Cannabinoide

Cannabinoide werden vom Körper selbst hergestellt (Endocannabinoide), von Pflanzen gebildet (Phytocannabinoide) und können künstlich hergestellt werden (synthetische Cannabinoide).
Cannabinoide wirken als Neurotransmitter und sind eng mit dem Dopaminsystem verbunden.

• 1. Cannabinoide
  • 1.1. Endocannabinoide
    • 1.1.1. Bekannte Endocannabinoide
    • 1.1.2. AEA (Anandamid, N-Arachidonoylethanolamin)
      • 1.1.2.1. Synthese von AEA
      • 1.1.2.2. AEA und Blut-Hirn-Schranke
      • 1.1.2.3. AEA Rezeptorbindung
      • 1.1.2.4. Abbau von AEA
      • 1.1.2.5. Wirkungen von AEA
      • 1.1.2.6. AEA (Anandamid) bei ADHS und anderen Störungen
    • 1.1.3. 2-AG (2-Arachidonylglycerol)
      • 1.1.3.1. Synthese von 2-AG:
      • 1.1.3.2. 2-AG Rezeptorbindung
      • 1.1.3.3. Wirkung von 2-AG
      • 1.1.3.4. Abbau von 2-AG
    • 1.1.4. PEA (Palmitoylethanolamid)
      • 1.1.4.1. Synthese von PEA
      • 1.1.4.2. PEA Rezeptorbindung
      • 1.1.4.3. Abbau von PEA
      • 1.1.4.4. Wirkung von PEA
  • 1.2. Phytocannabinoide (Pflanzliche Cannabinoide)
    • 1.2.1. Cannabinoide der Hanf-Pflanze
      • 1.2.1.1. Tetrahydrocannabinoide
      • 1.2.1.2. CBD-Typ-Cannabinoide (Cannabidiole)
      • 1.2.1.3. CBC-Typ-Cannabinoide (Cannabichromene)
      • 1.2.1.4. CBCN-Typ-Cannabinoide (Cannabichromanone)
      • 1.2.1.5. CBL-Typ-Cannabinoide (Cannabicyclole)
      • 1.2.1.6. CBE-Typ-Cannabinoide (Cannabielsoine)
      • 1.2.1.7. CBN-Typ-Cannabinoide (Cannabinole)
      • 1.2.1.8. CBT-Typ-Cannabinoide (Cannabitriole)
      • 1.2.1.9. CBND-Typ-Cannabinoide (Cannabinodiole)
      • 1.2.1.10. CBG-Typ-Cannabinoide (Cannabigerole)
      • 1.2.1.11. Unklar, zu welchem Typ gehörend
    • 1.2.2. Cannabinoide anderer Pflanzen
  • 1.3. Synthetische Cannabinoide (Cannabinoidmimetika)
  • 1.4. Endocannabinoidom: das erweiterte Cannabinoidsystem

1. Cannabinoide¶

1.1. Endocannabinoide¶

Endocannabinoide sind vom Körper selbst hergestellte Cannabinoide. Endocannabinoide sind bioaktive Lipide und bestehen aus zwei strukturell unterschiedlichen Klassen von Fettsäurederivaten, den Acylethanolamiden (AEs) und den Monoacylglycerinen (MAGs).
Endocannabinoide werden bei Bedarf von dopaminergen Neuronen des VTA synthetisiert und postsynaptisch ausgeschüttet. Von dort aus binden sie an präsynaptische¹² Cannabinoid-Rezeptoren auf nahegelegenen GABAergen (hemmenden) und glutamatergen (aktivierenden) Neuronen.³

1.1.1. Bekannte Endocannabinoide¶

Endocannabinoide sind:

• Omega-6-Endocannabinoide (ω-6-Endocannabinoide)⁴
  • Anandamid, AEA (siehe hierzu ausführlich unten)
  • 2-AG (siehe hierzu ausführlich unten)
  • PEA (siehe unten)
• Omega-3-Endocannabinoide (ω-3-Endocannabinoide)
  • DHEA (Docosahexaenoyl-Ethanolamid, DHA-EA, Synaptamide)⁵⁴⁶
    • GPR110-Ligand⁴
    • Abbau durch FAAH zu DHA⁴
  • 2-Docosahexaenoyl-Glycerol (2-DHG)⁴
  • DHA-Serotonin (DHA-5HT, Endocannabinoid-ähnliche Substanz)⁴
  • DHA-Dopamin (DHA-DA, Endocannabinoid-ähnliche Substanz)⁴
  • EPA-EA, EPEA (EPA Ethanolamid)⁴
  • DHG (DHA-Gglycerin)⁴
  • EPG (EPA-Glycerin)⁴
• NADA (N-Arachidonoyldopamin)
  • NADA erhöhte die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke durch einen zytotoxischen Mechanismus⁷
  • TRPV1-Agonist
• γ-Linolenoylethanolamid⁸
• DEA (Docosatetraenoylethanolamid)⁸
• Noladinether (2-Arachidonylglycerylether)⁹
• Virodhamin (O-Arachidonylethanolamid)⁹
  • partieller CB1R-Antagonist¹⁰
• OEA (Oleoylethanolamid)¹¹
  • PPAR-α-Agonist (PPAR-α: Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor alpha)¹²
  • GPR-119-Agonist¹³
  • bindet nicht an CB1R¹⁴
  • Sättigungsfaktor¹⁵
  • wirkt antidepressv¹²
    • via PPAR-α und Histamin
  • ist als Nahrungsergänzungsmittel frei erhältlich
• NAGly (N-Arachidonylglycin)⁹
• Ölsäureamid, Oleamid ((Z)-octadec-9-enamid)⁹
  • Carbonsäureamid der Ölsäure
  • CB1R-Agonist
  • TRPV1-Agonist
  • schlafinduzierend
  • Abbau durch FAAH
• Stearylethanolamid⁸

