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Cannabinoide bei ADHS und Stress

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Cannabinoide bei ADHS und Stress

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1. Cannabinoidsystem und ADHS

CB1R könnten bei der Behandlung von ADHS ein hilfreicher Angriffspunkt sein.1
-

1.1. CB1R bei SHR verringert

Die SHR zeigt eine deutlich verringerte basale CB1R-Gen- und -Proteinexpression im Hirnstamm.234 Ein CB1R-Agonist verringerte bei Ihnen zugleich die Wahlimpulsivität (Delay aversion).3
Amphetamin verliert seine Dopamin und Noradrenalin erhöhende Wirkung, wenn der CB1R blockiert wird.5 Wir überlegen, ob mangelnde CB1R eine mögliche Ursache für AMP-Nonresponding sein könnten.

Unklar ist, wie eine Studie damit vereinbar ist, die an SHR fand, dass eine Hemmung von CB1R im PVN Bluthochdruck senken konnte.6

Chronische Einnahme von Methylphenidat (MPH) in Drogendosis bewirkte bei Ratten nach 4 Wochen erhöhte CB1R, während 4 Wochen nach chronischem niedrig dosiertem MPH die CB1-Werte sanken.7

Der synthetische CB2R-Agonist (schwächer auch CB1R)-Agonist WIN55,212-2 (WIN) löste bei jugendlichen als auch bei erwachsenen SHR-Ratten eine konditionierte Platzpräferenz, bei Wistar-Kontrolltieren dagegen nur bei Erwachsenen eine konditionierte Platzaversion aus. Die Verhaltenseffekte von WIN wurden über den CB1R vermittelt. Die gegensätzlichen Wirkungen von WIN bei Wistar- und SHR-Ratten und die höhere Resistenz der heranwachsenden Ratten gegenüber den aversiven und belohnenden Wirkungen von WIN deutet darauf hin, dass sowohl die Adoleszenz als auch das ADHS-ähnliche Profil der SHR Faktoren darstellen, die die motivierenden Eigenschaften von Cannabinoiden beeinflussen.8
WIN (0,25 und 1,25 mg/kg i.p.) förderte nur bei jugendlichen SHR die Stimulation der Lokomotorik im offenen Feld, nicht jedoch bei erwachsenen SHR oder jugendlichen oder erwachsenen Wistar-Kontoll-Ratten. Eine Vorbehandlung mit dem selektiven CB1R-Antagonisten AM 251 (0,25 mg/kg, i.p.) verhinderte die Wirkung bei jugendlichen SHR.9

1.2. CB1-Rezeptor und Impulsivität

Bei SHR (dem Haupt-Modelltier für ADHS) fanden sich verringerte CB1R. Ein CB1R-Agonist verringerte bei Ihnen zugleich die Wahlimpulsivität (Delay aversion).3
Eine andere Studie fand dagegen, dass ein CB1R-Antagonist Wahlimpulsivität verringerte, während ein CB1R-Agonist diese erhöhte.10
THC, ein CB1R-Agonist, erhöhte manche, aber nicht alle Formen von Impulsivität bei Menschen.11
Der CB1R-Antagonist Rimonabant (SR141716A) verringerte Handlungsimpulsivität in Ratten, der Agonist WIN55,212-2 verschlechterte sie nur leicht und beeinflusste die Wahlimpulsivität nicht.12

Täglicher Cannabis-Konsum findet sich häufiger unter ADHS-HI-Betroffenen, also solchen mit Hyperaktivität und Impulsivität.13 Dies deckt sich mit den Daten des ADxS-Symptomtests, bei dem rund 650 Probanden die Frage nach häufigem Cannabiskonsum beantworteten. Positive Antworten korrelierten mit Hyperaktivität und Impulsivität.

Die Wirkung von Endocannabinoiden auf Hyperaktivität scheint einer Inverted-U-Kurve zu folgen.

