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8. Regulation von Dopamin

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8. Regulation von Dopamin

Dopamin wird durch eine Vielzahl von Regelmechanismen moderiert. Die folgende Darstellung ist der Beginn einer Sammlung dieser Faktoren und bei weitem unvollständig.

8.1. Dopamin - Dopamin Regulation

8.1.1. D2-Autorezeptoren hemmen phasisches Dopamin

Extrazelluläres Dopamin (meist aus tonischer Ausschüttung) dockt an präsynaptische D2-Autorezeptoren an. Diese hemmen (insbesondere im Striatum und im PFC) die Dopaminausschüttung.1

Selektive D2-Antagonisten erhöhen das extrazelluläre DA im mPFC deshalb nicht messbar, weil dieses durch NET umgehend wiederaufgenommen wird. Bei inaktivierten NET zeigte der D2-Antagonist Racloprid eine Erhöhung des extrazellulären DA im mPFC.1

8.1.2. Niedriges tonisches Dopamin = hohes (“enthemmtes”) phasisches Dopamin im Striatum

Heinz stellt die Hypothese auf, dass eine verringerte (glutamaterg vermittelte) tonische Dopaminfreisetzung im Striatum mit einer enthemmten phasischen Dopaminfreisetzung korreliere.2 So führt Dopaminmangel im PFC unter anderem zu einer erhöhten Reaktion mesolimbischer dopaminerger Nervenzellen auf Stress.3

Abnorm niedriges tonisches extrazelluläres Dopamin führt zu einer Upregulation der Autorezeptoren, so dass das stimulierungsbedingte phasische Dopamin verstärkt wird. Hohes phasisches Dopamin soll dabei die hohe Sensibilität der Betroffenen gegenüber externen Reizen erklären. Stimuli, die eine moderate Erregung des Gehirns hervorrufen, bewirken eine gute Leistung, während zu geringe oder zu starke Stimuli die kognitive Leistung beeinträchtigen. Starke Reize können die Aufmerksamkeit leicht stören, während eine eine reizarme Umgebung eine geringe Erregung verursache, die typischerweise durch Hyperaktivität kompensiert wird.
Die Autoren berichten weiter über stochastische Resonanz. Stochastische Resonanz bedeutet, dass ein moderates Rauschen die Reizunterscheidung und die kognitive Leistung erleichtert. Computergestützte Modellierung zeigte, dass bei AD(H)S mehr Rauschen erforderlich ist, damit stochastische Resonanz in dopaminarmen neuronalen Systemen auftritt. Diese Vorhersage werde durch empirische Daten unterstützt.45

Unter akutem Stress scheinen die Dopaminspiegel von PFC und Striatum auseinanderzufallen. Ratten zeigten bei elektrischen Schlägen einen Dopaminanstieg im PFC auf das doppelte, während er im Striatum lediglich um 25 % und Nucleus accumbens um 39 % anstieg.6 Eine andere Untersuchung fand nach wiederholtem Stress verringerte Dopaminspiegel im Striatum, leicht verringerte Dopaminspiegel im PFC, unveränderte Dopaminspiegel im Nucleus accumbens und ventralen Tegmentum sowie verringerte Dopaminspiegel im ventrolateralen Mittelhirn.7

So wie Kokain oder Amphetamingabe (als Droge, nicht als Medikament) eine Sensitivierung für nachfolgende Stressreaktionen bewirkt, kann auch wiederholter Stress die nachfolgende Reaktion auf Kokain verstärken. Diese Sensitivierung tritt bei Tieren, die aufgrund einer Entfernung der Nebenniere keine Glucocorticoide ausschütten können, nicht auf, so dass sie durch eine stressbedingt erhöhte Glucocorticoid-Ausschüttung vermittelt werden könnte.89101112