Es wird vermutet, dass AEA eher einen „tonischen“ Mechanismus und 2-AG eher einen „burstartigen“ Mechanismus für die CB1R-Aktivierung darstellt.¹⁶

DHA (Docosahexaensäure) reduziert die Genexpression von Endocannabinoiden.¹⁷
Endocannabinoide können die Genexpression von Dopaminrezeptoren beeinflussen.

• THC während der Geburt bewirkte¹⁸¹⁹
  • im Neugeborenenalter
    • verzögertes Auftreten von Neugeborenenreflexen
    • erhöhte DRD2-mRNA
    • 2-AG-Gehirnspiegel verringert, was bis ins Erwachsenenalter anhielt
  • bei erwachsenen Ratten
    • erhöhte CNR1-Expression (das Gen, das den CB1R kodiert) (nur) im PFC
    • erhöhte DRD2-Expression (nur) im PFC
    • erhöhte DRD3-Expression (nur) im PFC
    • konsistente Verringerung der DNA-Methylierung in der DRD2-Regulationsregion
    • sozialen Rückzug
    • kognitive Beeinträchtigungen
    • was durch eine Cannabidiol-Behandlung rückgängig gemacht wurde

1.1.2. AEA (Anandamid, N-Arachidonoylethanolamin)¶

• kommt in großen Mengen im ZNS vor
• Ethanolamin-Derivat der Arachidonsäure
• ist ein Acylethanolamide

1.1.2.1. Synthese von AEA¶

Es gibt mehrere alternative Synthesepfade von AEA, die möglicherweise je nach Hirnregion oder für unterschiedliche physiologische und pathophysiologische Prozesse bevorzugt werden.²⁰

• Erster Schritt: Synthese von NAPE
  • Phosphatidylethanolamin wird durch N-Acylierung mit N-Acyltransferase zu NAPE (N-Acyl-Phosphatidylethanolamin (N-Arachidonoylphosphatidylethanolamin)¹¹²¹
    ODER
    • Arachidonsäure (eine mehrfach ungesättigte Omega-6-Fettsäure, PUFA) wird aus der sn-1-Position von Phosphatidylcholin mittels Transacylase zu N-Arachidonoylphosphatidylethanolamin (NAPE) umgewandelt
• Zweiter Schritt: NAPE wird zu Anandamid
  • NAPE wird durch die Phospholipase D (NAPE-PLD) zu Anandamid hydrolysiert^11212223
    ODER
  • NAPE wird mittels sequentieller Deacylierung durch Phospholipase B (alpha,beta-Hydrolase 4, ABHD4) und anschließender Abspaltung von Glycerophosphat zu AEA (in rund 60 Minuten)²²
    ODER
  • NAPE wird durch Phospholipase C zu Phosphoanandamid hydrolysiert²²
    ODER
  • NAPE wird durch Phosphatasen (z.B. die Tyrosinphosphatase PTPN22 und die Inositol-5’-Phosphatase SHIP1) dephosphoryliert (in weniger als 10 Minuten)²²

1.1.2.2. AEA und Blut-Hirn-Schranke¶

Anandamid kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Dadurch könnte Blut-AEA ein Reservoir für das Gehirn sein und Blut-AEA-Mangel oder Überschuss könnte ein ähnliches Ungleichgewicht des AEA-Spiegels im Gehirn aufrechterhalten, wie es bei Huntington, Parkinson, Multipler Sklerose, ADHS, Schizophrenie, Depression und Kopfschmerzen nachgewiesen wurde.²⁴²⁵ In der Folge könnten Fehlfunktionen der Endocannabinoid-Signalübertragung im Gehirn durch Elemente des peripheren Endocannabinoidsystems widergespiegelt werden. Möglicherweise lassen sich durch Blut-Endocannabinoide (z.B. Anandamid) neurologische Erkrankungen diagnostizieren und behandeln.²⁴

