Weitere Rezeptoren, an denen Cannabinoide binden

Cannabinoide binden nicht nur an den klassischen Cannabinoid-Rezeptoren (siehe oben), sondern auch an weiteren Rezeptoren.

• 1. TRPV1
• 2. PPARα (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor alpha)
  • 2.1. Regelbereiche von PPARα
  • 2.2. Wodurch PPARα beeinflusst wird
  • 2.3. Beteiligung von PPARα an Störungsbildern
  • 2.4. Agonisten und Antagonisten von PPARα
• 3. GPR55
• 4. GPR119

1. TRPV1¶

Manche Cannabinoide binden auch an den TRPV1 (transient receptor potential cation channel subfamily V member 1, Transienter Rezeptor-Potential-Kationenkanal der Unterfamilie V (für vanilloid), Subtyp 1, veraltet Vanilloid Receptor 1 (VR1) oder Capsaicin-Rezeptor). Der TRPV1 wurde 1997 erstmals beschrieben.¹
TRPV1 ist in erster Linie ein peripherer Schmerzrezeptor. Er regiert auf verschiedene Umweltfaktoren und Agonisten, weshalb sich alle diese Reize vergleichbar anfühlen (brennende Schärfe ebenso wie Verbrennungen durch Hitze oder Brennen durch Säure).
TRPV1 ist ein polymodaler Ionenkanal. TRPV1 wird durch verschiedene physikalische oder chemische) Reize aktiviert:²

• Geschmacksschärfe
• Temperaturen ab 42 Grad
• pH-Wert unter 5,9
• Spannung
• mechanische Kraft
• Agonisten
  • Capsaicin (Paprika- und Chilischoten)
  • Verschiedene Toxine³⁴
    • Psalmotoxine
    • Vanillotoxine (Tarantel, Psalmopoeus cambridgei)
    • DkTx
    • RhTx
    • BmP01
    • Echis coloratus Toxine
    • APHCs
    • HCRG21
    • Botulinum-Neurotoxin
    • Resiniferatoxin (Wolfsmilchgewächse)⁵
    • Skorpiongift
    • Spinnentoxin
    • Ciguatera-Fischvergiftung (CFP)
    • neurotoxische Schalentiervergiftung (NSP)
    • Latoia consocia Raupengift⁶

Im Gehirn hat TRPV1 keine Rolle in der Schmerzempfindung.
Wir stellen im Folgenden insbesondere Wirkungen und Wechselwirkungen in Bezug auf Dopamin dar.

TRPV1 findet sich auf dopaminergen Neuronen im VTA, insbesondere während der Geburt.
TRPV1 vermittelt verschiedene dopaminerg beeinflusste Wirkungen:

• TRPV1 beeinflusste die Empfindlichkeit gegenüber Amphetamin.⁷
• Eine striatale TRPV1-Aktivierung durch Paracetamol verbessert durch D2Rezeptor-Antagonisten ausgelöste orofaziale Dyskinesie.⁸
• TRPV1 auf Astrozyten rettet nigrale Dopamin-Neuronen bei Parkinson, durch eine von TRPV1 vermittelte körpereigene Produktion des ziliaren neurotrophen Faktors (CNTF)⁹

TRPV1 finden sich im Gehirn an Stellen, die aufgrund der Blut-Hirn-Schranke nicht unbedingt durch klassische Entzündungsvorgänge aktiviert werden¹⁰, wie:¹¹

• Nucleus tractus solitarius
• Area postrema
• Locus coeruleus
• präoptischer Bereich des Hypothalamus
• viele kortikale Regionen
  • u.a. in Pyramidalneuronen¹²
• limbisches System
  • Hippocampus
    • insbesondere auf Pyramidalneuronen¹²
  • zentrale Amygdala
  • mediale und laterale Habenula
• Substantia nigra
• Kleinhirn
• Thalamuskerne
• inferiore Olive
• Bulbus olfactorius⁵
• Striatum⁵
  • in Fasern und postsynaptisch¹³
• Mesencephalon⁵
• periaquäduktales Grau⁵
• Hinterhirn¹²

