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Cannabinoide regulieren Dopamin

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Cannabinoide regulieren Dopamin

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1. Cannabinoide regulieren Dopamin

Bislang ist die Beweislage noch zu schwach, um cannabinoidbasierte Interventionen für ZNS-Erkrankungen mit dopaminerger Dysregulationen empfehlen zu können. Die Erforschung der Wirkung von Cannabinoiden hierzu steht erst am Anfang.1
Dennoch wird offenkundig, dass Endoannabioide sehr eng mit dem Dopaminsystem verbunden sind und einen erheblichen Einfluss auf Dopamin ausüben.

1.1. Das Dopamin-Endocannabinoid-System

Cannabinoide und Dopamin sind nicht nur eng miteinander verbunden2, sondern regulieren sich sogar gegenseitig, zumindest im Striatum.3

Etliche Verhaltensweisen und Störungsbilder, die bisher als rein dopaminerg verursacht betrachtet wurden, lassen sich heute besser als Folge von Wechselwirkungen zwischen dem Endocannabinoid- und dem Dopaminsystem erklären4, z.B.:

  • motorische Kontrolle / motorische Störungen (Parkinson, Dyskinesie, Dystonie)56
  • Belohnung7
  • Sucht7
  • zielgerichtetes Verhalten, Motivation8

Das Cannabinoidsystem interagiert mit dopaminergen Neuronen, die Zellkörpern in der retikulären Formation des Mittelhirns (z.B. in Substantia nigra pars compacta (A9) und VTA (A10)) und Axonen im Vorderhirn (z.B. im Caudatus/Putamen und im Nucleus Accumbens/PFC-Komplex) haben. Damit werden Aktivitäten wie die Bewegungskontrolle und verschiedene kognitive Funktionen beeinflusst.1

Endocannabinoide interagieren mit Dopamin zur Regulierung wichtiger Gehirnfunktionen wie motorische Kontrolle, Belohnung und Psychose. Dies erfolgt insbesondere in Nucleus accumbens, VTA, Substantia nigra, Striatum und PFC. Das motorische Verhalten wird durch die Basalganglien mit hohen Konzentrationen von 2-AG und AEA zusammen mit anderen Neurotransmittern wie GABA, Glutamat, Dopamin und Acetylcholin gesteuert.9

CB1R und dopaminerge Rezeptoren bilden postsynaptische Heteromere.1

1.1.1. Cannabinoide und Dopamin regulieren Motivation - mesokortikal

Mesokortikolimbische dopaminerge Neuronen steuern Motivation und Belohnung (neben kognitiven Funktionen, der zentralen Stressreaktion, des durch Verstärkung erzeugten Vergnügens und Sucht).10

Cannabinoide beeinflussen das mesokortikale Dopaminsystem11 und wirken, wie die meisten gewohnheitsbildenden Drogen, mittels Veränderung der mesokortikolimbischen Dopamin-Übertragung.112

Viele Areale des Belohnungskreislaufs des Gehirns sind reich an cannabinoidergen Komponenten, insbesondere an CB1R.1
Cannabinoid-Agonisten erhöhen die mesolimbische dopaminerge Aktivität, indem sie die DA-Rezeptordichte, die Dopamin-Ausschüttung und den Dopamin-Metabolismus beeinflussen.1113
Cannabinoide erhöhten die Feuerungsrate der mesolimbischen dopaminergen Neuronen im VTA (A10).114
Δ9-THC erhöht den Dopaminspiegel und die dopaminerge Neurotransmission im Nucleus accumbens.12
Unter Umständen scheinen präsynaptische CB1R die Dopaminfreisetzung aus dopaminergen Neuronen auch hemmen zu können.15

Endocannabinoide beeinflussen verschiedene Aspekte der Nahrungsbelohnung, z.B. appetitliche Motivation.16 Die CB1R-Agonisten THC, Anandamid und 2-AG fördern Appetit und Heißhunger.17 Cannabinoid-Agonisten erhöhen Euphorie, Belohnung und Emotionalität sowie verringern Angst, Motivation und Arousal. Dies dürfte vornehmlich durch glutamaterge und/oder GABAerge Innervationen zum Nucleus accumbens/PFC und VTA erfolgen, wo diese dopaminerge Veränderungen verursachen.1
Mehr zur Regulation von Appetit und Nahrungsaufnahme durch Endocannabinoide im Beitrag Cannabinoide regulieren Appetit und Nahrungsaufnahme auch via Dopamin

Ein Maßstab zur Messung von Belohnungsmodulation, und hier genauer des Verhältnisses zwischen Antwortaufwand und dem Wert einer bestimmten Belohnung, ist das progressive Verhältnis mit dem die Anforderungen für den Erhalt einer einzigen Belohnung innerhalb einer einzigen Sitzung exponentiell erhöht werden, bis der Versuchsorganismus nicht mehr reagiert. Der „Breakpoint“ ist das Verhältnis, bei dem die Versuchsperson aufhört zu reagieren. Der Breakpoint misst somit der Arbeit, die ein Organismus für ein Ziel zu erbringen bereits ist.181920
Cannabinoid-Agonisten erhöhen den Breakpoint, also den Arbeitsaufwand, den die Versuchspersonen für eine einzige Belohnung zu erbringen bereit ist.21
Ein 2-AG-Abbauhemmer, nicht aber ein AEA-Abbauhemmer, erhöhte den Breakpoint.22
Die Hemmung des 2-AG-Abbaus im VTA förderte die Suche nach Belohnung und die phasische DA-Freisetzung.22