Eine Studie an gesunden Erwachsenen fand bei Frauen höhere AEA-Spiegel als bei Männern. 2-AG war nicht geschlechtsunabhängig. AEA- und 2-AG-Konzentrationen waren unabhängig von Alter, Bildung, BMI, Koffein- und Alkoholkonsum.²⁶

1.1.2.3. AEA Rezeptorbindung¶

AEA bindet an auffällig viele verschiedene Rezeptoren:²⁷

• CB1R (Partialagonist)²⁴
  • AEA bindet an CB1R wohl bereits bei niedriger AEA-Konzentration, an TRPV1 erst in hoher Konzentration²⁸
  • Bei niedriger Rezeptordichte oder einer begrenzten Anzahl von Post-Rezeptor-Effektoren kann AEA (we auch THC) die durch 2-AG ausgelösten CB1R-Signale antagonisieren.^20293031
• CB2R (Partialagonist)²⁴ deutlich schwächer als an CB1R⁸
• TRPV1-Rezeptor (Vollagonist, schwache Bindung)²⁴ (Partialagonist)³²
  • AEA bindet an TRPV1 wohl erst in hoher Konzentration, an CB1R dagegen bereits bei niedriger AEA-Konzentration²⁸
  • u.a. gefäßerweiternd
• SCP-2 (Sterol carriere protein 2, ein Lipid-Transportprotein) mit moderater Affinität (Ki = 0,68)³³³⁴
• Glycin-Rezeptoren im VTA³⁵
• nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren (nAChR)³⁵
• 5HT3A (Antagonist)³⁶

Die Unterschiede der Bindungsaffinität von AEA an CB1R und TRPV1 könnten dazu führen, dass

• niedrige AEA-Spiegel bevorzugt CB1-Rezeptoren binden, während
• höhere Konzentrationen TRPV1-Kanäle beeinflussen

1.1.2.4. Abbau von AEA¶

• enzymatische Hydrolyse zu Ethanolamin und Arachidonsäure durch
  • FAAH (Fettsäureamidhydrolase , N-arachidonoylethanolamin amidohydrolase)²⁴
  • NAAA (N-Acylethanolaminsäureamidase)³⁷³⁸
• P450-Enzyme, darunter³⁹⁴⁰
  • CYP2D6
  • CYP3A4
  • CYP4F2
  • CYP4X1
• Oxidation durch⁴¹
  • COX-2 (Cyclooxygenase-2) zu Prostaglandinen⁴²
    • selektive COX-2-Hemmer
      • wirken anxiolytisch durch AEA-Abbauhemmung⁴³
      • wirken entzündungshemmend durch Verringerung der Prostaglandine
      • Substrat-selektive COX-2-Hemmer können die Prostaglandin-Synthese unbeeinträchtig lassen⁴³⁴⁴
      • wirken schmerzstillend
      • dürfen nur kurzfristig eingenommen werden
  • 12-Lipoxygenasen
  • 15-Lipoxygenasen

AEA hat eine sehr kurze Halbwertszeit, da es vom AEA-Membrantransporter in den Neuronen und Glia schnell mit hoher Affinität aufgenommen wird.⁴⁵ Obwohl AEA wie THC an den CB1R bindet, zeigt es nur geringe psychoaktive Wirkung, vermutlich weil es schnell abgebaut wird.⁴⁶

1.1.2.5. Wirkungen von AEA¶

• hemmt neuropathische Schmerzen bei Injektion in den Hippocampus⁴⁷
  • möglicherweise durch Desensibilisierung von TRPV1
• erhöht Adenosin⁴⁸
  • Adenosin erhöht ADHS-Symptome. Mehr hierzu unter Adenosin im Abschnitt Neurotransmitter bei ADHS im Kapitel Neurologische Aspekte.
• reguliert soziale Belohnung⁴⁹
  • Erhöhte AEA-Spiegel korrelieren mit einer geringeren Präferenz für affektive Berührungen in Bezug auf soziale Verarbeitung. Der AEA-Spiegel war unabhängig von der Bewertung affektiver Bilder.
• niedrige AEA-Gabe erhöhte sexuelles Verhalten bei Rattenmännchen⁵⁰
• hemmt depressive Symptome⁵¹ via CB2R⁵²
  • Depressive Frauen zeigten verringerte periphere AEA- und 2-AG-Spiegel⁵³
  • depressive Suizidopfer zeigten eine erhöhte CB1R-Expression dlPFC⁵⁴
  • Depressions- und Angst-Betroffene zeigen häufiger Polymorphismen des CB1R⁵¹
  • Der CB1R-Antagonist Rimonabant erhöht Symptome von Depressionen und Ängsten⁵⁵
  • die Wirkung herkömmlicher Antidepressiva (u.a. Fluoxetin) ist auf die Endocannabinoid-Signalübertragung angewiesen⁵⁶, darunter die PPARα⁵⁷

