Was von Cannabinoiden reguliert wird

Da Cannabinoide anders als die meisten Neurotransmitter retrograd wirken (Synthese und Ausschüttung an der Postsynapse, Wirkung auf Rezeptoren an der Präsynapse) haben sie eine stark regulierende Wirkung auf andere Neurotransmittersysteme.
Das Cannabinoid THC erhöht bei akutem Konsum die Dopaminausschüttung und die dopaminerge Feuerung im Gehirn indirekt. Langfristiger Konsum verringert das dopaminerge Niveau.¹ THC wirkt nicht direkt auf Dopamin-Neuronen, sondern indirekt über Cannabinoidrezeptoren. Diese finden sich in vielen Hirnarealen, die Dopaminneuronen haben.

Endocannabinoide werden von Gehirn-Neuronen freigesetzt, wenn dies ausgelöst wird durch²

• depolarisationsbedingte Erhöhung der intrazellulären Ca2+-Konzentration
• Aktivierung eines metabotropen Glutamatrezeptors der Gruppe I (mGluR1, mGluR5)
  • u.a. in Kortex, Striatum, Nucleus accumbens, Hippocampus, VTA³
    Endocannabinoide binden darauf retrograd an präsynaptische Cannabinoid-Rezeptoren. Danach werden sie rasch abgebaut.

• 1. Cannabinoide regulieren Dopamin
• 2. Cannabinoide regulieren Appetit und Nahrungsaufnahme (auch) via Dopamin
• 3. Cannabinoide regulieren Acetylcholin (ACh) via Dopamin
• 4. Cannabinoide regulieren Noradrenalin
• 5. Cannabinoide regulieren Serotonin
• 6. Cannabinoide regulieren GABA
• 7. Cannabinoide regulieren Glutamat
• 8. Cannabinoide beeinflussen Opioidsystem (?)
• 9. Cannabinoide beeinflussen den Energiehaushalt des Gehirns
• 10. Cannabinoide beeinflussen Sozialverhalten
• 11. Exekutivfunktionen und Kognitive Flexibilität
• 12. Depression
• 13. Angst
• 14. Zwangsverhalten
• 15. Biphasisch dosisabhängige Wirkung von Cannabinoiden

1. Cannabinoide regulieren Dopamin¶

Siehe hierzu den Beitrag Cannabinoide regulieren Dopamin

2. Cannabinoide regulieren Appetit und Nahrungsaufnahme (auch) via Dopamin¶

Siehe hierzu den Beitrag Cannabinoide regulieren Appetit und Nahrungsaufnahme auch via Dopamin

3. Cannabinoide regulieren Acetylcholin (ACh) via Dopamin¶

Dopamin steuert die Acetylcholin-Ausschüttung in Hippocampus und PFC.³

• D2R-Agonisten verringern ACh im Hippocampus⁴
• D1R-Agonisten erhöhen ACh im Hippocampus⁴⁵ und PFC⁶
• CB1-Agonisten⁷
  • niedrig dosiert erhöhen ACh in Hippocampus und PFC⁸
    • möglicherweise via D1R, die sich im Septum befinden³⁹
  • hoch dosiert verringern ACh in Hippocampus und PFC¹⁰
    • via hippocampaler D2R³
• Ein CB1R-Antagonist erhöht ACh in Hippocampus und PFC⁷

