Cannabinoide

Cannabinoide werden von Pflanzen gebildet (Phytocannabinoide), vom Körper selbst hergestellt (Endocannabinoide) und können künstlich hergestellt werden (synthetische Cannabinoide).

• 1. Cannabinoide
  • 1.1. Phytocannabinoide
    • 1.1.1. Cannabinoide der Hanf-Pflanze
      • 1.1.1.1. Tetrahydrocannabinoide
      • 1.1.1.2. CBD-Typ-Cannabinoide (Cannabidiole)
      • 1.1.1.3. CBC-Typ-Cannabinoide (Cannabichromene)
      • 1.1.1.4. CBCN-Typ-Cannabinoide (Cannabichromanone)
      • 1.1.1.5. CBL-Typ-Cannabinoide (Cannabicyclole)
      • 1.1.1.6. CBE-Typ-Cannabinoide (Cannabielsoine)
      • 1.1.1.7. CBN-Typ-Cannabinoide (Cannabinole)
      • 1.1.1.8. CBT-Typ-Cannabinoide (Cannabitriole)
      • 1.1.1.9. CBND-Typ-Cannabinoide (Cannabinodiole)
      • 1.1.1.10. CBG-Typ-Cannabinoide (Cannabigerole)
      • 1.1.1.11. Unklar, zu welchem Typ gehörend
    • 1.1.2. Cannabinoide anderer Pflanzen
  • 1.2. Endocannabinoide
    • 1.2.1. Anandamid (AEA, N-Arachidonoylethanolamin)
      • 1.2.1.1. Anandamid (AEA) bei ADHS
      • 1.2.1.2. Weitere Wirkungen von AEA
    • 1.2.2. 2-AG (2-Arachidonylglycerol)
  • 1.3. Synthetische Cannabinoide (Cannabinoidmimetika)
  • 1.4. Endocannabinoidom: das erweiterte Cannabinoidsystem

1. Cannabinoide¶

1.1. Phytocannabinoide¶

1.1.1. Cannabinoide der Hanf-Pflanze¶

Die bekanntesten (Phyto-)Cannabinoide sind diejenigen aus der Hanfpflanze. Die botanische Klassifikation von Hanf lautet:¹

• Abteilung: Tracheophyta
• Unterabteilung: Pteropsida
• Klasse: Angiospermae
• Ordnung: Urticales
• Unterklasse: Dicotyledoneae
• Familie: Cannabaceae
• Gattung: Cannabis
• Arten: sativa und indica. Ggf auch ruderalis

2024 waren 113 Cannabinoide aus Cannabispflanzen bekannt.²

1.1.1.1. Tetrahydrocannabinoide¶

1.1.1.2. CBD-Typ-Cannabinoide (Cannabidiole)¶

1.1.1.3. CBC-Typ-Cannabinoide (Cannabichromene)¶

1.1.1.4. CBCN-Typ-Cannabinoide (Cannabichromanone)¶

1.1.1.5. CBL-Typ-Cannabinoide (Cannabicyclole)¶

1.1.1.6. CBE-Typ-Cannabinoide (Cannabielsoine)¶

1.1.1.7. CBN-Typ-Cannabinoide (Cannabinole)¶

1.1.1.8. CBT-Typ-Cannabinoide (Cannabitriole)¶

1.1.1.9. CBND-Typ-Cannabinoide (Cannabinodiole)¶

1.1.1.10. CBG-Typ-Cannabinoide (Cannabigerole)¶

1.1.1.11. Unklar, zu welchem Typ gehörend¶

1.1.2. Cannabinoide anderer Pflanzen¶

1.2. Endocannabinoide¶

Endocannabinoide sind vom Körper selbst hergestellte Cannabinoide. Endocannabinoide sind bioaktive Lipide und bestehen aus zwei strukturell unterschiedlichen Klassen von Fettsäurederivaten, den Acylethanolamiden (AEs) und den Monoacylglycerinen (MAGs).
Endocannabinoide werden bei Bedarf von dopaminergen Neuronen des VTA synthetisiert und postsynaptisch ausgeschüttet. Von dort aus binden sie an präsynaptische²⁵²⁶ Cannabinoid-Rezeptoren auf nahegelegenen GABAergen (hemmenden) und glutamatergen (aktivierenden) Neuronen.²⁷

