Cannabinoide

Cannabinoide werden vom Körper selbst hergestellt (Endocannabinoide), von Pflanzen gebildet (Phytocannabinoide) und können künstlich hergestellt werden (synthetische Cannabinoide).
Cannabinoide wirken als Neurotransmitter und sind eng mit dem Dopaminsystem verbunden.

• 1. Cannabinoide
  • 1.1. Endocannabinoide
    • 1.1.1. Bekannte Endocannabinoide
    • 1.1.2. AEA (Anandamid, N-Arachidonoylethanolamin)
      • 1.1.2.1. Synthese von AEA
      • 1.1.2.2. AEA und Blut-Hirn-Schranke
      • 1.1.2.3. AEA Rezeptorbindung
      • 1.1.2.4. Abbau von AEA
      • 1.1.2.5. Wirkungen von AEA
      • 1.1.2.6. AEA (Anandamid) bei ADHS und anderen Störungen
    • 1.1.3. 2-AG (2-Arachidonylglycerol)
      • 1.1.3.1. Synthese von 2-AG:
      • 1.1.3.2. 2-AG Rezeptorbindung
      • 1.1.3.3. Wirkung von 2-AG
      • 1.1.3.4. Abbau von 2-AG
    • 1.1.4. PEA (Palmitoylethanolamid)
      • 1.1.4.1. Synthese von PEA
      • 1.1.4.2. PEA Rezeptorbindung
      • 1.1.4.3. Abbau von PEA
      • 1.1.4.4. Wirkung von PEA
  • 1.2. Phytocannabinoide (Pflanzliche Cannabinoide)
    • 1.2.1. Cannabinoide der Hanf-Pflanze
      • 1.2.1.1. Tetrahydrocannabinoide
      • 1.2.1.2. CBD-Typ-Cannabinoide (Cannabidiole)
      • 1.2.1.3. CBC-Typ-Cannabinoide (Cannabichromene)
      • 1.2.1.4. CBCN-Typ-Cannabinoide (Cannabichromanone)
      • 1.2.1.5. CBL-Typ-Cannabinoide (Cannabicyclole)
      • 1.2.1.6. CBE-Typ-Cannabinoide (Cannabielsoine)
      • 1.2.1.7. CBN-Typ-Cannabinoide (Cannabinole)
      • 1.2.1.8. CBT-Typ-Cannabinoide (Cannabitriole)
      • 1.2.1.9. CBND-Typ-Cannabinoide (Cannabinodiole)
      • 1.2.1.10. CBG-Typ-Cannabinoide (Cannabigerole)
      • 1.2.1.11. Unklar, zu welchem Typ gehörend
    • 1.2.2. Cannabinoide anderer Pflanzen
  • 1.3. Synthetische Cannabinoide (Cannabinoidmimetika)
  • 1.4. Endocannabinoidom: das erweiterte Cannabinoidsystem

1. Cannabinoide¶

1.1. Endocannabinoide¶

Endocannabinoide sind vom Körper selbst hergestellte Cannabinoide. Endocannabinoide sind bioaktive Lipide und bestehen aus zwei strukturell unterschiedlichen Klassen von Fettsäurederivaten, den Acylethanolamiden (AEs) und den Monoacylglycerinen (MAGs).
Endocannabinoide werden bei Bedarf von dopaminergen Neuronen des VTA synthetisiert und postsynaptisch ausgeschüttet. Von dort aus binden sie an präsynaptische¹² Cannabinoid-Rezeptoren auf nahegelegenen GABAergen (hemmenden) und glutamatergen (aktivierenden) Neuronen.³

1.1.1. Bekannte Endocannabinoide¶

Endocannabinoide sind:

• Omega-6-Endocannabinoide (ω-6-Endocannabinoide)⁴
  • Anandamid, AEA (siehe hierzu ausführlich unten)
  • 2-AG (siehe hierzu ausführlich unten)
  • PEA (siehe unten)
• Omega-3-Endocannabinoide (ω-3-Endocannabinoide)
  • DHEA (Docosahexaenoyl-Ethanolamid, DHA-EA, Synaptamide)⁵⁴⁶
    • GPR110-Ligand⁴
    • Abbau durch FAAH zu DHA⁴
  • 2-Docosahexaenoyl-Glycerol (2-DHG)⁴
  • DHA-Serotonin (DHA-5HT, Endocannabinoid-ähnliche Substanz)⁴
  • DHA-Dopamin (DHA-DA, Endocannabinoid-ähnliche Substanz)⁴
  • EPA-EA, EPEA (EPA Ethanolamid)⁴
  • DHG (DHA-Gglycerin)⁴
  • EPG (EPA-Glycerin)⁴
• NADA (N-Arachidonoyldopamin)⁷
  • NADA erhöhte die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke durch einen zytotoxischen Mechanismus⁸
  • TRPV1-Agonist
  • wirkt an CB1R, allerdings untypisch und bewirkt eine leichte Verringerung der aktivierten CB1R⁹
• γ-Linolenoylethanolamid¹⁰
• DEA (Docosatetraenoylethanolamid)¹⁰
• Noladinether (2-Arachidonylglycerylether)¹¹
• Virodhamin (O-Arachidonylethanolamid)¹¹
  • partieller CB1R-Antagonist¹²
• OEA (Oleoylethanolamid)¹³
  • PPAR-α-Agonist (PPAR-α: Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor alpha)¹⁴
  • GPR-119-Agonist¹⁵
  • bindet nicht an CB1R¹⁶
  • vermittelt Sättigungsgefühl¹⁷
  • wirkt antidepressv¹⁴
    • via PPAR-α und Histamin
  • Abbau via FAAH und FAAH-2 (gleich stark)¹⁸
    • FAAH2 nur in Primaten, nicht in Nagetieren¹⁸
  • ist als Nahrungsergänzungsmittel frei erhältlich
• NAGly (N-Arachidonylglycin)¹¹
• Ölsäureamid, Oleamid ((Z)-octadec-9-enamid)¹¹
  • Carbonsäureamid der Ölsäure
  • CB1R-Agonist
  • TRPV1-Agonist
  • schlafinduzierend
  • Abbau durch FAAH
• Stearylethanolamid¹⁰