8.1.3. Hohes tonisches Dopamin = niedriges phasisches Dopamin im Striatum

Normalerweise führt ein hoher extrazellulärer Dopaminspiegel dazu, dass die durch Stimuli ausgelösten phasischen Dopaminantworten über Autorezeptoren herunterreguliert werden.4 So hemmt tonisches (extrazelluläres) Dopamin im Striatum die phasische Dopaminfreisetzung durch Aktivierung der D2-Autorezeptoren. Die D2-Autorezeptoren werden aktiviert mittels:13

  • Dopaminausschüttung in den Extrazellulärraum aufgrund Stimulation von Glutamatrezeptoren in der Nähe der Autorezeptoren
  • Diffusion von Dopamin aus dem synaptischen Spalt nach phasischer Ausschüttung in den Extrazellulärraum
    • Die Aktivierung der hemmenden Dopaminautorezeptoren durch Dopamindiffusion aus dem synaptischen Spalt in den Extrazellulärraum stellt eine selbsthemmende Feedbackschleife dar

8.1.3. e-DA aktiviert phasisches DA im PFC

Im PFC soll demgegenüber (extrazelluläres) Dopamin die phasische Dopaminfreisetzung fördern, indem hohes extrazelluläres Dopamin die Aktivierung der Pyramidenzellen erhöht und verlängert. Dies korreliert mit einer geringen Bedeutung der hemmenden D2-Autorezeptoren im PFC.13

8.1.5. DA-Regulation direkt an Terminals

Die Freisetzung von Dopamin kann auch lokal an den Terminals selbst gesteuert werden. Möglicherweise wird die Dynamik der Dopaminfreisetzung im Zusammenhang mit der Kodierung von Belohnungswerten weitgehend durch lokale Kontrolle reguliert, während das Feuern der Dopaminzellen gleichzeitig wichtige Belohnungsvorhersagefehler-ähnliche Signale für das Lernen liefert.14 Die unmittelbare Steuerung von DA an den Terminals kann räumlich-zeitliche DA-Muster ergeben, die von den Zellkörper-Dornen unabhängig sind.

8.1.5.1. Amygdala reguliert DA direkt an Terminals

Die basolaterale Amygdala kann die Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens unmittelbar beeinflussen, selbst bei inaktivierter VTA.15 Eine Inaktivierung der basolateralen Amygdala verringert die DA-Freisetzung im Nucleus accumbens und damit das entsprechend motivierte Verhalten, unabhängig von der dopaminergen Feuerung durch das VTA.16

8.1.5.2. Glutamat, Acetylcholin, Opioide regulieren DA direkt an Terminals

Dopamin-Terminals verfügen über Neurotransmitter-Rezeptoren für

  • Glutamat
  • Acetylcholin
    • hierüber schnelle Steuerung der Dopaminfreisetzung im Striatum1718
  • Opioide

8.1.6 D3-Rezeptoren reduzieren e-DA im mPFC

D3-Rezeptor-Agonisten reduzierten die DA-Freisetzung und die extrazellulären DA-Spiegel im mPFC/PFC.19

8.1.7. D1-Rezeptoren reduzieren e-DA im mPFC

D1-Rezeptor-Agonisten20 wie Apomorphin21 reduzierten die DA-Freisetzung und die extrazellulären DA-Spiegel im mPFC.

8.2. Noradrenalin

8.2.1. e-NE beeinflusst DA-Aufnahme und e-DA

Da DAT im PFC selten sind und DA im PFC vornehmlich durch NET wiederaufgenommen wird, konkurrieren DA und NE im PFC um die Wiederaufnahme diurch den NET.
Daraus wurde angenommen, dass hohes extrazelluläres NE die DA-Aufnahme verringert, was zu erhöhtem extrazellulären DA führen würde. Umgekehrt würde niedriges extrazelluläres NE die DA-Aufnahme erleichtern, was zu verringertem extrazellulären DA-Spiegel führte.
Zudem sollen α2-Adreno-Autorezeptoren die Spiegel von NE und DA beeinflussen, unter anderem, indem sie die Katecholaminfreisetzung aus dopaminergen Terminals kontrollieren, so dass ihre Blockade und Stimulation zu einem Anstieg bzw. einer Abnahme von DA im PFC führen würde.