Endocannabinoide sind (neben den ausführlich dargestellten Anandamid und 2-AG):

• NADA (N-Arachidonoyldopamin)
  • NADA erhöhte die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke durch einen zytotoxischen Mechanismus²⁸
  • TRPV1-Agonist
• γ-Linolenoylethanolamid¹⁰
• DEA (Docosatetraenoylethanolamid)¹⁰
• Noladin ether (2-Arachidonylglycerylether)²⁹
• Virodhamin (O-Arachidonylethanolamid)²⁹
  • partieller CB1R-Antagonist³⁰

• DHEA (Docosahexaenoyl-Ethanolamid) ist ein ω-3-Endocannabinoid³¹

• PEA (Palmitoylethanolamid)
  • PPAR-α-Agonist (PPAR-α: Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor alpha)³²⁹
  • Struktur, Synthese und Abbau ähnlich wie AEA⁹
  • sehr schwache CBR-Affinität⁹
  • selektiver GPR55-Agonist³³
  • bewirkt indirekte CB2-Hochregulierung³⁴
  • entzündungshemmend³⁵³⁶
    • via PPAR-δ and PPAR-γ³⁷
  • antimikrobiell³⁶
  • immunmodulatorisch³⁶
  • neuroprotektiv³⁶
    • via PPAR-δ and PPAR-γ³⁷
  • schmerzlindernd^38393640
    • bei Migräne⁴¹
  • antidepressiv³⁸³⁹ [137].
  • erhöhte BDNF⁴²
    • erhöhte BDNF und dessen Rezeptor TrkB im mPFC im Neuropathie-Tiermodell³⁸
  • gute Verträglichkeit³⁶
  • kurze Bioverfügbarkeit³⁶
• OEA (Oleoylethanolamid)³²
  • PPAR-α-Agonist (PPAR-α: Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor alpha)
  • GPR-119-Agonist⁴³
    • GPR-119 wird vor allem in der Bauchspeicheldrüse und im Magen-Darm-Trakt exprimiert⁴⁴
    • GPR-119 dient als glukoseabhängiger insulinotroper Rezeptor⁴⁵
    • ist in den insulinproduzierenden Inselzellen der Bauchspeicheldrüse an Gαs gekoppelt⁴⁵
• NAGly (N-Arachidonylglycin)²⁹
• Oleamid ((Z)-octadec-9-enamid)²⁹
  • CB1R- und Vanilloid-TRPV1-Agonist
• Stearylethanolamid¹⁰

Es wird vermutet, dass AEA eher einen „tonischen“ Mechanismus und 2-AG eher einen „burstartigen“ Mechanismus für die CB1R-Aktivierung darstellt.⁴⁶

DHA (Docosahexaensäure) reduziert die Genexpression von Endocannabinoiden.⁴⁷
Endocannabinoide können die Genexpression von Dopaminrezeptoren beeinflussen.

• THC während der Geburt bewirkte⁴⁸⁴⁹
  • im Neugeborenenalter
    • verzögertes Auftreten von Neugeborenenreflexen
    • erhöhte DRD2-mRNA
    • 2-AG-Gehirnspiegel verringert, was bis ins Erwachsenenalter anhielt
  • bei erwachsenen Ratten
    • erhöhte CNR1-Expression (das Gen, das den CB1R kodiert) (nur) im PFC
    • erhöhte DRD2-Expression (nur) im PFC
    • erhöhte DRD3-Expression (nur) im PFC
    • konsistente Verringerung der DNA-Methylierung in der DRD2-Regulationsregion
    • sozialen Rückzug
    • kognitive Beeinträchtigungen
    • was durch eine Cannabidiol-Behandlung rückgängig gemacht wurde

