Cannabinoidrezeptoren

Endocannabinoide binden als Neurotransmitter an Cannabinoid-Rezeptoren:¹
Dabei wirken Endocannabinoide nicht wie andere Neurotransmitter von der Präsynapse auf die Postsynapse, sondern werden von der Postsynapse des nachgeschalteten Neurons ausgeschüttet und binden an CB1R auf Prä-Synapse vorgeschalteter GABAerger und glutamaterger² Neuronen. Die präsynaptische Nervenzelle verringert oder stoppt darauf die GABA-² oder Glutamat-Freisetzung, was die Erregung verringert. Hält die Aktivierung der Cannabinoid-Rezeptoren jedoch länger an, und erfasst sie eine hohe Anzahl von Neuronen (z.B. bei der Drogeneinnahme), beendet dies auch die GABA-Signalisierung. Da GABA dämpfend wirkt, steigt das Aktivierungsniveau wieder an und die erregenden Prozesse nehmen wieder zu.³⁴
Endocannabinoide beeinflussen⁵⁶

• Gehirnentwicklung
• synaptische Plastizität
• Reaktion auf endogene und umweltbedingte Reize.

Mit CB1R und CB2R gibt es zwei Cannabinoid-Rezeptoren.⁷ Vereinzelt wurde CB3R als dritter Cannabinoid-Rezeptor genannt, was jedoch nicht zutreffend sein dürfte.

• 1. CB1-Rezeptor (CB1R)
  • 1.1. CB1R Vorkommen
  • 1.2. Was von CB1R reguliert wird
  • 1.3. Wirkpfade von CB1R
  • 1.4. CB1R bei verschiedenen Störungsbildern
  • 1.5. CB1R-Agonisten und Antagonisten
  • 1.6. Wodurch CB1R-Wirkung beeinflusst wird
• 2. CB2-Rezeptor (CB2R)
• 3. GPR55: wohl kein CB3-Rezeptor
• 4. Downregulation, Upregulation, Desensitisierung

1. CB1-Rezeptor (CB1R)¶

Die psychoaktiven Wirkungen von Cannabis im Gehirn werden durch Bindung seines Hauptbestandteils ∆9-Tetrahydrocannabinol (THC) an CB1R vermittelt.⁸ Selektive CB1R-Antagonisten lösen bei cannabinoid-abhängigen Tieren ein Entzugssyndrom aus.⁸⁹¹⁰

CBR sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) und primär an Gi/o-Proteine gekoppelt. Sie hemmen die Adenylylzyklase und fördern die Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK). CB1R ist zudem über Gi/o-Proteine an bestimmte Ionenkanäle gekoppelt und wirkt direkt auf Gs-Proteine, die die Adelylatzyklase aktivieren.¹¹ CB1R vermitteln zudem autapische LTD über G(q)-Proteine.¹²

1.1. CB1R Vorkommen¶

CB1R nehmen in der Jugend kontinuierlich zu, bis zu einem Maximum in der Pubertät. Danach verringert sich die CB1R-Anzahl wieder.¹³¹⁴³

Anders als CB2R, der prä- und postsynaptisch vorkommt, findet sich der CB1R nur präsynaptisch.¹⁵

Der CB1R (Cannabinoid-1-Rezeptor) ist in vielen Organen vorhanden, zuweilen in niedriger Konzentration.
Er ist einer der häufigsten Rezeptoren des Gehirns und dort der am häufigsten vorkommende G-Protein-gekoppelte Rezeptor.¹⁶
Der CB1R findet sich:⁸¹⁷

• im Gehirn in:

