*1/*1x2	3	UM
*1/*2x2	3	UM
*1x2/*10	2,25	NM
*1/*1	2	NM
*1/*2	2	NM
*2/*35	2	NM
*1/*17	1,5	NM
*1/*10x2	1,5	NM
*2/*29	1,5	NM
*35/*41	1,5	NM
*1/*10	1,25	NM
*10/*17x2	1,25	NM
*1/*4	1	IM
*2/*5	1	IM
*7/*35	1	IM
*9/*41	1	IM
*17/*41	1	IM
*10/17	0,75	IM
*10/*41	0,75	IM
*4/*9	0,5	IM
*5/*29	0,5	IM
*6/*17	0,5	IM
*4/*10	0,25	IM
*5/*10	0,25	IM
*4/*5	0	PM
*4x2/*6	0	PM
*5/*40	0	PMv
*1/*1062	N/A	IM or NM
*4/*1273	N/A	PM or IM
*106/*1274	N/A	indeterminated
Quelle: Nofziger et al. (2020).17

Eine weitaus umfassendere Darstellung der verschiedenen CYP2D6-Varianten findet sich bei Pharmavar.org (früher www.cypalleles.ki.se).

Das CYP2D6-Gen ist stark polymorph. In Mitteleuropa relevant sind insbesondere die Allele²

• CYP2D6.3
• CYP2D6.4
• CYP2D6.5
• CYP2D6.6
• CYP2D6.9
• CYP2D6.41

Schlechte Metabolisierer dürften niedrigere AMP-Dosen benötigen und ultraschnelle Metabolisierer dürften höhere AMP-Dosen benötigen. Eine Metastudie fand, dass Ultraschnellmetabolisierer (UM) bis zum 3-fachen der üblichen Dosis von Medikamenten benötigen können, bei Langsamen Metabolisierern (PM) kann der Bedarf auf bis zu 20 % absinken. Die Abweichungen sind Medikamentenabhängig und scheinen nicht verallgemeinerbar zu sein.¹⁸ Die Auswirkungen von CYP2D6-Polymorphismen auf den AMP-Stoffwechsel sind jedoch noch ungeklärt.¹⁶
Bei extensiven CYP2D6-Metabolisierern wurden CYP2D6-Inhibitoren eingesetzt, um das Ansprechen auf Atomoxetin zu erhöhen.¹⁹

CYP2D6 ist zudem an der Dopaminsynthese über den alternativen Dopaminsyntheseweg via P-Tyrosin und an der Serotoninsynthese via 5-Methoxytryptamin beteiligt.²⁰³

Bei Atomoxetin wurde eine unerwartet hohe hepatische Exposition bei Patienten mit intermediärem Metabolismus, die CYP2D610- oder 2D636-Allele aufweisen, berichtet.²¹

8.3.2.2. POR-Genvarianten beeinflussen CYP2D6-Verstoffwechselungsgeschwindigkeit¶

Die Wirksamkeit des CYP2D6-Abbaus wird neben den CYP2D6-Genvarianten durch Genvarianten des POR-Gens (Cytochrome P450 Oxidoreductase, NADPH P450 Oxidoreductase, CPR) beeinflusst.¹²² Das von POR codierte Enzym ist für den Elektronentransfer von NADP zu Cytochrom P450 in Mikrosomen erforderlich und leistet Elektronentransfer zu Häm-Oxygenase und Cytochrom B5.²³ Jede POR-Genvariante beeinflusst jedes CYP unterschiedlich. Die Wirkung auf CYP2D6 kann daher nicht auf andere CYP übertragen werden.
POR (CPR) nimmt im Alter ab und war bei Männern über 45 Jahren um 27 % niedriger als bei Männern unter 45 Jahren. Da auch die CYP-Spiegel abnahmen, bleibt das Verhältnis ungefähr gleich.²⁴

Die verschiedenen Genvarianten haben unterschiedlichen Einfluss auf die CYP2D6-Metabolisierung:¹