• Erhöhtes AEA (durch einen AEA-Aufnahmehemmer und AEA-Abbauhemmer) normalisierte die Beeinträchtigung der kontextuellen Angstkonditionierung der SHR⁵⁸
• verringert endokrine Stressreaktionen der HPA-Achse⁵⁹
• AEA (ebenso wie das Endocannabinoid-ähnliche Oleoylethanolamid, OEA) verringerte die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke, erhöhte also deren Widerstand, via CB2R (in Astrozyten), TRPV1-Rezeptor, Calcitonin-Gen-reguliertes-Peptid-Rezeptor (CGRP) (nur Anandamid) und PPARα-Rezeptor (nur OEA)⁷

• verstärkt via CB1R die NMDA-induzierte Erregung von Neuronen des Locus coeruleus⁶⁰

• Partialagonist des TRPV1 (wie auch Methanandamid und AM404)⁶¹

1.1.2.6. AEA (Anandamid) bei ADHS und anderen Störungen¶

• Bei ADHS ist AEA erhöht⁶²
• AEA verringerte Blutdruck in SHR⁶³⁶⁴⁶⁵ und anästhesierten Meerschweinchen⁶⁶, nicht aber in Ratten ohne Bluthochdruck⁶⁷
• Verringerter AEA-Abbau (durch einen FAAH-Inhibitor) normalisierte Blutdruck in SHR⁶⁸⁶⁹
• AEA verringert hyperaktives Verhalten⁷⁰ in SHR⁷¹⁷²
• AEA verursachte Bradykardie (Herzrasen) nur in SHR⁶⁷

Bei MS mit schubförmigem Verlauf war AEA (nicht aber 2-AG) im Liquor erhöht. Zugleich war AEA in den peripheren Lymphozyten erhöht, was auf erhöhter Synthese und verringertem Abbau resultierte. Eine erhöhte AEA-Synthese, ein verringerter AEA-Abbau und erhöhte AEA-Konzentrationen wurden auch im Gehirn von MS-Modell-Mäusen bei akuten MS-Schüben festgestellt.⁷³ Endocannabinoide beeinflussen tonisch die Spastik bei MS.⁷⁴

1.1.3. 2-AG (2-Arachidonylglycerol)¶

2-AG ist ein Ester aus Arachidonsäure (eine mehrfach ungesättigte Omega-6-Fettsäure, PUFA) und Glycerol.
2-AG findet sich in 170-facher Menge im Gehirn im Vergleich zu AEA.⁷⁵ 2-AG ist, anders als AEA, nicht im Striatum vorhanden.⁷⁵

1.1.3.1. Synthese von 2-AG:¶

De-novo-Synthese.

Das meiste 2-AG scheint zu entstehen durch²⁰

• Arachidonoyl-haltiges PIP2 (häufig 1-Stearoyl-2-arachidonoyl-sn-Glycerin wird durch eine PLCβ zu Diacylglycerin hydrolysiert
• Ein Anstieg des intrazellulären Kalziums führt zur Aktivierung der sn-1-spezifischen Diacylglycerin-Lipase-α und -β.
• Diacylglycerin wird durch Diacylglycerinlipase (DAGL) zu 2-AG hydrolysiert⁷⁶⁷⁷
  • DAGLα scheint für den größten Teil der 2-AG-Produktion zu sein und zur synaptischen Plastizität im erwachsenen ZNS beizutragen.⁷⁸⁷⁹⁸⁰ DAGLβ scheint unter bestimmten Bedingungen zum synaptischen 2-AG beizutragen und spielt eine wichtige Rolle bei der Bildung von 2-AG während Immunreaktionen.²⁰
  • DGLα wird exprimiert in
    • der Plasmamembran an den dendritischen Dornen der MSN der NAc nach den CB1-Rezeptor-exprimierenden Terminals.³²
    • VTA⁸¹
  • Der Diacylglycerin-Lipase-Hemmer DO34 verringert die Biosynthese von 2-AG⁸² und die Reaktion auf / Wirkung von Alkohol bei Mäusen.

Dieser Syntheseweg wird durch Rezeptoren stimuliert, die PLC aktivieren, z.B.