Mäuse mit einem Schädel-Hirn-Trauma zeigten eine erhöhte Hyperaktivität, die mit einem verringerten Spiegel an Ethanolamid-Endocannabinoiden (AEA, OEA, PEA) im perilesionalen und subkortikalen ipsilateralen Hirngewebe korrelierte.14

1.3. CB2-Rezeptor und Hyperaktivität/Impulsivität

DAT-CNR2-Mäuse haben keine Cannabinoid-CB2-Rezeptoren (CB2R) auf Dopamin-Neuronen des Mittelhirns.
DAT-CNR2-Mäuse zeigen:15

  • Hyperaktivität (Männchen wie Weibchen)
  • Wahlimpulsivität
  • verringertes Angstverhalten
  • erhöhtes Risikoverhalten

Amphetamin in Medikamentendosierung (2 mg / kg) verringert die Hyperaktivität und die ADHS-Symptome. Dies entspricht der typischen paradoxen Wirkung von Stimulanzien bei ADHS.

1.4. Hemmung der Reizüberflutung

Endocannabinoide (körpereigene Cannabinoide) bewirken über ihre Bindung an CB1R unter anderem einen Schutz vor Reizüberflutung.16

1.5. Aufmerksamkeit und Ablenkbarkeit

Der AEA-Abbauhemmer URB597 verbesserte bei gesunden Mäusen die Aufmerksamkeit und verringerte die Ablenkbarkeit.17

1.6. Anandamidspiegel bei ADHS erhöht

Messung von AEA und 2-AG

Eine Messung von AEA benötigt mit 12 ml18 eine recht große Menge Blut.19. Eine neuere Methode scheint geringere Mengen zu benötigen.20 Dennoch hängen die Konzentrationen peripherer Endocannabinoide stark von den Bedingungen der Probenentnahme und -verarbeitung ab. Aufgrund der Instabilität der Endocannabinoid-Konzentrationen im Blut sind strenge harmonisierte Protokolle für die Probenentnahme und -verarbeitung erforderlich, um künstliche Unterschiede zwischen den Proben zu vermeiden.20
Wir konnten bisher keine Labore finden, die Anandamid oder 2-AG-Analysen als Standard anbieten.

Etliche Studien deuten darauf hin, dass bei ADHS Anandamid (und 2-AG) erhöht sind, aufgrund eines Mangels an FAAH, das diese abbaut.

Bei Kindern mit ADHS fand sich in peripheren mononuklearen Blutkörperchen ein erhöhter Anandamid (AEA)-Spiegel durch einen verringerten AEA-Abbau durch vermindertes FAAH. Die AEA-Synthetase NAPEPLD war unverändert.1819 Eine weitere Studie fand ebenfalls erhöhte AEA-Spiegel bei Kindern mit ADHS.21
Der FAAH-Mangel bei ADHS veränderte im Striatum selektiv die synaptische Glutamat-Übertragung, nicht aber die von GABA. Dies könnte darauf hindeuten, dass die ADHS-Symptome zumindest teilweise auf einer differenzierten Fehlregulierung der erregenden und hemmenden synaptischen Übertragung im Striatum beruhen könnten.19

Organophosphate verringern FAAH, erhöhen mithin Anandamid und verursachen dadurch ADHS-Symptome bei Mäusen.2223

Da Endocannabinoide über den CB1R die Schmerzwahrnehmung verringern, ist dies bei einem erhöhten Anandamidspiegel ebenso der Fall. Extrembeispiel ist die FAAH-KO-Maus. Bei ADHS ist die Schmerzwahrnehmung jedoch häufig erhöht.

AM-404 verringerte ADHS-Symptome bei Mäusen.2425 Bei juvenilen SHR verringerte AM404 Hyperaktivität.26

Eine Erhöhung von Anandamid (AEA) durch eine Verringerung des Abbaus von AEA mittels eines FAAH-Inhibitors normalisierte den Blutdruck in SHR.2728
Die AEA-Wiederaufnahmehemmer AM404 und VDM11 sowie der FAAH-Inhibitor AA5HT dämpften die spontane Hyperlokomotion bei DAT-KO-Mäusen.29
Eine pränatale Gabe von AM-404 bei Naples-Ratten (einem ADHS-Modelltier) verringerte deren Hyperaktivität um 20 %.30

AM-404 (N-(4-hydroxyphenyl)-arachidonylamid) ist ein AEA-Wiederaufnahmehemmer3132, wobei es auch Stimmen gibt, die dem widersprechen.3334 AM-404 hemmt zudem FAAH.3532
Eine Wiederaufnahmehemmung wie auch eine Hemmung des Abbaustoffes führen zu erhöhten extrazellulären Spiegeln (hier: von Anandamid (AEA)). Dies kollidiert zunächst mit der Hypothese von erhöhtem AEA bei ADHS, jedoch nur, solange man AEA als kausale Ursache der erhöhten ADHS-Symptome betrachten will. Sofern das erhöhte AEA (und 2-AG) dagegen eine Ausgleichs- oder Schutzreaktion des Gehirns bei ADHS wäre, könnte dies schlüssig erklären, warum bei ADHS AEA und 2-AG erhöht sind, warum eine weitere Erhöhung von AEA ADHS-Symptome verringert und warum MPH zu verringertem AEA und 2-AG führt.