TRPV1 finden sich in¹²

• Synapsen (überwiegend, aber nicht ausschließlich in postsynaptischen dendritischen Dornen)
  • prä- und postsynaptisch.¹⁴
• an den Endfüßen von Astrozyten
• in Perizyten
• in Neuronen

Endogene TRPV1-Agonisten sind:¹⁵

• 9(10)-EpOME (9(10)-Epoxy-12Z-Octadecensäure, Epoxy-Metabolit der Linolsäure)
• 9, 10-DiHOME (9,10-Dihydroxy-12Z-Octadecensäure, Hydroxy-Metabolit der Linolsäure)
• 9-HODE (9-Hydroxy-10E,12Z-Octadecadiensäure, Hydroxy-Metabolit der Linolsäure)
• 9-oxoODE (9-oxo-10E,12Z-Octadecadiensäure, Epoxy-Metabolit der Linolsäure)
• 12(13)-EpOME (12(13)-Epoxy-9Z-Octadecensäure, Epoxy-Metabolit der Linolsäure)
• 12(S)-HPETE (12(S)-Hydroperoxyeicosatetraensäure)
• 12, 13-DiHOME (12,13-Dihydroxy-9Z-Octadecensäure)
• 12/15 -LOX (12/15-Lipoxygenase)
• 13-HODE (13-Hydroxy-9Z, 11E-Octadecadiensäure, LA-Derivat)
• 13-oxoODE (13-oxo-9Z,11E-Octadecadiensäure)
• 20-HEPE (20-Hydroxyeicosapentaensäure, abgeleitet von EPA)
• 20-HETE (20-Hydroxyeicosatetraensäure, abgeleitet von AA)
• 22-HDoHE (22-Hydroxydocosahexaensäure, abgeleitet von DHA)
• α-Linolensäure (ALA)
• Anandamid (AEA)
• Arachidonsäure (AA)
• Cyclooxygenase-1,-2 (COX-1,-2)
• Cytochrom P450 (CYP450)
• Docosahexaensäure (DHA)
• Eicosapentaensäure (EPA)
• Epoxyeicosatriensäuren (EETs)
• Hepoxilin A3 (HXA3)
• Hepoxilin B3 (HXB3)
• Hydroxyeicosatetraensäuren (HETEs)
• Leukotrien B4 (LTB4)¹⁶
• Linolsäure (LA)
• Lipoxygenase vom Epidermistyp 3 (eLOX-3)
• Lysophosphatidsäure (LPA)
• Mehrfach ungesättigte Fettsäuren (PUFAs)
• N-Acylaminosäuren/Neurotransmitter (NAANs)
• N-Acylethanolamine (NAEs)
• N-Acylphosphatidylethanolamine (NAPEs)
• N-Arachidonoyl-Dopamin (NADA)¹⁶
• N-Arachidonoyl-GABA (A-GABA)
• Natriumhydrogensulfid (NaHS)
• N-Docosahexaenoyl GABA (D-GABA)
• N-Linoleoyl-GABA (L-GABA)
• Oleoyl-Ethanolamin (OEA oder NOE)
• Oxytocin
• Palmitoylethanolamid (PEA)
• Schwefelwasserstoff (H2S)

Exogene TRPV1-Agonisten:

• Alkohol¹⁷
• AM404
  • FAAH-Inhibitoren scheinen auch als TRPV1-Agonisten zu wirken.¹⁸
• Arvanil (AR) synthetischer „hybrider“ Agonist von CB1R und TRPV1¹⁹
• Capsaicin (CP)¹⁹
• CBD (Aktivierung/Desensibilisierung)
  • TRPV1-Agonist
    • darüber möglicherweise antipsychotische Wirkung²⁰
  • TRPA1 (Ankyrin-Typ-1; Aktivierung/Desensibilisierung)
  • TRPV2 (Vanilloid-Typ-2; Aktivierung/Desensibilisierung)
  • TRPM8 (Melastatin-Typ-8; Hemmung)
• D3, Vitamin D²¹
  • Partialagonist
• Koffein (1,3,7-Trimethylxanthin)²²¹⁷
  • TRPV1-Agonist²³
  • TRPA1-Agonist bei Nagetieren²³
  • TRPA1-Antagonist bei Menschen²³
• Olvanil (OL)¹⁹
  • Capsaicinderivat