Im Gegensatz zu diesen Hypothesen scheint extrazelluläres DA im PFC nicht nur von dopaminergen, sondern auch von noradrenergen Terminalen abzustammen, wo DA sowohl als Vorläufer als auch als Co-Transmitter von NE fungiert. Passend hierzu verhinderte eine zentrale noradrenerge Denervierung den durch den α2-Adrenozeptor-Antagonisten Atipamezol ausgelösten Anstieg des extrazellulären DA im mPFC, was darauf hindeutet, dass noradrenerge Terminals die primäre Quelle des durch α2-Adrenozeptor-Antagonisten im mPFC freigesetzten DA sind.1

8.2.2. α2-Adreno-Autorezeptoren hemmen DA im PFC

α2-Adreno-Autorezeptoren hemmen die Dopaminausschüttung im PFC.1

8.3. Glutamat

Glutamat erhöht tonisches Dopamin im Striatum

Bei Dopamin soll die phasische Freisetzung aufgrund eintreffender Aktionspotentiale erfolgen, während die tonische Freisetzung durch glutamaterge Signale vom PFC zum Striatum ausgelöst wird.222324 Eine tonische Dopaminfreisetzung im Striatum erfolge jedoch nur bei ungewöhnlich hohen Glutamatspiegeln.25 Der selbe Hauptautor bestätigte indes in einer weiteren Studie, dass Glutamat einen Einfluss auf die tonische Dopaminerhöhung im Striatum durch Dopaminwiederaufnahmehemmer habe. Glutamatantagonisten verringerten die Wirkung der Dopaminerhöhung durch Dopaminwiederaufnahmehemmer.26

Ein selektiver mGlu5R-Agonist hemmt die durch D2R-Agonisten induzierte motorische Aktivierung. mGlu5R-Antagonisten heben dagegen die Wirkung von D2R-Antagonisten auf. A2AR- und mGlu5R-Agonisten verstärken sich gegenseitig, ebenso wie A2AR- und mGlu5R-Rezeptorantagonisten. Diese Wechselwirkungen bilden die Grundlage für die Anwendung von A2AR-Antagonisten (und möglicherweise auch mGlu5R-Antagonisten) bei Parkinson.27

Signale aus dem laterodorsalen tegmentalen Nukleus (Teil des Stammhirns) lösen phasische Dopaminreaktionen im VTA aus, die wiederum mit Aktivierung von Glutamatrezeptoren im ventralen Tegmentum (VTA) die extrasynaptische (basale/tonische) Dopaminfreisetzung u.a. im Nucleus accumbens (Teil des Striatums) erhöhen, was die Signale aus dem laterodorsalen tegmentalen Nukleus herunterregelte. Damit führt ein hoher basaler/tonischer Dopaminspiegel im Nucleus accumbens zu einem verringerten phasischen Dopaminausstoß. Ein D2-Rezeptor-Agonist verringerte die glutamaterg vermittelte Signalverringerung aus dem laterodorsalen tegmentalen Nukleus, so dass phasisches Dopamin wieder anstieg und tonisches Dopamin zurückging. Ein hoher basaler/tonischer Dopaminspiegel kann somit die durch den laterodorsalen tegmentalen Nukleus gesteuerte phasische Doopaminausschüttung hemmen. Glutamatrezeptoren wirken im VTA als Autorezeptoren, die dazu beitragen, bei hohem tonischem Dopamin den verringerten phasischen Dopaminspiegel zu stabilisieren. Das Zusammenspiel zwischen Autorezeptoren im VTA und D2-Autorezeptoren z.B. im Striatum steuert das funktionelle Gleichgewicht zwischen tonischem und phasischem Dopamin.28

8.3.1 Stickoxid erhöht via Glutamat tonisches Dopamin im Striatum

Weiter scheint Stickoxid im Striatum durch eine Erhöhung des glutamatergen Tonus den Dopaminspiegel zu erhöhen.29

Inwieweit hier Zusammenhänge mit den erhöhten Stickoxid-Blutplasmawerten bei AD(H)S bestehen, die durch MPH noch weiter erhöht werden,30 ist eine interessante Frage.