• metabotrope Glutamat-Rezeptoren der Gruppe I
• M1-Muscarin-Rezeptoren
• M3-Muscarin-Rezeptoren
• Orexin A

Ein sekundärer Weg für die 2-AG-Synthese könnte sein:²⁰

• Spaltung des Phosphatidyl-Inositol-Vorläufers durch eine Phospholipase A
• Hydrolyse der Phosphatester-Bindung durch eine Lyso-Phospholipase C

Eine Studie an gesunden Erwachsenen fand keine geschlechtsabhängigen Unterschiede des 2-AG-Spiegels, während AEA bei Frauen erhöht war. AEA- und 2-AG-Konzentrationen waren unabhängig von Alter, Bildung, BMI, Koffein- und Alkoholkonsum.²⁶

1.1.3.2. 2-AG Rezeptorbindung¶

2-AG bindet an auffällig viele verschiedene Rezeptoren:²⁷

• CB1R- und CB2R-Voll-Agonist⁸³
  • 2-AG bindet an beide in ungefähr gleicher Stärke⁸
  • 2-AG bindet an beide deutlich stärker als AEA⁸
• GPR 55 und GPR 119⁸
• TRPv1 (Vanilloid-Rezeptor Typ 1) als Agonist⁸
  • 2012 wurde dies noch anders gesehen²⁷
• SCP-2 (Sterol carrier protein 2, ein Lipid-Transportprotein) mit moderater Affinität (Ki = 0,37)³³
• GABA-A-Rezeptoren⁸⁴

1.1.3.3. Wirkung von 2-AG¶

Der 2-AG-Spiegel wird durch das Gleichgewicht zwischen der postsynaptischen Produktion durch DAGLα und dem präsynaptischen Abbau durch MAGL bestimmt.³²

• Angst
  • 2-AG induzierte angstähnliche Reaktionen durch die Aktivierung von CB1R⁸⁵ und CB2R im dorsolateralen periaquäduktalen Grau.⁸⁶
• Belohnung⁸¹
  • Reize werden durch phasische dopaminerge Aktivität als belohnend und motivierend eingestuft⁸⁷⁸⁸
    • Belohnungen fördern die phasische Aktivität dopaminerger Neuronen, die mit der Dopaminausschüttung im Nucleus accumbens korreliert
    • aversive Reize hemmen die phasische Aktivität dopaminerger Neuronen
  • WIN 55.212-2 (Cannabinoid-.Antagonist) bewirkt via CB1R
    • eine Dopamin-Ausschüttung in der Nucleus accumbens-Shell⁸⁹
    • einen Anstieg der basalen tonischen Feuerungsrate⁹⁰
    • einen Anstieg der Burst-Frequenz von VTA-Dopamin-Neuronen⁹⁰
  • erhöhtes Belohnungsverhalten korreliert mit erhöhten 2-AG-Spiegeln (aber nicht AEA) im VTA [87]
  • eine CB1R-Blockade im VTA, im PFC und im Nucleus accumbens verringert das Belohnungsverhalten [87], [88].
• 2-AG zeigte (ebenso wie Noladinether und Oleamid) keinen Einfluss auf die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke⁷

1.1.3.4. Abbau von 2-AG¶

2-AG wird zu 85 % von MAGL abgebaut und zu 15 % von ABHD6 und ABHD12.⁹¹

• schneller Abbau durch⁹²
  • Aufnahme in die Zellen
  • enzymatische Hydrolyse zu Ethanolamin und Arachidonsäure durch
    • MAGL (Monoacylglycerol lipase / Monoacylglycerinlipase)³⁷
      • MAGL ist an der präsynaptischen Membran lokalisiert⁹³
    • ABDH6 (α,β-hydrolase domain-containing 6)⁴
    • ABDH12 (α,β-hydrolase domain-containing 6)⁴
    • FAAH (Fettsäureamidhydrolase, N-arachidonoylethanolamin amidohydrolase)²⁴ (nachrangig)
    • NAAA (N-Acylethanolaminsäureamidase)³⁷ (nachrangig)
• Oxidation durch⁴¹
  • Cyclooxygenase-2⁴⁴
  • 12-Lipoxygenasen
  • 15-Lipoxygenasen

Wodurch 2-AG u.a. beeinflusst wird:

• Eine anhaltende Erhöhung von Neuregulin-1 (ein häufiges Kennzeichen bei Schizophrenie) beeinträchtigt die Endocannabinoid-vermittelte synaptische Regulierung⁹⁴
  • Neuregulin-1 erhöhte den AG-2-Abbau im Hippocampus in vitro durch eine erhöhte Expression des 2-AG-Abbauenzyms MAGL
  • durch die verkürzte depolarisations-induzierte 2-AG-Signalisierung verringerte sich die 2-AG-abhängige Langzeitdepression hemmender Synapsen
• 2-AG wird durch Masturbation und Orgasmus erhöht.⁹⁵

1.1.4. PEA (Palmitoylethanolamid)¶

PEA (Palmitoylethanolamid), früher auch LG 2110/1 genannt⁹⁶, ist zusammen mit AEA und OAE eines der häufigsten N-Acylethanolamine.⁹⁷