Es wird vermutet, dass AEA eher einen „tonischen“ Mechanismus und 2-AG eher einen „burstartigen“ Mechanismus für die CB1R-Aktivierung darstellt.¹⁹

DHA (Docosahexaensäure) reduziert die Genexpression von Endocannabinoiden.²⁰
Endocannabinoide können die Genexpression von Dopaminrezeptoren beeinflussen.

• THC während der Geburt bewirkte²¹²²
  • im Neugeborenenalter
    • verzögertes Auftreten von Neugeborenenreflexen
    • erhöhte DRD2-mRNA
    • 2-AG-Gehirnspiegel verringert, was bis ins Erwachsenenalter anhielt
  • bei erwachsenen Ratten
    • erhöhte CNR1-Expression (das Gen, das den CB1R kodiert) (nur) im PFC
    • erhöhte DRD2-Expression (nur) im PFC
    • erhöhte DRD3-Expression (nur) im PFC
    • konsistente Verringerung der DNA-Methylierung in der DRD2-Regulationsregion
    • sozialen Rückzug
    • kognitive Beeinträchtigungen
    • was durch eine Cannabidiol-Behandlung rückgängig gemacht wurde

1.1.2. AEA (Anandamid, N-Arachidonoylethanolamin)¶

• kommt in großen Mengen im ZNS vor
• Ethanolamin-Derivat der Arachidonsäure
• ist ein Acylethanolamide

1.1.2.1. Synthese von AEA¶

Es gibt mehrere alternative Synthesepfade von AEA, die möglicherweise je nach Hirnregion oder für unterschiedliche physiologische und pathophysiologische Prozesse bevorzugt werden.²³

• Erster Schritt: Synthese von NAPE
  • Phosphatidylethanolamin wird durch N-Acylierung mit N-Acyltransferase zu NAPE (N-Acyl-Phosphatidylethanolamin (N-Arachidonoylphosphatidylethanolamin)¹³²⁴
    ODER
    • Arachidonsäure (eine mehrfach ungesättigte Omega-6-Fettsäure, PUFA) wird aus der sn-1-Position von Phosphatidylcholin mittels Transacylase zu N-Arachidonoylphosphatidylethanolamin (NAPE) umgewandelt
• Zweiter Schritt: NAPE wird zu Anandamid
  • NAPE wird durch die Phospholipase D (NAPE-PLD) zu Anandamid hydrolysiert^13242526
    ODER
  • NAPE wird mittels sequentieller Deacylierung durch Phospholipase B (alpha,beta-Hydrolase 4, ABHD4) und anschließender Abspaltung von Glycerophosphat zu AEA (in rund 60 Minuten)²⁵
    ODER
  • NAPE wird durch Phospholipase C zu Phosphoanandamid hydrolysiert²⁵
    ODER
  • NAPE wird durch Phosphatasen (z.B. die Tyrosinphosphatase PTPN22 und die Inositol-5’-Phosphatase SHIP1) dephosphoryliert (in weniger als 10 Minuten)²⁵

1.1.2.2. AEA und Blut-Hirn-Schranke¶

Anandamid kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Dadurch könnte Blut-AEA ein Reservoir für das Gehirn sein und Blut-AEA-Mangel oder Überschuss könnte ein ähnliches Ungleichgewicht des AEA-Spiegels im Gehirn aufrechterhalten, wie es bei Huntington, Parkinson, Multipler Sklerose, ADHS, Schizophrenie, Depression und Kopfschmerzen nachgewiesen wurde.²⁷²⁸ In der Folge könnten Fehlfunktionen der Endocannabinoid-Signalübertragung im Gehirn durch Elemente des peripheren Endocannabinoidsystems widergespiegelt werden. Möglicherweise lassen sich durch Blut-Endocannabinoide (z.B. Anandamid) neurologische Erkrankungen diagnostizieren und behandeln.²⁷