8.4. Nikotin

8.4.1. Nikotin erhöht phasisches DA im Striatum

Nikotin ist ein β2-Nikotinrezeptor-Agonist und erhöht die phasische Dopaminausschüttung im Striatum.31

8.4.2. Dihydro-β-erythroidine (DHβE) hemmt phasisches DA im Striatum

Dihydro-β-erythroidine (DHβE) ist ein pflanzlicher kompetitiver Antagonist von Nikotinrezeptoren. Es ist ein Inhibitor von nikotinischen Acetylcholinezeptoren, die β2-Einheiten enthalten (β2* nAChRs; β2-Nikotinrezeptoren). DHβE verringert die phasische Dopaminausschüttung im dorsolateralen Striatum.31
Daraus folgt, dass die Erwartung von Belohnungen, die durch phasisches Dopamin im Striatum und noch mehr im Nucleus accumbens gesteuert wird, auch durch β2-Nikotinrezeptor-Agonisten - wie Nikotin - erhöht wird.

8.5. Acetylcholin

8.5.1. Acetylcholin erhöht phasisches DA im Striatum

Acetylcholin ist ein β2-Nikotinrezeptor-Agonist und beeinflusst die Dopaminausschüttung im Striatum.32

8.5.2. Acetylcholin aktiviert dopaminerge Nervenzellen in VTA

Acetylcholin aktiviert dopaminerge Neuronen des VTA.33
Cholinerge Hirnstamm-Neuronen mittels Aktivierung von nikotinischen und muskarinischen M5-Rezeptoren. Dies bewirkt:

  • erhöhte Dopamin-Bursts in VTA
  • Beeinflussung von Belohnungsprozessen/Sucht

8.6. TAAR1 hemmt Dopamin

Der TAAR1 (Trace Amine 1 Rezeptor) beeinflusst die Regulierung von Dopamin. VTA und Substantia nigra zeigen eine hohe Expression von TAAR1.34

TAAR1-Agonisten verringern die Feuerungsrate dopaminerger Neuronen im VTA3536
Die Hemmung von TAAR1 verstärkt die dopaminerge Aktivität.36

Mehr hierzu im Beitrag => Spurenamine.

8.7. Adenosin hemmt Dopamin

Adenosinrezeptoren sind überall im Gehirn in der Nähe von Dopaminrezeptoren zu finden und eng mit diesen verbunden (teils sogar als Heteromere). Adenosin hemmt Dopamin, Adenosinantagonisten wie Koffein (Kaffee, Cola, Schwarztee) oder Theobromin (Kakao) erhöhen mithin Dopamin.
Mehr hierzu im Beitrag => Adenosin.

8.8. Stimulanzien

8.8.1. Methylphenidat

Methylphenidat erhöht extrazelluläres Dopamin; phasisches nur in Abhängigkeit von D2-Rezeptoren

Methylphenidat scheint tonisches Dopamin anzuheben. Phasisches Dopamin wird durch MPH nicht verändert, offenbar, weil der D2-Rezeptor-Feedbackmechanismus dies hemmt. Wird parallel zu MPH ein D2-Antagonist gegeben, erhöht MPH auch phasisches Dopamin.37 Dies wirft unserer Ansicht nach die Frage auf, wie sehr die Menge und Bindungsempfindlichkeit der verfügbaren D2-Rezeptoren bei Betroffenen zu einer individuell unterschiedlichen Wirkung von MPH führt.