Möglicherweise könnte die Wirksamkeit von AM-404 auf ADHS-Symptome auch an anderen Wirkpfaden liegen.
AM-404 wirkt zwar als AEA-Wiederaufnahmehemmer und schwacher CB1R und CB2R-Agonist.36 AM-404 verringerte die Atemfrequenz im Wildtyp-Mäusen bei gleichzeitiger Senkung der arteriellen Sauerstoffsättigung und einer Zunahme der Atemdilatation. Dies wurde über CB1R vermittelt.37

AM-404 bedient daneben jedoch auch etliche Wirkpfade außerhalb von AEA.38 und AM-404 wirkt stärker über TRPV1-Rezeptoren als über CB1R.25 Der anxiolytische Effekt von AM-404 sowie von THC scheint via 5-HT1A-Rezeptoren vermittelt zu werden.39

AM-404 entsteht durch Deacetylierung von Paracetamol zu 4-Aminophenol (p-Aminophenol) in der Leber sowie nachfolgender Konjugation von 4-Aminophenol mit Arachidonsäure durch FAAH. AM-404 ist ein potenter Aktivator von TRPV1 und Transient Receptor Potential Ankyrin 1 (TRPA1) sowie ein schwacher Agonist von CB1R und CB2R. Die Aktivierung dieser Rezeptoren durch AM404 könnte die analgetischen Wirkungen vermitteln.36
Paracetamol soll durch seinen Metaboliten AM-404 in relevanter Weise Endocannabinoide erhöhen40 bzw. auf den Endocannabinoid-Pfad einwirken41. Bisher wurde jedoch keine Wirkung von Paracetamol auf ADHS-Symptome berichtet.

AM-404 und Paracetamol wirkten dosisabhängig antidepressiv und gegen Zwänge und in vergleichbarer Weise wie Fluoxetin und verstärkten dessen Wirkung. Fenclonin (pCPA, ein Serotonin-Synthese-Hemmer) hob diese Wirkung von Paracetamol und AM-404 auf. Eine Vorbehandlung mit dem CB1R-Antagonisten AM251 schwächte die Wirkung von Paracetamol und AM-404 ab.42

AM-404 wirkt antibakteriell. AM-404 hemmte das Wachstum und die Biofilmbildung von P. gingivalis durch eine ungesättigte Kohlenstoffkette. AM404 war für die getesteten Säugetierzellen nicht toxisch. Die primäre antibakterielle Wirkungsweise von AM404 scheint die Membranpermeabilisierung zu sein.43

Vorsicht: Paracetamol wirkt bereits in normalen Dosen leberschädigend. Es wird an Paracetamol-Analoga geforscht, die via TRPV1 schmerzlindernd wirken, ohne leberschädigend zu sein.44
Vor einer dauerhaften Einnahme von Paracetamol ist daher zu warnen.

Erhöhtes AEA wurde auch beobachtet bei Ticstörung45 und PTSD46.
Endocannabinoide sind bei Adipositas ebenfalls erhöht.47
Bei Parkinson scheint AEA ebenso wie 2-AG erhöht zu sein.48

Es fand sich keine Korrelation zwischen dem FAAH-Genpolymorphismus rs324420 (C385A) und ADHS.49