Eine Studie an gesunden Erwachsenen fand bei Frauen höhere AEA-Spiegel als bei Männern. 2-AG war nicht geschlechtsunabhängig. AEA- und 2-AG-Konzentrationen waren unabhängig von Alter, Bildung, BMI, Koffein- und Alkoholkonsum.²⁹

1.1.2.3. AEA Rezeptorbindung¶

AEA bindet an auffällig viele verschiedene Rezeptoren:³⁰

• CB1R (Partialagonist)²⁷
  • AEA bindet an CB1R wohl bereits bei niedriger AEA-Konzentration, an TRPV1 erst in hoher Konzentration³¹
  • Möglicherweise wirkt AEA nur ohne 2-AG als partieller CB1R-Agonist und in Gegenwart von 2-AG als kompetitiver Antagonist.³²
  • Bei niedriger Rezeptordichte oder einer begrenzten Anzahl von Post-Rezeptor-Effektoren kann AEA (wie auch THC) die durch 2-AG ausgelösten CB1R-Signale antagonisieren.^23333435
• CB2R (Partialagonist)²⁷ deutlich schwächer als an CB1R¹⁰
• TRPV1-Rezeptor (Vollagonist, schwache Bindung)²⁷ (Partialagonist)³⁶
  • AEA bindet an TRPV1 wohl erst in hoher Konzentration, an CB1R dagegen bereits bei niedriger AEA-Konzentration³¹
  • u.a. gefäßerweiternd
• SCP-2 (Sterol carriere protein 2, ein Lipid-Transportprotein) mit moderater Affinität (Ki = 0,68)³⁷³⁸
• Glycin-Rezeptoren im VTA³⁹
• nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren (nAChR)³⁹
• Adenosinrezeptor A3⁴⁰
• muskarinischer Acetylcholinrezeptor M1⁴⁰
• muskarinischer Acetylcholinrezeptor M4⁴⁰
• 5-HT1A⁴⁰
• 5-HT2A⁴⁰
• 5HT3A (Antagonist)⁴¹

Die Unterschiede der Bindungsaffinität von AEA an CB1R und TRPV1 könnten dazu führen, dass³¹

• niedrige AEA-Spiegel bevorzugt CB1-Rezeptoren binden, während
• höhere Konzentrationen TRPV1-Kanäle beeinflussen

1.1.2.4. Abbau von AEA¶

• enzymatische Hydrolyse zu Ethanolamin und Arachidonsäure durch
  • FAAH (Fettsäureamidhydrolase , N-arachidonoylethanolamin amidohydrolase)²⁷
  • FAAH-2 (schwacher Abbau)¹⁸
    • nur in Primaten, nicht in Nagetieren¹⁸
  • NAAA (N-Acylethanolaminsäureamidase, NAE-hydrolysierende Säureamidase)⁴²⁴³⁴⁴
• P450-Enzyme, darunter⁴⁵⁴⁶
  • CYP2D6
  • CYP3A4
  • CYP4F2
  • CYP4X1
• Oxidation durch⁴⁷
  • COX-2 (Cyclooxygenase-2) zu Prostaglandinen⁴⁸
    • selektive COX-2-Hemmer
      • wirken anxiolytisch durch AEA-Abbauhemmung⁴⁹
      • wirken entzündungshemmend durch Verringerung der Prostaglandine
      • Substrat-selektive COX-2-Hemmer können die Prostaglandin-Synthese unbeeinträchtig lassen⁴⁹⁵⁰
      • wirken schmerzstillend
      • dürfen nur kurzfristig eingenommen werden
  • 12-Lipoxygenasen
  • 15-Lipoxygenasen

AEA hat eine sehr kurze Halbwertszeit, da es vom AEA-Membrantransporter in den Neuronen und Glia schnell mit hoher Affinität aufgenommen wird.⁵¹ Obwohl AEA wie THC an den CB1R bindet, zeigt es nur geringe psychoaktive Wirkung, vermutlich weil es schnell abgebaut wird.⁵²

1.1.2.5. Wirkungen von AEA¶

• hemmt neuropathische Schmerzen bei Injektion in den Hippocampus⁵³
  • möglicherweise durch Desensibilisierung von TRPV1
• erhöht Adenosin⁵⁴
  • Adenosin erhöht ADHS-Symptome. Mehr hierzu unter Adenosin im Abschnitt Neurotransmitter bei ADHS im Kapitel Neurologische Aspekte.
• reguliert soziale Belohnung⁵⁵
  • Erhöhte AEA-Spiegel korrelieren mit einer geringeren Präferenz für affektive Berührungen in Bezug auf soziale Verarbeitung. Der AEA-Spiegel war unabhängig von der Bewertung affektiver Bilder.
• niedrige AEA-Gabe erhöhte sexuelles Verhalten bei Rattenmännchen⁵⁶
• hemmt depressive Symptome⁵⁷ via CB2R⁵⁸
  • Depressive Frauen zeigten verringerte periphere AEA- und 2-AG-Spiegel⁵⁹
  • depressive Suizidopfer zeigten eine erhöhte CB1R-Expression dlPFC⁶⁰
  • Depressions- und Angst-Betroffene zeigen häufiger Polymorphismen des CB1R⁵⁷
  • Der CB1R-Antagonist Rimonabant erhöht Symptome von Depressionen und Ängsten⁶¹
  • die Wirkung herkömmlicher Antidepressiva (u.a. Fluoxetin) ist auf die Endocannabinoid-Signalübertragung angewiesen⁶², darunter die PPARα⁶³