TRPV1-Antagonisten:

• Capsazepin
  • blockierte die schmerzlindernde Wirkung von CBD²⁴
  • kompetitiver Antagonist für Capsaicin und Resiniferatoxin⁵
• (E)-CBG (Cannabigerol)²⁵²⁶
  • schwacher TRPV1- und TRPV2-Agonist
• Iodo-Rsiniferatoxin⁵
  • kompetitiver Antagonist
• Rutheniumrot⁵

Dopamin moduliert TRPV1²⁷

• D1-/D5-Agonisten hemmten das durch Capsaicin indizierte TRPV1-Signal
• ein D2-Agonist veränderte das TRPV1-Signal nicht

2. PPARα (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor alpha)¶

Es sind drei humane Isoformen von PPAR bekannt: PPAR-α (Alpha), PPAR-β/δ (Beta oder Delta) und PPAR-γ (Gamma). Andere Namen sind NR1C1, NR1C2 und NR1C3.²⁸

Vorkommen von PPARα:²⁹³⁰
PPAR befinden sich im inneren von Zellen. Liganden müssen daher zunächst von der Zelle aufgenommen worden sein.³¹

• PFC
  • PPARα (und PPARγ) finden sich auf 70 % der Dopamin-Neuronen im Mittelhirn und modulieren Dopamin- und Cannabinoid-vermitteltes Verhalten bei Mäusen³²
• Basalganglien
• Nucleus accumbens
  • PPARα (und PPARγ) finden sich nicht auf GABA-Neuronen im Nucleus accumbens³²
• Amygdala
  • PPARα finden sich auf ~60 % der glutamatergen Neuronen³²
  • PPARγ finden sich auf ~60 % der GABA-Neuronen³²
• VTA
• Thalamuskerne
• Hppocampus (geringer)
  • in CA1, CA2, CA3 und Gyrus dentatus

2.1. Regelbereiche von PPARα¶

Regelbereiche von PPARα sind u.a.:²⁹³⁰

• Modulation von VTA und Amygdala
• Belohnung
  • Mäuse, die eine optogenetische Stimulation von DA-Neuronen im Mittelhirn selbst auslösen können³³, empfinden dies als belohnend³²
  • THC und ein PPARγ-Agonist (nicht aber ein PPARα-Agonist) hemmten die Selbststimulation dosisabhängig³²
  • Ein PPARγ-Agonist erhöhte die Lokomotion im offenen Feld (Zeichen von verringerter Angst), PPARα- oder PPARγ-Antagonisten verringerten diese³²
• Motivation
• Stimmungsstörungen, Anhedonie, Depression (Details siehe unten)
• Regulation von Peroxisomen³⁴
• Regulation der mitochondrialen β-Oxidation³⁴
• Thermogenese³⁴
• Lipoproteinstoffwechsel³⁴
• Energiehomöostase³⁵
  • PPARα-Agonisten erhöhen den Glukosestoffwechsel³⁴
• PPARα-Agonisten bewirken Insulinsensibilisierung³⁴
• Neuroinflammation³⁵
• Proliferation/Differenzierung von Gliazellen³⁵
• antioxidative Reaktionen³⁵
• Neurogenese³⁵
  • PPARα-Agonisten erhöhen BDNF und andere neurotrophe Faktoren³⁶
• Neurotransmission³⁵
• dopaminerge Aktivität in terminalen Regionen des VTA
  • akute oder chronische Stimulation von PPARα beeinflusst β2nAChRs in dopaminergen Neuronen im VTA³⁷³⁸
  • β2nAChR reguliert Feuerungsrate dopaminerger Neuronen im VTA³⁹
  • chronische Gabe des synthetischen PPARα-Agonisten Fenofibrat⁴⁰
    • verringert die Phosphorylierung von β2nAChRs
    • dadurch erhöhte phasische Feuerung von VTA-Dopamin-Neuronen
    • linderte depressive Symptome
    • stellte dopaminerge Reaktion auf relevante Reize im Nucleus accumbens wieder her
• Orchestrierung und Modulation von Stressreaktionen⁴¹
  • mittels verstärkter Biosynthese von Neurosteroiden und Allopregnanolon/Pregnanolon⁴²
• geringere Nebenwirkungen als selektive PPARγ-Agonisten, die wegen Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme, Herzinsuffizienz, Knochenbrüchen Makulaödemen und peripheren Ödemen nur eingeschränkt nutzbar sind⁴³