1.7. 2-AG-Spiegel bei ADHS erhöht

2-AG in der Gehirnflüssigkeit korrelierte mit der Schwere der ADHS-Symptome.45

1.8. MPH verringert Anandamid und 2-AG

MPH verringert dosisabhängig die Endocannabinoide Anandamid und 2-AG im limbischen Vorderhirn. Eine optimale Dosis verringerte den Anandamidspiegel um 30 % und den 2-AG-Spiegel um 45 %. Bei höheren Dosen stiegen Anandamid und 2-AG wieder an.50
Der selektive Dopamin-Wiederaufnahmehemmer GBR 12909 (1-[2-[Bis(4-fluorphenyl)methoxy]ethyl]-4-(3-phenylpropyl)piperazin) verringerte ebenfalls signifikant den Anandamid- und tendenziell auch den 2-AG-Spiegel.
Der D1-Rezeptor-Antagonist SCH 23390 (R-(+)-7-Chlor-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin) erhöhte Anandamid und veränderte 2-AG nicht.
Der D1-Rezeptor-Agonist SKF 33939 (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxy-1-phenyl-1H-3-benzazepin) verringerte Anandamid
Der D2-Rezeptor-Antagonisten Eticloprid erhöhte 2-AG signifikant und veränderte Anandamid nicht.
Der D2-Agonist Quinpirol in niedriger Dosierung (wie sie Autorezeptoren bevorzugen) erhöhte Anandamid, höhere Dosen reduzierten Anandamid annähernd auf das Niveau von Kontrollen. Quinpirol beeinflusste 2-AG nicht signifikant.

Endogenes Dopamin scheint über die Aktivierung von D1- bzw. D2-Rezeptoren eine unterschiedliche, unterdrückende Wirkung auf den Anandamid- und 2-AG-Gehalt auszuüben, wobei die Modulation des Endocannabinoid-Gehalts durch Dopamin sekundär zu Veränderungen der glutamatergen Übertragung sein soll.50

Sieben Tage nach der Gabe von Methamphetamin in neurotoxischer Höhe waren sowohl der Dopaminspiegel als auch die Dichte der Dopamintransporter im limbischen Vorderhirn gesunken. Die CB1R-Dichte und CB1R-Aktivität war unverändert. Der 2-AG-Spiegel war erhöht. Die MAGL-Aktivität war verringert.51

  • CBR1-Antagonisten blockieren dosisabhängig die amphetaminvermittelte LTD in der Amygdala.52 Dies deutet auf eine Erhöhung von CB1R-Agonisten durch AMP hin.
    In einer anderen Studie erhöhte das Amphetamin MDMA unerwartet weder AEA noch 2-AG.53

Andererseits erhöht das Cannabinoidsystem über den CB1R Dopamin. Mehr hierzu siehe oben unter CB1R und Dopamin.
Bei ADHS dürfte der Wirkpfad gleichwohl nicht von den Endocannabinoiden ausgehen. Da bei ADHS Anandamid und 2-AG erhöht sind, und beide CB1R-Agonisten sind, müsste dies (über die CB1R-Wirkuing an GABA ebenso wie über die DAT-Hemmung durch AEA Dopamin erhöhend wirken. Das zentrale Problem bei ADHS ist indes der verringerte Dopaminspiegel.

Chronische Einnahme von Methylphenidat (MPH) in Drogendosis bewirkte bei Ratten nach 4 Wochen erhöhte CB1R, während 4 Wochen nach chronischem niedrig dosiertem MPH die CB1R-Werte sanken.7

1.9. FAAH-Genvarianten moderieren die Wirkung von Amphetamin

Je nach FAAH-Genvariante reagierten gesunde Probanden unterschiedlich auf 0, 10 oder 20 mg D-Amp.54

2. Endocannabinoide und Stress

2.1. Frühkindlicher Stress verändert CB1R

Stress beeinflusst auf epigenetische Weise das Endocannabinoidsystem.55
Frühkindlicher Stress bewirkte verringerte CB1R und FAAH sowie epigenetische Veränderungen im mPFC männlicher Ratten.56 Bei weiblichen Ratten fanden sich ebenfalls epigenetische Veränderungen, jedoch keine Verringerung von CB1R und FAAH.57

Eine CB1R-Blockade führte zu einer Umkehrung des ansonsten übliche Rückgangs der neuronalen Aktivierung in kortikostriatalen Regionen als Reaktion auf wiederholte Stressbelastung.58 CB1R-KO-Mäuse zeigten eine unangemessene Verhaltensanpassung an wiederholt dargebotene Stressoren.5960

2.2. Endocannabinoide regulieren Stress

Endocannabinoide tragen entscheidend zur Regulation der Stressreaktion bei, indem sie die Empfindlichkeit und Aktivierung der HPA-Achse modulieren.616263
Diese Regulation erfolgt insbesondere über den CB1R.64
Endocannabinoide sind auch am Prozess der Stressgewöhnung beteiligt.65