1.2.1. Anandamid (AEA, N-Arachidonoylethanolamin)¶

• kommt in großen Mengen im ZNS vor
• Ethanolaminderivat der Arachidonsäure
• ist ein Acylethanolamide

Synthese von AEA:

• Erster Schritt: Synthese von NAPE
  • Phosphatidylethanolamin wird durch N-Acylierung mit N-Acyltransferase zu N-Acyl-Phosphatidylethanolamin (N-Arachidonoylphosphatidylethanolamin, NAPE)³²⁵⁰
    ODER
    • Arachidonsäure wird aus der sn-1-Position von Phosphatidylcholin mittels Transacylase zu N-Arachidonoylphosphatidylethanolamin (NAPE) umgewandelt
• Zweiter Schritt: NAPE wird zu Anandamid

  • NAPE wird durch die Phospholipase D (NAPE-PLD) zu Anandamid hydrolysiert³²⁵⁰⁵¹

  • NAPE wird mittels sequentieller Deacylierung durch alpha,beta-Hydrolase 4 (Abhd4) und anschließender Abspaltung von Glycerophosphat zu AEA (in rund 60 Minuten)⁵¹
    ODER

  • NAPE wird durch Phospholipase C zu Phosphoanandamid hydrolisiert⁵¹
    ODER

  • NAPE wird durch Phosphatasen (z.B. die Tyrosinphosphatase PTPN22 und die Inositol-5’-Phosphatase SHIP1) dephosphoryliert (in weniger als 10 Minuten)⁵¹

AEA bindet an auffällig viele verschiedene Rezeptoren:⁵²

• CB1R (Partialagonist)⁵³
• CB2R (Partialagonist)⁵³ deutlich schwächer als an CB1R¹⁰
• TRPV1-Rezeptor (Vollagonist, schwache Bindung)⁵³ (Partialagonist)⁵⁴
  • u.a. gefäßerweiternd
• SCP-2 (Sterol carriere protein 2, ein Lipidtransportprotein) mit moderater Affinität (Ki = 0,68)⁵⁵⁵⁶
• Glycin-Rezeptoren im VTA⁵⁷
• nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren (nAChR)⁵⁷
• 5HT3A (Antagonist)⁵⁸

Die Unterschiede der Bindungsaffinität von AEA an CB1R und TRPV1 könnten dazu führen, dass

• niedrige AEA-Spiegel bevorzugt CB1-Rezeptoren binden, während
• höhere Konzentrationen TRPV1-Kanäle beeinflussen

Abbau von AEA

• enzymatische Hydrolyse zu Ethanolamin und Arachidonsäure durch
  • FAAH (Fettsäureamidhydrolase , N-arachidonoylethanolamin amidohydrolase)⁵³
  • NAAA (N-Acylethanolaminsäureamidase)⁵⁹⁶⁰
• P450-Enzyme, darunter⁶¹⁶²
  • CYP2D6
  • CYP3A4
  • CYP4F2
  • CYP4X1
• Oxidation durch⁶³
  • Cyclooxygenase-2,
  • 12-Lipoxygenasen
  • 15-Lipoxygenasen

1.2.1.1. Anandamid (AEA) bei ADHS¶

• Bei ADHS ist AEA erhöht⁶⁴
• AEA verringerte Blutdruck in SHR⁶⁵⁶⁶⁶⁷ und anästhesierten Meerschweinchen⁶⁸, nicht aber in Ratten ohne Bluthochdruck⁶⁹
• Verringerter AEA-Abbau (durch einen FAAH-Inhibitor) normalisierte Blutdruck in SHR⁷⁰⁷¹
• AEA verringert hyperaktives Verhalten⁷² in SHR⁷³⁷⁴
• AEA verursachte Bradykardie (Herzrasen) nur in SHR⁶⁹