2.2. Wodurch PPARα beeinflusst wird¶

PPARα wird beeinflusst durch:

• Stress²⁹
  • verschiedene chronische Stressprotokolle, die bei Nagetieren Depressionssymptome hervorrufen. (sozialer Niederlagen, unvermeidbarem Stress und sozialer Isolation) verringern die PPARα-Expression im Hippocampus signifikant, nicht jedoch in mPFC, Nucleus accumbens oder VTA
  • bewirkte epigenetische PPARα-Downregulation mit Hypermethylierung der Promotorregion
  • eine Einzeldosis des PPARα-Agonisten PEA bewirkte bei der sozial isolierten Maus, einem Tiermodell für langanhaltende stressinduzierte Depressionen und PTBS:^42444546
    • Allopregnanolon erhöht in PFC, Amygdala, Hippocampus und Riechkolben
    • aggressives Verhalten abgeschwächt
    • Depressionssymptome verringert
    • Angstsymptome verringert
• Methionin-arme Diät⁴⁷

2.3. Beteiligung von PPARα an Störungsbildern¶

PPARα ist an verschiedenen Störungsbildern beteiligt:²⁹

• Depression⁴²⁴⁸
  • herabregulierte PPARα-Expression im Hippocampus erhöhte Depressionssymptome bei Mäusen³⁶
  • PPARα-Überexpression im Hippocampus wirkte bei antidepressiv bei Mäusen³⁶⁴⁹
  • PPARα-Agonisten wirken antidepressiv²⁹
    • PEA wirkt antidepressiv bei Mäusen⁵⁰ und Ratten⁵¹
    • Fenofibrat wirkt antidepressiv⁴⁰
      • auch via BDNF im Hippocampus⁵²
    • Gemfibrozil wirkt antidepressiv⁵³
    • Quercetin wirkt antidepressiv und östrogenähnlich⁵⁴
  • Fluoxetin (SSRI) ³⁶, Venlaflaxin (SNRI)⁵⁵ und Reboxetin (NRI) ⁵⁶ sind für ihre antidepressive Wirkung (auch) auf PPARα angewiesen
• ASS
  • PPARα-Agonisten verbesserten autistische Symptome⁵⁷
    • PEA bei Menschen⁵⁸, bei Mäusen⁵⁹ und Ratten⁶⁰
    • Fenofibrat (selektiver Agonist)⁶¹⁶²
  • ebenso verbesserten PPARγ-Agonisten autistische Symptome bei Mäusen:
    • Pioglitazon (selektiver Agonist)⁶³⁶⁴
    • Diosgenin (selektiver Agonist)⁶⁵
  • PPARγ-Agonisten erwiesen sich als protektiv gegen ASS⁶⁶
    • Pioglitazon⁶⁷
  • autistische Verhaltensdefizite korrelieren im Tiermodell mit reduzierten PPARα-Expressionsniveaus in PFC und Hippocampus
    • repetitives Verhalten⁶⁸
    • Verhaltensrigidität⁶⁸
• Huntington⁶⁹
• Multiple Sklerose^70717273
• Parkinson⁷⁰
• Alzheimer⁷⁰⁷⁴⁷⁵
• Neuropathische Schmerzen⁷⁰
• PTSD
  • verringerte Haar- und Blutspiegel verschiedener PPARα-Agonisten^76777843
• ADHS: bisher keine positive Wirkung bekannt
  • Ein gemeinsamer Nenner aller neuropsychiatrischen Erkrankungen, einschließlich Schizophrenie und ADHS, ist eine verstärkte Entzündungsreaktion des Gehirns, die auf verschiedenen Wegen entstehen kann:⁷⁹
    • Exposition gegenüber entzündungsfördernden Stoffen während der Entwicklung
    • Anhäufung von degenerierten Neuronen, oxidierten Proteinen, glykierten Produkten oder Lipidperoxidation im erwachsenen Gehirn
  • vor dem Hintergrund der entzündungshemmenden Wirkung von PPARα-Agonisten sowie der oben beschriebenen aktivierenden Wirkung auf phasisches Dopamin im VTA halten wir einen hilfreichen Beitrag von PPARα-Agonisten bei ADHS für nicht ausgeschlossen