• Q153R
  • seltene Variante
  • erhöhte CYP2D6-Aktivität bei
    • Bufuralol: 153 %
    • EOMCC: 128 %
    • Dextromethorphan: 198 %
• A287P
  • keine nachweisbare CYP2D6-Aktivität
    • EOMCC (2H-1-benzopyran-3-carbonitrile,7-(ethoxy-methoxy)-2-oxo-(9Cl)): 0 %
  • verminderte CYP2D6-Aktivität bei
    • Bufuralol: 25 %
    • Dextromethorphan: 25%
• R457H
  • keine nachweisbare CYP2D6-Aktivität
    • EOMCC: 0 %
• A503V
  • findet sich bei 28 % der Menschen
    • bei 19 % der Farbigen in den USA²⁵
    • bei 37 % der Asiatischstämmigen in den USA²⁵
  • verminderte CYP2D6-Aktivität bei
    • Bufuralol: 53 %
    • EOMCC: 85 %
    • Dextromethorphan: 62 %

Es gibt bisher keine Untersuchungen über die Wirkung auf durch CYP2D6 metabolisierte ADHS-Medikamente. Es können daher nur Abschätzungen anhand der Wirkung auf andere durch CYP2D6 metabolisierte Medikamente vorgenommen werden.

Andere Studien, insbesondere der Forschergruppe von Flück et al, untersuchten die Wirkung verschiedener Genvarianten auf CYP3A4²⁶ CYP17A1²⁷ und CYP19A1²⁸
Wie die Arbeiten von Flück et al. zeigen, sind die Einflüsse der POR-Genvarianten auf die Aktivität verschiedener CYP 450 Enzyme zwar nicht identisch, aber ungefähr vergleichbar. Lediglich Q153R weicht in Bezug auf CYP17A1 massiv ab. Daraus lässt sich in etwa ableiten, welchen Einfluss die POR-Genvarianten auf nicht untersuchte CYP 450 Enzyme haben könnten.

Genvariante	in % des Wildtyps von CYP2D6	in % des Wildtyps von CYP3A4	in % des Wildtyps von CYP17A1	in % des Wildtyps von CYP19A1
Wildtyp	100 %	100 %	100 %	100 %
A115V		85 %	63 %
T142A		85 %	49 %
Q153R	128 % bis 198 %	119 %	9 %	189 %
Y181D		0 %	0 %	0 %
P228L		101 %	75 %	60 %
M263V			76 %
A287P	0 % bis 25 %	26 %	9 %
R316W		110 %	61 %	97 %
G413S		100 %	76 %	105 %
R457H	0 %	0 %	0,7 %
Y459H		0 %	0,4 %
V492E		0 %	0,3 %
A503V	53 % bis 85 %	107 %	69 %
G504R		93 %	53 %	72 %
G539R			9 %	12 %
L565P			14 %
C569Y		32 %	6 %
Y607C				9 %
V608F		16 %	8 %
R616X		0 %	0 %	0 %
V631I		89 %	74 %	47 %
F646del		88 %	36 %	23 %

Die POR-Genvariante lässt sich durch eine Laboruntersuchung feststellen.

8.3.2.3. HNF4α-Genvarianten beeinflussen CYP2D6-Verstoffwechselungsgeschwindigkeit¶

HNF4α-Genvarianten regulieren die Aktivität von CYP2D6.²⁹³⁰

8.3.2.4. CYP2D6: Substrate/Inhibitoren/Induktoren¶

Die Darstellung basiert maßgeblich auf der Zusammenstellung von Maucher (2019).³¹

Diese Liste ist - wie alle Informationen von ADxS.org - nicht zur eigenen therapeutischen Verwendung gedacht. Auch wenn uns bemühen, alle Informationen zu sammeln, ist die Liste gleichwohl unvollständig. Fehler können ebenfalls nicht ausgeschlossen werden. Bitte frage deinen Arzt oder Apotheker.