Endocannabinoide hemmen die HPA-Achse deutlich.6667

Stress reduziert Anandamid (AEA) und CB1R und erhöht AG-2.68
AEA und AG-2 vermitteln bei chronischem Stress unterschiedliche Anpassungsreaktionen:61
Nach wiederholtem Stress zeigt sich:

  • AEA ist dauerhaft verringert im gesamten kortikolimbischen Stresskreislauf
  • 2-AG ist erhöht, nur in der Amygdala, in stressabhängiger Weise
  • Hemmung der AEA-Hydrolyse verhinderte die Entwicklung einer basalen Hypersekretion von Corticosteron nach wiederholtem Stress
  • CB1R-Antagonisten vor der letzten Stressbelastung verringerten den durch wiederholten Stress ausgelösten Rückgang der Corticosteron-Reaktionen

AEA wurde verringert 30 min nach akutem und 24 Stunden nach letztem chronischem Stress (30 min täglich über 9 Tage) in:61

  • Amygdala
  • Hypothalamus
  • PFC
  • Hippocampus
  • Thalamus (Rückgang, aber nicht signifikant)

Nur im PFC bewirkte chronischer Stress einen Anstieg der basalen Corticosteron-Ausschüttung bei Rückgang des AEA-Gehalts.61

AG-2 war erhöht 30 min nach akutem, nicht aber 24 Stunden nach letztem chronischem Stress (30 min täglich über 9 Tage) nur in:61

  • Amygdala
  • unverändert dagegen in Hypothalamus, PFC, Hippocampus, Thalamus

Der AG2-Anstieg in der Amygdala korrelierte mit einer verringerten Corticosteron-Antwort nach dem letzten chronischen Stress.61

Chronischer Stress (30 min täglich über 9 Tage) bewirkte einen erhöhten basalen Corticosteronspiegel.61
Der CB1R-Antagonist AM251 verhinderte diesen Anstieg nicht.
Der AEA-Abbau-Hemmer URB597 halbierte diesen Anstieg.
Der AEA-Wiederaufnahmehemmer AM-404 verhinderte den Anstieg.

Der CB1R-Antagonist AM251, jeweils vor dem täglichen Stress gegeben, verhinderte jedoch den Rückgang der unmittelbaren Corticosteron-Stressantwort. Der AEA-Abbau-Hemmer URB597 und der AEA-Wiederaufnahmehemmer AM-404 verhinderten den Rückgang nicht.61

Der Rückgang der Corticosteron-Stressantwort als Reaktion auf wiederholte Zurückhaltung scheint durch eine verstärkte 2-AG-vermittelte Aktivierung von CB1-Rezeptoren in der basolateralen Amygdala vermittelt zu werden.61

Bei Stress bewirkt / vermittelt:68

  • der AEA-Rückgang
    • eine Manifestation der Stressreaktion
    • Aktivierung der HPA-Achse
    • Zunahme des Angstverhaltens
  • der 2-AG-Anstieg
    • Beendigung und Anpassung der HPA-Achse
    • Veränderungen in der Schmerzwahrnehmung
    • Veränderungen im Gedächtnis
    • Veränderungen in der synaptischen Plastizität

2.3. Stress beeinflusst das Cannabinoidsystem

Chronischer unvorhersehbarer Stress bewirkt eine Herabregulierung des CB1R und des 2-AG-Spiegels im Hippocampus. Beide Werte blieben im Frontalhirn unverändert.69
Chronischer unvorhersehbarer Stress führt zu Symptomen von Depression und neuropathischem Schmerz, z.B.

  • thermische Hyperalgesie70 und Kälteallodynie71 und korrelierten mit verringerten CB1R72 und 2-AG im Hippocampus69, erhöhten CB1R im PFC72 und verringerten Dopaminrezeptoren73 im Gehirn.74

Das Maß der Verringerung der CB1R-Aktivierung durch AEA in der basolateralen Amygdala scheint der entscheidende Faktor dafür zu sein, wie sehr Stress die HPA-Achse und die Kortikosteron-Ausschüttung aktiviert:75