2.4. Agonisten und Antagonisten von PPARα¶

Endogene Agonisten:

• mehrfach ungesättigte Fettsäuren²⁹
  • Arachidonsäure³¹
• gesättigte Fettsäuren²⁹
• Eicosanoide²⁹
  • 8-Hydroxyeicosatetraensäure⁸⁰
• Leukotriene²⁹
  • LTB4⁸¹
• oxidierte Fettsäuren²⁹
• oxidierte Phospholipide²⁹
• Polyphenole⁸⁰
  • Resveratrol⁸⁰
• Fettsäureethanolamide²⁹
  • Anandamid (AEA, Arachidonoylethanolamid⁸² (Partialagonist)⁸³
  • Palmitoylethanolamid (PEA)⁸⁴
    • Bindungsaffinität im nanomolaren Bereich (= niedriges Kd = hohe Bindung)²⁹
  • OEA (Oleoylethanolamid)⁸⁵
    • Bindungsaffinität im nanomolaren Bereich (= niedriges Kd = hohe Bindung)²⁹
• Oleamid ((Z)-octadec-9-enamid)⁸⁶

Exogene Agonisten:

• CBD
• CBDA (Cannabidiolsäure)
  • PPAR-α- und PPAR-γ-Agonist⁸⁷
• (E)-CBG (Cannabigerol)
  • PPAR-α- und PPAR-γ-Agonist⁸⁷
    Fibrate
  • Fenofibrat²⁹
  • Gemfibrozil²⁹
  • Bezafibrat³¹
  • Ciprofibrat⁸⁰
• GW7647²⁹
• WY-14643²⁹
• synthetische Piperidin-Agonisten
  • CP-865529
  • CP-775146
  • CP-868388

Agonisten nach Bindungsstärke Kd in nanoMolar (nM) (niedriger Kd = hohe Bindung):⁸¹ Nanomolar = hohe Bindung, Mikromolar (mM) = niedrige Bindung.

• Bezafibroyl-CoA-Thioester: 2,7 nM

• Linolsäure: 4,8 nM

• Ölsäure: 5,9 nM

• Linolensäure: 7,9 nM

• CP-868388: 10,8 nM (Ki)

• Wy14643: 11,06 nM (Ki)i⁸⁰

• Bezafibrat: 13,1 nM

• Arachidonsäure: 17,3 nM

• CP-775146: 24,5 nM (Ki)

• WY14643: 28,8 nM

• Parinarinsäure: 30,0 nM

• Leukotrien LTB4: 60,8 nM

• CP-865529: 74 nM (Ki)

• 8-Hydroxyeicosatetraensäure: 100 nM⁸⁰

• PEA (Palmitoylethanolamid): wohl nanomolar; Kd unbekannt, EC50-Wert: 3,1 ± 0,4 µM

• OEA (Oleoylethanolamid): nanomolar

• Stearinsäure: schwach

• Fenofibrat 10-20 μM / mM⁸⁰

3. GPR55¶

Agonist:

• Palmitoylethanolamid (PEA)²⁹

Antagonist:

• CID16020046⁸⁸

4. GPR119¶

GPR-119 wird vor allem in der Bauchspeicheldrüse und im Magen-Darm-Trakt exprimiert⁸⁹
GPR-119 dient als glukoseabhängiger insulinotroper Rezeptor⁹⁰
GPR-119 ist in den insulinproduzierenden Inselzellen der Bauchspeicheldrüse an Gαs gekoppelt⁹⁰

Agonist:

• OEA (Oleoylethanolamid)⁹¹