Cannabinoide regulieren Appetit und Nahrungsaufnahme auch via Dopamin

(Endo)Cannabinoide zeigen einen großen Einfluss auf Appetit und Nahrungsaufnahme.
Appetit und Nahrungsaufnahme wird in Bezug auf den Belohnungs- und Motivationsaspekt auch von von Dopamin gesteuert. Nahrungsaufnahme wird insbesondere gesteuert

• aus den Gehirnregionen:¹
  • Hypothalamus (dort: Nucleus paraventricularis, Nucleus arcuatus, dorsomedialer Nukleus, lateromedialer Nukleus für die Integration von peripheren und zentralen Afferenzen)²³⁴
  • ventralem Palladium (insbesondere für die hedonische Bewertung)⁵⁶
• über die Botenstoffe⁴
  • Neuropeptid Y⁷
    • steigert Appetit und die Nahrungsaufnahme via Orexine
    • steuert Fetthaushalt
    • steuert Motilität des Gastrointestinaltrakts
    • steuert zirkadianen Rhythmus
    • steuert Stress- und Angstreaktion
    • reguliert Gefäßwiderstand
    • steuert Sexualfunktion
  • Insulin⁸
    • reguliert Glucose-Aufnahme in Körperzellen
    • verringert Blutzucker
    • Anstieg von Blutzucker (stark), Fettsäuren (schwach) und Aminosäurern (schwach) erhöht Insulinausschüttung
    • beschleunigt Glucoseaufnahme in Muskel- und Fettzellen
    • beschleunigt Aufnahme von Aminosäuren und Kalium in Muskel- und Fettzellen
    • beschleunigt der Aufnahme von Triglyceriden in Muskel- und Fettzellen
    • erhöht Glykogen-Synthese und -speicherung in Leber und Muskel
    • erhöht Triglycerid-Synthese in Leber und Fettgewebe
    • fördert Speicherung von Aminosäuren im Muskel
    • hemmt hepatische Gluconeogenese
    • hemmt Proteolyse
    • hemmt Glykogenolyse
    • hemmt Lipolyse
    • Insulin vermittelt im VTA eine Endocannabinoid–vermittelte LTD in Dopamin-Neuronen:⁹
      • Insulin unterdrückt den glutamatergen Input
      • der so verringerte Erregungsantrieb vermindert das Interesse an Nahrung
  • Leptin¹⁰
    • wirkt appetithemmend und Sättigungsgefühl erhöhend
      • nur bei Normalgewichtigen, nicht bei Adipositas (dort häufig Leptinresistenz)
      • erhöht Synthese appetithemmender (anorexigener) Substanzen
      • verringert Synthese appetitsteigernder (orexigener) Substanzen
        • verringert Neuropeptid-Y-Synthese und Ausschüttung im Hypothalamus.
    • Leptin steuert die Nahrungsaufnahme über Endocannabinoide²
    • Leptin kann Blut-Hirn-Schranke überwinden
    • Leptin-Blutspiegel repräsentiert Gewebe-Fettanteil
  • Α-Melanozyten-stimulierendes Hormon (α-MSH)¹¹
    • α-MSH ist ein ein appetithemmendes (anorexigenes) Regulationshormon im Melanocortin-System
      • (nur) Im gesättigten Zustand nach Nahrungsaufnahme:
        • Leptin und Insulin können die Blut-Hirn-Schranke überwinden
        • aktivieren dann POMC-Neurone im Nucleus arcuatus
        • diese produzieren α-MSH
        • α-MSH bindet an MC-4 in Nucleus paraventricularis
        • letzteres verringert Appetit und steigert Energieverbrauch
      • um ungesättigten Zustand (Fastenperiode)
        • Ghrelin hemmt POMC-Neurone (und erhöht Hungergefühl)
        • verringerter Leptinspiegel hemmt POMC-Neurone
        • Agouti-ähnliches Peptid (AgRP) wird synthetisiert
        • Neuropeptid Y wird synthetisiert
  • Cholecystokinin¹²
    • vermittelt Sättigungsgefühl
    • hemmt Magenentleerung
  • Melanin-konzentrierendes Hormon¹³
    • Ausschüttung während des Schlafes im Hypothalamus
    • erhöht Appetit (wichtiger Regulatir)
    • Überschuss bewirkt Gewichtszunahme
    • Mangel bewirkt Anorexie
  • Orexine¹⁴
    • steigern Verlangen nach Nahrungsaufnahme
    • steigern verzehrte Nahrungsmenge
    • unterdrücken Sättigungsgefühl
      • Orexin A unterdrückt Sättigungsgefühl 100 mal stärker als Orexin B
    • Ausschüttung während des Wachzustands im Hypothalamus
    • Ghrelin aktivieren Orexine
    • Leptin hemmt Orexine