8.8.2. Amphetamin erhöht phasisches Dopamin durch Ausschüttung aus Vesikeln und durch Wiederaufnahmehemmung

Amphetamin erhöht Dopamin auf verschiedenen Wegen:38

8.8.3. Amphetamin erhöht phasisches DA durch Wiederaufnahmehemmung

AMP hemmt die Dopamin-Wiederaufnahme394041 was die tonische Dopaminfreisetzung erhöhe.39

8.8.4. Amphetamin erhöht (kurz)phasisches Dopamin durch erhöhte Ausschüttung

  • AMP fördert das phasische Burst-Firing von Dopamin-Neuronen
    • über Alpha-1-Adrenozeptoren42 und
    • indem es die hemmende glumaterge Transmission verringert43
  • AMP bewirkte eine Upregulation der Dopamin-Freisetzung aus den Vesikeln 44
  • AMP bewirkte dosisabhängig eine erhöhte Dopaminausschüttung auf phasische elektrische Impulse39
  • AMP erhöhte die Amplitude, Dauer und Häufigkeit von spontanen Dopamin-Transienten (die natürlich auftretenden, nicht elektrisch evozierten, phasischen Anstiege des extrazellulären Dopamins).39
  • Niedrig dosiertes AMP erhöhte die Dopamintransienten, die durch erwartete Belohnung hervorgerufen wurden39
  • AMP kehrt Richtung des Dopamintransporters um (Dopamin-Efflux)454638
    • bewirkt nicht-exozytotische Freisetzung, unabhängig vom Aktionspotential
    • begrenzt durch vesikuläre Erschöpfung

Amphetamin scheint in medikamentös relevanten Dosen vornehmlich phasisches Dopamin zu erhöhen. Bei Dosen weit oberhalb medikamentös relevanter Dosierungen scheint AMP eine paradoxe Erhöhung von tonischem und phasischem Dopamin zu bewirken:44

An anästhetisierten Ratten bewirkte38

  • im dorsalen Striatum
    • 1 mg/kg Amphetamin (dies entspricht einer sehr hohen medikamentösen Dosis)
      • eine leichte Erhöhung des kurzphasischen Dopamins um ca. 15 %
      • eine deutliche Verringerung des langphasischen Dopamins um ca. 40 %
      • eine sehr starke Verringerung des tonischen Dopamins um ca. 65 %
    • 10 mg/kg Amphetamin im dorsalen Striatum (dies entspricht einer Drogen-Dosierung)
      • eine extreme Erhöhung des kurzphasischen Dopamins um ca. 300 %
      • eine Verringerung des langphasischen Dopamins um ca. 20 %
      • eine sehr starke Verringerung des tonischen Dopamins um ca. 75 %
    • 40 mg/kg Cocain im dorsalen Striatum (dies entspricht einer Drogen-Dosierung)
      • eine extreme Erhöhung des kurzphasischen Dopamins um ca. 300 %
      • keine Veränderung des langphasischen Dopamins
      • keine Veränderung des tonischen Dopamins
  • im ventralen Striatum
    • 1 mg/kg Amphetamin (dies entspricht einer sehr hohen medikamentösen Dosis)
      • eine deutliche Erhöhung des kurzphasischen Dopamins um ca. 50 %
      • eine leichte Erhöhung des mittelphasischen Dopamins
      • eine leichte Verringerung des langphasischen Dopamins
    • 10 mg/kg Amphetamin im dorsalen Striatum (dies entspricht einer Drogen-Dosierung)
      • eine extreme Erhöhung des kurzphasischen Dopamins um ca. 370 %
      • eine Erhöhung des mittelphasischen Dopamins um ca. 40 %
      • keine Veränderung des langphasischen Dopamins
    • 40 mg/kg Cocain im dorsalen Striatum (dies entspricht einer Drogen-Dosierung)
      • eine starke Erhöhung des kurzphasischen Dopamins um ca. 170 %
      • eine leichte Erhöhung des mittelphasischen Dopamins
      • eine leichte Verringerung des langphasischen Dopamins