4. Cannabinoide regulieren Noradrenalin¶

Endocannabinoide beeinflussen das noradrenerge System.¹¹¹²¹³

• CB1R-Agonisten hemmen das Noradrenalin-System und stören die Aufmerksamkeitsprozesse.¹³
• Cannabinoide verändern die Freisetzung von Noradrenalin in:¹³
  • PFC
  • Locus coeruleus
  • Hippocampus
  • Hypothalamus
  • Kleinhirn
• FAAH-Inhibitoren erhöhen die noradrenerge Feuerung im Nucleus coeruleus¹⁴
• CB1R finden sich in moderater Menge mRNA in den noradrenergen Kernen Locus coeruleus (66 % somatodendritisch, 22 % in Axonendigungen, 12 % in Glia und kleinen, nicht-myelinisierten axonähnlichen Strukturen) und NTS¹⁵
• Die CB1R-Agonisten WIN55212-2, CP 55940 und THC erhöhen dosisabhängig die spontane Feuerungsrate von Neuronen im Locus coeruleus¹⁶¹⁷
  • möglicherweise durch die Aktivierung von CB1R im Präpositus hypoglossi und nicht auf die Aktivierung von CB1R im LC zurückzuführen ist
• CB1R-Antagonisten können die Noradrenalin-Freisetzung erhöhen, z.B. in:¹³
  • PFC
  • Hypothalamus
• Der CB1R-Antagonist Rimonabant verringert die Feuerungsrate der noradrenergen Neuronen im LC¹⁷
• Cannabinoide können die phasische Aktivität von Locus coeruleus-Neuronen via Glutamat verringern¹²
• Anandamid und das synthetische Cannabinoid HU210 verringerten die durch perivaskuläre Nervenstimulation (PNS) des Rattenherz-Langendorff-Präparats hervorgerufene Noradrenalinfreisetzung. 2-AG in Gegenwart von DFP und Indomethacin erhöhte die PNS-ausgelöste Noradrenalinfreisetzung, die durch AM251 vollständig blockiert wurde.¹⁸

Das Endocannabinoid-System reguliert Stressreaktionen und die emotionale Homöostase durch Beeinflussung noradrenerger Schaltkreise.¹⁹

5. Cannabinoide regulieren Serotonin¶

Endocannabinoide beeinflussen das serotonerge System.¹¹¹² Endocannabinoide können die Effizienz der serotonergen Neurotransmission nicht nur durch Hemmung der Serotoninfreisetzung, sondern (mindestens peripher) auch durch Hemmung der Serotoninwiederaufnahme regulieren.²⁰

CB1R finden sich auch auf serotonergen Neuronen in der Substantia nigra und den Raphe-Kernen.²¹

• Serotonin erhöhend:

  • CB1R-Agonisten
    • hemmen die serotonerge Aktivität in dorsalen Raphe-Kernen, CB1R-Antagonisten erhöhten sie(Cohen et al., 2019; Haj-Dahmane & Shen, 2009).²²
    • Der CB1R-Agonist THC, systemisch gegeben, erhöht den 5-HT-Spiegel bei Ratten²³
  • CB1R-Antagonisten erhöhen die Serotoninfreisetzung im PFC¹³
  • WIN55212-2 in niedriger Dosis erhöht, in hoher Dosis verringert das spontane Feuern von 5-HT-Neuronen im dorsalen Raphe-Nukleus (DRN)²⁴
  • CB1R-Agonisten wie WIN55212-2 und CP55940 erhöhen den 5-HT-Efflux im Nucleus Acumbens durch eine Hemmung von GABAergen Interneuronen im DRN via CB1R; 5-HT im DRN blieb unverändert²⁵²⁶
  • Ein FAAH-Inhibitor fördert die Aktivität von 5-HT-Neuronen im DRN¹⁴
  • FAAH-KO-Mäuse zeigten²⁷
    • erhöhte 5-HT-Feuerung in den dorsalen Raphe-Kernen
    • desensibilisierte 5-HT(2A/2C)-Rezeptoren im PFC
    • verstärkten Tonus an den 5-HT(1A)-Heterorezeptoren des Hippocampus

• Serotonin verringernd

  • CB1R-Agonisten hemmen die Serotoninfreisetzung im PFC¹³
  • CB1R-Agonisten hemmen die serotonerge Aktivität in dorsalen Raphe-Kernen, CB1R-Antagonisten erhöhten sie(Cohen et al., 2019; Haj-Dahmane & Shen, 2009).²²
  • THC verringert den 5-HT-Spiegel im ventralen Hippocampus²⁸
  • THC verringert 5-HT-Spiegel im Nucleus Accumbens über aktivierte Glutamat-Neuronen²⁹
  • WIN55212-2 und R-Methanandamide verringerten die 5-HT-Freisetzung im frontalen Kortex³⁰
  • CB1R-KO-Mäuse zeigen³¹
    • erhöhte basale extrazelluläre 5-HT-Spiegel im PFC
    • einen abgeschwächten Fluoxetin-induzierten Anstieg der extrazellulären 5-HT-Spiegel im PFC
    • eine signifikante Verringerung der Dichte der 5-HT-Transporter-Bindungsstellen im PFC und Hippocampus
    • veränderte 5-HT-Rezeptoren:
      • funktionelle Desensibilisierung des 5-HT(1A)-Autorezeptors
      • verringerte Expression des 5-HT(2C)-Rezeptors in dorsalen Raphe-Kernen, Nucleus accumbens und dem paraventrikulären Nucleus des Hypothalamus, die alle mit der Kontrolle emotionaler Reaktionen in Zusammenhang stehen
      • erhöhte Expression des 5-HT(2C)-Rezeptors im CA3-Bereich des ventralen Hippocampus