• Erhöhtes AEA (durch einen AEA-Aufnahmehemmer und AEA-Abbauhemmer) normalisierte die Beeinträchtigung der kontextuellen Angstkonditionierung der SHR⁶⁴
• verringert endokrine Stressreaktionen der HPA-Achse⁶⁵
• AEA (ebenso wie das Endocannabinoid-ähnliche Oleoylethanolamid, OEA) verringerte die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke, erhöhte also deren Widerstand, via CB2R (in Astrozyten), TRPV1-Rezeptor, Calcitonin-Gen-reguliertes-Peptid-Rezeptor (CGRP) (nur Anandamid) und PPARα-Rezeptor (nur OEA)⁸

• verstärkt via CB1R die NMDA-induzierte Erregung von Neuronen des Locus coeruleus⁶⁶

• Partialagonist des TRPV1 (wie auch Methanandamid und AM404)⁶⁷
• AEA verringert 2-AG via TRPV1.⁶⁸
  • Eine AEA-Gabe wie eine Hemmung des AEA-Abbaus verringerte den 2-AG-Spiegel, den 2-AG-Stoffwechsel und die 2-AG-Wirkungen im Striatum
  • Vergleichbares bewirkte das stabile AEA-Analogon Methanandamid
  • Eine Hemmung der TRPV1 unterband die Wirkung auf 2-AG

1.1.2.6. AEA (Anandamid) bei ADHS und anderen Störungen¶

• Bei ADHS ist AEA erhöht⁶⁹
• AEA verringerte Blutdruck in SHR⁷⁰⁷¹⁷² und anästhesierten Meerschweinchen⁷³, nicht aber in Ratten ohne Bluthochdruck⁷⁴
• Verringerter AEA-Abbau (durch einen FAAH-Inhibitor) normalisierte Blutdruck in SHR⁷⁵⁷⁶
• AEA verringert hyperaktives Verhalten⁷⁷ in SHR⁷⁸⁷⁹
• AEA verursachte Bradykardie (Herzrasen) nur in SHR⁷⁴

Bei MS mit schubförmigem Verlauf war AEA (nicht aber 2-AG) im Liquor erhöht. Zugleich war AEA in den peripheren Lymphozyten erhöht, was auf erhöhter Synthese und verringertem Abbau resultierte. Eine erhöhte AEA-Synthese, ein verringerter AEA-Abbau und erhöhte AEA-Konzentrationen wurden auch im Gehirn von MS-Modell-Mäusen bei akuten MS-Schüben festgestellt.⁸⁰ Endocannabinoide beeinflussen tonisch die Spastik bei MS.⁸¹

1.1.3. 2-AG (2-Arachidonylglycerol)¶

2-AG ist ein Ester aus Arachidonsäure (eine mehrfach ungesättigte Omega-6-Fettsäure, PUFA) und Glycerol.
2-AG findet sich in 170-facher Menge im Gehirn im Vergleich zu AEA.⁸² 2-AG ist, anders als AEA, nicht im Striatum vorhanden.⁸²

1.1.3.1. Synthese von 2-AG:¶

De-novo-Synthese.

Das meiste 2-AG scheint zu entstehen durch²³

• Arachidonoyl-haltiges PIP2 (häufig 1-Stearoyl-2-arachidonoyl-sn-Glycerin wird durch eine PLCβ zu Diacylglycerin hydrolysiert
• Ein Anstieg des intrazellulären Kalziums führt zur Aktivierung der sn-1-spezifischen Diacylglycerin-Lipase-α und -β.
• Diacylglycerin wird durch Diacylglycerinlipase (DAGL) zu 2-AG hydrolysiert⁸³⁸⁴
  • DAGLα scheint für den größten Teil der 2-AG-Produktion zu sein und zur synaptischen Plastizität im erwachsenen ZNS beizutragen.⁸⁵⁸⁶⁸⁷ DAGLβ scheint unter bestimmten Bedingungen zum synaptischen 2-AG beizutragen und spielt eine wichtige Rolle bei der Bildung von 2-AG während Immunreaktionen.²³
  • DGLα wird exprimiert in
    • der Plasmamembran an den dendritischen Dornen der MSN der NAc nach den CB1-Rezeptor-exprimierenden Terminals.³⁶
    • VTA⁸⁸
  • Der Diacylglycerin-Lipase-Hemmer DO34 verringert die Biosynthese von 2-AG⁸⁹ und die Reaktion auf / Wirkung von Alkohol bei Mäusen.

Dieser Syntheseweg wird durch Rezeptoren stimuliert, die PLC aktivieren, z.B.