Kurzphasisches Dopamin meint das Dopamin, das auf eine elektrische Stimulation von 0,4 Sekunden ausgeschüttet wurde, das den sofort ausschüttbaren Vesikelpool (Readily Releasable Pool) adressiert.
Mittelphasisches Dopamin meint das Dopamin, das auf eine elektrische Stimulation von 2 Sekunden ausgeschüttet wurde.
Langphasisches Dopamin meint das Dopamin, das auf eine elektrische Stimulation von 10 Sekunden ausgeschüttet wurde, das aus dem Reserve-Vesikel-Pool gespeist wird.
Tonisches Dopamin wird durch Amphetamin dagegen durch eine Umkehr der Dopamintransporter (Dopamin-Efflux) erhöht.38
Die Autoren interpretieren die Ergebnisse dahin gehend, dass Amphetamin unterschiedliche Wirkungen auf verschiedene Vesikelpools habe, die das phasische Dopamin in der Präsynapse vorhalten.

Offen ist, inwieweit Amphetamin auch bei normaler bis niedriger Dosierung innerhalb des medikamentenüblichen Rahmens phasisches Dopamin erhöht.

Vesikel werden typisiert in:47

  • Readily Releasable Pool
    • primär in der präsynaptischen Zone positioniert
    • meist unmittelbar ausschüttungsbereit
  • Recycling Pool
    • wird durch moderate Stimulationen adressiert
    • wird kontinuierlich wieder aufgefüllt
  • Reserve Pool
    • wird nur durch außergewöhnlich intensive Stimulation adressiert
    • bei normalen physiologischen Reaktion nicht involviert

8.8.5. AMP setzt Dopamin in PFC via NET frei

Amphetamin setzt im PFC extrazelluläres Dopamin primär via NET frei, während Methamphetamin die NET kaum anzusprechen scheint.48

8.9. Casein Kinase 2 (CK2) reguliert Dopamin

Mäuse ohne CK2 zeigten hyperaktives Verhalten, das durch veränderte Dopaminwirkung vermittelt wurde.49

8.10. Zelluläres Prionprotein (PrP(C)) reguliert Dopamin

Zelluläres Prionprotein (PrP(C)) ist im Gehirn weitverbreitet. Es könnte die Neuroplastizität im Gehirn mittels des glutamatergen und serotonergen Systems regulieren. PrP(C) ist mit dopaminergen Neuronen und Synapsen im Striatum kolokalisiert.
Eine genetische Deletion von PrP(C) bewirkte50

  • im Striatum
    • Downregulation von Dopamin-D1-Rezeptoren
    • Downregulation von DARPP-32
  • im PFC
    • verringerte Dopaminspiegel

(PrP(C)) scheint zu beeinflussen:50

  • Dopaminsynthese
  • Dopaminspiegel
  • Dopaminrezeptordichte
  • Signalwege in verschiedenen Hirnregionen

8.11. Cannabinoide hemmen Dopaminwiederaufnahme

Cannabinoide hemmen die Wiederaufnahme von51
- Adenosin (stärker)
- Dopamin (schwächer)
im Striatum. Dies betrifft eine große Anzahl endogener wie exogener Cannabinoid-Liganden. Die maximale Stärke der Wiederaufnahmehemmung entsprach häufig der des Dopamin-Wiederaufnahmehemmers GBR12783 und des äquilibrativen Nukleosid-Wiederaufnahmehemmers Dipyridamol. Die Hemmung erfolgte offenbar nicht durch den Cannabinoid-1-Rezeptor.

