Cannabinoid-Wiederaufnahme und -abbau
1. Wiederaufnahme durch Cannabinoid-Transporter
1.1. Cannabinoid-Transporter
Der Cannabinoid-Membrantransporter nimmt Cannabinoide wieder in die Nervenzelle auf. Danach hydrolysieren die Endocannabinoide sofort.1
1.2. Cannabinoid-Wiederaufnahmehemmer
Cannabinoid-Wiederaufnahmehemmer sind unter anderem:
- AM404234
- aktiver Metabolit von Paracetamol
- AM-404 wie Paracetamol verhindern Dyskinesien, die durch Dopamin-D2-Rezeptorantagonisten (Antipsychotika wie Haloperidol) ausgelöst werden5
- bindet an Transient Receptor Potential Vanilloid 1 (TRPV1)5
- verhinderte die Haloperidol-induzierte Abnahme der c-Fos+Preproenkephalin+-Striatum-Neuronen in Wildtyp-Mäusen, aber nicht in TRPV1-defizienten Mäusen5
- wirkt schmerzhemmend über 5-HT1A-Rezeptoren6
- verringert die Alkoholselbstadministration bei Mäusen78
- wirkte antidepressiv, antikompulsiv und verstärkte die Wirkung von Fluoxetin910
- bindet an TRPV1 über die Vanilloid-Bindungsstelle; TRPV1 ist der Hauptrezeptor für AM404 in DRG-Neuronen11
- schmerzhemmend
- angstlösend12
- aktiver Metabolit von Paracetamol
- AM11721314
- Guineensin15
- Linvanil3
- LY-21832401617
- O-2093, O-2247, O-2248, O-3246, O-326218
- OMDM-2
- verringerte soziale Isolation19
- Olvanil20
- RX-055
- SYT-510
- UCM-707 (N-(3-furylmethyl)eicosa-5,8,11,14-tetraenamide)21
- VDM-1122
- WOBE4372324
- OMDM-12526
2. Cannabinoid-Abbau
2.1. Cannabinoid-Abbau-Enzyme
Endocannabinoide werden vornehmlich abgebaut durch FAAH, FLAT und MAGL.
2.1.1. FAAH
FAAH (Fatty-acid amide hydrolase 1, N-arachidonoylethanolamin amidohydrolase, Fettsäureamidohydrolase, auch Oleamid-Hydrolase, Anandamid-Amidohydrolase) baut ab:
- AEA2728 zu Arachidonsäure und Ethanolamid2930
- AEA-Abbau durch FAAH überwiegend in der Postsynapse31
- 2-AG28
- dagegen spricht, dass der FAAH-Hemmer URB597 lediglich AEA im Hypothalamus erhöhte, nicht aber 2-AG32
- Oleamid (cis-9,10-octadecenoamide), ein schlafinduzierendes Lipid33
- unklar, ob Oleamid mit FAAH interagiert34
- N-acyltaurin35
- N-acylethanolamin
- N-oleoylethanolamin
- N-palmitoylethanolamine
Der Abbau von AEA durch FAAH scheint entweder andere Wirkpfade zu bedienen oder deutlich stärker zu sein als der Abbau durch Wiederaufnahme. Jedenfalls zeigen FAAH-Inhibitoren andere bzw. stärkere Wirkungen als AEA-Wiederaufnahmehemmer.21
Bei Alzheimer scheint FAAH insgesamt erhöht36 aber im PFC verringert zu sein29.
2.1.2. MAGL
MAGL, Monoacylglycerin-Lipase29 metabolisiert 2-AG zu Arachidonsäure und Glycerin.
Abbau von 2-AG durch MAGL in der Präsynapse.31
2-AG wird zu 85 % von MAGL abgebaut und zu 15 % von ABHD6 und ABHD12.37
2.1.3. FLAT
FLAT (FAAH-like anandamide transporter) ist eine verkürzte und katalytisch inaktive(re) Variante von FAAH.38
- bindet Anandamid mit geringer mikromolarer Affinität25
- erleichtert dessen Verlagerung in die Zellen25
- wird von den Anandamid-Transporter-Hemmern AM404 und OMDM-1 blockiert25
- das Phthalazin-Derivat ARN272 ist ein kompetitiver Antagonisten der Interaktion von Anandamid mit FLAT und verhinderte die Aufnahme von Anandamid in Zellen25
- pharmakologische Hemmung von FLAT verstärkte die AEA-Signalisierung und deren antinozizeptiven Wirkung38
- bisher in keinem Gewebe nachgewiesen38
- ist in erster Linie an intrazellulären Membranen lokalisiert38
- zeigt keinen Kontakt zur Plasmamembran hat38
- Verstärkung der AEA-Aufnahme daher eher aufgrund enzymatischer Wirkung als aufgrund von Transportaktivität
2.2. Cannabinoid-Enzym-Abbauhemmer
Auch bei Cannabinoiden ist eine Hemmung des Abbaus von besonderem pharmakologischem Interesse.