8.3.2.4.1. CYP2D6-Substrate¶

Substrate, die von CYP2D6 metabolisiert werden, sind u.a.:³²²

• 5-Methoxytryptamin
  • CYP2D6 ist ein Schritt bei der Serotoninsynthese über den alternativen Dopaminsyntheseweg via 5-Methoxytryptamin²⁰
• Ajmalin
  • N-Propylajmalin (ein Ajmalin-Derivat):¹⁰
    • 20 mg / Tag bei Langsammetaboliiseren
    • 200 mg / Tag bei Ultraschnellmetabolisierern
• Alprenolol (Betablocker)
• Amiflamin
• Amitriptylin (Trizyklisches AD)³³
• Amoxapin
• Amphetamin³⁴¹⁹³³
  • AMP wird auf verschiedenen Wegen abgebaut:
    • Hydroxylierung durch CYP2D6 zu:³²³⁵
      • 4-Hydroxyamphetamin
      • Noradrenalin (Alphahydroxyamphetamin, Norepinephrin)
      • beide unterliegen einem weiteren Metabolismus
      • Eine Studie fand:³⁶
        • CYP2D6-Substrate sind, und von CYP2D6 metabolisiert wurden
          • 4-methoxyamphetamin
          • 4-methoxy-Nethylamphetamin
          • 4-methoxy-N-butylamphetamin
        • nicht dagegen
          • Amphetamin
          • N-ethylamphetamin
          • N-butylamphetami
      • Eine Studie fand wenig Hinweise auf eine Metabolisierung von Amphetaminmedikamenten durch CYP2D6³⁷
  • oxidative Desaminierung
  • CYP3A4 metabolisiert zu³⁸
    • l-phenylpropan-2-one
      • wird anschließend als inaktive Benzoesäure ausgeschieden
• Aprinidin³³
• Aripiprazol (Dopamin D2-Partialagonist, Neuroleptikum)³³
• Atomoxetin³³
  • Abbau hauptsächlich durch CYP2D6 zu 4-OH-Atomoxetin (ein aktiver Metabolit)
  • gering auch durch CYP2C19 zu N-Desmethylatomoxetin¹⁹
• Betaxolol (Betablocker)
• Brexpiprazol
• Bufuralol (Betablocker)³³
• Bupranolol (Betablocker)
• Captopril
• Cariprazin
• Carvedilol (Betablocker)³³
• Chloroquin
• Chlorphenamin
• Chlorpromazin³³
• Chlorpropamid
• Cinnarizin
• Citalopram(schwach)
• Clomiphen³³
• Clomipramin (Trizyklisches AD)
• Clonidin
• Clozapin (Neuroleptikum)
• Codein³³
  • keine analgetische Wirkung bei Langsammetabolisierern, weil zu wenig Morphin entsteht¹⁰
• Debrisoquin³³
• Delavirdin
• Desipramin (Trizyklisches AD)³³
• Dexfenfluramin
• Dexamphetamin / Dextroamphetamin / D-Amphetamin / D-Amfetamin
  • d-Amphetamin wird nach den meisten Quellen mittels CYP2D6 metabolisiert³⁹⁴⁰, zumindest schwach⁴¹
  • eine andere Quelle beschreibt CYP3A4 als weiteren und sekundären Metabolisierungsweg⁴²
  • nach weiteren Quellen werde d-Amphetamin ohne CYP-Beteiligung verstoffwechselt.⁴³
• Dexfenfluramin (Fenfluramin)
• Dextromethorphan³³
• Dihydrocodein³³
• Diphenhydramin³³
• Dolasetron (HT3-Rezeptor-Antagonist)³³
• Donepezil³³
• Doxepin (Trizyklisches AD)
• Doxorubicin