8.12. Östrogen fördert Dopamin im Striatum

Östrogen wirkt in Striatum und Nucleus accumbens über einen G-Protein-gekoppelten Membran-Östrogenrezeptor (GPER) schnell und direkt erhöhend auf die Dopaminfreisetzung und dopaminerg vermittelte Verhaltensweisen - nicht jedoch bei männlichen Ratten.52
Dies korreliert damit, dass manche Frauen mit AD(H)S unmittelbar vor der Menstruationsphase, also während des Teils des Zyklus, der mit den niedrigsten Östrogenspiegel korreliert, höhere Dosen von AD(H)S-Medikamenten benötigen als in anderen Zyklusphasen.

8.13. Melanin-konzentrierendes Hormon (MCH) hemmt Dopamin

Dieser Abschnitt basiert bislang maßgeblich auf Torterolo et al (2016).53

Das MCH- und das Dopaminsystem interagieren hinsichtlich der Kontrolle von Verhaltenszuständen.54
Das Neuropeptid Melanin-konzentrierendes Hormon (MCH) wird im Hypothalamus synthetisiert. MCH-erge Neuronen projizieren in das gesamte ZNS, einschließlich in die dopaminergen Bereichen Substantia nigra und VTA. Die MCH-Expression unterscheidet sich nach Geschlecht. Die MCH Expression hängt vom weiblichen Fortpflanzungszustand ab. MCH steuert Energiehomöostase und fördert Schlaf.
MCH-Neuronen feuern

  • am stärksten im REM-Schlaf
  • mittel während des Non-REM-Schlafs
  • schwach im Wachzustand

MCH-erge Fasern und Rezeptoren finden sich im dopaminergen mesokortikolimbischen System, das ein Schlüsselzentrum für Aktivierung und Motivation ist.
MCH induziert Schlaf. MCH hemmt die Dopaminfreisetzung, was eine Upregulation von Dopaminrezeptoren bewirkt.

Es existieren 2 MCH-Rezeptoren:

  • MCHR1
    • wird gemeinsam mit Dopaminrezeptoren in der Nucleus accumbens shell exprimiert. Möglicherweise interagieren MCH und Dopamin in der Nucleus accumbens shell bei motivierten Reaktionen wie Nahrungs- oder Drogensuche.
      • MCH allein veränderte in vitro das Spike-Firing in der Nucleus accumbens shell nicht
      • MCH zusammen mit D1- oder D2-Agonisten erhöhte die Feuerungsrate
      • MCH blockierte die durch Dopamin induzierte Phosphorylierung des AMPA-Glutamatrezeptors in der Nucleus accumbens shell.
  • MCHR2

MCH wirkt präsynaptisch wie postsynaptisch vornehmlich hemmend. Präsynaptisch verringert es die Freisetzung von GABA und Glutamat.

Umgekehrt beeinflusst Dopamin das MCH-System.
Dopamin hyperpolarisiert MCH-erge Neuronen über die Aktivierung von noradrenergen Alpha-2a-Rezeptoren
MCH-Neuronen erhalten mehr GABAerge Eingänge als glutamaterge. Dopamin beeinflusst diese Eingänge auf komplexe Weise.
Dopamin verringert die Erregbarkeit von MCHergen-Neuronen. D1- oder D2-Agonisten im Hypothalamus beeinflussten die MCH-Genexpression nicht.
Das von starkem Dopaminmangel gekennzeichnete Parkinson geht mit erhöhten MCH-Konzentrationen einher, die für die Beeinträchtigung des REM-Schlafs bei Parkinson verantwortlich sein dürften. Auch bei Depression wird ein MCH-Überschuss beobachtet. MCHR1-Antagonisten könnten zur Behandlung von Depression hilfreich sein.
Adipositas korreliert mit einem MCH-Überschuss. Eine Erhöhung von Dopamin (durch AD(H)S-Medikamente) geht dagegen häufig mit einem Appetitverlust einher. MCH und Dopamin scheinen beim Essverhalten und damit bei der Fettleibigkeit genau so eine komplementäre Rolle zu spielen, wie es auch für andere Verhaltensweisen erörtert wird.

