Was von Cannabinoiden reguliert wird

Da Cannabinoide anders als die meisten Neurotransmitter retrograd wirken (Synthese und Ausschüttung an der Postsynapse, Wirkung auf Rezeptoren an der Präsynapse) haben sie eine stark regulierende Wirkung auf andere Neurotransmittersysteme.
Das Cannabinoid THC erhöht bei akutem Konsum die Dopaminausschüttung und die dopaminerge Feuerung im Gehirn indirekt. Langfristiger Konsum verringert das dopaminerge Niveau.¹ THC wirkt nicht direkt auf Dopamin-Neuronen, sondern indirekt über Cannabinoidrezeptoren. Diese finden sich in vielen Hirnarealen, die Dopaminneuronen haben.
Unter Umständen scheinen präsynaptische CB1R die Dopaminfreisetzung aus dopaminergen Neuronen auch hemmen zu können.²

• 1. Cannabinoide regulieren Dopamin
  • 1.1. Das Dopamin-Endocannabinoid-System
    • 1.1.1. Cannabinoide und Dopamin regulieren Motivation
    • 1.1.2. Cannabinoide und Dopamin regulieren Belohnungserwartung
    • 1.1.3. Cannabinoide und Dopamin regulieren Sucht
    • 1.1.4. Cannabinoide und Dopamin regulieren Motorik
  • 1.2. Dopaminerge Störungen, bei denen Endocannabinoide involviert sind
  • 1.3. Wie Endocannabinoide Dopamin regulieren
  • 1.4. Regulieren Endocannabinoide phasisches, aber nicht tonisches Dopamin?
  • 1.5. CB1R und CB2R auch auf dopaminergen Neuronen
  • 1.6. Stimulanzien regulieren Dopamin via Endocannabinoide
  • 1.7. Dopamin reguliert Endocannabinoide
• 2. Cannabinoide regulieren Noradrenalin
• 3. Cannabinoide regulieren Serotonin
• 4. Cannabinoide regulieren Gaba
• 5. Cannabinoide regulieren Glutamat
• 6. Cannabinoide regulieren Acetylcholin
• 7. Cannabinoide beeinflussen Energiehaushalt des Gehirns

1. Cannabinoide regulieren Dopamin¶

Bislang ist die Beweislage noch zu schwach, um cannabinoidbasierte Interventionen für ZNS-Erkrankungen mit dopaminerger Dysregulationen empfehlen zu können. Die Erforschung der Wirkung von Cannabinoiden hierzu steht erst am Anfang.³

1.1. Das Dopamin-Endocannabinoid-System¶

Etliche Verhaltensweisen und Störungsbilder, die bisher als rein dopaminerg verursacht betrachtet wurden, lassen sich heute besser als Folge von Wechselwirkungen zwischen dem Endocannabinoid- und dem Dopaminsystem erklären⁴, z.B.:

• motorische Kontrolle / motorische Störungen (Parkinson, Dyskinesie, Dystonie)⁵⁶
• Belohnung⁷
• Sucht⁷
• zielgerichtetes Verhalten, Motivation⁸

Das Cannabinoidsystem interagiert mit dopaminergen Neuronen, die Zellkörpern in der retikulären Formation des Mittelhirns (z.B. in Substantia nigra pars compacta (A9) und VTA (A10)) und Axonen im Vorderhirn (z.B. im Caudatus/Putamen und im Nucleus Accumbens/PFC-Komplex) haben. Damit werden Aktivitäten wie die Bewegungskontrolle und verschiedene kognitive Funktionen beeinflusst.³

1.1.1. Cannabinoide und Dopamin regulieren Motivation¶

Mesokortikolimbische dopaminerge Neuronen steuern Motivation (neben kognitiven Funktionen, der zentralen Stressreaktion und des durch Verstärkung erzeugten Vergnügens). Cannabisderivate wirken, wie die meisten gewohnheitsbildenden Drogen, mittels Veränderung der mesokortikolimbischen Dopamin-Übertragung.³⁹

Cannabinoid-Agonisten erhöhen Euphorie, Belohnung und Emotionalität sowie verringern Angst, Motivation und Arousal. Dies dürfte vornehmlich durch glutamaterge und/oder GABAerge Innervationen zum Nucleus accumbens/PFC und VTA erfolgen, wo diese dopaminerge Veränderungen verursachen.³