CB1R finden sich noch auf etlichen weiteren Strukturen, die Motivation und Belohnung regulieren:10

  • Hippocampus
  • basolaterale Amygdala
  • Hypothalamus

1.1.2. Cannabinoide und Dopamin regulieren Wahlimpulsivität (Delay discounting) via Nucleus accumbens

Die Abwertung entfernterer Belohnungen ist eine natürliche Reaktion. Je entfernter eine Belohnung ist, desto höher das Maß der Abwertung.
Stress führt zu einer Bevorzugung kurzfristiger Belohnungen.23

Phasische Dopamin-Feuerung korreliert positiv mit der Höhe der Belohnung und nimmt mit der Verzögerung der Belohnung auf hyperbolische Weise ab. Die Dopamin-Freisetzung im Nucleus accumbens nimmt korrelierend mit der Länge einer avisierten Verzögerung ab. Die phasische DA-Freisetzung bei der Belohnungsauslieferung ist bei kleinen bis mittleren Verzögerungen für die größere Belohnung noch höher und nimmt mit zunehmender Verzögerung auf das Niveau der kleinen unmittelbaren Belohnung ab.212425

Cannabinoide beeinflussen die Wahlimpulsivität nur indirekt durch Modulation von Dopamin.21
Während intertemporaler Entscheidungsaufgaben steigern Dopamin akut erhöhende Medikamente die Selbstkontrolle und führen zur häufigeren Wahl der größeren verzögerten Belohnung anstelle der sofortigen kleineren, während Dopamin akut verringernde Medikamente die impulsive Wahl der kleineren aber sofortigen Belohnung fördern.
Der CB1R-Agonist Δ9-THC erhöht die Selbstkontrolle, zuvor gegebene CB1R-Antagonisten blockieren dies.
CB1R-Antagonisten verringern die Wirkung von DA-Agonisten.26
CB1R-Antagonisten allein beeinflussen die Selbstkontrolle nicht.
Chronische Dopamin-Erhöhung durch Drogen verringert die Selbstkontrolle.

Chronische Drogenexposition führt zu plastischen Veränderungen in den mesolimbischen Schaltkreisen und anderen Hirnbereichen und Neurotransmittern. Endocannabinoide sind beteiligt:21

  • an der Modulation der synaptischen Plastizität im VTA
  • an der Erhöhung der auf dopaminerge Drogeneinnahme erfolgende phasischen DA-Freisetzung
  • an der Entwicklung und Ausprägung der Sensibilisierung
  • an der konditionierten Drogensuche
  • an Rückfall und Wiederaufnahme des Drogenkonsums durch einen Hinweis

Probanden, die für für die Wirkung von Kokain sensibilisiert wurden, zeigten bei intertemporalen Entscheidungsaufgaben Wahlimpulsivität.21
Während vor der Sensibilisierung eine höhere Dopamin-Freisetzung eine größere Belohnung kodiert, solange die Verzögerung unter 10 Sekunden liegt, ist die nach erfolgter Sensibilisierung die phasische Freisetzung für die kleine unmittelbare Belohnung unabhängig von der Verzögerung relativ höher.24
Ein CB1R-Antagonist vor der Kokainexposition verhinderte24

  • die Wahlimpulsivität
  • die maladaptiven Muster der phasischen Dopamin-Freisetzung
    Ein CBR1-Antagonist nach der Kokainsensibilisierung24
  • behob die Veränderungen der Selbstkontrolle

1.1.3. Cannabinoide und Dopamin regulieren Belohnungserwartung - Mittelhirn

Dopamin kodiert die Abweichung zwischen der erwarteten und erhaltenen Belohnung (Reward prediction error).
Ohne eine Mobilisierung von 2-AG aus VTA-Dopamin-Neuronen ist keine Erzeugung von Dopamin-basierten prädiktiven Assoziationen möglich, die für die Steuerung und Anregung von belohnungsorientiertem Verhalten erforderlich sind.27
Die meisten Mittelhirn-Dopamin-Neuronen werden aktiviert, wenn die Belohnung höher ist als vorhergesagt (positiver Vorhersagefehler), bleiben unverändert, wenn die Erwartung eintrifft und zeigen gedämpfte Aktivität, wenn die Belohnung geringer ist als vorhergesagt (negativer Vorhersagefehler). Das Dopaminsignal steigt nichtlinear mit dem Belohnungswert und kodiert den formalen wirtschaftlichen Nutzen. Suchtdrogen erzeugen, kapern und verstärken das Dopaminsignal für Belohnungen und induzieren übertriebene, unkontrollierte Dopaminwirkungen auf die neuronale Plastizität.
In Striatum, Amygdala und PFC zeigen nur Teilpopulationen von Neuronen eine Fehlerkodierung der Belohnungsvorhersage.28