1.1.4.1. Synthese von PEA¶

Struktur, Synthese und Abbau von PEA ist ähnlich wie AEA.⁸¹

1.1.4.2. PEA Rezeptorbindung¶

PEA bindet an:

• PPARα-Agonist (PPARα: Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor alpha)¹¹⁸¹, maßgeblicher Wirkpfad von PEA
  • EC50 = 3,1 μM⁹⁸
• GPR55 selektiver Agonist⁹⁹ nicht selektiv¹⁰⁰
  • EC50 = 4 nM¹⁰¹
• CB1R schwacher Agonist¹⁰⁰⁸¹
  • EC50 = 19.800 nM¹⁰¹
• CB2R
  • schwacher Agonist¹⁰⁰⁸¹
  • EC50 über 30.000 nM¹⁰¹
  • bewirkt indirekte CB2R-Hochregulierung¹⁰²

Aufnahme in Zellen / Wiederaufnahme in Zellen

PEA überwindet die Blut-Hirn-Schranke.¹⁰³

Der Hauptrezeptor von PEA, PPAR-Alpha, findet sich im inneren von Zellen. PEA muss daher zunächst von der Zelle aufgenommen worden sein.⁹⁷
Bisher wurde kein Zellmembrantransporter für PEA entdeckt, wie es ihn für das sehr verwandte AEA gibt..⁹⁷ Insbesondere wird PEA nicht vom AEA-Transporter wiederaufgenommen, sondern gelangt durch andere Mechanismen in das Zellinnere.¹⁰⁴

Rund die Hälfte der Aufnahme von PEA in Zellen erfolgt durch einen temperaturabhängigen Prozess. Endogene wie pflanzliche Cannabinoide wie AEA, 2-AG, Arachidonsäure, R1-Methanandamid, Δ9-THC und CBD hemmten die Aufnahme.¹⁰⁵
Die andere Hälfte scheint durch Diffusion durch die Zellmembran zu erfolgen. Die Aufnahme von PEA in die Zelle wird durch FAAH nicht beeinflusst (anders als bei AEA).¹⁰⁶

1.1.4.3. Abbau von PEA¶

Abbau von PEA:
Hydrolyse zu Palmitinsäure und Ethanolamin⁹⁷

• primär durch N-Acylethanolamin-hydrolysierende Säureamidase (NAAA)¹⁰⁷
  • NAAA baut PEA sehr viel effektiver ab als AEA⁹⁷
  • NAAA baut PEA vor allem im Dickdarm ab⁹⁷
• daneben auch durch FAAH¹⁰⁸ und FAAH2⁹⁷
  • beide bauen AEA schneller ab als PEA⁹⁷
  • FAAH baut PEA vor allem in Gehirn und Leber ab⁹⁷

1.1.4.4. Wirkung von PEA¶

• entzündungshemmend¹⁰⁹¹¹⁰
  • via PPAR-δ (Delta) and PPAR-γ (Gamma)¹¹¹
• hemmt Mastzellaktivierung¹¹²
• antimikrobiell¹¹⁰
• immunmodulatorisch¹¹⁰
• neuroprotektiv¹¹⁰
  • via PPAR-δ (Delta) and PPAR-γ (Gamma)¹¹¹
• schmerzlindernd
  • bei Nagetieren^{113114110115116}
  • bei Menschen
    • bejaht bei Lumboischialgie in zwei RCT¹¹⁷¹¹⁸
      • Number Needed to Treat (NNT) für ≥50% Schmerzlinderung¹¹⁹⁹⁷
        • 300 mg: 9
        • 600 mg: 1,7
        • zum Vergleich: TZA: 3,5, Pregabailin: 7,7; Cannabinoide: nicht besser als Placebo
    • bejaht bei Knie-Osteoarthritis¹²⁰
    • bejaht bei Migräne¹²¹
    • verneint bei langjährigen schweren neuropathischen Schmerzen^122123117
    • größere Schmerzlinderung als CBD oder THC¹²⁴
    • möglicherweise bessere Wirkung bei Männern als bei Frauen¹²⁵
• antidepressiv^113114100116
  • insbesondere bei Männern¹²⁶
  • eine Einzeldosis PEA bewirkte bei der sozial isolierten Maus, einem Tiermodell für langanhaltende stressinduzierte Depressionen und PTBS:^127128129130
    • Allopregnanolon erhöht in PFC, Amygdala, Hippocampus und Riechkolben
    • aggressives Verhalten abgeschwächt
    • Depressionssymptome verringert
    • Angstsymptome verringert
• erhöhte BDNF¹³¹¹¹³
• angstlindernd¹¹⁶
• reguliert HPA-Achse¹⁰³
• Blutdruck senkend in SHR¹³² SHR sind das Haupt-Modelltier für erhöhten Blutdruck und ADHS.
• unveränderter AEA-Blutspiegel bei Menschen und Nagetieren - jedenfalls bei oraler Einnahme¹³³, auch AEA im Darm unverändert (ebenso OEA)¹³⁴, wobei PEA im Darm primär durch NAAA und im Gehirn und Leber durch FAAH abgebaut wird, das ebenfalls AEA abbaut⁹⁷. Wir sehen daher eine Option, dass PEA im Gehirn AEA erhöhen könnte, weil es direkt mit AEA um FAAH als Abbauenzym konkurriert. AEA nur bei intraperitonealer Gabe bei Nagetieren erhöht.¹³⁵
• 2-AG erhöht¹³³
• sehr gute Verträglichkeit¹¹⁰¹³⁶, auch bei hohen Dosen nicht toxisch¹³⁷
• kurze Bioverfügbarkeit¹¹⁰
  • retardierte Produkte wurden entwickelt, die möglicherweise eine niedrigere Dosierung ermöglichen¹¹⁰
  • Aufnahme wird durch (Ultra-)Mikronisierung (sehr feine Bestandteile) verbessert
  • Halbwertzeit
    • ca. 25 Minuten¹³⁸
    • 2 Stunden¹³³
  • 300 mg ultramikronisiertes PEA oral führte beim Menschen nach zwei Stunden zur Verdoppelung des Plasma-Lipidspiegels, der nach 4 und 6 Stunden wieder auf normale Werte zurückfiel¹³³
    • wir vermuten, dass eine mehrfache Einnahme über den Tag erforderlich ist, um die kurze Bioverfügbarkeit auszugleichen
  • bei der Ratte gelangte rund 1 % der oral aufgenommenen Menge ins Gehirn, vor allen in Hypothalamus und Hypophyse, sowie peripher in den Nebennieren¹⁰³
  • sehr schlecht wasserlöslich
• wird als „diätetisches Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke“ vermarktet
  • empfohlene Dosis liegt im Allgemeinen bei 1200 mg/Tag¹³⁹