• metabotrope Glutamat-Rezeptoren der Gruppe I
• M1-Muscarin-Rezeptoren
• M3-Muscarin-Rezeptoren
• Orexin A

Ein sekundärer Weg für die 2-AG-Synthese könnte sein:²³

• Spaltung des Phosphatidyl-Inositol-Vorläufers durch eine Phospholipase A
• Hydrolyse der Phosphatester-Bindung durch eine Lyso-Phospholipase C

Eine Studie an gesunden Erwachsenen fand keine geschlechtsabhängigen Unterschiede des 2-AG-Spiegels, während AEA bei Frauen erhöht war. AEA- und 2-AG-Konzentrationen waren unabhängig von Alter, Bildung, BMI, Koffein- und Alkoholkonsum.²⁹

1.1.3.2. 2-AG Rezeptorbindung¶

2-AG bindet an auffällig viele verschiedene Rezeptoren:³⁰

• CB1R- und CB2R-Voll-Agonist⁹⁰
  • 2-AG bindet an beide in ungefähr gleicher Stärke¹⁰
  • 2-AG bindet an beide deutlich stärker als AEA¹⁰
• GPR 55 und GPR 119¹⁰
• TRPv1 (Vanilloid-Rezeptor Typ 1) als Agonist¹⁰
  • 2012 wurde dies noch anders gesehen³⁰
• SCP-2 (Sterol carrier protein 2, ein Lipid-Transportprotein) mit moderater Affinität (Ki = 0,37)³⁷
• GABA-A-Rezeptoren⁹¹

1.1.3.3. Wirkung von 2-AG¶

Der 2-AG-Spiegel wird durch das Gleichgewicht zwischen der postsynaptischen Produktion durch DAGLα und dem präsynaptischen Abbau durch MAGL bestimmt.³⁶

• Angst
  • 2-AG induzierte angstähnliche Reaktionen durch die Aktivierung von CB1R⁹² und CB2R im dorsolateralen periaquäduktalen Grau.⁹³
• Belohnung⁸⁸
  • Reize werden durch phasische dopaminerge Aktivität als belohnend und motivierend eingestuft⁹⁴⁹⁵
    • Belohnungen fördern die phasische Aktivität dopaminerger Neuronen, die mit der Dopaminausschüttung im Nucleus accumbens korreliert
    • aversive Reize hemmen die phasische Aktivität dopaminerger Neuronen
  • WIN 55.212-2 (Cannabinoid-.Antagonist) bewirkt via CB1R
    • eine Dopamin-Ausschüttung in der Nucleus accumbens-Shell⁹⁶
    • einen Anstieg der basalen tonischen Feuerungsrate⁹⁷
    • einen Anstieg der Burst-Frequenz von VTA-Dopamin-Neuronen⁹⁷
  • erhöhtes Belohnungsverhalten korreliert mit erhöhten 2-AG-Spiegeln (aber nicht AEA) im VTA [87]
  • eine CB1R-Blockade im VTA, im PFC und im Nucleus accumbens verringert das Belohnungsverhalten [87], [88].
• 2-AG zeigte (ebenso wie Noladinether und Oleamid) keinen Einfluss auf die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke⁸

1.1.3.4. Abbau von 2-AG¶

2-AG wird zu 85 % von MAGL abgebaut und zu 15 % von ABHD6 und ABHD12.⁹⁸

• schneller Abbau durch⁹⁹
  • Aufnahme in die Zellen
  • enzymatische Hydrolyse zu Ethanolamin und Arachidonsäure durch
    • MAGL (Monoacylglycerol lipase / Monoacylglycerinlipase)⁴²
      • MAGL ist an der präsynaptischen Membran lokalisiert¹⁰⁰
    • ABDH6 (α,β-hydrolase domain-containing 6)⁴
    • ABDH12 (α,β-hydrolase domain-containing 6)⁴
    • FAAH (Fettsäureamidhydrolase, N-arachidonoylethanolamin amidohydrolase)²⁷ (nachrangig)
    • NAAA (N-Acylethanolaminsäureamidase)⁴² (nachrangig)
• Oxidation durch⁴⁷
  • Cyclooxygenase-2⁵⁰
  • 12-Lipoxygenasen
  • 15-Lipoxygenasen

Wodurch 2-AG u.a. beeinflusst wird:

• Eine anhaltende Erhöhung von Neuregulin-1 (ein häufiges Kennzeichen bei Schizophrenie) beeinträchtigt die Endocannabinoid-vermittelte synaptische Regulierung¹⁰¹
  • Neuregulin-1 erhöhte den AG-2-Abbau im Hippocampus in vitro durch eine erhöhte Expression des 2-AG-Abbauenzyms MAGL
  • durch die verkürzte depolarisations-induzierte 2-AG-Signalisierung verringerte sich die 2-AG-abhängige Langzeitdepression hemmender Synapsen
• 2-AG wird durch Masturbation und Orgasmus erhöht.¹⁰²