6. Cannabinoide regulieren GABA¶

Zum erheblichen Einfluss von Cannabinoiden auf Dopamin über den GABA-Wirkpfad siehe den Beitrag Cannabinoide regulieren Dopamin

• Endocannabinoide beeinflussen das GABAerge System.¹¹
  • via CB1R eigentlich Hemmung von GABA-Neuronen (signifikante Hemmung der evozierten und der spontanen GABA-vermittelten synaptischen Ereignisse³².)
    • Folge: geringere Hemmung von Dopamin-Neuronen. Dadurch erhöhen Cannabinoide indirekt den Dopaminspiegel.
    • Der synthetische CB1R-Agonist HU210 bewirkte jedoch eine signifikanten Erhöhung der GABA-Freisetzung³³
      • Entweder können CB1R unter bestimmten Umständen die Freisetzung von Transmittern begünstigen, oder HU210-vermittelt seine Effekte noch über andere Wege als CB1R

7. Cannabinoide regulieren Glutamat¶

Zum erheblichen Einfluss von Cannabinoiden auf Dopamin über den Glutamat-Wirkpfad siehe den Beitrag Cannabinoide regulieren Dopamin

CB1R vermittelt die glutamaterge synaptische Unterdrückung im Hippocampus.³⁴
Der CB1R-Agonist THC erhöhte die extrazellulären Glutamatspiegel in Nucleus accumbens shell, VTA und mPFC.³⁵
Eine wiederholte Gabe von THC oder synthetischen Cannabinoiden verringerte die Expression von Glutamat-AMPA- und NMDA-Rezeptoren im Kleinhirn der Ratte.¹³

8. Cannabinoide beeinflussen Opioidsystem (?)¶

Die schmerzlindernden Wirkungen von CBR-Agonisten werden durch die Freisetzung endogener Opioide vermittelt. CBR-Agonisten lösten die Freisetzung des Opiods Dynorphin B im Rückenmark der Ratte aus. Der CB1R-Antagonist AM251 kehrte die schmerzlindernde Wirkung von Morphin um. CBR-Agonisten verstärken die belohnenden Eigenschaften von Opioiden wie Morphin und Heroin.¹³

9. Cannabinoide beeinflussen den Energiehaushalt des Gehirns¶

Die Energie-Defizit-Hypothese erklärt ADHS mit einem Energiemangel im Gehirn.

CB1R finden sich auch auf Mitochondrien.
Mitochondrien regulieren das Energiegleichgewicht im Gehirn u.a. mittels Parvalbumin-Interneuronen. Gehirnregionen, die reich an CB1Rs sind, regulieren die exzitatorische/hemmende Aktivität und das Gleichgewicht zwischen diesen.³⁶
Anandamid verringert die Kalziumempfindlichkeit und beeinträchtigt die Membraneigenschaften in Mitochondrien.³⁷

10. Cannabinoide beeinflussen Sozialverhalten¶

Soziales Spiel erhöhte AEA in Amygdala und Nucleus accumbens, nicht in PFC oder Hippocampus, und erhöhte die CB1R-Phosphorylierung in der Amygdala.³⁸

Bei der Wirkung von Cannabinoiden auf soziales Spiel und Sozialverhalten ist zwischen Endocannabinoiden und extern zugeführten CB1R-Agonisten zu unterscheiden.³⁹

Extern zugeführte CB1R-Agonisten verringerten das soziale Spiel:

• Der CB1R-Agonist WIN55,212-2
  • verringertes soziales Spiel⁴⁰, und zwar die Aufforderung zum Spielen als auch die Reaktion auf Spielaufforderungen⁴¹
  • während der Adoleszenz wie im Erwachsenenalter⁴²
  • verringert die Zeit sozialer Interaktion im Erwachsenenalter von Ratten
  • bewirkte anhaltende Defiziten bei sozialen Kontakten, Sozialverhalten, des sozialen Spiels, Objekterkennung und Selbstpflege
• Der CB1R-Agonist THC
  • Chronische Gabe verringerte soziales Spiel⁴³
  • chronische Gabe bewirkt Verringerung von Sozialverhalten, Sexualverhalten, Nestbauverhalten und Wurfgröße und erhöhte nicht-soziale Aktivität bei Mäusen⁴⁴
  • in der Kindheit bewirkte bei erwachsenen Ratten verringertes soziales Erkundungsverhalten und erhöhtes soziales Spiel⁴⁵
  • THC-Rauch bei schwangeren Rattenmüttern bewirkte beim jugendlichen männlichen Nachwuchs weniger soziales Erkundungsverhalten und beim erwachsenen Nachwuchs geringeres Erkundungsverhalten, und dosisabhängig verringerte Verhaltensflexibilität⁴⁶
  • akut bewirkt allgemeine Sedierung bei Mäusen⁴⁴
  • perinatale THC-Gabe bewirkt³⁹
    • bei Ratten
      • beeinträchtigte soziale Interaktion und Spielverhalten im Erwachsenenalter
    • nur bei Mädchen, nicht bei Jungen⁴⁷
      • verringerte Spieldauer in der Kindheit
      • erhöhtes Risiko für aggressives Verhalten
      • erhöhte Aufmerksamkeitsprobleme
  • pränatal verringerte der CBR-Agonist WIN55,212-2 nur bei Männchen die isolationsinduzierten Ultraschalllaute und erhöhte die Bewegungsaktivität. Die Gabe des positiven allosterischen Modulators des mGlu5-Rezeptors CDPPB an die Welpen behob dies. Präpubertäres und pubertäres soziales Spielverhalten, Angst und zeitlichen Ordnungsgedächtnis der Ratten blieben durch WIN55,212-2 unverändert.

Ein extern zugeführter CB1R-Antagonist verringerte das soziale Spiel:

• Der CB1R-Antagonist Rimonabant verringerte soziales Spiel⁴⁸

Eine Verstärkung von Endocannabinoide erhöht überwiegend soziales Spiel.

• Der FAAH-Inhibitor URB597 und der Wiederaufnahmehemmer VDM11 erhöhten AEA in der Amygdala, nicht aber im Nucleus accumbens, und erhöhten das soziale Spiel³⁸ via Opioid- und Dopamin-Rezeptoren.⁴⁰
• Der FAAH-Inhibitor URB597 erhöhte das sozialen Spiel in Abhängigkeit von der sozialen Aktivität des Spielpartners⁴¹
• Der Opioid-Agonisten Morphin erhöhte das sozialen Spiel unabhängig von der sozialen Aktivität des Spielpartners⁴¹, wobei der CB1R-Atagonist Rimonabant dies unterband, unabhängig von Dopamin-Rezeptoren.⁴⁰ Eine Vorbehandlung mit dem 2-AG-Abbauhemmer JZL184 oder dem Cannabinoid-Agonisten WIN55,212-2 unterband diese nicht.⁴⁹
• Eine Kombination von URB597 und Morphin-Dosen, die jeweils allein unwirksam waren, erhöhte das soziale Spiel.⁴⁰
• Der 2-AG-Abbauhemmer JZL184 förderte soziales Spiel und erhöhte die CB1R-Aktivierung im Nucleus accumbens und PFC, was beides durch Vorbehandlung mit dem Opioidrezeptor-Agonisten Morphin unterdrückt wurde⁴⁹
• Der selektivere AEA-Wiederaufnahmehemmer VDM11 verstärkte soziales Spiel, was der CB1R-Antagonist Rimonabant, der Opioidrezeptor-Antagonist Naloxon und der Dopaminrezeptor-Antagonist alpha-Flupenthixol unterbanden.⁵⁰
• Der AEA- und 2-AG-Abbauhemmer JZL195 (0,1 mg / kg) steigerte das soziale Spielverhalten, die charakteristischste soziale Aktivität von heranwachsenden Ratten, und erhöhte die soziale Interaktion bei erwachsenen Tieren. Der CB1R-Antagonist Rimonabant hemmte dies und führte zu erhöhtem 2-AG und unverändertem AEA im Gehirn.⁵¹
• JZL195 (1 mg / kg) erhöhte die allgemeine soziale Exploration bei heranwachsenden Ratten, ohne das soziale Spiel zu beeinträchtigen, und induzierte sowohl bei heranwachsenden als auch bei erwachsenen Tieren angstähnliche Effekte im Elevated-Plus-Labyrinth-Test via CB1R. Dies korrelierte bei jugendlichen Ratten mit erhöhtem AEA- und 2-AG im Gehirn und bei erwachsenen Tieren nur mit erhöhtem 2-AG.⁵¹
• Allerdings verringerte der weniger selektive AEA-Wiederaufnahmehemmer AM404 das soziale Spiel, ohne dass der CB1R-Antagonist Rimonabant, der CB2R-Antagonist SR144528 oder der TRPV1-Antagonist Capsazepin dies unterbanden.⁵⁰
• Der FAAH-Inhibitor URB597⁵²
  • verstärkte das soziale Spielverhalten bei heranwachsenden Wistar-Ratten unter allen Versuchsbedingungen
  • beeinflusste bei Sprague-Dawley-Ratten das Spiel- und Sozialverhalten unter keiner Versuchsbedingung
  • erhöhte 50-kHz-USVs während der sozialen Interaktion bei jugendlichen Wistar- und erwachsenen Sprague-Dawley-Ratten
  • AEA moduliert das soziale Spiel von jugendlichen Ratten belastungsabhängig, aber nicht kontextabhängig. Die AEA-Modulation des Sozialverhaltens und der 50-kHz-Ultraschalllaute bei Erwachsenen ist belastungs- und kontextabhängig.