1.2.1.2. Weitere Wirkungen von AEA¶

• hemmt neuropathische Schmerzen bei Injektion in den Hippocampus⁷⁵
  • möglicherweise durch Desensibilisierung von TRPV1
• erhöht Adenosin⁷⁶
  • Adenosin erhöht ADHS-Symptome. Mehr hierzu unter Adenosin im Abschnitt Neurotransmitter bei ADHS im Kapitel Neurologische Aspekte.
• reguliert soziale Belohnung⁷⁷
  • Erhöhte AEA-Spiegel korrelieren mit einer geringeren Präferenz für affektive Berührungen in Bezug auf soziale Verarbeitung. Der AEA-Spiegel war unabhängig von der Bewertung affektiver Bilder.
• niedrige AEA-Gabe erhöhte sexuelles Verhalten bei Rattenmännchen⁷⁸
• hemmt depressive Symptome via CB2R⁷⁹

• Erhöhtes AEA (durch einen AEA-Aufnahmehemmer und AEA-Abbauhemmer) normalisierte die Beeinträchtigung der kontextuellen Angstkonditionierung der SHR⁸⁰
• verringert endokrine Stressreaktionen der HPA-Achse⁸¹
• AEA (ebenso wie das Endocannabinoid-ähnliche Oleoylethanolamid, OEA) verringerte die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke, erhöhte also deren Widerstand, via CB2R (in Astrozyten), TRPV1-Rezeptor, Calcitonin-Gen-reguliertes-Peptid-Rezeptor (CGRP) (nur Anandamid) und PPARα-Rezeptor (nur OEA)²⁸
• AEA kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Dadurch könnte Blut-AEA ein Reservoir für das Gehirn sein und Blut-AEA-Mangel oder Überschuss könnte ein ähnliches Ungleichgewicht des AEA-Spiegels im Gehirn aufrechterhalten, wie es bei Huntington, Parkinson, Multipler Sklerose, ADHS, Schizophrenie, Depression und Kopfschmerzen nachgewiesen wurde.⁵³
• sehr kurze Halbwertszeit, da es vom AEA-Membrantransporter in den Neuronen und Glia schnell mit hoher Affinität aufgenommen wird⁸²
  * obwohl AEA wie THC an den CB1R bindet, zeigt es nur geringe psychoaktive Wirkung, vermutlich weil es schnell abgebaut wird⁸³

• verstärkt via CB1R die NMDA-induzierte Erregung von Neuronen des Locus coeruleus⁸⁴

• Partial-Agonist des TRPV1 (wie auch Methanandamid und AM404)⁸⁵

Anandamid kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Dadurch könnte Blut-AEA ein Reservoir für das Gehirn sein und Blut-AEA-Mangel oder Überschuss könnte ein ähnliches Ungleichgewicht des AEA-Spiegels im Gehirn aufrechterhalten, wie es bei Huntington, Parkinson, Multipler Sklerose, ADHS, Schizophrenie, Depression und Kopfschmerzen nachgewiesen wurde.⁵³⁸⁶ In der Folge könnten Fehlfunktionen der Endocannabinoid-Signalübertragung im Gehirn durch Elemente des peripheren Endocannabinoidsystems widergespiegelt werden. Möglicherweise lassen sich durch Blut-Endocannabinoide (z.B. Anandamid) neurologische Erkrankungen diagnostizieren und behandeln.⁵³

Bei MS mit schubförmigem Verlauf war AEA (nicht aber 2-AG) im Liquor erhöht. Zugleich war AEA in den peripheren Lymphozyten erhöht, was auf erhöhter Synthese und verringertem Abbau resultierte. Eine erhöhte AEA-Synthese, ein verringerter AEA-Abbau und erhöhte AEA-Konzentrationen wurden auch im Gehirn von MS-Modell-Mäusen bei akuten MS-Schüben festgestellt.⁸⁷ Endocannabinide beeinflussen tonisch die Spastik bei MS.⁸⁸

1.2.2. 2-AG (2-Arachidonylglycerol)¶

2-AG findet sich in 170-facher Menge im Gehirn im Vergleich zu AEA.⁸⁹ 2-AG ist, anders als AEA, nicht im Striatum vorhanden.⁸⁹

Synthese von 2-AG:
De-novo-Synthese.