  • Basalganglien
    • Nucleus accumbens¹⁸¹⁹²⁰
      • an präsynaptischen glutamatergen Terminals¹⁸
        • aus dem PFC, der basolateralen Amygdala und dem ventralen Hippocampus²¹ nicht aber aus dem Thalamus
      • auf hemmenden GABAergen Terminals von FSIs, aber nicht auf LTSIs, MSNs oder CINs¹⁸²¹
    • Striatum dorsal¹⁸²⁰ und ventral²²
      • auf FSI und MSN-Kollateralen und in geringerem Maße auf CIN und LTSI¹⁸
      • auf GABAergen Interneuronen²²
      • in einem großen Teil der großen nicht-stacheligen cholinergen Interneuronen²²
      • auf striatonigralen Neuronen, die Substanz P und Dopamin-D1-Rezeptoren exprimieren²³, die auch bevorzugt M4-Muscarin-Rezeptoren exprimieren²²
      • auf striatopallidalen Neuronen, die Enkephalin und Dopamin-D2-Rezeptoren exprimieren²³ die bevorzugt M1-Muscarinrezeptoren exprimieren²²
      • präsynaptisch an glutamatergen Terminalen afferenter kortikostriataler (VGLUT1-positive) und thalamostriataler (VGLUT2-positive) Axone²⁴
  • Globus pallidus²⁵
  • kortikolimbischen Regionen (beteiligt an Kognition, Gedächtnis und Motivation)
    • PFC²⁵
      • insbesondere in den Schichten II, III und V sowie etwas geringer in Schicht VI²⁶²²
      • In allen kortikalen Schichten ganz überwiegend in GABAergen Interneuronen
        • und zwar in²⁷
          • Cholecystokinin-positiven
          • vasoaktiven intestinalen Peptid-positiven
          • Somatostatin-positiven
        • CB1R auf GABAergen Neuronen fördern die Verhaltenshemmung²⁸
        • CB1R auf GABAergen Terminalen sind häufiger als auf glutamatergen Terminalen²⁹
      • In geringerem Maße auch in glutamatergen Terminalen und Pyramidenneuronen²⁷
        • CB1R, die in kortikalen glutamatergen Neuronen exprimiert werden, fördern Novelty seeking²⁸
      • in noradrenergen Terminalen³⁰
      • CB1R im vMPFC regulieren den Baroreflex³¹
  • Caudatus Putamen
    • CB1R in Caudatus und Putamen bilden Heteromere mit Adenosin A2A-Rezeptoren. Die durch CB1R vermittelte motorische Hemmung im Striatum ist vollständig von der Aktivierung von A2AR (in Form von CB1R-ADA2-Heteromeren) abhängig und wird durch A2AR-Antagonisten aufgehoben. Die hemmende Wirkung von CB1R-Agonisten auf die durch den D2-Agonisten Quinpirole induzierte Hyperlokomotion wurde durch A2AR-Antagonisten MSX-3 ebenso blockiert wie durch den CB1R-Antagonisten Rimonabant.³²
  • Mittelhirn (Mesencephalon)
    • Nucleus entopeduncularis³³
    • Substantia nigra³³
    • VTA¹⁹
    • periaquäduktales Grau (PAG, beteiligt an Schmerzverarbeitung)³⁴
  • Rückenmark³³
  • limbisches System (steht mit Stressreaktionen in Verbindung)
    • Hippocampus³³
      • paraventrikulärer Nucleus
      • insbesondere auf Cholecystokinin-positiven GABAergen Interneuronen³⁵
    • Amygdala³⁴
      • zentrale Amygdala³⁶
  • Cerebellum (Kleinhirn)³³³⁷
  • Zwischenhirn (Diencephalon)
    • Thalamus³⁴
    • Hypothalamus³⁴
  • Pyriformer Kortex (primärer olfaktorischer Kortex)²⁰
  • Hirnstamm
    • rostrale ventromediale Medulla (RVM, beteiligt an Schmerzverarbeitung)³⁴
    • Pons (in geringer Menge)
  • in Oligodendrozyten in der weißen Substanz bestimmter Gehirnregionen³⁸³⁹ zumindest während der Gehirnentwicklung:⁴⁰
    • Corpus callosum, Commissura anterior (Commissura rostralis), Stria terminalis, Fornix, Bereiche der weißen Substanz des Hirnstamms

• peripher in geringerer Dichte in Nerven- und anderen Geweben, die an der Regulierung von Emotionen, Stress und Reaktionsfähigkeit beteiligt sind:⁴¹

  • Axonendigungen
  • Gliazellen
  • Fortpflanzungssystem (Gebärmutter, Eierstock, Hoden, Prostata)
  • einigen Drüsensystemen (z.B. Nebenniere)
  • Fettgewebe
  • Herzen
  • Leber
  • Lunge
  • Knochenmark
  • Thymus
  • Mikrozirkulation

• insbesondere auf Axonendigungen.⁴² CB1R unterliegen (nur) im somatodendritischen Kompartiment einem permanenten Zyklus von Endozytose und Recycling. Dadurch werden CB1Rs im somatodendritischen Kompartiment kontinuierlich durch Endozytose aus der Plasmamembran entfernt, nicht aber in den Axonen. Im Ergebnis führt dies zu einem überproportionalen Auftreten von CB1R auf Axonen.⁴³⁴⁴

  • CB1R finden sich häufiger auf GABAergen als auf glutamatergen präsynaptischen Terminalen⁴⁵³⁶²⁹ sowie auf Neuronen, die DRD1 exprimieren⁴⁶
  • Aktivierung durch Endocannabinoide, die in postsynaptischen Terminalen als Reaktion auf postsynaptische Depolarisationen synthetisiert und freigesetzt werden⁴⁷⁴⁸
  • dies unterstreicht ihre Bedeutung für eine hemmende und exzitatorische Regulierung des Gehirns⁴⁹

• deneben auf Membranen und Mitochondrien von Astrozyten, wo er über den Crosstalk zwischen Astrozyten und Neuronen an der Regulierung der neuronalen/synaptischen Funktion beteiligt ist⁵⁰

1.2. Was von CB1R reguliert wird¶

CB1R ist beteiligt an der Regulierung von:

• Koordination von Bewegungen⁵¹
  • Motorik wird durch Endocannabinoide mit reguliert, die auf den Nucleus subthalamicus wirken. Diese Wirkung wird durch CB1R vermittelt, die außerhalb des Nucleus subthalamicus sitzen, vermutlich u.a. im Globus Pallidus und im PFC.²⁵
• Belohnung/Motivation⁵⁵²
• räumliche Orientierung⁵¹
• Sinneswahrnehmung (Geschmack, Geruch, Tastsinn, Gehör)
• Appetit⁵³⁵⁴⁵⁵
  • Der CB1R-Antagonist Rimonabant hemmte die Wirkung von Appetitanregern (Kokain, Morphin und Nahrung) und verringerte das Interesse an Saccharose, Bier und Alkohol⁵⁶
  • Endocannabinoide modulieren via CB1R Appetit und Energieaufwand. AEA wirkt je nach Sättigungszustand und je nach CB1R-Lage (peripher oder zentral) unterschiedlich auf das Fressverhalten:⁵⁷
    • Peripher: Der AEA-Wiederaufnahmehemmer AM404 reduzierte die Nahrungsaufnahme bei teilweise gesättigten Tieren, nicht bei ungesättigten Tieren
    • Zentral: AM404 bewirkte bei ungesättigten Tieren ungezügeltes Fressen (Hyperphagie). Der inverse CBR-Agonist SR141716A unterband dieses.
  • Von THC-Konsum wird häufig eine appetitanregende Wirkung berichtet
  • Insulin vermittelt im VTA eine Endocannabinoid–vermittelte LTD in Dopamin-Neuronen:⁵⁸
    • Insulin unterdrückt den glutamatergen Input
    • der so verringerte Erregungsantrieb vermindert das Interesse an Nahrung
  • Milchaufnahme des Säuglings
    • CB1R-Antagonisten verhindern am ersten bis vierten Tag die Milchaufnahme von Säuglingen und können diese dadurch zum Tode führen⁵⁹
      • Die Welpen finden zwar die Nippel, können aber nicht saugen⁶⁰
      • Lecken von offen angebotener Milch funktioniert⁶¹
      • Wirkung von Rimonabant und VCHSR1 ist gleich stark, obwohl Rimonabant 14 mal so stark an CB1R bindet wie VCHSR1.⁶² Fraglich daher, ob Wirkung alleine über CB1R vermittelt wird.
    • CB1R-KO-Mäuse nehmen nur am ersten Lebenstag keine Milch an⁵⁹, danach normalisiert sich dies⁶³
• Diurese (anders als CB2R)⁶⁴
• geistige Leistungsfähigkeit
• Lernen und Gedächtnis⁵⁶⁵⁶⁶
• Kurzzeitgedächtnis
  • CB1R-Agonisten beeinträchtigen das Kurzzeitgedächtnis⁶⁷
• Motivation⁵¹
• Angst^68697071
  • CB1R auf kortikalen glutamatergen Neuronen verringern Angst, wenn aktiviert⁷²
  • CB1R auf GABAergen Neuronen verstärkt Angst leicht⁷²
    • Der GABAerge Wirkpfad von Endocannabinoiden ist an der Vermittlung der anxiolytischen Wirkung von Benzodiazepinen beteiligt. Endocannabinoide können die angstlösende Wirkung von Benzodiazepinen verbessern.⁷³
  • Eine Blockade von CB1R verhindert die Glucocorticoid-induzierte Abnahme des konditionierten Freezing-Verhaltens⁷⁴
    • Der CB1R-Antagonist AM281 i.p. wie intra-hippocampal gegeben förderte das kontextuelle Furchtgedächtnis⁷⁵
  • Endogene CB1R-Agonisten wirken angstlindernd und verhindern das Auftreten pathologischer Angstzustände⁷⁶¹¹
    • CB1R-Aktivierung (durch AEA oder 2-AG) führt zur Löschung des Furchtgedächtnisses⁷⁷
      • AEA wirkte primär auf die Signalübertragung in der Amygdala
      • 2-AG induzierte eine stärkere DA-Freisetzung aus dem mesolimbischen Signalweg⁷⁸
    • Endocannabinoide modulieren das Vermeidungsverhalten positiv durch erhöhte Dopamin-Freisetzung
      • Der inverse CB1R-Agonist Rimonabant verrringerte drastisch die Dopamin-Freisetzung in Tiermodellen auf Warnsignal (Lichthinweis) und daraus resultierende aktive Vermeidung von elektrischen Fußschocks; ebenso wirkte eine Hemmung von 2-AG⁷⁹
    • Der AEA-Wiederaufnahmehemmer AM404 hoch dosiert hemmte das kontextuelle Furchtgedächtnis⁷⁵
    • dagegen förderte 2-AG via CB1R-Bindung auf GABAergen Neuronen die Ausprägung konditionierter Furcht⁷²
    • Der CB1R-Antagonist SR141716 erhöhte das konditionierte Freezing⁷²
    • Der CBR2-Antagonist AM630 verringerte das konditionierte Freezing⁷²
    • Der TRPV1-Antagonist SB366791 beeinflusste das Freezing nicht⁷²
    • Der CBR2-Agonist JWH133 beeinflusste das Freezing nicht⁷²
    • Der CBR1- und CBR2-Agonist CP55.940⁸⁰ erhöhte das konditionierte Freezing⁷²
    • Der Endocannabinoid-Wiederaufnahmehemmer AM404 verringerte das konditionierte Freezing⁷²
    • Der Endocannabinoid-Wiederaufnahmehemmer VDM11 beeinflusste das Freezing nicht⁷²
    • Die gleichzeitige Verabreichung mit SR141716 oder SB366791 bestätigte eine Beteiligung von CB1 und TRPV1⁷²
    • Der AEA-Abbauhemmer URB597 verringerte das konditionierte Freezing⁷²
    • Der 2-AG-Abbauhemmer JZL184 verstärkte das konditionierte Freezing⁷²
    • Die angstfördernde Wirkungen von 2-AG wird via CB1R in GABAergen Neuronen vermittelt⁷²
• Verteidigungsverhalten⁸¹
  • AM-404 erhöhte das Verteidigungsverhalten auf Geruch eines Angreifers bei Ratten
  • Der CB1R-Antagonist AM251 beeinflusste das Verteidigungsverhalten jedoch nicht
• Risikoverhalten / Erlernen von Risikovermeidung⁸²
• amphetamin-vermittelte LTD in der Amygdala⁸³