• Duloxetin³³
• Ecstasy (MDMA, N-methyl-3,4-methylenedioxyamphetamin)³³
• Eliglustat
• Elvanse (Lisdexamfetamin)
• Encainid (Antiarrhythmikum)
• Escitalopram(schwach)
• Flecainid (Antiarrhythmikum)³³
• Fluoxetin (SSRI)
• Flupentixol (Neuroleptikum)
• Fluphenazin (Neuroleptikum)
• Fluvoxamin⁴⁴
• Galantamin³³
• Guanoxon
• Haloperidol (Neuroleptikum, Dopamin-Antagonist)
• Hydrocodon³³
• Ibrutinib
• Indoramin
• Imipramin (Trizyklisches AD) ³³
• Labetalol
• Levomepromazin
• Lidocain
• Lisdexamfetamin (Amphetaminprodrum)
  • Lisdexamfetamin wird über den durch den PEPT1-Transporter (ggf. auch via PEPT2) im Dünndarm aufgenommen und danach in den roten Blutkörperchen zu d-Amphetamin und L-Lysin metabolisiert. Lisdexamfetamin selbst inhibiert oder induziert weder CYP2D6 noch CYP2C19 oder CYP3A4.⁴⁵ Diese Metabolisierung zu D-Amphetamin erfolgt nicht über CYP2D6.
  • Lisdexamfetamin wird dadurch zu D-Amphetamin (Dextroamphetamin). Dieses wird wohl durch CYP2D6 metabolisiert. Siehe hierzu oben unter Amphetamin
• Lomustin
• Loratadin³³
• Maprotilin (tetrazykl. Antidepressivum)
• MDMA (N-methyl-3,4-methylenedioxyamphetamin, Ecstasy)³³
• Methamphetamin
• Methoxyamphetamin
• Methoxyphenamin
• Metoclopramid⁴⁶³³
• Metoprolol (Betablocker)³³
• Mexiletin (Antiarrhythmikum)³³
• Mianserin (tetrazykl. Antidepressivum)³³
• Minaprin³³
• Mirtazapin³³
• Moclobemid
• N-methyl-3,4-methylenedioxyamphetamin (MDMA, Ecstasy)³³
• Nebivolol
• Nefazodon
• Nicergolin
• Nortriptylin (Trizyklisches AD 2. Gen.)³³
• N-Propylajmalin (Antiarrhythmikum)
• Ondansetron (HT3-Rezeptor-Antagonist)³³
• Oxycodon³³
• Palonosetron (HT3-Rezeptor-Antagonist)
• Paroxetin (SSRI)³³
• Perazin (Neuroleptikum)
• Perhexilin³³
• Perphenazin (Neuroleptikum)
• Phenacetin
• Phenformin
• Pindolol
• Pimavanserin
• Procainamid³³
• Progesteron
• Promethazin³³
• Propafenon / Propaphenon (Antiarrhythmikum)³³
• Propranolol (Betablocker)³³
• Protriptylin
• Ramosetron (HT3-Rezeptor-Antagonist)
• Remoxiprid (Neuroleptikum)
• Risperidon (Neuroleptikum)³³
• Rucaparib
• Salbutamol⁴⁴
• Sertindol
• Sertralin
• Spartein (Antiarrhythmikum)³³
• Tamoxifen³³
• Tamsulosin
• Thioridazin (Neuroleptikum)³³
• Timolol (Betablocker)³³
• Tolterodin
• Tramadol (Opioid)³³
• Trifluperidol (Neuroleptikum)
• Trimipramin (trizykl. Antidepressivum)
• Tropisetron (HT3-Rezeptor-Antagonist, Serotonin-Antagonist)³³
• P-Tyrosin
  • CYP2D6 ist ein Schritt bei der Dopaminsynthese über den alternativen Dopaminsyntheseweg via P-Tyrosin²⁰³
• Valbenazin
• Venlafaxin (SNRI)³³
• Viloxazin⁴⁷⁴⁸
• Zuclopenthixol (Neuroleptikum)³³