1.1.4. Cannabinoide und Dopamin regulieren Belohnung und Sucht - mesolimbisch

Mesokortikolimbisches Dopamin beeinflusst Belohnung und Sucht beim Menschen.1
Opioide, Cannabinoide, Psychostimulanzien, Alkohol und Nikotin steigern akut die Dopaminausschüttung in verschiedenen Gehirnregionen,2930 so auch das mesolimbische Dopaminsystem. Endocannabinoide interagieren mit dem Opioidsystem und dem Dopaminsystem.10
Das mesolimbische System wird primär von Dopamin gesteuert, das aus dem VTA (Mittelhirn = meso) an den Nucleus accumbens (Teil der Basalganglien) und dessen nachgeschaltete Kerne des limbischen Systems fließt. Neben diesen sind auch mPFC, Amygdala, Substantia nigra, Globus pallidus und Hippocampus in die motivierende und verstärkende Wirkung von Cannabinoiden involviert.313132
Signale aus dem mPFC und der basolateralen Amygdala auf extrazelluläre Neuronen in der Nucleus accumbens shell werden durch Cannabinoid-Agonisten gehemmt und von Rimonabaut (CB1R-Antagonist/inverser Agonist) vollständig unterdrückt.32
CB1R finden sich in VTA, Nucleus accumbens, Striatum und im pyriformen Kortex33 sowie in exzitatorischen Projektionen aus subkortikalen Strukturen zum Nucleus bed der Stria terminalis, der wiederum in das VTA projiziert.34

Belohnungsabhängigkeit scheint mit niedrigen AEA-Spiegeln zu korrelieren, während 2-AG keine Korrelation zeigte.35 Belohnungsabhängigkeit, gemessen mit der „Reward Dependence“ Skala des Tridimensionalen Persönlichkeitsfragebogen (TPQ), ist die Abhängigkeit des Individuums von Signalen hauptsächlich sozialer Belohnung, insbesondere von verbalen Signalen sozialer Anerkennung, sozialer Unterstützung und der aktuellen Stimmungslage. .

Endocannabinoide, insbesondere 2-AG, beeinflussen über die mesolimbische Dopaminausschüttung das damit verbundene Verhalten:36

  • Belohnungssuche
    • 2-AG ist notwendig, um die durch einen Reiz ausgelöste Dopaminausschüttung zu beachten, die den Wert eines belohnenden Ergebnisses repräsentieren
  • Intervallsteuerung
    • 2-AG moduliert einzigartige Muster der Dopaminausschüttung und des Verhaltens unter Bedingungen periodischer Verstärkung
  • aktives Vermeidungsverhalten
    • die durch ein Warnsignal verursachte Dopamin-Konzentration repräsentiert den Wert eines Vermeidungsergebnisses. Eine Unterbrechung der 2-AG-Signalisierung verringert den DA-Spiegel des Vermeidungswertsignals und damit die aktive Vermeidung

Der mesokortikolimbische Pfad sowie Hirnregionen, die Entscheidungsfindung, Entzugssymptome und Rückfälle beeinflussen, exprimieren CB1R37 und CB2R38.

CB1R-Agonisten verstärken die konditionierte Platzpräferenz und erhöhen die Vorliebe für mit Ethanol und Nikotin assoziierte Reize1
Der CB1R-Antagonist Rimonabant verringerte die Verstärkungswahrnehmung bei verschiedenen Suchtdrogen, CB1R-Blockaden (genetisch oder pharmakologisch) verhindern den Dopaminanstieg, der andernfalls durch Δ9-THC, Nikotin, Heroin, Morphin oder Ethanol ausgelöst wird.1
Der CB1R-Antagonist Rimonabant ist hilfreich bei der Behandlung von Alkoholabhängigkeit und bei der Raucherentwöhnung.139
CB1R-KO-Mäuse zeigen11 geringeren freiwilligen Alkoholkonsum und einen Entfall des alkoholinduzierten Dopaminanstieg im Nucleus accumbens40, geringere Morphin-Selbstverabreichung41, verringerte basale und Entfall der kokaininduzierten Hypermotorik42 und das Fehlen von belohnenden Effekten von Nikotin im konditionierten Ortspräferenztest43, allerdings keine ähnlichen Reaktionen auf die Verstärkung durch Kokain oder Nikotin im Selbstverabreichungsparadigma41.

CB2R sind bei Sucht ebenfalls involviert. β-Caryophyllen (BCP), vermutlich ein CB2R-Vollagonist und möglicherweise ein PPAR-Ligand, verhinderte die durch Kokain, Nikotin, Alkohol oder Methamphetamin verursachten Verhaltensveränderungen wie Selbstverabreichung, konditionierte Platzpräferenz oder Selbststimulation und kehrte diese teilweise sogar um.44
Eine Vorbehandlung mit dem selektiven CB2R-Agonisten JWH133 schwächte die durch Kokain und Nikotin ausgelöste Hyperaktivität bei WT-Mäusen ab.45
Erhöhte Alkoholpräferenz / erhöhter Alkoholkonsum reduzierte die CB2R-Expression im ventralen Mittelhirn.46
Der CB2R-Agonist JWH015 erhöhte bei Mäusen, die chronischem leichten Stress ausgesetzt waren, die Alkoholpräferenz, während der CB2R Invers-Agonist AM630 die Entwicklung der Alkoholpräferenz verhinderte.46 CB2R-KO-Mäuse (Mäuse ohne CB2R) zeigen erhöhten Alkoholkonsum, erhöhte Motivation und Veränderungen des Rückfallverhaltens.47

TRPV1 sind für die Entwicklung von Platzpräferenz und Selbstadministration durch Methamphetamin unentbehrlich.48 TRPV1 scheinen an der durch Schmerzreiz ausgelösten Dopaminausschüttung im Nucleus accumbens beteiligt zu sein.49
CBD (TRPV1- und PPAR-Agonist) über 10 Tage verringerte In einer Case-Study Cannabisentzugssymptome.50
CBD kann helfen, Suchtrückfälle zu vermeiden.51