  • Amphetamin-LTD wird dosisabhängig durch den Cannabinoid-CB1-Rezeptor-Antagonisten AM251 blockiert. Weder Dopamin-, Serotonin-1A-, Noradrenalin-α2- noch GABA-B-Rezeptor-Antagonisten beeinflussten Amphetamin-LTD.
• Sozialverhalten⁸⁴
• Stimmung⁶⁸
• Antidepressiver Wirkung⁸⁵
• Krämpfe
  • Das ω-3-Endocannabinoid DHEA (Docosahexaenoyl-Ethanolamid) verringert die Anfälligkeit für Krampfanfälle bei Mäusen durch Aktivierung von CB1R⁸⁶
  • Status epilepticus wurden verringert durch AM404 und URB597, nicht aber durch AM251⁸⁷
• Zwangsverhalten⁸⁸
  • CB1R hemmt Zwangsverhalten, TRPV1 förderte Zwangsverhalten. AEA wirkt auf beide Rezeptoren.⁸⁹
  • Die zwangshemmende Wirkung von AEA ließ nach 14 Tagen nach, die des TRPV1-Antagonisten Capsazepin blieb erhalten.⁸⁹
• Sucht⁹⁰⁹¹⁹²
  • Nikotinabhängige Mäuse zeigen verringerte 5-HT(1A)-Rezeptoren im Zwischenhirn:⁹³
    • AM251 (CB1R-Antagonist) verringerte Abstinenzzeichen
    • AM-404 (das AEA erhöht) verringerte dosisabhängig die Immobilitätszeit
    • Der 5-HT(1A)-Rezeptor-Antagonist WAY 100635 hob die immobilitätshemmende Wirkung von AM404 auf
  • MA-404 mildert Entzugssymptome⁹⁴
• Schmerz⁹⁵⁹⁶
  • Diclofenac hemmt Schmerzen über CB1R, GPR55-Rezeptoren und Mu-Opioid-Rezeptoren von mPFC und ventrolateralem periaquäduktalen Grau im Hirnstamm⁹⁷
  • Systemisch verabreichte Cannabinoide wirken schmerzlindernd über CB1R (nicht aber über CB2R) mittels spinalen 5-HT7- und 5-HT(2A)-Rezeptoren⁹⁸
  • CB1R beeinflusst Migräne, Clusterkopfschmerzen⁹⁹
  • Kopfschmerzen gehen mit erhöhten FAAH- und AMT-Spiegeln (bei Frauen) und verringerten AEA-Spiegeln einher¹⁰⁰
  • FAAH-KO-Mäuse zeigen stark erhöhte Anandamidspiegel und ein stark verringertes Schmerzempfinden¹⁰¹
  • AM404 verringerte die mechanische und kalte Hyperalgesie mit minimalen Auswirkungen auf die motorische Koordination. AM251 hemmte signifikant die schmerzlinderne Wirkung von AM404. Capsazepin verstärkte die schmerzlindernde Wirkung. AM404 wirkt im Rückenmark schmerzlindernd, primär über CB1R, nicht über CB2R.¹⁰²
  • TRPV1-Rezeptoren scheinen bei CCI-Ratten eine schmerz-erhöhende Rolle zu spielen¹⁰²
• Juckreiz
  • URB597 und JZL184, aber nicht AM404, dämpften ein Serotonin-induziertes Kratzen. Der CB2R-Antagonist SR144528 neutralisierte die hemmende Wirkung von URB597.¹⁰³
• Hemmung einer überhöhten Signalweitergabe durch Neurotransmitter
• Sexualverhalten
  • Hemmung der Ejakulation¹⁰⁴
  • CB1R-Antagonisten (im VTA) während der Kopulation hemmen die sexuelle Sättigung bei Rattenmännchen¹⁰⁵
• HPA-Achse / Stress
  • Eine Störung des CB1R-Gens (CNR1) bewirkte eine Hyperaktivität der HPA-Achse¹⁰⁶
  • Stress reduziert CB1R¹⁰⁷
  • Stress verringert Anandamid (AEA) und erhöht AG-2.¹⁰⁷
  • Endogene Cannabinoide scheinen die HPA-Achse über CB1R im Gehirn zu hemmen
  • Anandamid (AEA)
    • senkt den Corticosteronspiegel bei gestressten Tieren⁷⁶
    • verringert die endokrine Stressreaktion der HPA-Achse¹⁰⁸
    • verringert die durch das Stresshormon CRF verursachte Noradrenalinausschüttung¹⁰⁹ hier: via AM-404, das AEA erhöht, sowie durch den selektiven CB1R-Agonisten ACEA. Der CB1R-Antagonist AM 241 erhöhte dagegen die CRF-induzierte Noradrenalinfreisetzung
    • Der CBR1- und CBR2-Agonist WIN55212-2 verringerte Corticosteron, während der Endocannabinoid-Wiederaufnahmehemmer AM404 wie auch der Endocannabinoid-Abbauenzym-Inhibitor URB597 Corticosteron erhöhte¹¹⁰
  • Endogene Cannabinoide hemmen die basale und unterdrücken die stressinduzierte Aktivität der HPA-Achse via Hypothalamus, der Hypophyse und Nebennierenrinde. Die Stimulation der zentralen Cannabinoidrezeptoren führt zu einer Aktivierung des Sympathikus⁷⁶
  • Eine Aktivierung der peripheren CB1R hemmt die Noradrenalinausschüttung aus den sympathischen Terminals und die Adrenalinausschüttung aus den Nebennieren⁷⁶
  • CB1R beeinflussen möglicherweise nicht die Adaption an täglichen chronischen Stress¹¹¹
  • CB1R vermittelt die schnelle Herunterregulierung der HPA-Achse durch GR-Agonisten (endokrine Feedbackschleife), hier durch Dexamethason¹¹²¹¹³ CB1R-Antagonisten unterbinden die Herabregulierung.
  • Eine Gabe des CB1R-Agonisten WIN55,212-2 bei singulärem Stress in einem PSTD-Mausmodell:¹¹⁴
    • intraperitoneal gegeben, verhinderte die traumabedingten Veränderungen:
      • in der Konditionierung der hemmenden Vermeidung (IA)
      • in der Konditionierung der Extinktion
      • die akustische Startle-Response-Potenzierung (ASR)
      • die Hemmung der HPA-Achse
    • in die basolaterale Amygdala gegeben, verhinderte
      • die SPS-induzierten Veränderungen in IA und ASR.
    • Der CB1R-Antagonist AM251 in die basolaterale Amygdala gegeben, blockierte die beschriebenen Wirkungen von WIN55,212-2
• Schlaf / Circadianer Rhythmus¹¹⁵
  • CB1R-Antagonisten oder FAAH-Hemmung fördern das Wachsein
  • Erhöhte AEA-Spiegel, durch AEA-Gabe¹¹⁶ oder AMT-Wiederaufnahmehemmung¹¹⁷, fördern Schlaf
  • Schlafmangel verstärkte den 2-AG Rhythmus¹¹⁸