Viele Areale des Belohnungskreislaufs des Gehirns sind reich an cannabinoidergen Komponenten, insbesondere an CB1R.³
Cannabinoid-Agonisten erhöhen die mesolimbische dopaminerge Aktivität, indem sie die DA-Rezeptordichte, die Dopamin-Ausschüttung und den Dopamin-Metabolismus beeinflussen.¹⁰¹¹
Cannabinoide erhöhten die Feuerungsrate der mesolimbischen dopaminergen Neuronen im VTA (A10).³¹²
Δ9-THC erhöht den Dopaminspiegel und die dopaminerge Neurotransmission im Nucleus accumbens.⁹

Endocannabinoide beeinflussen verschiedene Aspekte der Nahrungsbelohnung, z.B. appetitliche Motivation.¹³

1.1.2. Cannabinoide und Dopamin regulieren Belohnungserwartung¶

Dopamin kodiert die Abweichung zwischen der erwarteten und erhaltenen Belohnung (Reward prdiction error).
Ohne eine Mobilisierung von 2-AG aus VTA-Dopamin-Neuronen ist keine Erzeugung von Dopamin-basierten prädiktiven Assoziationen möglich, die für die Steuerung und Anregung von belohnungsorientiertem Verhalten erforderlich sind.¹⁴

1.1.3. Cannabinoide und Dopamin regulieren Sucht¶

Mesokortikolimbisches Dopamin beeinflusst Belohnung und Sucht beim Menschen.³
Opioide, Cannabinoide, Psychostimulanzien, Alkohol und Nikotin steigern akut die Dopaminausschüttung in verschiedenen Gehirnregionen.¹⁵¹⁶

Der mesokortikolimbische Pfad sowie Hirnregionen, die Entscheidungsfindung, Entzugssymptome und Rückfälle beeinflussen, exprimieren CB1R¹⁷ und CB2R¹⁸.
Endocannabinoide spielen eine entscheidende Rolle bei Sucht und Drogenabhängigkeit.
CB1R scheinen Motivationsprozesse zu beeinflussen.³

• CB1R-Agonisten verstärken die konditionierte Platzpräferenz und erhöhen die Vorliebe für mit Ethanol und Nikotin assoziierte Reize
• Der CB1R-Antagonist Rimonabant verringerte die Verstärkungswahrnehmung bei verschiedenen Suchtdrogen, CB1R-Blockaden (genetisch oder pharmakologisch) verhindern den Dopaminanstieg, der andernfalls durch Δ9-THC, Nikotin, Heroin, Morphin oder Ethanol ausgelöst wird.

CB2R sind ebenfalls bei Sucht involviert.
β-Caryophyllen (BCP), vermutlich ein CB2R-Vollagonist und möglicherweise ein Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor-Ligand, verhinderte die durch Kokain, Nikotin, Alkohol oder Methamphetamin verursachten Verhaltensveränderungen wie Selbstverabreichung, konditionierte Platzpräferenz oder Selbststimulation und kehrte diese teilweise sogar um.¹⁹

TRPV1 sind für die Entwicklung von Platzpräferenz und Selbstadministration durch Methamphetamin unentbehrlich.²⁰ TRPV1 scheinen an der durch Schmerzreiz ausgelösten Dopaminausschüttung im Nucleus accumbens beteiligt zu sein.²¹

Eine Vorbehandlung mit dem selektiven CB2R-Agonisten JWH133 schwächte die durch Kokain und Nikotin ausgelöste Hyperaktivität bei WT-Mäusen ab.²²
Erhöhte Alkoholpräferenz / erhöhter Alkoholkonsum reduzierte die CB2R-Expression im ventralen Mittelhirn.²³
Der CB2R-Agonist JWH015 erhöhte bei Mäusen, die chronischem leichten Stress ausgesetzt waren, die Alkoholpräferenz, während der CB2R Invers-Agonist AM630 die Entwicklung der Alkoholpräferenz verhinderte.²³ CB2R-KO-Mäuse (Mäuse ohne CB2R) zeigen erhöhten Alkoholkonsum, erhöhte Motivation und Veränderungen des Rückfallverhaltens.²⁴