• 2-AG wird aus dem Enzym DGLα (sn-1-Diacylglycerinlipase-alpha; Diacylglycerol Lipase α, DAGL) synthetisiert⁹⁰
• Ein Anstieg des intrazellulären Kalziums führt zur Aktivierung der sn-1-spezifischen Diacylglycerinlipase-α und -β und zur anschließenden Umwandlung von Arachidonoyl-haltigen Diacylglycerinarten in 2-Arachidonylglycerin⁹¹

DGLα wird exprimiert in
- der Plasmamembran an den dendritischen Dornen der MSN der NAc nach den CB1-Rezeptor-exprimierenden Terminals⁵⁴
- VTA⁹

Der Diacylglycerinlipase-Hemmer DO34 verringert die Biosynthese von 2-AG⁹² und die Reaktion auf / Wirkung von Alkohol bei Mäusen.

2-AG bindet an auffällig viele verschiedene Rezeptoren:⁵²

• CB1R- und CB2R-Voll-Agonist⁹³
  • 2-AG bindet an beide in ungefähr gleicher Stärke¹⁰
  • 2-AG bindet an beide deutlich stärker als AEA¹⁰
• GPR 55 und GPR 119¹⁰
• TRPv1 (Vanilloid-Rezeptor Typ 1) als Agonist¹⁰
  • 2012 wurde dies noch anders gesehen⁵²
• SCP-2 (Sterol carrier protein 2, ein Lipidtransportprotein) mit moderater Affinität (Ki = 0,37)⁵⁵
• GABA-A-Rezeptoren⁹⁴

Wirkung von 2-AG:
Der 2-AG-Spiegel wird durch das Gleichgewicht zwischen der postsynaptischen Produktion durch DAGLα und dem präsynaptischen Abbau durch MAGL bestimmt.⁵⁴

• Angst
  • 2-AG induzierte angstähnliche Reaktionen durch die Aktivierung von CB1R⁹⁵ und CB2R im dorsolateralen periaquäduktalen Grau.⁹⁶
• Belohnung⁹
  • Reize werden durch phasische dopaminerge Aktivität als belohnend und motivierend eingestuft⁹⁷⁹⁸
    • Belohnungen fördern die phasische Aktivität dopaminerger Neuronen, die mit der Dopaminausschüttung im Nucleus accumbens korreliert
    • aversive Reize hemmen die phasische Aktivität dopaminerger Neuronen
  • WIN 55.212-2 (Cannabinoid-.Antagonist) bewirkt via CB1R
    • eine Dopamin-Ausschüttung in der Nucleus accumbens-Shell⁹⁹
    • einen Anstieg der basalen tonischen Feuerungsrate¹⁰⁰
    • einen Anstieg der Burst-Frequenz von VTA-Dopamin-Neuronen¹⁰⁰
  • erhöhtes Belohnungsverhalten korreliert mit erhöhten 2-AG-Spiegeln (aber nicht AEA) im VTA [87]
  • eine CB1R-Blockade im VTA, im PFC und im Nucleus accumbens verringert das Belohnungsverhalten [87], [88].
• 2-AG zeigte (ebenso wie Noladinether und Oleamid) keinen Einfluss auf die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke²⁸

Abbau von 2-AG:

• schneller Abbau durch¹⁰¹
  • Aufnahme in die Zellen
  • enzymatische Hydrolyse zu Ethanolamin und Arachidonsäure durch
    • FAAH (Fettsäureamidhydrolase , N-arachidonoylethanolamin amidohydrolase)⁵³
    • NAAA (N-Acylethanolaminsäureamidase)⁵⁹
    • MAGL (Monoacylglycerol lipase / Monoacylglycerinlipase)⁵⁹
      • MAGL ist an der präsynaptischen Membran lokalisiert¹⁰²
• Oxidation durch⁶³
  • Cyclooxygenase-2,
  • 12-Lipoxygenasen
  • 15-Lipoxygenasen