FAAH-Hemmer verringerten die nikotin-induzierte Aktivierung dopaminerger Neuronen, was gegen die spricht, dass Endocannabinoide über den CB1R die dopaminerge Wirkung von Nikotin verstärken. Scheinbar verstärken FAAH-Inhibitoren im vorliegenden Fall (auch) die Wirkung bestimmter N-Acylethanolamine (z.B. OEA und PEA), die nicht an CB1R, aber an den PPAR-α binden. Einer Gabe von OEA und PEA zeigte den gleichen Effekt.52

1.1.5. Cannabinoide und Dopamin regulieren Motorik - via Basalganglien

Endocannabinoide regulieren die dopaminerge Neurotransmission insbesondere über:4

  • die Effektorstellen der DA-Neuronen in den Basalganglien
    • CB1R werden sehr stark auf striatalen Projektionsneuronen exprimiert, sowie in einigen schnell-spikenden, Parvalbumin-haltigen Interneuronen53545556
    • CB1R-Aktivierung im ventralen Hippocampus führte zu signifikant erhöhter VTA-Dopamin-Neuronen-Feuerung, was mit einer erhöhten Morphin-Belohnungsempfindung korrelierte34

Die Basalganglien, die die Motorik steuern, enthalten neben Dopamin, GABA, Glutamat und Acetylcholin auch reichlich Cannabinoid-Komponenten wie:1

  • AEA in hoher Konzentration
  • 2-AG in hoher Konzentration
  • CB1R, der im gesunden Zustand maßgeblich an der Bewegungskontrolle beteiligt ist

Cannabinoiderge Medikamente verbessern Bewegungsstörungen, wie z.B.:57

  • Parkinson:
    • Bradykinesie: CB1R-Antagonisten
    • Tremor: CB1R-Agonisten
    • verzögern die Parkinson-Entwicklung durch neuroprotektive Eigenschaften
      • CB1R-Agonisten reduzieren Exzitotoxizität
      • CB2R-Agonisten begrenzen die Toxizität reaktiver Mikroglia
      • antioxidative Cannabinoide vermindern oxidative Schäden
  • Huntington:
    • choreische Bewegungen: CB1R-Agonisten / TRPV1-Agonisten

Cannabinoide erhöhen die Feuerung von Dopamin-Neuronen und die synaptische Dopamin-Ausschüttung im Striatum358596061

  • nicht direkt durch Aktivierung striataler CB1R, da der Effekt weder in vitro an striatalem Gewebe noch bei CB1R-KO-Mäusen auftrat62
  • eher indirekte Regulierung des Feuerns von striatalen Dopamin-Neuronen mittels Aktivierung dopaminerger Neuronen auf der somatodendritischen Ebene im Mittelhirn (Substantia nigra / VTA)636465
  • auch die Mittelhirn-Dopamin-Neuronen werden nicht direkt aktiviert, sondern indirekt auf komplexen Wegen66 unter Beteiligung von
    • terminalen Feldern der direkten und indirekten Mesoaccumbens-Projektionen im Mittelhirn3
    • der mesokortikalen Projektion, u.a. via TRPV167
    • lokalen GABA-Interneuronen68

Cannabinoide regulieren die Dopaminerge Feuerung über hemmende CB1R in GABA- und glutamatergen Terminalen, was zu einem funktionellen Gleichgewicht zwischen erregenden und hemmenden Eingängen führt. Das Gleichgewicht ist dabei von einem Überwiegen der CB1R-GABAerg-vermittelten Enthemmung der DA-Neuronenaktivierung geprägt.69
Neben dem erregenden CB1R-GABA-Wirkpfad können cannabinoiderge TRPV1-Agonisten die Dopamin-Feuerungsrate erhöhen, die sich wahrscheinlich an glutamatergen Terminals befinden (Marinelli et al., 2003, 2007). 67
Während CB1R allgemein eher die Dopamin-Ausschüttung massiv erhöht, wird über 2-AG aus dem VTA die homöostatischen Kontrolle des kortikalen/subkortikalen Dopamin-Gleichgewichts und damit die Aufrechterhaltung angemessener Neuroadaptationen und zielgerichteter Verhaltensweisen reguliert. Die CB1R-Aktivierung durch 2AG hemmt den Anstieg einer durch Stimulation des PFC hervorgerufenen Feuer- und Burst-Aktivität von Dopamin-Neuronen. Die 2-AG-Synthese benötigt eine Aktivierung metabotroper Glutamatrezeptoren.7036

Endocannabinoide steuern die Dopamin-Ausschüttung im Nucleus accumbens lokal.717273
Eine optogenetische Stimulation cholinerger Interneuronen löste eine Dopamin-Ausschüttung im Nucleus accumbens aus
Ein CB1R-Agonist hemmte diese Dopamin-Ausschüttung
Die Stimulation cholinerger Interneuronen erleichterte die glutamaterge Übertragung über präsynaptische α7-exprimierende nAChRs, die sich auf PFC-Terminals befinden. Das erhöhte Glutamat steuert die DA-Freisetzung über mindestens mehrere Mechanismen:

  • direkt über die Glutamatfreisetzung an AMPA-Rezeptoren auf den DA-Terminals
  • indirekt über die Erregung von cholinergen Interneuronen und die Aktivierung von nAChRs auf DA-Terminals.
  • Im Nucleus accumbens erfolgt die durch cholinerge Interneuronen ausgelöste Endocannabinoid-Synthese auch durch die Erleichterung der Glutamatfreisetzung auf NAc-MSNs, die die eCB-Mobilisierung auf CB1-Rezeptor-exprimierende PFC-Terminals antreibt.