Ein Abbauhemmer ist
2.2.1. FAAH-Inhibitoren
Synthetische FAAH-Inhibitoren zeigten massive bis tödliche Nebenwirkungen, insbesondere bei Langzeiteinnahme, wie Beeinträchtigungen der kognitiven und motorischen Funktionen und erhöhtes Psychoserisiko40 (angegebene Quellen waren für uns indes nicht verifizierbar). Die Erprobung des synthetischen FAAH-Hemmers BIA 10-2474 am Menschen zeigte bei einer Einmalgabe bei 86 Probanden keine Nebenwirkungen. In einer folgenden Phase einer täglichen oralen Gabe wurde jedoch ein Proband nach wenigen Tagen ins Krankenhaus eingeliefert und starb kurz darauf durch Hirntod, 4 von 5 weiteren Probanden erlitten im Gehirn schwere Blutungen und absterbendes Gewebe mit vermutlich irreversiblen Beeinträchtigungen.41
Auch wenn es sich dabei um ein sehr seltenes Unglück in einer Phase 1-Studie handelt, sollte es eine deutliche Warnung davor sein, mit nicht erprobten Substanzen Selbstversuche zu betreiben.
Biologische FAAH sollen diese Nebenwirkungen nicht aufweisen.40
Organophosphate hemmen FAAH, das den CB1R- und CB2R-Agonisten Anandamid (AEA) abbaut und führen bei Mäusen zu ADHS-Symptomen. Eine überstarke FAAH-Hemmung erhöht AEA so stark, dass es neurotoxisch wirkt.42
Weitere FAAH-Inhibitoren:43
- biologische FAAH-Inhibitoren40
- Biochanin A (Flavonoid in Rotklee; Trifolium pretense)
- Daidzein (Flavonoid in Rotklee; Trifolium pretense)
- Formononetin (Flavonoid in Rotklee; Trifolium pretense)
- Genistein (Flavonoid in Rotklee; Trifolium pretense)
- Guineensin (Alkaloid in Mönchspfeffer; Piper longum)
- Kaempferol4445 (Brokkoli, Rosenkohl, Tomaten, Weintrauben, grüner Tee, Rittersporn, Hamamelis, Grapefruit, roten Weintrauben, Ginkgo, Grapefruits, Passionsblumen, Seidelbast, Äpfeln, Kartoffeln, Zwiebeln, Kürbis, Salatgurke, Salat, grünen Bohnen, Pfirsich, Brombeeren, Himbeeren, Spinat, Hopfen, Aloe vera, Coccinia grandis, Cuscuta chinensis, Euphorbia pekinensis, Glycine max, Hypericum perforatum, Pinus sylvestris, Moringa oleifera, Rosmarin, Sambucus nigra, Toona sinensis, Ilex, Endivie, Gewürzlilie)
- (N-BenzylOctadeca-9Z, 12Z-dienamid) (Maca, Lepidium meyenii)
- N-Benzylstearamid (Maca, Lepidium meyenii)
- Macamide (Maca, Lepidium meyenii)
- Myristicin (Muskatnuss, Anis, Petersilie, Dill),
- Pelargonidin (alle Beeren, Pflaumen, Granatäpfel)
- synthetische FAAH-Inhibitoren40
- AA5HT (N-[2-(5-Hydroxy-1H-indol-3-yl)ethyl]-5,8,11,14-eicosatetraenamid)46
- BIA 10-247441
- Schwere Nebenwirkungen: akute und schnell fortschreitende neurologischen Symptomen, wie Kopfschmerzen und Bewusstseinsstörungen. Bei einem Patienten Hirntod, vermutlich durch Überdosierung47
- JNJ-42165279
- JZL195 (zugleich MAGL-Inhibitor)
- LY-2183240
- PF-0445784548
- URB597 (KDS-4103, Cyclohexyl carbamic acid 3’-carbamoyl-biphenyl-3-yl ester)21
- unbekannt, ob natürlicher oder synthetischer FAAH-Inhibitor
- 4-Nonylphenylboronsäure
- (9Z)-1-(5-pyridin-2-yl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)octadec-9-en-1-one50
- MK-440951
- N-arachidonoyl serotonin47
- PF-622 (N-phenyl-4-(quinolin-2-ylmethyl)piperazine-1-carboxamide)52
- PF-750 (N-phenyl-4-(quinolin-3-ylmethyl)piperidine-1-carboxamide)52
- PF384553
- SA-57 (zugliech MAGL-Inhibitor)
- ST40705447
- SSR41129847
- URB59747
- URB69447
FAAH-Inhibitoren scheinen auch als TRPV1-Agonisten zu wirken.55
2.2.2. MAGL-Inhibitoren
MAGL baut 2-AG ab. MAGL wird gehemmt durch:
2.2.3. FLAT-Inhibitoren
Guineensin soll als FLAT-Inhibitor wirken.50
2.3. Weitere Abbaupfade
Endocannabinoide können durch Oxidation abgebaut werden von:5657
- Cyclooxygenase-2
- Lipoxygenasen
- Cytochrom P450
- CYP2J257
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