1.2. Phytocannabinoide (Pflanzliche Cannabinoide)¶

1.2.1. Cannabinoide der Hanf-Pflanze¶

Die bekanntesten (Phyto-)Cannabinoide sind diejenigen aus der Hanfpflanze. Die botanische Klassifikation von Hanf lautet:¹⁴⁰

• Abteilung: Tracheophyta
• Unterabteilung: Pteropsida
• Klasse: Angiospermae
• Ordnung: Urticales
• Unterklasse: Dicotyledoneae
• Familie: Cannabaceae
• Gattung: Cannabis
• Arten: sativa und indica. Ggf auch ruderalis

2024 waren 113 Cannabinoide aus Cannabispflanzen bekannt.¹⁴¹

1.2.1.1. Tetrahydrocannabinoide¶

1.2.1.2. CBD-Typ-Cannabinoide (Cannabidiole)¶

1.2.1.3. CBC-Typ-Cannabinoide (Cannabichromene)¶

1.2.1.4. CBCN-Typ-Cannabinoide (Cannabichromanone)¶

1.2.1.5. CBL-Typ-Cannabinoide (Cannabicyclole)¶

1.2.1.6. CBE-Typ-Cannabinoide (Cannabielsoine)¶

1.2.1.7. CBN-Typ-Cannabinoide (Cannabinole)¶

1.2.1.8. CBT-Typ-Cannabinoide (Cannabitriole)¶

1.2.1.9. CBND-Typ-Cannabinoide (Cannabinodiole)¶

1.2.1.10. CBG-Typ-Cannabinoide (Cannabigerole)¶

1.2.1.11. Unklar, zu welchem Typ gehörend¶

1.2.2. Cannabinoide anderer Pflanzen¶

1.3. Synthetische Cannabinoide (Cannabinoidmimetika)¶

Cannabinoide können auch synthetisch hergestellt werden.¹⁶⁶ Es sind mehrere hundert SC bekannt, die zu verschiedenen chemischen Klassen gehören. Sie können nicht-selektive oder hoch-selektive Agonisten am CB1- oder CB2-Rezeptor oder an beiden sein. In der Regel sind es lipophile Moleküle, die fast alle eine viel größere Bindungsaffinität zu den CBR haben als THC oder Endocannabinoide.¹⁶⁷ Aufgrund der starken CB1R-Bindung und der daraus resultierenden psychoaktiven Wirkung sind synthetische Cannabinoide für medizinische Zwecke nicht hilfreich.⁸