Der CB1R-Antagonist Rimonabant ist hilfreich bei der Behandlung von Alkoholabhängigkeit und bei der Raucherentwöhnung.³²⁵
CBD über 10 Tage verringerte In einer Case-Study Cannabisentzugssymptome.²⁶
CBD kann helfen, Suchtrückfälle zu vermeiden.²⁷

1.1.4. Cannabinoide und Dopamin regulieren Motorik¶

Die Basalganglien, die die Motorik steuern, enthalten neben Dopamin, GABA, Glutamat und Acetylcholin auch reichlich Cannabinoid-Komponenten wie:³

• AEA in hoher Konzentration
• 2-AG in hoher Konzentration
• CB1R, der im gesunden Zustand maßgeblich an der Bewegungskontrolle beteiligt ist

Cannabinoiderge Medikamente verbessern Bewegungsstörungen, wie z.B.:²⁸

• Parkinson:
  • Bradykinesie: CB1R-Antagonisten
  • Tremor: CB1R-Agonisten
  • verzögern die Parkinson-Entwicklung durch neuroprotektive Eigenschaften
    • CB1R-Agonisten reduzieren Exzitotoxizität
    • CB2R-Agonisten begrenzen die Toxizität reaktiver Mikroglia
    • antioxidative Cannabinoide vermindern oxidative Schäden
• Huntington:
  • choreische Bewegungen: CB1R-Agonisten / TRPV1-Agonisten

Endocannabinoide regulieren die motorische Aktivität dosisabhängig:³³²⁴²

• Niedrige Cannabinoid-Dosen stimulierten die motorische Aktivität
• Hohe Cannabinoid-Dosen verringerten die motorische Aktivität bis hin zu starker Katalepsie (Körperstarre)
• Der CB1R-Antagonist Rimonabant blockierte diese motorischen Wirkungen

Endovanilloid- und Dopamin-Signalsysteme scheinen gemeinsam u.a. die Bewegungskontrolle zu steuern. ³
Eicosanoid-Cannabinoide wie Anandamid, AM404 oder N-Arachidonoyl-Dopamin binden auch an den vanilloiden TRPV-1-Rezeptor.⁵
TRPV1R³

• finden sich
  • auf sensorischen Neuronen
  • auf nigrostriatalen dopaminergen Neuronen in den Basalganglien⁵⁶
    • was eine direkte dopaminerge Wirkung von Endocannabinoiden bedeuten könnte⁵⁷
• fungieren als molekulare Integratoren von nozizeptiven Reizen⁵⁸

AEA führt bei Ratten zu Hypokinese, die mit verringerter Aktivität der nigrostriatalen dopaminergen Neuronen korreliert (de Lago et al., 2004). Dies könnte durch eine Wirkung von AEA an TRPV1 und weniger an CB1R liegen. AEA bewirkte:⁵⁶⁵⁷

• verringerter Bewegungsdrang
• verringerte Stereotypien
• verringerte Erkundung im Freilandtest
• erhöhte Inaktivitätszeit

Der TRPV1-Antagonist Capsazepin hob die AEA-Wirkung auf
AEA verringerte den Dopamin-Metaboliten 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure im Putamen caudatus. Capsazepin behob dies, was darauf hindeutet, dass TRPV1-Agonisten den Dopamin-Umsatz in den Basalganglien verringern.
AEA verringerte auch die reizbedingte Dopaminausschüttung aus nigrostriatalen Terminalen.⁵⁶

CB1Rs und dopaminerge Rezeptoren bilden postsynaptische Heteromere.³

1.2. Dopaminerge Störungen, bei denen Endocannabinoide involviert sind¶

Endocannabinoide bei einzelnen Störungsbildern

Endocannabinoide sind in eine Vielzahl von Störungsbildern involviert, darunter etliche, die typischerweise mit einem verringerten (fett) oder erhöhten (kursiv) oder verringerten oder erhöhten (kursiv und fett) Dopaminspiegel korrelieren:⁵⁹⁶⁰⁶¹