CB1R zeigen in vitro eine signifikante konstitutive Aktivität (d.h. eine spontane Aktivierung in Abwesenheit von Liganden).⁴³

1.3. Wirkpfade von CB1R¶

Aktivierte CB1-Rezeptoren:

• hemmen GABA-Neuronen (signifikanten Hemmung der evozierten und der spontanen GABA-vermittelten synaptischen Ereignisse¹⁰⁰.)
  • Folge: geringere Hemmung von Dopamin-Neuronen führt. Dadurch erhöhen Cannabinoide indirekt den Dopaminspiegel.
  • Die durch Stimulation des CB1R veränderte Empfindlichkeit der GABA-Synapsen bewirkte einer verstärkte GABA-Freisetzung. Dies deutet darauf hin, dass die CB1R wesentlich zur Regulierung der hemmenden Übertragung im Striatum beitragen.¹⁰⁰
  • Der synthetische CB1R-Agonist HU210 bewirkte jedoch keine Verringerung der GABA-Übertragung im Striatum, sondern zu einer signifikanten Erhöhung der GABA-Freisetzung¹¹⁹
    • Entweder können CB1R unter bestimmten Umständen die Freisetzung von Transmittern begünstigen, oder HU210-vermittelt seine Effekte noch über andere Wege als CB1R.
  • Während hemmender Synapsen nach chronischer Inaktivität überwiegend homöostatisch verkleinert wurden, stärkte ein verminderter Endocannabinoid-Tonus eine Untergruppe GABAerger Synapsen im Hippocampus in vitro und damit die Wahrscheinlichkeit der GABA-Freisetzung¹²⁰
• hemmen eine Überaktivität der Schmerzregelung und wirken so schmerzlindernd
• THC als CB1R-Agonist wirkt Dopamin erhöhend im Nucleus accumbens. Adenosin A2A-Rezeptor-Antagonisten (z.B. Koffein) wirken dem entgegen.¹²¹
  • Da der CB1R im Hirnstamm, der Atmung und Herzkreislaufsystem reguliert, nicht vorhanden ist, soll eine Überdosis an THC nicht zu hiermit in Verbindung stehenden Todesfällen führen können³
• CB1R (nicht TRPV1) vermittelt den amnestischen Effekt, der durch erhöhtes AEA verursacht wird. AM-404 störte sowohl die Gedächtniskonsolidierung als auch den Gedächtnisabruf bei kontextueller Angstkonditionierung und hob die LTP-Induktion auf.¹²²
• CB1R erhöhen Histamin¹²³
  • Die CB1R-Agonisten ACEA und mAEA erhöhten die Histamin-Freisetzung aus dem hinteren Hypothalamus, wo sich die histaminergen tuberomamillären Kerne (TMN) befinden, sowie aus den histaminergen Projektionsgebieten Nucleus basalis magnocellularis und dorsales Striatum
  • AM404 im TMN begrenzte die erhöhte Histamin-Freisetzung auf den TMN
  • Der CB1R-Antagonist AM251 blockierte die Histamin-Freisetzung
• Ein CB1R-Agonist verringerte, ein CB1R-Antagonist erhöhte AEA im Hypothalamus¹²⁴