Wodurch 2-AG u.a. beeinflusst wird:

• Eine anhaltende Erhöhung von Neuregulin-1 (ein häufiges Kennzeichen bei Schizophrenie) beeinträchtigt die Endocannabinoid-vermittelte synaptische Regulierung¹⁰³
  • Neuregulin-1 erhöhte den AG-2-Abbau im Hippocampus in vitro durch eine erhöhte Expression des 2-AG-Abbauenzyms MAGL
  • durch die verkürzte depolarisationsinduzierte 2-AG-Signalisierung war das Ausmaß der 2-AG-abhängigen Langzeitdepression hemmender Synapsen geringer
• 2-AG wird durch Masturbation und Orgasmus erhöht.¹⁰⁴

1.3. Synthetische Cannabinoide (Cannabinoidmimetika)¶

Cannabinoide können auch synthetisch hergestellt werden.¹⁰⁵
Zwischen 2005 und 2023 stellten synthetische Cannabinoide mit 28 % den größten Anteil der erstmals gemeldeten neuen psychoaktiven Substanzen in der EU dar.¹⁰⁶ Sie werden auch synthetische Cannabinoid-Rezeptor-Agonisten genannt. “Spice” und “K2” sind Vertreter dieser Gruppe.
Synthetische Cathinone (eine Klasse von β-Keto-Phenethylaminderivaten) stellten mit 18 % den zweitgrößten Anteil. Diese stammen von S-Cathinon, einem Alkaloid aus Khat (Catha edulis), ab und weisen strukturelle und pharmakologische Ähnlichkeiten mit Amphetamin auf.¹⁰⁶
Beide Gruppen stellen einen relevanten Anteil synthetischer Drogen dar.
In Anbetracht der erheblichen Wirkungen und Nebenwirkungen bis hin zu Todesfällen selbst in klinischen Studien kann das Risiko einer unkontrollierten Einnahme kaum überschätzt werden.

Die meisten synthetischen Cannabinoide haben eine stärkere CB1R-Bindung als Δ9-THC und sind aufgrund der daraus resultierenden psychoaktiven Wirkung für medizinische Zwecke nicht hilfreich.¹⁰

• Dronabinol

Synthetische Cannabinoide sind unter anderem:¹⁰

• Dronabinol
• Nabilon
• Rimonabant
• 2-Isopropyl-5-methyl-1-[2,6-dihydroxy-4-(1,2-dimethylheptyl)phenyl]cyclohex-1-en
• AM-2201
• AM2233
• CP-47,497
• HU-210
• JWH-018
• JWH-073
• JWH-122

1.4. Endocannabinoidom: das erweiterte Cannabinoidsystem¶

Neben dem Cannabinoidsystem im engeren Sinne wird ein erweitertes Cannabinoidsystem aus endocannabinoidähnlichen Mediatoren beschrieben. Dieses sogenannte Endocannabinoidom umfasst mehr als 100 Lipidmediatoren, 20 Enzyme und 20 Rezeptoren.⁴ Dazu gehören mehrere langkettige Fettsäureamide und Fettsäureamidester:

• die N-Acylethanolamine, NAEs (mit Anandamid verwandt)
• die 2-Acylglycerine, 2-AcGs (mit 2-AG verwandt)
• die N-Acyl-Aminosäuren
• acylierte Neurotransmitter wie die N-Acyl-Dopamine und N-Acyl-Serotonine
• die primären Fettsäureamide.

Diese Lipidmediatoren binden häufig an andere Rezeptoren wie

• Transient-Rezeptor-Kanal Typ 1, Typ 2 und Typ 4 (TRPV1, TRPV2, TRPV4)
• Orphan G-Protein-coupled Receptors (GPR18, GPR55, GPR110, GPR119)
• ligandenaktivierte Ionenkanäle
• Peroxisom-Proliferator-aktivierte Kernrezeptoren (PPAR-α, PPAR-γ)