Endocannabinoide regulieren die motorische Aktivität dosisabhängig:17475

  • Niedrige Cannabinoid-Dosen stimulierten die motorische Aktivität
  • Hohe Cannabinoid-Dosen verringerten die motorische Aktivität bis hin zu starker Katalepsie (Körperstarre)
  • Der CB1R-Antagonist Rimonabant blockierte diese motorischen Wirkungen

Endovanilloid- und Dopamin-Signalsysteme scheinen gemeinsam u.a. die Bewegungskontrolle zu steuern. 1
Eicosanoid-Cannabinoide wie Anandamid, AM404 oder N-Arachidonoyl-Dopamin binden auch an den vanilloiden TRPV-1-Rezeptor.5
TRPV1R1

  • finden sich
    • auf sensorischen Neuronen
    • auf nigrostriatalen dopaminergen Neuronen in den Basalganglien76
      • was eine direkte dopaminerge Wirkung von Endocannabinoiden bedeuten könnte77
  • fungieren als molekulare Integratoren von nozizeptiven Reizen78

AEA führt bei Ratten zu Hypokinese, die mit verringerter Aktivität der nigrostriatalen dopaminergen Neuronen korreliert (de Lago et al., 2004). Dies könnte durch eine Wirkung von AEA an TRPV1 und weniger an CB1R liegen. AEA bewirkte:7677

  • verringerter Bewegungsdrang
  • verringerte Stereotypien
  • verringerte Erkundung im Freilandtest
  • erhöhte Inaktivitätszeit

Der TRPV1-Antagonist Capsazepin hob die AEA-Wirkung auf
AEA verringerte den Dopamin-Metaboliten 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure im Putamen caudatus. Capsazepin behob dies, was darauf hindeutet, dass TRPV1-Agonisten den Dopamin-Umsatz in den Basalganglien verringern.
AEA verringerte auch die reizbedingte Dopaminausschüttung aus nigrostriatalen Terminalen.76

1.1.6. Cannabinoide und Dopamin beeinflussen Arbeitsgedächtnis, Zeitverarbeitung und Verhaltensanpassung - via PFC

Im PFC finden sich moderate Mengen von CB1R.
Akute Gaben von CB1R-Agonisten erhöhen die präsynaptische Dopaminausschüttung79 und das extrazelluläre Dopamin im Kortex.80
Akute Cannabinoid-Agonisten-Gabe erhöht die Aktivität dopaminerger Neuronen im VTA, die in den PFC projizieren.11
Der PFC steuert dopaminerg viele kognitive Funktionen, unter anderem

  • Arbeitsgedächtnis
  • zeitliche Organisation des Verhaltens
  • Anpassung von Verhaltensstrategien

Eine wiederholte Cannabinoid-Agonisten-Gabe verringerte den Dopaminumsatz im PFC, nicht aber im Nucleus accumbens und im Striatum, was auch 2 Wochen nach Absetzen anhielt.118182

Im ADxS.org-Symptomtest hatten n = 353 Teilnehmer berichtet, häufiger Cannabis konsumiert zu haben. Diese Probandengruppe zeigte deutlich erhöhte Impulsivität und innere Unruhe im Erwachsenenalter sowie deutlich erhöhte Hyperaktivität im Schulalter, während Unaufmerksamkeit und Ablenkbarkeit sich im Vergleich zu nicht Cannabis konsumierenden ADHS-Betroffenen nicht unterschieden.
Möglicherweise könnte diese gruppenspezifisch unterschiedliche Selbstmedikation in Verbindung mit der Erkenntnis, das chronische Cannabinoid-Konsum den Dopaminspiegel im PFC senkt, ein Indiz für einen erhöhten Dopaminspiegel im PFC bei Hyperaktivität/Impulsivität darstellen.

Diese Langzeitwirkung korreliert neurochemisch mit Hypofrontalität38384, definiert als ein Zustand verminderten zerebralen Blutflusses und verringerter neuronaler Aktivität des PFC8586 und einer Unausgewogenheit des kortikal-subkortikalen Netzwerks u.a. in Bezug auf Dopamin, Glutamat und insbesondere Acetylcholin.87
Hypofrontalität ist auch bei ADHS gegeben und wird dort als Ursache der exekutiven Dysfunktion betrachtet.8588

CB1R-Antagonisten regulieren Dopamin je nach Gehirnregion unterschiedlich. Systemische CB1R-Antagonisten-Gabe erhöht Dopamin nur im Kortex deutlich und lässt das Dopamin im Nucleus accumbens unverändert89, was auf eine suchthemmende und prokognitiven Wirkung von CB1R-Agonisten hinweise.3
Kortikale DA-Schaltkreise kontrollieren die mesolimbische DA-Aktivierung, und es wird erwartet, dass eine Erhöhung der DA im präfrontalen Kortex die DA-Aktivität im Accumbens reduziert.3 Dies schließt an die von uns bereits mehrfach erwähnte PFC-Striatum-Dopamin-Wippe an-Mehr hierzu unter Die Dopaminwippe zwischen PFC und subkortikalen Regionen (u.a. Striatum) im Beitrag Interaktionen der dopaminergen Gehirnareale im Abschnitt Nreurotranmitter bei ADHS / Dopamin im Kapitel Neurologische Aspekte.