1.1.4. PEA (Palmitoylethanolamid)¶

PEA (Palmitoylethanolamid), früher auch LG 2110/1 genannt¹⁰³, ist zusammen mit AEA und OAE eines der häufigsten N-Acylethanolamine.¹⁰⁴

1.1.4.1. Synthese von PEA¶

Struktur, Synthese und Abbau von PEA ist ähnlich wie AEA.⁸⁸

1.1.4.2. PEA Rezeptorbindung¶

PEA bindet an:

• PPARα-Agonist (PPARα: Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor alpha)¹³⁸⁸, maßgeblicher Wirkpfad von PEA
  • EC50 = 3,1 μM¹⁰⁵
• GPR55 selektiver Agonist¹⁰⁶ nicht selektiv¹⁰⁷
  • EC50 = 4 nM¹⁰⁸
• CB1R
  • schwacher Agonist¹⁰⁷⁸⁸
  • EC50 = 19.800 nM¹⁰⁸
• CB2R
  • schwacher Agonist¹⁰⁷⁸⁸
  • EC50 über 30.000 nM¹⁰⁸
  • bewirkt indirekte CB2R-Hochregulierung¹⁰⁹

Aufnahme in Zellen / Wiederaufnahme in Zellen

PEA überwindet die Blut-Hirn-Schranke.¹¹⁰

Der Hauptrezeptor von PEA, PPAR-Alpha, findet sich im inneren von Zellen. PEA muss daher zunächst von der Zelle aufgenommen worden sein.¹⁰⁴
Bisher wurde kein Zellmembrantransporter für PEA entdeckt, wie es ihn für das sehr verwandte AEA gibt..¹⁰⁴ Insbesondere wird PEA nicht vom AEA-Transporter wiederaufgenommen, sondern gelangt durch andere Mechanismen in das Zellinnere.¹¹¹

Rund die Hälfte der Aufnahme von PEA in Zellen erfolgt durch einen temperaturabhängigen Prozess. Endogene wie pflanzliche Cannabinoide wie AEA, 2-AG, Arachidonsäure, R1-Methanandamid, Δ9-THC und CBD hemmten die Aufnahme.¹¹²
Die andere Hälfte scheint durch Diffusion durch die Zellmembran zu erfolgen. Die Aufnahme von PEA in die Zelle wird durch FAAH nicht beeinflusst (anders als bei AEA).¹¹³

1.1.4.3. Abbau von PEA¶

Abbau von PEA:
Hydrolyse zu Palmitinsäure und Ethanolamin¹⁰⁴

• primär durch N-Acylethanolamin-hydrolysierende Säureamidase (NAAA)¹¹⁴
  • NAAA baut PEA sehr viel effektiver ab als AEA¹⁰⁴⁴⁴
  • NAAA baut PEA vor allem im Dickdarm ab¹⁰⁴
• daneben auch durch FAAH¹¹⁵ und FAAH2¹⁰⁴
  • beide bauen AEA schneller ab als PEA¹⁰⁴
  • FAAH baut PEA vor allem in Gehirn und Leber ab¹⁰⁴