Zwischen 2005 und 2023 stellten synthetische Cannabinoide mit 28 % den größten Anteil der erstmals gemeldeten neuen psychoaktiven Substanzen in der EU dar.¹⁶⁸ Sie werden auch synthetische Cannabinoid-Rezeptor-Agonisten genannt. “Spice” und “K2” sind Vertreter dieser Gruppe.
Synthetische Cathinone (eine Klasse von β-Keto-Phenethylaminderivaten) stellten mit 18 % den zweitgrößten Anteil. Diese stammen von S-Cathinon, einem Alkaloid aus Khat (Catha edulis), ab und weisen strukturelle und pharmakologische Ähnlichkeiten mit Amphetamin auf.¹⁶⁸ Beide Gruppen stellen einen relevanten Anteil synthetischer Drogen dar.
In Anbetracht der erheblichen Wirkungen und Nebenwirkungen bis hin zu Todesfällen selbst in klinischen Studien kann das Risiko einer unkontrollierten Einnahme kaum überschätzt werden.
Der Konsum von synthetischen Cannabinoiden ist aufgrund der sehr viel stärkeren CB1R-BIndung als bei THC entsprechend sehr viel häufiger mit Krankenhausaufenthalten und Todesfällen verbunden. Häufige Nebenwirkungen sind:¹⁶⁷

• Panikattacken
• Angstzustände
• Paranoia
• Halluzinationen
• Psychosen
• Depressionen
• Beeinträchtigung der exekutiven Funktionen
• verringerte Dichte der grauen Substanz
• Beeinträchtigungen des Arbeitsgedächtnisses
• Bluthochdruck
• Hypotonie
• Bradykardie
• Tachykardie
• Unruhe
• Übelkeit, Erbrechen
• Schlaganfall
• Myokardinfarkt
• Kardiomyopathie
• Herzrhythmusstörungen
• Herzstillstand

Synthetische Cannabinoide sind unter anderem:⁸

• Dronabinol
  • Agonist
• Nabilon
  • Agonist
• Rimonabant, SR141716A, Acomplica (5-(4-Chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-4-methyl-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazol-3-carboxamid)
  • selektiver CB1R-Antagonist
  • wirkt wie ein inverser Agonist, was häufig mit Nebenwirkungen einhergeht, wie auch hier¹⁶⁹
• 2-Isopropyl-5-methyl-1-[2,6-dihydroxy-4-(1,2-dimethylheptyl)phenyl]cyclohex-1-en
  AB-FUBINACA (N-[(2S)-1-Amino-3-methyl-1-oxo-2-butanyl]-1-(4-fluorbenzyl)-1H-indazol-3-carboxamid), ein Indazol-Carboxamid-Derivat¹⁶⁷
• AM-2201 (AM: von Alexandros Makriyannis entwickelt)
• AM-2233
• CRB-913
  • CB1R inverser Agonist¹⁷⁰
• CP-47,497
• CP-55940
  • CB1R-Agonist
• HU-210 ((6aR)[-trans-3-(1,1-Dimethylheptyl)-6a, 7,10,10a-Tetrahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-6Hdibenzo[b,d]pyran-9-methanol), ein Cyclohexylphenol¹⁶⁷
  • mehr als 100-fache Bindungsaffinität zu CB1R und CB2R als THC
• JWH-018 (-Pentyl-3-(1-naphthoyl)indol), ein Aminoalkylindol; (JWH: von John W. Huffman entwickelt)¹⁶⁷
• JWH-073
• JWH-122
• JWH-210¹⁶⁷
• WIN 55,212,2, WIN2 ((R)-(+)-[2,3-dihydro-5-methyl-3-(4-morpholinylmethyl)pyrrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-yl]-1-naphtalenylmethanon)¹⁷¹
  • Agonist
• XLR‐144
• ((-)-cis-3-[2-hydroxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-trans-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexanol)¹⁷¹
  • Agonist

1.4. Endocannabinoidom: das erweiterte Cannabinoidsystem¶

Neben dem Cannabinoidsystem im engeren Sinne wird ein erweitertes Cannabinoidsystem aus endocannabinoid-ähnlichen Mediatoren beschrieben. Dieses sogenannte Endocannabinoidom umfasst mehr als 100 Lipidmediatoren, 20 Enzyme und 20 Rezeptoren.¹⁴³¹⁷² Dazu gehören mehrere langkettige Fettsäureamide und Fettsäureamidester:

• die N-Acylethanolamine, NAEs (mit Anandamid verwandt)
• die 2-Acylglycerine, 2-AcGs (mit 2-AG verwandt)
• die N-Acyl-Aminosäuren
• acylierte Neurotransmitter wie die N-Acyl-Dopamine und N-Acyl-Serotonine
• die primären Fettsäureamide.

Diese Lipidmediatoren binden häufig an andere Rezeptoren wie

• Transient-Rezeptor-Kanal Typ 1, Typ 2 und Typ 4 (TRPV1, TRPV2, TRPV4)
• Orphan G-Protein-coupled Receptors (GPR18, GPR55, GPR110, GPR119)
• ligandenaktivierte Ionenkanäle
• Peroxisom-Proliferator-aktivierte Kernrezeptoren (PPAR-α, PPAR-γ)