1.2. Endocannabinoide Wirkpfade auf Dopamin

1.2.1. Endocannabinoide regulieren Dopamin über DA-Neuronen im Mittelhirn

Endocannabinoide regulieren die dopaminerge Neurotransmission insbesondere über:4

  • die Aktivität der DA-Neuronen im Mittelhirn
    • CB1R-Agonisten erhöhen in vivo
      • das Feuern von DA-Zellen im SNc und VTA in vivo90636591
        • bei schneller Desensitisierung durch wiederholte Cannabinoid-Gabe92
        • Im Detail:63
          • Cannabinoid-Agonisten erhöhten die Feuerungs-Rate von PFC-Pyramidenneuronen, die in das VTA projizieren
          • Eine elektrische VTA-Stimulation führte bei 79 % der PFC-Pyramidenneuronen zu einer phasischen Hemmung
          • Cannabinoid-Agonisten kehrten diese Hemmung bei 73 % bis 100 % der getesteten Neuronen um
          • Ein danach gegebener selektiver CB1R-Antagonist unterdrückte die Wirkung der Cannabinoid-Agonisten und stellte die hemmende Reaktion auf die VTA-Stimulation wieder her
      • die DA-Freisetzung im Nucleus accumbens in vivo9394
        • Cannabinoidmimetika hemmten reizinduzierte GABA-vermittelte hemmenden postsynaptischen Ströme (IPSC) im Nucleus accumbens95
        • Cannabinoid-Agonisten hemmen zugleich die durch Stimulation der baso-lateralen Amygdala oder des mPFC erhöhte Feuerungsrate von Nucleus accumbens shell Neuronen32
      • die Single-Spike-Feuerungs- und Bursting-Raten von DA-Neuronen in vitro4
      • CB1R-Agonisten vermitteln eine präsynaptische Hemmung der glutamatergen Übertragung in Dopamin-Neuronen des VTA22
      • eine Aktivierung von CBR an infralimbischen glutamatergen Terminalen im Nucleus bed der Stria terminalis hemmt Dopamin-Neuronen im VTA34
    • CB1R-Antagonisten in VTA, PFC oder Nucleus accumbens, nicht aber in Amygdala, verringern das belohnungssuchende Verhalten2296
    • CB1R erleichtern oder unterdrücken die Aktivität von Dopamin-Neuronen je nach ihrem präsynaptischen Ort
      • CB1R verringern die Wahrscheinlichkeit der Neurotransmitterfreisetzung, was an GABAergen Terminals die dopaminerge Aktivität durch Unterdrückung des hemmenden Inputs auf GABA-A- oder GABA-B-Rezeptoren an Dopaminneuronen fördert979866
      • an glutamatergen Synapsen unterdrücken CB1R den Erregungsantrieb auf AMPA- oder NMDA-Rezeptoren an DA-Neuronen66
    • 2-AG:4
      • wird von Dopamin-Neuronen über DGLα synthetisiert
      • wird danach von den Dopaminnreuronen postsynaptisch ausgeschüttet
      • bindet an präsynaptischen CB1R von
        • GABAergen Terminalen
        • glutamatergen Terminalen
      • DGLα-Aktivität wird beeinflusst von
        • erhöhter Ca2+-Fluss (z. B. nach iGluR-Signalisierung)
        • Gg/11-GPCR-Bindung
          • Orexin-1-Rezeptoren99100
          • Alpha1-Adrenorezeptoren101
          • mGluR5-Glutamatrezeptoren101
          • Insulinrezeptoren102
          • Neurotensinrezeptoren103104
1.2.1.1. CB1R und CB2R auch auf dopaminergen Neuronen

Entgegen der früheren Annahme, dass Dopamin-Neuronen keine CB1R exprimieren105 finden sich CB1R auch auf dopaminergen Neuronen des VTA.10610733

Weiter findet sich der CB1R auf Neuronen, die DRD1 exprimieren.108
Der CB1R könnte die Dopaminfreisetzung daher direkt beeinflussen.109

CB2R-Rezeptoren auf dopaminergen Neuronen wurden ebenfalls berichtet.3845110111
Eine Deletion von CB2Rs in Dopamin-Neuronen38

  • verbesserte die motorischen Aktivität
  • moduliert angst- und depressionsähnliche Verhaltensweisen
  • reduzierte die belohnenden Eigenschaften von Alkohol

1.2.2. Endocannabinoide regulieren Dopamin-Ausschüttung aus axonalen Endigungen

Endocannabinoide regulieren die dopaminerge Neurotransmission insbesondere über die Dopamin-Ausschüttung an axonalen Endigungen:4112

  • Endocannabinoide steuern die Dopaminausschüttung auch über eine lokale Modulation des afferenten Terminaleingangs an den Dopamin-Axonendigungen
  • MSN des Striatums können Endocannabinoide „On-Demand“ synthetisieren und postsynaptisch ausschütten, die dann an präsynaptische CB1R (meist GABAerger oder glumaterger Neuronen) binden.
  • Eine potenzielle Quelle der Endocannabinoid-Modulation sind striatale cholinerge Interneuronen. Diese regulieren die Dopaminausschüttung unabhängig von der Zellkörperaktivierung.113114 Bislang wurden jedoch keine CB1R auf striatalen cholinergen Interneuronen gefunden.