• ADHS
  • CB1R-Agonisten-Gabe verbesserte Hyperaktivität/Impulsivität⁶²
  • AEA erhöht⁶³ (Wir halten dieses Ergebnis für fragwürdig. AEA fördert Dopamin, sodass ein AEA-Überschuss nicht zum DA-Mangel bei ADHS passt. Es widerspricht auch dem Ergebnis, dass CB1R-Agonisten ADHS-Symptome verringern. Da eine einzelne Studie nur eine sehr geringe Aussagekraft hat, wären hier weitere Studien wichtig.)
• Cardiovaskuläre Störungen⁶⁴
• Parkinson⁶⁵⁶⁶
  • AEA erhöht⁶⁷
  • CB1R-Expression in Basalganglien erhöht⁶⁸⁶⁹⁷⁰
  • CB2R erhöht⁷¹⁷²
• Alzheimer^7374757677
• Huntington⁷⁷
• Multiple Sklerose⁷⁸
  • AEA (nicht 2-AG) im Liquor und peripheren Lymphozyten erhöht⁷⁹
• Fragiles-X-Syndrom⁷⁸
• amyotrophe Lateralsklerose
• traumatische Hirnverletzungen
• Schlaganfall
• Epilepsie
  • Nach Krampfanfällen sind die Anandamid- und 2-AG-Spiegel erhöht
• Glioblastom
• Angststörungen⁸⁰
• PTSD und fehlerhafte Löschung aversiver Erinnerungen⁸¹
  • AEA verringert, CB1R erhöht⁸²⁸³ 2-AG (nicht AEA) verringert⁸⁴ 2-AG-Stressantwort (nicht AEA-Stressantwort) verringert⁸⁵⁸⁶
• Depression⁸⁷⁸⁸⁸⁹
• Bipolare Störung⁹⁰
• Essstörungen⁹¹⁹²⁹³
• Psychose⁹⁴⁹⁵
• Schizophrenie(Negativsymptome: verringertes Dopamin im PFC/Positivsymptome: erhöhtes Dopamin im dorsomedialen Striatum){Haddad NM, De Jesus LP, Serpa M, Van De Bilt M, Talib L, Costa A, Gattaz W, Loch AA (2024): Endocannabinoid system alterations in schizophrenia: association with cannabis use and antipsychotic medication. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2024 Mar 19. doi: 10.1007/s00406-024-01788-x. PMID: 38502208.}}^396979899
• ASS^{100101102103104105106107108}
  • Endocannabinoide verringert¹⁰⁹, AEA verringert¹¹⁰

1.3. Wie Endocannabinoide Dopamin regulieren¶

Endocannabinoide regulieren die dopaminerge Neurotransmission insbesondere über:⁴