Jugendliche und erwachsene Sprague-Dawley-Ratten zeigen mehr soziales Verhalten und 50-kHz-Ultraschalllaute als Wistar-Ratten. Dies könnte widersprüchliche Ergebnisse zu Wirkungen von Cannabinoid-Medikamenten auf die Emotionalität bei verschiedenen Nagerstämmen erklären.⁵²

Bei jugendlichen Ratten bewirken Begegnungen mit fremden Ratten erhöhte AEA-Spiegel im Striatum. AEA blieb in anderen Gehirnregionen unverändert, 2-AG und FAAH blieben insgesamt unverändert,⁵³

Wirkpfad des durch externe CB1R-Agonisten oder CB1R-Überexpression im mPFC verringerten Sozialverhaltens scheint eine Störung der kognitiven Funktionen (z. B. Verhaltensflexibilität) und der emotionalen Reaktivität zu sein, die durch eine Veränderung der dopaminergen, cholinerge und serotonergen Übertragung im PFC durch Endocannabinoide verursacht sein könnte⁵⁴⁵⁵, und die beide für angemessene soziale Interaktionen erforderlich sind.⁵⁶

Die positiven Auswirkungen indirekter CB1R-Agonisten auf das soziale Spiel scheinen via Dopamin und Endoopioiden vermittelt zu werden, da sie durch Dopamin- oder μ-Opioid-Rezeptor-Antagonisten blockiert werden können. Umgekehrt können die spielfördernden Wirkungen von Opioid-Agonisten entweder durch Opioid-Rezeptor oder CB1R–Antagonisten abgeschwächt werden.⁴¹³⁹ Dopamin ist an den fördernden Effekten indirekter Cannabinoid-Agonisten auf das soziale Spiel beteiligt.⁴¹ Dopamin ist dagegen nicht an den spielanregenden Effekten von Morphin beteiligt.⁴¹
Endocannabinoide aktivieren die mesolimbische Dopamin-Übertragung, die an der Modulation des sozialen Spiels maßgeblich beteiligt ist.^57585960

Beim Menschen beeinflussen CB1R-Genvarianten die Erkennung glücklicher Gesichter, der soziale Belohnungsempfindlichkeit durch belohnungsbezogene Vorderhirnareale und damit das Sozialverhalten.⁶¹

Methylphenidat und Atomoxetin verringern soziales Spiel bei Ratten.⁶² Dies trat auf bei Gabe von MPH in ACC, infralimbischen Kortex, basolaterale Amygdala oder Habenula, nicht aber im prälimbischer, medialen/ventralen orbitofrontalen oder ventrolateralen orbitofrontalen Kortex, mediodorsalen Thalamus oder Nucleus accumbens. Ursache scheinen noradrenerge Mechanismen im PFC zu sein.⁶³⁶⁴
Wir vermuten, dass dies eine neurophysiologische Erklärung für die berichteten “Zombie”-Effekte von Methylphenidat (meist bei zu hoher Dosierung oder selten bei Überempfindlichkeit der Betroffenen) darstellen könnte.