1.2.3. Endocannabinoide hemmen DAT

Anandamid verringert die Aktivität des DAT.115116 Anandamid reduziert die DAT-Aufnahme Vmax stark, bei zugleich geringer Abnahme von Km.117
Eine FAAH-Hemmung ließ sich im Striatum der Maus durch Stimulierung von D2-Dopaminrezeptoren, nicht aber von D1R, replizieren. Der D2R-/D3R-/D4R-Agonist Quinpirol erhöhte Ananadamid im dorsalen Striatum um das 8-fache und zugleich die motorische Hyperaktivität.118
DAT-KO-Mäuse zeigten verringerte Anandamidspiegel im Striatum.119

1.2.4. Endocannabinoide wirken auf Dopaminrezeptoren

Endocannabinoide54

  • wirken auf Dopamin-D1-Rezeptoren
    • der AEA-Wiederaufnahmehemmer AM404 blockierte das D1R-vermittelte Grooming
      • nicht aber bei D1R-KO-Mäusen
    • der AEA-Wiederaufnahmehemmer AM404 hemmt das kontralaterale Drehen, das durch einseitige intrastriatale Infusion von D1-Rezeptor-Agonisten ausgelöst wird
    • der Cannabinoid-Antagonist SR141716A verstärkt das kontralaterale Drehen, das durch einseitige intrastriatale Infusion von D1-Rezeptor-Agonisten ausgelöst wird
  • wirken auf Dopamin-D2-Rezeptoren
    • der AEA-Wiederaufnahmehemmer AM404 blockierte D2-Rezeptor-vermittelte orale Stereotypien

1.2.5. Endocannabinoide beeinflussen dopaminerge Feuerung

CB2-Agonisten hemmen das Feuern von Dopamin-Neuronen und die terminale Dopamin-Freisetzung.120121122 Der CB2R-Agonist JWH133 verringerte die durch eine Zerstörung dopaminerger Neuronen verursachten Verhaltensdefizite und die Eisenakkumulation bei Parkinson-Modell-Ratten.123

1.2.6. Regulieren Endocannabinoide phasisches, aber nicht tonisches Dopamin?

2-AG wird bei erhöhter Aktivität „auf Abruf“ synthetisiert und erhöht dann die phasische Dopaminausschüttung. 2-AG beeinflusst die tonische Dopaminausschüttung wenig.
Reize, die das Feuern von DA-Zellen verstärken (z. B. Belohnungen) fördern die Mobilisierung von 2-AG und setzen eine positive Rückkopplungsschleife in Gang, die die nachfolgende DA-Funktion und das appetitive Verhalten erleichtert.4
CB1R-Antagonisten oder 2-AG-Synthesehemmer beeinträchtigen nicht das Feuern dopaminerger Neuronen an sich124 oder den Dopaminanstieg im Nucleus accumbens an sich101, sondern begrenzen den durch Verhaltensveränderungen oder Medikamente verursachten Anstieg der dopaminergen Feuerung.125126
CB1R-Antagonisten hemmen die Fähigkeit von dopaminergen Drogen (z.B. Cannabinoiden, Nikotin, Ethanol, Kokain, Amphetamin) eine hohe phasische Dopaminausschüttung zu verursachen.127112128

1.2.7. GABA-Wirkpfad

Dieser Absatz basiert überwiegend auf dem Review von El Khoury et al.3

CB1R finden sich

  • in hoher Anzahl auf GABAergen Interneuronen in Hippocampus, Amygdala und PFC.129 Auf glutamatergen, dopaminergen oder cholinergen Neuronen finden sich deutlich weniger CB1R als auf primär GABAerg projizierenden Neuronen. Dies zeigt die Bedeutung des GABAergen Einflusses von Cannabinoiden. So reduziert der CB1R-Agonist WIN55,212-2 in vitro die GABAerge Neurotransmission um eine Größenordnung stärker als die glutamaterge Neurotransmission.3
  • moderat häufig in verschiedenen kortikalen Strukturen, insbesondere in oberflächlichen und tiefen Schichten, vermutlich auf GABAergen Interneuronen.130131132 Das gleiche gilt für an CB1R bindende Endocannabinoide (ARA, 2-AG und den AEA-Precursor N-arachidonoyl-phosphatidylethanolamine (NArPE).133

Cannabinoid-Agonisten aus dopaminergen Mittelhirn-Neuronen112 hemmen über präsynaptische CB1R die GABA-Freisetzung, was in der Folge die Aktivität der dopaminergen Neuronen erhöht.11
Die Aktivierung von3

  • CB1R in GABAergen Terminalen enthemmt das Netzwerk und erhöht Glutamat
  • CB1R in Pyramidenneuronen verringert die glutamaterge Aktivität

Aufgrund der vorherrschenden Expression von CB1R an GABA-Interneuronen erhöhen Cannabinoide die Aktivität der Pyramidenneuronen in den Schichten II und III.3
In der Schicht V überwiegt die CB1R-Glutamat-Wirkung, was im Ergebnis die selektiven erregenden Ausgänge verringert und damit zu einer glutamatergen Hypoaktivität führt.3134

Die Dauer der CB1R-vermittelten Plastizität wird durch unterschiedliche Reize bestimmt.135

  • kurzfristige GABAerge Übertragungshemmung durch kurzfristige postsynaptische Depolarisation mittels Hemmung spannungsabhängiger Kalziumkanäle durch CB1R130136
  • langfristige Enthemmung von Pyramidenzellen im CA1-Hippocampus (eCB-abhängige Langzeitdepression, eCB-LTD) durch intensive hochfrequente synaptische Stimulationen137136138 via CB1R-vermittelter Regulierung von präsynaptischer Proteinkinase A (PKA) und der Phosphatase Calcineurin139140.