• die Effektorstellen der DA-Neuronen in den Basalganglien
  • CB1R werden sehr stark auf striatalen Projektionsneuronen exprimiert, sowie in einigen schnell-spingenden, Parvalbumin-haltigen Interneuronen^111112113114
  • CB1R-Aktivierung im ventralen Hippocampus führte zu signifikant erhöhter VTA-Dopamin-Neuronen-Feuerung, was mit einer erhöhten Morphin-Belohnungsempfindung korrelierte¹¹⁵
• die Aktivität der DA-Neuronen im Mittelhirn
  • CB1R-Agonisten erhöhen in vivo
    • das Feuern von DA-Zellen im SNc und VTA in vivo^116117118119
    • die DA-Freisetzung im Nucleus accumbens in vivo¹²⁰¹²¹
    • die Single-Spike-Feuerungs- und Bursting-Raten von DA-Neuronen in vitro⁴
    • CB1R-Agonisten vermitteln eine präsynaptische Hemmung der glutamatergen Übertragung in Dopamin-Neuronen des VTA¹²²
    • eine Aktivierung von CBR an infralimbischen glutamatergen Terminalen im Nucleus bed der Stria terminalis hemmt Dopamin-Neuronen im VTA¹¹⁵
  • CB1R-Antagonisten in VTA, PFC oder Nucleus accumbens, nicht aber in Amygdala, verringern das belohnungssuchende Verhalten¹²²¹²³
  • CB1R erleichtern oder unterdrücken die Aktivität von Dopamin-Neuronen je nach ihrem präsynaptischen Ort
    • CB1R verringern die Wahrscheinlichkeit der Neurotransmitterfreisetzung, was an GABAergen Terminals die dopaminerge Aktivität durch Unterdrückung des hemmenden Inputs auf GABA-A- oder GABA-B-Rezeptoren an Dopaminneuronen fördert^124125126
    • an glutamatergen Synapsen unterdrücken CB1R den Erregungsantrieb auf AMPA- oder NMDA-Rezeptoren an DA-Neuronen¹²⁶
  • 2-AG:⁴
    • wird von Dopamin-Neuronen über DGLα synthetisiert
    • wird danach von den Dopaminnreuronen postsynaptisch ausgeschüttet
    • bindet an präsynaptischen CB1R von
      • GABAergen Terminalen
      • glutamatergen Terminalen
    • DGLα-Aktivität wird beeinflusst von
      • erhöhter Ca2+-Fluss (z. B. nach iGluR-Signalisierung)
      • Gg/11-GPCR-Bindung
        • Orexin-1-Rezeptoren¹²⁷¹²⁸
        • Alpha1-Adrenorezeptoren¹²⁹
        • mGluR5-Glutamatrezeptoren¹²⁹
        • Insulinrezeptoren¹³⁰
        • Neurotensinrezeptoren¹³¹¹³²
• die DA-Freisetzung an axonalen Endigungen⁴
  • Endocannabinode steuern die Dopaminausschüttung auch über eine lokale Modulation des afferenten Terminaleingangs an den Dopamin-Axonendigungen
  • MSN des Striatums können Endocannabinode „On-Demand“ synthetsieren und postsynaptisch ausschütten, die dann an präsynaptische CB1R (meist GABAerger oder glumaterger Neuronen) binden.
  • Eine potenzielle Quelle der Endocannabinpid-Modulation sind striatale cholinerge Interneuronen. Diese regulieren die Dopaminausschüttung unabhängig von der Zellkörperaktivierung.¹³³¹³⁴ Bislang wurden jedoch keine CB1R auf striatale cholinerge Interneuronen gefunden.

Endocannabinoide interagieren mit Dopamin zur Regulierung wichtiger Gehirnfunktionen wie motorische Kontrolle, Belohnung und Psychose. Dies erfolgt insbesondere in Nucleus accumbens, VTA, Substantia nigra, Striatum und PFC. Das motorischen Verhalten wird durch die Basalganglien mit hohen Konzentrationen von 2-AG und AEA zusammen mit anderen Neurotransmittern wie GABA, Glutamat, Dopamin und Acetylcholin gesteuert.¹³⁵

Endocannabinoide, insbesondere 2-AG, beeinflussen über die mesolimbische Dopaminausschüttung das damit verbundene Verhalten:¹³⁶

• Belohnungssuche
  • 2-AG ist notwendig, um die durch einen Reiz ausgelöste Dopaminausschüttung zu beachten, die den Wert eines belohnenden Ergebnisses repräsentieren
• Intervallsteuerung
  • 2-AG moduliert einzigartige Muster der Dopaminausschüttung und des Verhaltens unter Bedingungen periodischer Verstärkung
• aktives Vermeidungsverhalten
  • die durch ein Warnsignal verursachte Dopamin-Konzentration repräsentiert den Wert eines Vermeidungsergebnisses. Eine Unterbrechung der 2-AG-Signalisierung verringert den DA-Spiegel des Vermeidungswertsignals und damit die aktive Vermeidung

THC aktiviert Dopamin. Dopaminneuronen werden durch GABA-Neuronen, die wiederum Cannabinoidrezeptoren haben, inhibiert. THC aktiviert CB1R auf GABA-Neuronen, die die GABA-Neuronen inaktivieren. Damit sind die GABA-Neuronen, die die Dopaminneuronen hemmen, deaktiviert. Die Dopaminneuronen sind dadurch weniger inhibiert und somit aktiver.^137138139
THC als CB1R-Agonist wirkt Dopamin erhöhend im Nucleus accumbens. Adenosin A2A-Rezeptor-Antagonisten (z.B. Koffein) wirken dem entgegen.¹⁴⁰
Eine Vorbehandlung mit dem Cannabinoid-Antagonisten Rimonabant (SR141716A) verstärkte die durch Dopamin-Agonisten induzierte lokomotorische Aktivierung.¹⁴¹¹⁴², während CB1R-Antagonisten alleine keine Aktivierung bewirkten.
THC wirkt auch auf CB2R.¹
Cannabinoid-Agonisten hemmten die Wirkung von Kokain.¹⁴³
Dies deutet darauf hin, dass CB1R inhibitorisch auf motorische Aktivität wirkt.
Vor diesem Hintergrund erscheint es schlüssig, dass ein verringertes CB1R-Niveau mit Hyperaktivität und Impulsivität korreliert.¹⁴⁴