THC verursacht eine Überstimulation der CB1R, was diese bei der Regulierung der Nahrungsaufnahme, des Stoffwechsels, der kognitiven Prozesse und des Vergnügens beeinträchtigt. Dies führt zu einer Verringerung von Gedächtnisleistung und Motivation sowie langfristig zur Abhängigkeit. In der Folge wird schwerer Langzeit-Cannabiskonsum mit einem erhöhten Risiko für psychische Störungen assoziiert, darunter Psychosen, Sucht, Depressionen, Suizidalität und Beeinträchtigung von Kognition und Motivation.⁸

Langfristige Agonistengabe führt zunächst zur Desensibilisierung und später (unter Mitwirkung von Clathrin-beschichteten Pits) zur Internalisierung von CB1R. Bei Abwesenheit eines Agonisten wird der Rezeptor wieder an die Zelloberfläche geführt.¹²⁵

CB1R zeigen konstitutive Rezeptoraktivität: Alleine die exogene Expression von CB1R in Neuronen des Ganglion cervicalis superior unterdrückte den Ca2+-Strom, auch in Abwesenheit von CB1R-Agonisten.¹²⁶

CB1R-Wirkung im Zeitverlauf:

• zig-Sekunden¹⁸
  Eine einer kurze (5 bis 10 Sekunden) postsynaptische Depolarisation bewirkt eine kurzfristige Depression (STD - eine durch Depolarisation induzierte Unterdrückung der Hemmung (DSI) oder Erregung (DSE))
  • des Glutamat-Eingangs in MSN oder FSI oder
  • des GABAergen Eingangs von FSI in MSN.
  • entsteht durch retrograde Endocannabinoid-Mobilisierung an präsynaptischen CB1R-Rezeptoren und ermöglicht eine fein abgestimmte Regulierung des laufenden präsynaptischen Inputs
• langfristige Wirkung: Langzeitdepression (LTD)¹⁸
  • von CB1R-exprimierenden
    • glutamatergen Terminals aus dem PFC, der basolateralen Amygdala und dem ventralen Hippocampus
    • GABAergen Terminals aus CB1-exprimierenden FSIs

1.4. CB1R bei verschiedenen Störungsbildern¶

Bei Epilepsie scheint ein Mangel an Cannabinoid-Rezeptoren zu einer Übererregung zu führen.³ Paracetamol konnte in vitro den Status epilepticus in Nervenzellen beenden, was über den CB1R vermittelt wurde.¹²⁷
Huntington geht mit einem schweren Verlust von CB1R einher.¹⁰⁰
Parkinson (zerstörte Dopamin-Neuronen) zeigt eine erhöhte CB1R-Expression in den Basalganglien^128129130 sowie erhöhte Anandamid-Spiegel¹³¹. Bei ADHS sind Anandamid-Spiegel ebenfalls erhöht, was allerdings aus einem veränderten Anandamid-Abbau resultieren soll.¹³² DAT-KO-Mäuse zeigen dagegen massiv verringerte Anandamid-Spiegel, was darauf hindeutet, dass Anandamid vom Dopaminspiegel beeinflusst wird.¹³³
Unserer Ansicht nach könnte eine erhöhte CB1R-Expression rein theoretisch eine neurophysiologische Erklärung für die Verringerung des Suchtrisikos durch Stimulanzien bei ADHS sein, da diese Dopamin erhöhen. Dagegen spricht allerdings, dass bei Parkinson, das ebenfalls von Dopaminmangel geprägt ist, kein erhöhtes Risiko einer THC-Sucht bekannt ist. Denkbar wäre, dass Parkinson nicht durch einen CB1R-Mangel gekennzeichnet ist.

Omega 3 soll CB1R erhöhen.¹³⁴

1.5. CB1R-Agonisten und Antagonisten¶

CB1R-Agonisten sind u.a.:

- 2-Arachidonylglycerol (2-AG)
- vollständiger⁴¹ CB1R- und CB2R-Agonist⁴¹³⁵

• ACEA (Arachidonyl-2’chlorethylamid/N-(2chlorethyl)-5Z,8Z,11Z,14Z-Eicosatetraenamid)¹³⁶
  • selektiver CB1R-Agonist¹³⁷²⁴
  • hochselektiver CB1R-Agonist⁵
• ACPA (Arachidonoylcyclopropylamid), selektiver CB1R-Agonist⁵
  - Anandamid (AEA, N-Arachidonoylethanolamin)
  • Partialagonist von CB1R und CB2R¹⁰⁰, geringere Affinität für CB2R als für CB1R⁴¹
• AM2389 [9β-hydroxy-3-(1-hexyl-cyclobut-1-yl)-hexahydrocannabinol]⁶⁴
• AM-356 ((R)-Methanandamid), ein synthetisches Anandamid-Analog
• AM4054 [9β-(hydroxymethyl)-3-(1-adamantyl)-hexahydrocannabinol]⁶⁴
• Catechine aus der Teepflanze (Camellia sinensis)¹³⁸
• CP 55940 / CP 55,940⁸⁰ ((-)-cis-3-[2-hydroxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-trans-4-(3-hydroxy-propyl)cyclohexanol)¹³⁹ Vollagonist¹⁴⁰
• HU210¹¹⁹
• mAEA (R(+)-Methanandamid)¹²³
  - THC (Δ9-Tetrahydrocannabinol), Partialagonist¹⁴¹
  • Δ9-Tetrahydrocannabinol hat psychoaktive Metaboliten, wie 11-hydroxy-THC¹⁴²
• WIN 55,212 [R-(1)-[2,3-dihydro-5-methyl-3-[(morpholinyl)methyl]pyrrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazinyl]-(1-naphthalenyl)methanon mesylat]⁶⁴
• Yangonin aus der Kavapflanze (Piper methysticum)¹⁴³