11. Exekutivfunktionen und Kognitive Flexibilität¶

Bei n = 157 Frauen fand sich:⁶⁵

• AEA korreliert positiv mit kognitiver Flexibilität und Entscheidungsfähigkeit
• 2-AG korrelierte negativ mit kognitiver Flexibilität
• Weder AEA noch 2-AG korrelierten mit der Impulshemmung

12. Depression¶

Endocannabinoide sind bei Depression verringert.⁶⁶⁶⁷⁶⁸
- 2-AG ist verringert bei schwerer Depression⁶⁹⁷⁰
- 2-AG ist tendenziell erhöht bei leichter Depression⁶⁹

Der CB2R-Agonist β-Caryophyllen verbesserte bei erwachsenen Mäusen alle durch den Novelty Suppressed Feeding Test, den Tail Suspension Test und den Forced Swim Test hervorgerufenen Symptome von Depression. Eine vorherige Gabe des CB2R-Antagonisten AM630 hob die antidepressive Wirkung vollständig auf.⁷¹

13. Angst¶

Endocannabinoide sind bei Angststörungen verringert.⁷²
- AEA ist verringert⁷⁰

Der CB2R-Agonist β-Caryophyllen verbesserte bei erwachsenen Mäusen Angstverhalten die Zeit, die in der Mitte der Arena verbracht wurde, ohne die allgemeine motorische Aktivität im OF-Test zu verändern, was als Verringerung von Angstsymptomen zu bewerten ist. Eine vorherige Gabe des CB2R-Antagonisten AM630 hob die anxiolytische Wirkung vollständig auf.⁷¹⁷³ β-Caryophyllen wirkt beruhigend.⁷⁴

14. Zwangsverhalten¶

Der CB2R-Agonist β-Caryophyllen verbesserte bei erwachsenen Mäusen die Anzahl der vergrabenen Murmeln und die Zeit, die mit dem Graben verbracht wurde, was auf eine antizwanghafte Wirkung hindeutet.⁷¹

15. Biphasisch dosisabhängige Wirkung von Cannabinoiden¶

Cannabinoid-Agonisten wirken im Vorderhirn in vivo häufig je nach Dosis unterschiedlich.³
Hoch dosiert ist ca. eine Größenordnung (eine Kommastelle, zehnfach) höher als niedrig dosiert.

• CB1R-Agonisten auf Acetylcholin: (siehe oben)⁷
  • niedrig dosiert erhöhen ACh in Hippocampus und PFC
    • via septaler D1R
  • hoch dosiert verringern ACh in Hippocampus und PFC
    • via hippocampaler D2R
  • bei gleichleibender Amplitude der Dopamin-Ausschüttung³
  • bei gleichbleibender Erhöhung der postsynaptischen Dopamin-abhängigen Proteinphosphorylierung³
• 2-Desoxyglykose-Verwertung im Hippocampus³
  • niedrig dosiert: stimulierend
  • hoch dosiert: hemmend
• kortikal evozierte Potenziale³
  • niedrig dosiert: stimulierend
  • hoch dosiert: hemmend
• Fortbewegung³
  • niedrig dosiert: stimulierend
  • hoch dosiert: hemmend
• CB1R-Agonisten auf Glutamat im PFC⁷⁵
  • niedrig dosiert (0.1 und 1 mg/kg i.p.) erhöht Glutamat
  • etwas höher dosiert (2 mg/kg) lässt Glutamat unverändert
  • möglicherweise weil CB1R in Präsynapsen von GABAergen Interneuronen (die Netzwerkaktivität steuern) empfindlicher sind (und daher bereits bei niedrigeren Dosen ansprechen) als CB1R in pyramidalen kortikalen Neuronen, die den Netto-Efflux in Richtung verringerter Glutamat-Aktivität steuern³