Anandamid verringert die Aktivität des DAT.¹⁴⁵¹⁴⁶ Anandamid reduziert die DAT-Aufnahme Vmax stark, bei zugleich geringer Abnahme von Km.¹⁴⁷
Eine FAAH-Hemmung ließ sich im Striatum der Maus durch Stimulierung von D2-Dopaminrezeptoren, nicht aber von D1R, replizieren. Der D2R-/D3R-/D4R-Agonist Quinpirol erhöhte Ananadamid im dorsalen Striatum um das 8-fache und zugleich die motorische Hyperaktivität.¹⁴¹
DAT-KO-Mäuse zeigten verringerte Anandamidspiegel im Striatum.¹⁴⁸

Endocannabinoide¹¹²

• wirken auf Dopamin-D1-Rezeptoren
  • der AEA-Wiederaufnahmehemmer AM404 blockierte das D1R-vermittelte Grooming
    • nicht aber bei D1R-KO-Mäusen
  • der AEA-Wiederaufnahmehemmer AM404 hemmt das kontralaterale Drehen, das durch einseitige intrastriatale Infusion von D1-Rezeptor-Agonisten ausgelöst wird
  • der Cannabinoid-Antagonist SR141716A verstärkt das kontralaterale Drehen, das durch einseitige intrastriatale Infusion von D1-Rezeptor-Agonisten ausgelöst wird
• wirken auf Dopamin-D2-Rezeptoren
  • der AEA-Wiederaufnahmehemmer AM404 blockierte D2-Rezeptor-vermittelte oralen Stereotypien

CB2-Agonisten hemmen das Feuern von Dopamin-Neuronen und die terminale Dopamin-Freisetzung.^149150151 Der CB2R-Agonist JWH133 verringerte die durch eine Zerstörung dopaminerger Neuronen verursachten Verhaltensdefizite und die Eisenakkumulation bei Parkinson-Modell-Ratten.¹⁵²

Endocannabinoide steuern die Dopamin-Ausschüttung im Nucleus accumbens lokal.¹⁵³
Eine optogenetische Stimulation cholinerger Interneuronen löste eine Dopamin-Ausschüttung im Nucleus accumbens aus
Ein CB1R-Agonist hemmte diese Dopamin-Ausschüttung
Die Stimulation cholinerger Interneuronen erleichterte die glutamaterge Übertragung über präsynaptische α7-exprimierende nAChRs, die sich auf PFC-Terminals befinden. Das erhöhte Glutamat steuert die DA-Freisetzung über mindestens mehrere Mechanismen:

• direkt über die Glutamatfreisetzung an AMPA-Rezeptoren auf den DA-Terminals
• indirekt über die Erregung von cholinergen Interneuronen und die Aktivierung von nAChRs auf DA-Terminals.
• Im Nucleus accumbens erfolgt die durch cholinerge Interneuronen ausgelöste Endocannabinoid-Synthese auch durch die Erleichterung der Glutamatfreisetzung auf NAc-MSNs, die die eCB-Mobilisierung auf CB1-Rezeptor-exprimierende PFC-Terminals antreibt.

1.4. Regulieren Endocannabinoide phasisches, aber nicht tonisches Dopamin?¶

2-AG wird bei erhöhter Aktivität „auf Abruf“ synthetisiert und erhöht dann die phasische Dopaminausschüttung. 2-AG beeinflusst die tonische Dopaminausschüttung wenig.
Reize, die das Feuern von DA-Zellen verstärken (z. B. Belohnungen) fördern die Mobilisierung von 2-AG und setzen eine positive Rückkopplungsschleife in Gang, die die nachfolgende DA-Funktion und das appetitive Verhalten erleichtert.⁴
CB1R-Antagonisten oder 2-AG-Synthesehemmer beeinträchtigen nicht das Feuern dopaminerger Neuronen an sich¹⁵⁴ oder den Dopaminanstieg im Nucleus accumbens an sich¹²⁹, sondern begrenzen den durch Verhaltensveränderungen oder Medikamente verursachten Anstieg der dopaminergen Feuerung.¹⁵⁵¹⁵⁶
CB1R-Antagonisten hemmen die Fähigkeit von dopaminergen Drogen (z.B. Cannabinoiden, Nikotin, Ethanol, Kokain, Amphetamin) eine hohe phasische Dopaminausschüttung zu verursachen.^157158159