CB1R-Antagonisten sind u.a.:

• AM251 (N-(piperidin-1-yl)-5-(4-iodophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-1-H-pyrazole-3-carboxamide)⁹⁶¹⁴⁴
  • verringert die Alkoholselbstadministration bei Mäusen¹⁴⁴
• AM 281²⁵
• AM4113 (neutraler Antagonist)¹⁴⁵
• AM6527¹⁴⁶
• LH-21 (nahezu ausschließlich peripher wirksamer CBR-Antagonist)¹⁴⁷
• LY320135: Antagonist/inverser Agonist¹⁴⁸
• O-2050¹⁴⁸
• O-Arachidonylethanolamid (Virodhamin)
  • partieller CB1R-Antagonist¹⁴⁹
• Rimonabant (SR 141716A, N-(piperidin-1-yl)-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamid Hydrochlorid)
  • selektiver¹⁵⁰²⁴ CB1R Rezeptor-Antagonist/Partialagonist^139127151 inverser Agonist¹⁵²
• VCHSR1 (5-(4-chlorophenyl)-3-[(E)-2-cyclohexylethenyl]-1-(2, 4-dichlorophenyl)-4-methyl-1H-pyrazol)
  • neutraler CB1R-Antagonist, 1/14 der Bindung von Rimonabant¹⁵³

Nach Bindungsaffinität in Ki (nM; niedriger ist stärker):¹⁵⁴

HU210: 0,2
JWH‐210: 0,5
CP47,497: 0,8
AB‐FUBINACA: 0,9
AM2201: 1,0
JWH‐073: 8,9
JWH‐018: 9,0
XLR‐144: 29,0
AEA: 32,0
THC: 41,0
2‐AG: 472,0
CBD: 842,0

1.6. Wodurch CB1R-Wirkung beeinflusst wird¶

Neben der Aktivierung durch Agonisten und der Hemmung durch Antagonisten wird CB1R auch durch Protein-Protein-Interaktionen reguliert:¹²⁶

• G-Proteine

  • senden CB1R-Signale an Effektormoleküle (Adenylylzyklase, Ionenkanäle)
  • beeinflussen die Affinität des CB1R für Agonisten durch negative heterotrope Interaktion

• CRIP1a (Cannabinoidrezeptor-interagierendes Protein 1a)¹⁵⁵

  • ändert die Präferenz für Gi/o-Subtypen von der Signalisierung über Gi3 und Go zur Signalisierung über Gi1 und Gi2
  • schwächt die Agonisten-vermittelte Internalisierung von CB1Rs
  • hemmt die konstitutive Rezeptorwirkung von CB1R, über die diese in Abwesenheit von Agonisten in Neuronen des Ganglion cervicalis superior den Ca2+-Strom unterdrücken¹²⁶

• β-Arrestin 1 und β-Arrestin 2

  • verändern die zellulären Signalmuster
  • desensibilisieren die Rezeptor-G-Protein-Interaktion

• GASP (GPCR-assoziiertes Sortierprotein) steuert den Transport von internalisierten CB1R zum Lysosom, wo sie abgebaut werden

2. CB2-Rezeptor (CB2R)¶

Der CB2R (Cannabinoid-2-Rezeptor) ist wie der CB1RG-Protein-gekoppelt, jedoch seltener im Gehirn zu finden⁹⁵ und vornehmlich mit dem Immunsystem verbunden.
Es existieren verschiedene Isoformen des CB2R:¹⁵⁶

• CB2RA
• CB2RB
• CB2RC
• CB2RD
  Der CB2R findet sich:¹⁷⁴⁵
• im Gehirn in:
  • PFC
  • Striatum
  • Basalganglien
  • Amygdala
  • Hippocampus¹⁵⁷
  • VTA
    • CB2R sind im VTA häufiger als im Nucleus accumbens oder im dorsalen Striatum bei Nagetieren¹⁵⁶
    • CB2R finden sich im VTA auch auf Dopamin-Neuronen¹⁵⁶
  • Stammhirn
  • Gliazellen, die mit neuritischen Plaques in Alzheimer-Gehirnen assoziiert sind
    • Im gesunden Gehirn finden sich in den Mikrogliazellen und Astrozyten nur wenige CB2R. Pathologische Zustände wie Hirnverletzungen, Schlaganfall oder neurodegenerative Erkrankungen erhöhen die CB2R-Expression stark.⁵
  • Gehirnkapillaren und Mikrogefäße
• peripher
  • Immunzellen¹²⁵
    • Mastzellen
      • Palmitoylethanolamid, nicht aber Anandamid, hemmt via CB2R die Aktivität von Mastzellen.¹⁵⁸
    • B-Zellen
    • T-Zellen
    • Makrophagen
    • Neutrophilen