1.1.4.4. Wirkung von PEA¶

• entzündungshemmend¹¹⁶¹¹⁷
  • via PPAR-δ (Delta) and PPAR-γ (Gamma)¹¹⁸
• hemmt Mastzellaktivierung¹¹⁹
• antimikrobiell¹¹⁷
• immunmodulatorisch¹¹⁷
• neuroprotektiv¹¹⁷
  • via PPAR-δ (Delta) and PPAR-γ (Gamma)¹¹⁸
• schmerzlindernd
  • bei Nagetieren^{120121117122123}
  • bei Menschen
    • bejaht bei Lumboischialgie in zwei RCT¹²⁴¹²⁵
      • Number Needed to Treat (NNT) für ≥50% Schmerzlinderung¹²⁶¹⁰⁴
        • 300 mg: 9
        • 600 mg: 1,7
        • zum Vergleich: TZA: 3,5, Pregabailin: 7,7; Cannabinoide: nicht besser als Placebo
    • bejaht bei Knie-Osteoarthritis¹²⁷
    • bejaht bei Migräne¹²⁸
    • verneint bei langjährigen schweren neuropathischen Schmerzen^129130124
    • größere Schmerzlinderung als CBD oder THC¹³¹
    • möglicherweise bessere Wirkung bei Männern als bei Frauen¹³²
• antidepressiv^120121107123
  • insbesondere bei Männern¹³³
  • eine Einzeldosis PEA bewirkte bei der sozial isolierten Maus, einem Tiermodell für langanhaltende stressinduzierte Depressionen und PTBS:^134135136137
    • Allopregnanolon erhöht in PFC, Amygdala, Hippocampus und Riechkolben
    • aggressives Verhalten abgeschwächt
    • Depressionssymptome verringert
    • Angstsymptome verringert
• erhöhte BDNF¹³⁸¹²⁰
• angstlindernd¹²³
• reguliert HPA-Achse¹¹⁰
• Blutdruck senkend in SHR¹³⁹ SHR sind das Haupt-Modelltier für erhöhten Blutdruck und ADHS.
• unveränderter AEA-Blutspiegel bei Menschen und Nagetieren - jedenfalls bei oraler Einnahme¹⁴⁰, auch AEA im Darm unverändert (ebenso OEA)¹⁴¹, wobei PEA im Darm primär durch NAAA und im Gehirn und Leber durch FAAH abgebaut wird, das ebenfalls AEA abbaut¹⁰⁴. Wir sehen daher eine Option, dass PEA im Gehirn AEA erhöhen könnte, weil es direkt mit AEA um FAAH als Abbauenzym konkurriert. AEA nur bei intraperitonealer Gabe bei Nagetieren erhöht.¹⁴²
• 2-AG erhöht¹⁴⁰
• sehr gute Verträglichkeit¹¹⁷¹⁴³, auch bei hohen Dosen nicht toxisch¹⁴⁴
• kurze Bioverfügbarkeit¹¹⁷
  • retardierte Produkte wurden entwickelt, die möglicherweise eine niedrigere Dosierung ermöglichen¹¹⁷
  • Aufnahme wird durch (Ultra-)Mikronisierung (sehr feine Bestandteile) verbessert
  • Halbwertzeit
    • ca. 25 Minuten¹⁴⁵
    • 2 Stunden¹⁴⁰
  • 300 mg ultramikronisiertes PEA oral führte beim Menschen nach zwei Stunden zur Verdoppelung des Plasma-Lipidspiegels, der nach 4 und 6 Stunden wieder auf normale Werte zurückfiel¹⁴⁰
    • wir vermuten, dass eine mehrfache Einnahme über den Tag erforderlich ist, um die kurze Bioverfügbarkeit auszugleichen
  • bei der Ratte gelangte rund 1 % der oral aufgenommenen Menge ins Gehirn, vor allen in Hypothalamus und Hypophyse, sowie peripher in den Nebennieren¹¹⁰
  • sehr schlecht wasserlöslich
• wird als „diätetisches Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke“ vermarktet
  • empfohlene Dosis liegt im Allgemeinen bei 1200 mg/Tag¹⁴⁶

PEA scheint bei Huntington¹⁴⁷ und Multipler Sklerose⁸¹ verringert zu sein.⁴⁴

1.2. Phytocannabinoide (Pflanzliche Cannabinoide)¶

Phytocannabinoide sind phenolische Terpenoide.¹⁴⁸

1.2.1. Cannabinoide der Hanf-Pflanze¶

Die bekanntesten (Phyto-)Cannabinoide sind diejenigen aus der Hanfpflanze. Die botanische Klassifikation von Hanf lautet:¹⁴⁹

• Abteilung: Tracheophyta
• Unterabteilung: Pteropsida
• Klasse: Angiospermae
• Ordnung: Urticales
• Unterklasse: Dicotyledoneae
• Familie: Cannabaceae
• Gattung: Cannabis
• Arten: sativa und indica. Ggf auch ruderalis

2024 waren 113 Cannabinoide aus Cannabispflanzen bekannt.¹⁵⁰

1.2.1.1. Tetrahydrocannabinoide¶

1.2.1.2. CBD-Typ-Cannabinoide (Cannabidiole)¶

1.2.1.3. CBC-Typ-Cannabinoide (Cannabichromene)¶

1.2.1.4. CBCN-Typ-Cannabinoide (Cannabichromanone)¶

1.2.1.5. CBL-Typ-Cannabinoide (Cannabicyclole)¶

1.2.1.6. CBE-Typ-Cannabinoide (Cannabielsoine)¶

1.2.1.7. CBN-Typ-Cannabinoide (Cannabinole)¶

1.2.1.8. CBT-Typ-Cannabinoide (Cannabitriole)¶

1.2.1.9. CBND-Typ-Cannabinoide (Cannabinodiole)¶

1.2.1.10. CBG-Typ-Cannabinoide (Cannabigerole)¶

1.2.1.11. Unklar, zu welchem Typ gehörend¶

1.2.2. Cannabinoide anderer Pflanzen¶

1.3. Synthetische Cannabinoide (Cannabinoidmimetika)¶

Cannabinoide können auch synthetisch hergestellt werden.¹⁸⁰ Es sind mehrere hundert SC bekannt, die zu verschiedenen chemischen Klassen gehören. Sie können nicht-selektive oder hoch-selektive Agonisten am CB1- oder CB2-Rezeptor oder an beiden sein. In der Regel sind es lipophile Moleküle, die fast alle eine viel größere Bindungsaffinität zu den CBR haben als THC oder Endocannabinoide.¹⁸¹ Aufgrund der starken CB1R-Bindung und der daraus resultierenden psychoaktiven Wirkung sind synthetische Cannabinoide für medizinische Zwecke nicht hilfreich.¹⁰