8.3.2.4.2. CYP2D6-Inhibitoren¶

Starke CYP2D6-Inhibitoren können verursachen:
bis über 5-facher Anstieg der Plasma-AUC-Werte
bis über 80-prozentige Abnahme der Clearance

• Amiodaron
• Berberin (sehr stark und quasi-irreversibel = sehr langanhaltend)(KI: 4,29 µM; kinact: 0.025 min−1)⁴⁹⁵⁰
• Bupropion (stark durch genetische Downregulation)⁵¹⁵²³³
• Chinin, Chinidin (stark) (Tonic Water, Bitter Lemon)
• Celecoxib³³
• Chlorphenamin
• Chlorpromazin
• Cinacalcet (stark)
• Cimetidin
• Citalopram (in vivo) (schwach)
• Clemastin
• Clomipramin
• Codein
• Cocain
• Desipramin (stark)
• Diltiazem (quasi-irreversibel)⁴⁹
• Diphenhydramin
• Doxepin
• Doxorubicin
• Duloxetin (stark) (SSRI)⁵²
• Escitalopram (in vivo)(schwach)
• Efavirenz (HIV-Mittel)⁵³
• Flecainid³³
• Fluoxetin (stark) /SSRI)⁵²³²³³
  • inhibierend in Nucleus accumbens und Striatum, induzierend im Cerebellum²⁰
• Grapefruit
• Ginseng (unklar)
• Halofantrin
• Haloperidol (stark)³³
• Hydroxyzin
• Imipramin (stark)
• Kavapyrone
  • Einzelfälle von Leberschäden bei CYP2D6-Mangel¹⁰
• Knoblauch
• Kokain (stark)
• Levomepromazin
• Methadon³³
• Methylphenidat (schwach)⁴¹
• Metoclopramid⁴⁶
• Mibefradil
• Midodrin
• Mifepriston (irreversibler Inhibitor)⁴⁹
• Moclobemid
• Norfluoxetin (aktiver Metabolit von Fluoxetin)
• Nortryptilin (in vitro)
• Olanzapin
• Panobinostat
• Papaverin (in vitro)
• Paroxetin (stark) (SSRI)⁵²³²³³
• Pergolid (stark)
• Perphenazin
• Promethazin
• Quetiapin
• Quinidin³³
• Ranitidin
• Reboxetin
• Risperidon
• Ritonavir
• Rolapitant
• Ropinirol
• Rucaparib
• Selegilin
• Sertralin (stark)³²; zweifelhaft⁵⁴
• Sidenafil (in vitro, vermutlich praktisch geringer Einfluss)
• Spartein
  • wurde zur Diagnose des CYP2D6-Metabolisierungstyps verwendet¹⁰
  • toxisch bei CYP2D6-Mangel bei mehrfacher Gabe
• Terbinafin
• Thioridazin
  • inhibierend in Nucleus accumbens und Substantia nigra, induzierend in Striatum und Cerebellum²⁰
• Ticlopidin
• Trazodon (stark)
• Tripelennamin
• Valproat
• Venlaflaxin (in vivo)
• Yohimbin
• Vitamin D / Colecalciferol

8.3.2.4.3. CYP2D6-Induktoren¶

Eine CYP2D6-Induktion ist selten zu beobachten.

• Clozapin
  • induzierend im Cerebellum, Hirnstamm, Bulbus olfactorius, weiteren Gehirnregionen, inhibierend in Nucleus accumbens, substantia nigra²⁰
• Dexamethason (schwach)
• Efavirenz (HIV-Mittel)⁵³
• Fluoxetin (SSRI)
  • induzierend in Cerebellum, inhibierend in Nucleus accumbens und Striatum²⁰
• Nefazodon
  • induzierend im Hirnstamm²⁰
• Nikotin⁵⁵
  • Die erhöhte Quote von Rauchern bei ADHS könnte nicht nur auf die Rezeptorwirkungen von Nikotin zurückzuführen sein, sondern auch auf eine erhöhte Dopaminsynthese (über den alternativen Dopaminsyntheseweg via P-Tyrosin) und die Entgiftung von Neurotoxinen über die CYP2D6-Induktion durch Nikotin.²⁰
• Rifampin⁵⁶
• Thioridazin
  • induzierend in Striatum und Cerebellum, inhibierend in Nucleus accumbens und Substantia nigra²⁰