CB2R ist involviert in¹²⁵

• Schmerzregulation
  • akuter Schmerzen sowie neuropathische Schmerzen
  • die CB2R-Anzahl erhöht sich bei neuropathischen und entzündlichen Schmerzen.⁹⁵
• Symptome von Angst und Depression werden durch CB1R- und CB2R-Signale vermittelt.
  • Chronische Gabe von CB2R-Antagonisten wirkt anxiolytisch¹⁵⁹
• neuroprotektive Wirkung
• Neuromodulation
• Osteoporose
• Allergische Dermatitis
• Leberprobleme
• Arteriosklerose
• Multiple Sklerose
• keine psychoaktive Wirkung (anders CB1R)

CB2R-Agonisten hemmen das Feuern von Dopamin-Neuronen und die terminale Dopamin-Freisetzung.^160161162

CP55,940 bewirkt Internalisierung von CB2R¹⁶³
WIN55, 212-2 und andere Aminoalkylindole bewirken keine Internalisierung von CB2R¹⁶³
WIN55,212-2 antagonisierte konkurrierend die durch CP55,940 induzierte CB2R-Internalisierung¹⁶³

Echinacin enthält N-Isobutylamide, die als potente Cannabinoid-Mimetika an periphere CB2R auf Immunzellen binden, nicht aber an CB1R im ZNS.¹⁶⁴
Verschiedene Gewürzpflanzen enthalten Beta-Caryophyllen, die an CB2R binden.¹⁶⁵
Immunreaktionen werden nicht alleine durch den CB2R, sondern auch durch CB1R und TRPV1 vermittelt.¹⁶⁶

CB2R Agonisten sind u.a.:

• AM1241 [1-(methylpiperidin-2-ylmethyl)-3-(2-iodo-5-nitrobenzoyl)indol]⁶⁴
• CP 55940 / CP 55,940⁸⁰ ((-)-cis-3-[2-hydroxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-trans-4-(3-hydroxy-propyl)cyclohexanol), auch CB1-Agonist¹³⁹
• GW405833, selektiver CB2R-Agonist¹⁶⁷
• JWH133, selektiver CB2R-Agonist¹⁶⁸
• THC (Partialagonist)¹⁴¹
  • an CB2R wohl nicht psychoaktiv
• Vicasinabin (RG7774)
  • selektiver CB2R-Agonist¹⁶⁹¹⁷⁰

CB2 Antagonisten sind u.a.:

• AM630 (6-iodo-2-methyl-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H-indol-3-yl](4-methoxyphenyl) methanon)⁶⁴
• SR144528 (N-[(1S)-endo-1,3,3-trimethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-yl]5-(4-chloro-3-methyl-phenyl)-1-(4-methybenzyl)pyrazole-3-carboxamide)¹³⁹

Nach Bindungsaffinität in Ki (nM; niedriger ist stärker):¹⁵⁴

HU210: 0.4
JWH‐210: 0,7
XLR‐144: 2,1
AM2201: 2,6
JWH‐018: 2,9
THC: 36,0
JWH‐073: 38,0
CBD: 203,0
2‐AG: 1.400,0
AEA: 1.932,0

3. GPR55: wohl kein CB3-Rezeptor¶

Neben CB1R und CB2R wurde zuweilen GPR55 als CB3R bezeichnet.¹⁰⁰¹⁷¹ GPR55 habe jedoch zu geringe Übereinstimmung mit CB1R und CB2R um als CB-Rezeptor gelten zu können.⁵⁶

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4. Downregulation, Upregulation, Desensitisierung¶

Cannabinoidrezeptoren sind Mitglieder der GPCR-Familie. GPCR unterliegen häufig einer dynamischen Veränderung ihrer Aktivität.
Ein Mangel an Agonisten kann zu einer Upregulation führen.
Ein lang anhaltender Überschuss an Agonisten kann eine Desensitisierung und Downregulation bewirken.¹⁷²
Agonisten können eine zeit- und temperaturabhängige Endozytose (Internalisierung) auslösen. Während der Endozytose werden einige Rezeptorproteine wieder in die Zellmembran integriert (Recycling), während andere aussortiert und durch Lysosomen abgebaut werden, was die Rezeptoranzahl verringert.¹⁷³¹⁷⁴

Homologe Desensitisierung
Der Rezeptor, der einen Liganden gebunden hat, wird durch eine Kinase (G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinase, GRK) phosphoryliert. Diese Phosphorylierung stabilisiert die Bindung zwischen dem Rezeptor und Arrestinen. Dies verhindert die Interaktion mit dem G-Protein und unterbricht die Signalweiterleitung.

Heterologe Desensitisierung
Die Signalkette eines Rezeptors wird (unabhängig von der Ligandenbindung) aufgrund einer Aktivierung anderer Rezeptoren auf der Zelloberfläche unterbrochen bzw. verringert. Die aktivierten Rezeptoren aktivieren über Second messenger Kinasen (z.B. Proteinkinase A, Proteinkinase C), die nicht den aktivierten Rezeptors selbst, sondern andere Rezeptoren phosphorylieren.

Bei Langzeitexposition (etwa 18 Stunden) desensibilisiert delta9-THC auch die CB1R.¹⁷⁵