Zwischen 2005 und 2023 stellten synthetische Cannabinoide mit 28 % den größten Anteil der erstmals gemeldeten neuen psychoaktiven Substanzen in der EU dar.¹⁸² Sie werden auch synthetische Cannabinoid-Rezeptor-Agonisten genannt. “Spice” und “K2” sind Vertreter dieser Gruppe.
Synthetische Cathinone (eine Klasse von β-Keto-Phenethylaminderivaten) stellten mit 18 % den zweitgrößten Anteil. Diese stammen von S-Cathinon, einem Alkaloid aus Khat (Catha edulis), ab und weisen strukturelle und pharmakologische Ähnlichkeiten mit Amphetamin auf.¹⁸² Beide Gruppen stellen einen relevanten Anteil synthetischer Drogen dar.
In Anbetracht der erheblichen Wirkungen und Nebenwirkungen bis hin zu Todesfällen selbst in klinischen Studien kann das Risiko einer unkontrollierten Einnahme kaum überschätzt werden.
Der Konsum von synthetischen Cannabinoiden ist aufgrund der sehr viel stärkeren CB1R-BIndung als bei THC entsprechend sehr viel häufiger mit Krankenhausaufenthalten und Todesfällen verbunden. Häufige Nebenwirkungen sind:¹⁸¹

• Panikattacken
• Angstzustände
• Paranoia
• Halluzinationen
• Psychosen
• Depressionen
• Beeinträchtigung der exekutiven Funktionen
• verringerte Dichte der grauen Substanz
• Beeinträchtigungen des Arbeitsgedächtnisses
• Bluthochdruck
• Hypotonie
• Bradykardie
• Tachykardie
• Unruhe
• Übelkeit, Erbrechen
• Schlaganfall
• Myokardinfarkt
• Kardiomyopathie
• Herzrhythmusstörungen
• Herzstillstand

Synthetische Cannabinoide sind unter anderem:¹⁰

• Dronabinol
  • Agonist
• Nabilon
  • Agonist
• Rimonabant, SR141716A, Acomplica (5-(4-Chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-4-methyl-N-(piperidin-1-yl)-1H-pyrazol-3-carboxamid)
  • selektiver CB1R-Antagonist
  • wirkt wie ein inverser Agonist, was häufig mit Nebenwirkungen einhergeht, wie auch hier¹⁸³
• 2-Isopropyl-5-methyl-1-[2,6-dihydroxy-4-(1,2-dimethylheptyl)phenyl]cyclohex-1-en
  AB-FUBINACA (N-[(2S)-1-Amino-3-methyl-1-oxo-2-butanyl]-1-(4-fluorbenzyl)-1H-indazol-3-carboxamid), ein Indazol-Carboxamid-Derivat¹⁸¹
• AM-2201 (AM: von Alexandros Makriyannis entwickelt)
• AM-2233
• CRB-913
  • CB1R inverser Agonist¹⁸⁴
• CP-47,497
• CP-55940
  • CB1R-Agonist
• HU-210 ((6aR)[-trans-3-(1,1-Dimethylheptyl)-6a, 7,10,10a-Tetrahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-6Hdibenzo[b,d]pyran-9-methanol), ein Cyclohexylphenol¹⁸¹
  • mehr als 100-fache Bindungsaffinität zu CB1R und CB2R als THC
• JWH-018 (-Pentyl-3-(1-naphthoyl)indol), ein Aminoalkylindol; (JWH: von John W. Huffman entwickelt)¹⁸¹
• JWH-073
• JWH-122
• JWH-210¹⁸¹
• WIN 55,212,2, WIN2 ((R)-(+)-[2,3-dihydro-5-methyl-3-(4-morpholinylmethyl)pyrrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-yl]-1-naphtalenylmethanon)¹⁸⁵
  • Agonist
• XLR‐144
• ((-)-cis-3-[2-hydroxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-trans-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexanol)¹⁸⁵
  • Agonist

1.4. Endocannabinoidom: das erweiterte Cannabinoidsystem¶

Neben dem Cannabinoidsystem im engeren Sinne wird ein erweitertes Cannabinoidsystem aus endocannabinoid-ähnlichen Mediatoren beschrieben. Dieses sogenannte Endocannabinoidom umfasst mehr als 100 Lipidmediatoren, 20 Enzyme und 20 Rezeptoren.¹⁵³¹⁸⁶ Dazu gehören mehrere langkettige Fettsäureamide und Fettsäureamidester:

• die N-Acylethanolamine, NAEs (mit Anandamid verwandt)
• die 2-Acylglycerine, 2-AcGs (mit 2-AG verwandt)
• die N-Acyl-Aminosäuren
• acylierte Neurotransmitter wie die N-Acyl-Dopamine und N-Acyl-Serotonine
• die primären Fettsäureamide.

Diese Lipidmediatoren binden häufig an andere Rezeptoren wie

• Transient-Rezeptor-Kanal Typ 1, Typ 2 und Typ 4 (TRPV1, TRPV2, TRPV4)
• Orphan G-Protein-coupled Receptors (GPR18, GPR55, GPR110, GPR119)
• ligandenaktivierte Ionenkanäle
• Peroxisom-Proliferator-aktivierte Kernrezeptoren (PPAR-α, PPAR-γ)