Diese Botenstoffe steuern neben den neuronalen Schaltkreise des Hypothalamus auch Hirnregionen, die an Belohnung, Motivation, Lernen, Emotionen und Stress beteiligt sind und wahrscheinlich die Nahrungsaufnahme modulieren: NAcc, ventrales Striatum, VTA, PFC, Amygdala und Hippocampus.³

Es stellt sich die Frage, ob Endocannabinoide ein Schlüssel zum Verständnis der appetithemmenden Wirkung von ADHS-Medikamenten sein könnten.

Der CB1R (Cannabinoid-1-Rezeptor) reguliert Appetit.¹⁵¹⁶¹⁷

Die CB1R-Agonisten THC, Anandamid und 2-AG fördern Appetit und Heißhunger¹⁸ auch bei Tieren¹¹⁹²⁰

• Endocannabinoide modulieren via CB1R Appetit und Energieaufwand. AEA wirkt je nach Sättigungszustand und je nach CB1R-Lage (peripher oder zentral) unterschiedlich auf das Fressverhalten:²¹
  • Peripher: Der AEA-Wiederaufnahmehemmer AM404 reduzierte die Nahrungsaufnahme bei teilweise gesättigten Tieren, nicht bei ungesättigten Tieren
  • Zentral: AM404 bewirkte bei ungesättigten Tieren ungezügeltes Fressen (Hyperphagie). Der inverse CBR-Agonist SR141716A unterband dieses.
• Von THC-Konsum wird häufig eine appetitanregende Wirkung berichtet

CB1R-Antagonisten wirken Appetit hemmend.²²
Der einzige CB1R-Antagonist, der eine Zulassung erhalten hatte (Rimonabant)²³ wurde aufgrund seltener aber schwerwiegender Nebenwirkungen vom Markt genommen.

• Rimonabant hemmte die Wirkung von Appetitanregern (Kokain, Morphin und Nahrung) und verringerte das Interesse an Saccharose, Bier und Alkohol²⁴

Der CB1R reguliert die Milchaufnahme des Säuglings

• CB1R-Antagonisten verhindern am ersten bis vierten Tag die Milchaufnahme von Säuglingen und führen zum Tode.²⁵
• CB1R-KO-Mäuse nehmen am ersten Lebenstag keine Milch an²⁵

Die folgende Darstellung in diesem Abschnitt basiert auf dem Review von Sagheddu et al (2015).²⁸

Endocannabinoide regulieren Nahrungsaufnahme und Wahrnehmung von Schmackhaftigkeit auch über limbische Vorderhirnareale wie den Nucleus accumbens, die die Bewertung von sensorischem Genuss regulieren. Der Nucleus accumbens, eine entscheidende Struktur des Belohnungssystems im Gehirn, ist daneben ein grundlegendes Zentrum für die nicht-homöostatische Kontrolle des Essens.²⁸
Endocannabinoide wirken dosisabhängig via CB1R im Hypothalamus und im limbischen Vorderhirn appetitanregend (orexigen) und die Nahrungsaufnahme steigernd.²⁸ Mehrere Studien berichten dagegen eine auf Appetit und Nahrungsaufnahme durch AEA, 2-AG und CB1R-Antagonisten ausschließlich bei peripherer Gabe und nicht bei zentraler Gabe.²⁹³⁰