8.14. CHR aktiviert dopaminerge Nervenzellen in VTA

CRH aktiviert dopaminerge Neuronen des VTA.33
CRH-Rezeptoren fanden sich in 70 % der dopaminergen VTA-Zellen. CRF-Rezeptor 2 war häufiger als CRF-Rezeptor 2.55

8.15. Substanz P aktiviert dopaminerge Nervenzellen in VTA

Substanz P aktiviert die meisten dopaminergen Neuronen des VTA.55

8.15. Neuropeptid Y aktiviert dopaminerge Nervenzellen in VTA

Neuropeptid Y aktiviert nur einen Teil der dopaminergen und GABAergen Neuronen des VTA.55

8.16. Orexin (Hypocretin) aktiviert dopaminerge Nervenzellen in VTA

Orexin (Hypocretin) erhöht in dopaminergen Neuronen des VTA sowie in benachbarten GABAergen Neuronen die mittlere Feuerungsrate und das Bursting.33

8.17. Neuropeptide ohne Aktivierung dopaminerger Nervenzellen in VTA

Das Alpha-Melanozyten-stimulierende Hormon hatte keine Auswirkungen auf dopaminerge Zellen der VTA und beeinflusste nur einen kleinen Teil der GABAergen Neuronen. Ghrelin, Agouti-verwandtes Peptid, Kokain, Amphetamin-verwandtes Transkript (CART) und Leptin modulierten die Feuerungsrate und das Membranpotenzial von VTA-Neuronen nicht.55


  1. Devoto, Sagheddu, Santoni, Flore, Saba, Pistis, Gessa (2020): Noradrenergic Source of Dopamine Assessed by Microdialysis in the Medial Prefrontal Cortex. Front Pharmacol. 2020 Sep 23;11:588160. doi: 10.3389/fphar.2020.588160. PMID: 33071798; PMCID: PMC7538903.

  2. Heinz (2000): Das dopaminerge Verstärkungssystem. Funktion, Interaktion mit anderen Neurotransmittersystemen und psychopathologische Korrelate. Seite 105

  3. Deutch, Clark, Roth (1990): Prefrontal cortical dopamine depletion enhances the responsiveness of mesolimbic dopamine neurons to stress. Brain Res. 1990 Jun 25;521(1-2):311-5.

  4. Sikström, Söderlund (2007): Stimulus-dependent dopamine release in attention-deficit/hyperactivity disorder. Psychol Rev. 2007 Oct;114(4):1047-75. doi: 10.1037/0033-295X.114.4.1047. PMID: 17907872. REVIEW

  5. Söderlund, Sikström, Smart (2007): Listen to the noise: noise is beneficial for cognitive performance in ADHD. J Child Psychol Psychiatry. 2007 Aug;48(8):840-7. doi: 10.1111/j.1469-7610.2007.01749.x. PMID: 17683456.

  6. Abercrombie, Keefe, DiFrischia, Zigmond (1989): Differential effect of stress on in vivo dopamine release in striatum, nucleus accumbens, and medial frontal cortex. J Neurochem. 1989 May;52(5):1655-8. doi: 10.1111/j.1471-4159.1989.tb09224.x. PMID: 2709017.

  7. Kalivas, Duffy (1989): P. Similar effects of daily cocaine and stress on mesocorticolimbic dopamine neurotransmission in the rat. Biol Psychiatry. 1989 Apr 1;25(7):913-28. doi: 10.1016/0006-3223(89)90271-0. PMID: 2541803. Der Abstract gibt nur Werte bei mit Kokain vorbehandelten Ratten wieder.

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  9. Deroche, Marinelli, Maccari, Le Moal, Simon, Piazza (1995): Stress-induced sensitization and glucocorticoids. I. Sensitization of dopamine-dependent locomotor effects of amphetamine and morphine depends on stress-induced corticosterone secretion. J Neurosci. 1995 Nov;15(11):7181-8. doi: 10.1523/JNEUROSCI.15-11-07181.1995. PMID: 7472472; PMCID: PMC6578077.

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