1.5. CB1R und CB2R auch auf dopaminergen Neuronen¶

Entgegen der früheren Annahme, dass Dopamin-Neuronen keine CB1R exprimieren¹⁶⁰ finden sich CB1R auch auf dopaminergen Neuronen des VTA.¹⁶¹¹⁶²

Weiter findet sich der CB1R auf Neuronen, die DRD1 exprimieren.¹⁶³
Der CB1R könnte die Dopaminfreisetzung daher direkt beeinflussen.¹⁶⁴

CB2R-Rezeptoren auf dopaminergen Neuronen wurden ebenfalls berichtet.^1822165166
Eine Deletion von CB2Rs in Dopamin-Neuronen¹⁸

• verbesserte die motorischen Aktivität
• moduliert angst- und depressionsähnliche Verhaltensweisen
• reduzierte die belohnenden Eigenschaften von Alkohol

1.6. Stimulanzien regulieren Dopamin via Endocannabinoide¶

Amphetamin erhöht den Dopaminspiegel im Nucleus accumbens über einen Aktionspotenzial-abhängigen Mechanismus, der durch Endocannabinoide moduliert wird.¹⁵⁵
Stimulanzien wie Kokain^167127129 und Nikotin ¹⁶⁸ lösen die 2-AG-Synthese im VTA aus. Diese unterdrückt den GABAergen Input, was die Dopamin-Neuronen enthemmt.⁴
Der CB1-Rezeptor-Antagonist Rimonabant und der CB2-Rezeptor-Agonist JWH133 verhinderten eine durch Kokain induzierte Hypermotorik.¹⁶⁹

1.7. Dopamin reguliert Endocannabinoide¶

Es gibt Indizien, dass Dopamin im VTA über D2-Rezeptoren die Ausschüttung von Endocannabinoiden erhöht, die in der Folge retrograd an den CB1R binden.¹⁷⁰

2. Cannabinoide regulieren Noradrenalin¶

Endocannabinoide beeinflussen das noradrenerge System.¹⁶⁴¹⁷¹

• FAAH-Inhibitoren erhöhen die noradrenerge Feuerung im Nucleus coeruleus¹⁷²
• CB1R finden sich in moderater Menge mRNA in den noradrenergen Kernen Locus coeruleus (66 % somatodendritisch, 22 % in Axonendigungen, 12 % in Glia und kleinen, nicht-myelinisierten axonähnlichen Strukturen) und NTS¹⁷³
• Die CB1R-Agonisten WIN55212-2, CP 55940 und THC erhöhen dosisabhängig die spontane Feuerungsrate von Neuronen im Locus coeruleus¹⁷⁴¹⁷⁵
  • möglicherweise durch die Aktivierung von CB1R im Präpositus hypoglossi und nicht auf die Aktivierung von CB1R im LC zurückzuführen ist
• Der CB1R-Antagonist Rimonabant verringert die Feuerungsrate der noradrenergen Neuronen im LC¹⁷⁵
• Cannabinoide können die phasische Aktivität von Locus coeruleus-Neuronen via Glutamat verringern¹⁷¹

3. Cannabinoide regulieren Serotonin¶

Endocannabinoide beeinflussen das serotonerge System.¹⁶⁴¹⁷¹ Endocannabinoide können die Effizienz der serotonergen Neurotransmission nicht nur durch Hemmung der Serotoninfreisetzung, sondern (mindestens peripher) auch durch Hemmung der Serotoninwiederaufnahme regulieren.¹⁷⁶

CB1R finden sich auch auf serotonergen Neuronen in der Substantia nigra und den Raohekernen.¹⁶²

• Serotonin erhöhend:

  • THC systemisch gegeben erhöht den 5-HT-Spiegel bei Ratten¹⁷⁷
  • WIN55212-2 in niedriger Dosis erhöht, in hoher Dosis verringert das spontane Feuern von 5-HT-Neuronen im dorsalen Raphe-Nukleus (DRN)¹⁷⁸
  • CB1R-Agonisten wie WIN55212-2 und CP55940 erhöhen den 5-HT-Efflux im Nucleus Acumbens durch eine Hemmung von GABAergen Interneuronen im DRN via CB1R; 5-HT im DRN blieb unverändert¹⁷⁹¹⁸⁰
  • Ein FAAH-Inhibitor fördert die Aktivität von 5-HT-Neuronen im DRN¹⁷²
  • FAAH-KO-Mäuse zeigten¹⁸¹
    • erhöhte 5-HT-Feuerung in den dorsalen Raphekernen
    • desensibilisierte 5-HT(2A/2C)-Rezeptoren im PFC
    • verstärkten Tonus an den 5-HT(1A)-Heterorezeptoren des Hippocampus

• Serotonin verringernd

  • THC verringert den 5-HT-Spiegel im ventralen Hippocampus¹⁸²
  • THC verringert 5-HT-Spiegel im Nucleus Accumbens über aktivierte Glutamatneuronen¹⁸³
  • WIN55212-2 und R-methanandamide verringerten die 5-HT-Freisetzung im frontalen Kortex¹⁸⁴
  • CB1R-KO-Mäuse zeigen¹⁸⁵
    • erhöhte basale extrazelluläre 5-HT-Spiegel im PFC
    • einen abgeschwächten Fluoxetin-induzierten Anstieg der extrazellulären 5-HT-Spiegel im PFC
    • eine signifikanten Verringerung der Dichte der 5-HT-Transporter-Bindungsstellen im PFC und Hippocampus
    • veränderte 5-HT-Rezeptoren:
      • funktionelle Desensibilisierung des 5-HT(1A)-Autorezeptors
      • verringerte Expression des 5-HT(2C)-Rezeptors in dorsalen Raphekernen, Nucleus accumbens und dem paraventrikulären Nucleus des Hypothalamus, die alle mit der Kontrolle emotionaler Reaktionen in Zusammenhang stehen
      • erhöhte Expression des 5-HT(2C)-Rezeptors im CA3-Bereich des ventralen Hippocampus

4. Cannabinoide regulieren Gaba¶

• Endocannabinoide beeinflussen das GABAergeSystem.¹⁶⁴
  • via CB1R eigentlich Hemmung von GABA-Neuronen (signifikanten Hemmung der evozierten und der spontanen GABA-vermittelten synaptischen Ereignisse¹⁸⁶.)
    • Folge: geringere Hemmung von Dopamin-Neuronen. Dadurch erhöhen Cannabinoide indirekt den Dopaminspiegel.
    • Der synthetische CB1R-Agonist HU210 bewirkte jedoch eine signifikanten Erhöhung der GABA-Freisetzung¹⁸⁷
      • Entweder können CB1R unter bestimmten Umständen die Freisetzung von Transmittern begünstigen, oder HU210-vermittelt seine Effekte noch über andere Wege als CB1R

5. Cannabinoide regulieren Glutamat¶

CB1R vermittelt die glutamaterge synaptische Unterdrückung im Hippocampus.¹⁸⁸
Der CB1R-Agonist THC erhöhte die extrazellulären Glutamatspiegel in Nucleus accumbens shell, VTA und mPFC.¹⁸⁹

6. Cannabinoide regulieren Acetylcholin¶

Darstellung folgt.

7. Cannabinoide beeinflussen Energiehaushalt des Gehirns¶

Die Energie-Defizit-Hypothese erklärt ADHS mit einem Energiemangel im Gehirn.

CB1R finden sich auch auf Mitochondrien.
Mitochondrien regulieren das Energiegleichgewicht im Gehirn u.a. mittels Parvalbumin-Interneuronen. Gehirnregionen, die reich an CBRs und mtCB1Rs sind, regulieren die exzitatorische/hemmende Aktivität und das Gleichgewicht.¹⁹⁰
Anandamid verringert die Kalziumempfindlichkeit und beeinträchtigt die Membraneigenschaften in Mitochondrien.¹⁹¹