• Erhöhtes 2-AG im Nucleus accumbens verstärkt die Nahrungsaufnahme via CB1R³¹³²
• Erhöhtes AEA im Nucleus accumbens verstärkt das natürliche Liking von Ratten auf süße Substanzen³³
• AEA fördert via CB1R im Gehirn die Nahrungsaufnahme bei niedrigen und verringert sie bei hohen Dosen^3435362
• Nahrungsentzug
  • erhöhte AEA und 2-AG im limbischen Vorderhirn³¹
  • erhöhte 2-AG im Hypothalamus (geringer)³¹
  • erhöhte AEA im Dünndarm auf das siebenfache, während AEA in Gehirn und Magen unverändert blieb²⁹
• Wiederaufnahme der Nahrungszufuhr
  • verringerte 2-AG im Hypothalamus³¹
    . - normalisierte die Darm-AEA-Werte.²⁹
• Das „Sättigungshormon“ Leptin senkt den AEA-Spiegel²
• ADHS-Medikamente (Stimulanzien) verringern AEA und 2-AG. Mehr hierzu unter MPH verringert Anandamid und 2-AG im Beitrag Cannabinoide bei ADHS und Stress. Stimulanzien wirken deutlich appetithemmend.
• Leptinmangel (wie sie bei Fettleibigkeit auftritt) erhöht die 2-AG-Synthese im lateralen Hypothalamus. Folgen sind:³⁷
  • CB1R-vermittelten Verringerung der hemmenden Signalübertragung
  • erhöhte Orexin-A-Freisetzung
  • Hyperphagie (Fressanfälle)
  • Leptingabe normalisierte diese Folgen

CB1R-Agonisten

• können bei vollgefressenen Tieren weitere Nahrungsaufnahme auslösen²⁸
• verstärken, auch niedrig dosiert, den für den motivationalen Antrieb zum Essen hochbedeutsamen kortikostriatalen-hypothalamischen Signalweg (u.a. Nucleus accumbens)³⁸
  Innerhalb dieses Schaltkreises ist Dopamin der Schlüssel sowohl für die belohnenden als auch für die süchtig machenden Eigenschaften von Nahrungsmitteln.²⁸
  Der CB1R-Antagonist Rimonabant
• verhindert die durch Präsentation neuartiger schmackhafter Nahrungsmittel andernfalls im Nucleus accumbens ausgelöste Dopaminerhöhung³⁹
• unterbindet die Dopamin-Ausschüttung im mPFC, die bei der Nahrungserwartung und beim Fressen bei hungrigen Ratten entsteht⁴⁰

CB1R-Antagonisten
möglicherweise nur peripher, nicht wenn ins Gehirn gegeben³⁰
- verringern dosisabhängig die Nahrungsaufnahme-Motivation bei Ratten.¹⁴¹
- verringern den Appetit und den Konsum von belohnenden (süßen) Nahrungsmitteln/Getränken^{424344 45}
- unterdrücken die Nahrungsaufnahme, die konditionierte Platzpräferenz für Nahrung, die Präferenz für Saccharose und die verstärkenden Eigenschaften von Schokolade¹
- reduzieren in wichtigen Belohnungsbereichen des Gehirns ( z.B: VStr und OFC) die Reaktionen auf angenehme Reize (z.B. schmackhaftes Essen) und lösen bei chronischer Einnahme Anhedonie und Angst aus⁴⁶
- CB1R-KO-Mäuse zeigen einen hypophagischen Phänotyp (verringertes Interesse an Saccharose als Belohnung, geringere Motivation zur Nahrungsbeschaffung, geringerer Körperfettanteil, erhöhte Leptin-Sensitivität)⁴⁷⁴⁸⁴⁹

MPH hat dosisabhängig eine unterschiedliche Wirkung auf CB1R.⁵⁰