  • 30-minütiger Fesselungs-Stress erhöht in der Amygdala von Ratten das Endocannabinoide abbauende FAAH und verringert dadurch AEA
  • bei gestressten Ratten korrelierte das Amygdala-AEA negativ mit Serum-Corticosteron
  • eine pharmakologische Hemmung von FAAH in der basolateralen Amygdala verringerte die stressinduzierte Corticosteron-Sekretion
    • eine gleichzeitige Gabe des CB1R-Antagonisten AM251 blockierte dies
  • die stressinduzierte Kortikosteron-Sekretion wurde
    • durch CB1R-Agonisten-Gabe in die basolateralen Amygdala erheblich verringert und
    • durch CB1R-Antagonisten-Gabe erhöht

2.4. Cannabinoide in der späten Jugend können Schäden von frühkindlichem Stress beheben

Der FAAH-Inhibitor URB597 beseitigte, wenn im späten Jugendalter (P45-60, äquivalent 18 bis 25 Jahre beim Menschen) gegeben, die Auswirkungen von frühkindlichem Stress (verminderte soziale Präferenz, beeinträchtigte soziale Anerkennung, erhöhte erlernte Hilflosigkeit und angstähnliches Verhalten) bei Ratten. Im frühen Jugendalter gegeben beseitigte URB597 diese nicht.76 Im mPFC regulierte frühkindlicher Stress miR-16 bei Männchen und miR-135a bei Weibchen herunter, was URB597 im späten Jugendalter beseitigte. Bei Weibchen bewirkte frühkindlicher Stress erhöhte CB2R und verringerte FAAH im mPFC. URB597 im späten Jugendalter beseitigte auch dies.77

Frühkindlicher Stress bewirkte bei männlichen und weiblichen Ratten im Erwachsenenalter Leistungseinbußen im Kurzzeitgedächtnis bei den Aufgaben zur räumlichen Lokalisierung und zur sozialen Wiedererkennung. Bei Männchen war zusätzlich die Erkennung neuer Objekte beeinträchtigt. Der synthetische CB2R-Agonist (schwächer auch CB1R)-Agonist WIN55,212-2 in der späten Adoleszenz (entsprechend 18 bis 25 Jahren beim Menschen) verhinderte diese stressbedingten Beeinträchtigungen und verringerte die Angstzustände. Bei Weibchen normalisierte WIN die durch den frühkindlichen Stress induzierte Hochregulierung von Glucocorticoidrezeptoren im PFC und CB1R in CA1. Bei Männchen normalisierte WIN die durch frühkindlichen Stress induzierte Hochregulierung von Glucocorticoidrezeptoren im PFC und Herunterregulierung von CB1R in der basolateralen Amygdala.78

Frühkindlicher Stress kann die Veranlagung zu Depressionen erhöhen. Männliche und weibliche Ratten, die frühkindlichem Stress ausgesetzt waren, erhielten während der späten Adoleszenz (P45-60) zwei Wochen lang den FAAH-Inhibitor URB597 oder den MAGL-Inhibitor JZL184 injiziert. FAAH- und MAGL-Inhibitoren in der späten Adoleszenz verhinderten:79

  • das durch frühkindlichen Stress induzierte depressions- und angstähnliche Verhalten bei Männchen und Weibchen
  • die Beeinträchtigung des Sozialverhaltens und der neuronalen Plastizität bei Männchen und Weibchen
  • durch frühkindliche Stress induzierte Veränderungen der MAGL-Aktivität im Hippocampus von Männchen und im Hippocampus und Nucleus accumbens von Weibchen
  • durch frühkindliche Stress induzierte Veränderungen von BDNF im Hippocampus und Nucleus accumbens von Männchen und im Hippocampus von Weibchen

Eine weitere Studie zu URB597 fand gleichartige Ergebnisse.80

Escitalopram in PT 35 bis 55 behob bei durch Entzug der Mutter frühkindlich gestressten Ratten Angst und Verzweiflungsverhalten mittels einer Veränderung der Genexpression von u.a. CB1R.81

THC82, CBD8384 und ein CB1R-Antagonist84 während der Pubertät behoben die erhöhte CB1R-, DRD2- und DRD3-Expression im PFC von Ratten, die pränatal mit Methylazoxymethanol-Acetat (MAM) behandelt wurden und die dadurch verursachten Verhaltensveränderungen. Pränatales MAM verursacht Gehirnentwicklungsstörungen, die Schizophrenie-Symptome verursachen.85

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