Die Enthemmung von VTA-Dopamin-Neuronen durch Endocannabinoide kann intrinsisch oder extrinsisch erfolgen:21

  • intrinsisch durch Einwirkung auf GABAerge Interneuronen141
    • GABAerge Interneuronen zielen bevorzugt auf GABA-A-Rezeptoren, die sich auf DA-Neuronen des VTA befinden142
      • Interneuronen, die auf GABA-B-R zielen, scheinen nicht auf Endocannabinoide anzusprechen143
    • Der GABA-A-Rezeptor-Antagonist Bicucullin wie auch der CB1R-Antagonist SR141716A (Rimonabant) hemmen die erregende Wirkung CB1R-Agonisten HU-210 in vitro92
    • Der CB1R-Agonist WIN55, 212-2 hemmt IPSC (elektrisch evozierte inhibitorische postsynaptische Ströme) via GABA-A-Rezeptor97
      • Der CB1R-Antagonist Rimonabant verhindert diese Hemmung.
  • extrinsisch über GABAerge Afferenzen (Eingänge)14166
    • GABAerge Afferenzen zielen bevorzugt auf GABA-B-Rezeptoren142
    • Der CB1R-Agonisten WIN55, 212-2 verringert die Amplitude der GABAB-vermittelten IPSCs via CB1R
    • Der Ursprung dieser VTA-GABA-Afferenzen ist bislang unbekannt. Denkbar sind:21
      • Nucleus accumbens (vermittelt appetitliches Verhalten über die Integration von Inputs aus kortikalen und limbischen Strukturen)10
        • Kein direkter Einfluss von CB1R auf MSN des NAc:21 Die MSN des Nucleus accumbens projizieren in das VTA nicht direkt mittels Axon-Endigungen auf Dopamin-Neuronen (wie früher angenommen, was die Dopamin-Aktivität direkt hemmen würde), sondern die Axone aus dem NAc bilden hauptsächlich Synapsen zu Nicht-DA-Neuronen, sondern zu Neuronen, die mittels GABA-A-R schnell hemmend wirken.144 Zudem besitzen MSN des NAc keine CB1R. Im NAc sitzen CB1R vielmehr auf schnell-spikenden Interneuronen (FSI).145
        • CB1R hemmen MSN des NAc jedoch stark über FSI im NAc, die CB1R exprimieren. Zusätzlich erfahren CB1R-FSI-Synapsen auf MSN des NAc durch Endocannabinoide eine LTD.146
      • ventrales Pallidum (in die Differenzierung von Wollen, Mögen und Belohnungserwartung involviert)14710
        • GABA-Projektionen aus dem ventralen Pallidum modulieren cannabinoiderg gesteuert die neuronale Zündung der VTA-Dopamin-Neuronen:148
          • Endocannabinoide im ventralen Pallidum verringerten die neuronale Aktivität der VTA-Dopamin-Neuronen
          • Der NMDA-Glutamat-Rezeptor-Antagonist Phencyclidin erhöhte die neuronale Aktivität der VTA-Dopamin-Neuronen
      • rostromedialer tegmentaler Nukleus (wichtig für die Verarbeitung aversiver wie appetitlicher Reize):21149
        • GABA-Projektionen aus dem RMTg modulieren cannabinoiderg gesteuert die neuronale Zündung der VTA-Dopamin-Neuronen
        • Der RMTg erhält dichte, meist glutamaterge Eingänge aus der lateralen Habenula (die aversive Stimulationen kodiert) und vermittelt die hemmende Wirkung der lateralen Habenula auf Dopamin-Neuronen im Mittelhirn. Die RMTg-Neuronen, die zum VTA projizieren, bilden hemmende Synapsen, so dass die Aktivierung dieses Inputs durch elektrische Stimulation die DA-Feuerung hemmt.
        • CB1R-Agonisten hemmen lang anhaltend die Feuerungsrate von RMTg-GABA-Neuronen mittels einer Verringerung der Amplitude der exzitatorischen postsynaptischen Ströme. CB1R-Agonisten erhöhen signifikanten das Verhältnisses der gepaarten Impulse, was darauf hindeutet, dass der CB1R-Agonist eine Verringerung der Glutamatfreisetzung durch Aktivierung präsynaptischer Rezeptoren bewirkt. Die Hemmung von GABA-Neuronen im RMTg korreliert mit einem Anstieg des Feuerns von VTA-Dopamin-Neuronen.

Der CB1R-Agonist THC aktiviert Dopamin. THC aktiviert CB1R auf GABA-Neuronen, die die GABA-Neuronen inaktivieren. Damit sind die GABA-Neuronen, die die Dopaminneuronen hemmen, deaktiviert. Die Dopaminneuronen sind dadurch weniger inhibiert und somit aktiver.150151152
Der CB1R-Agonist THC wirkt dadurch Dopamin erhöhend im Nucleus accumbens. Adenosin A2A-Rezeptor-Antagonisten (z.B. Koffein) wirken dem entgegen.153
Eine Vorbehandlung mit dem Cannabinoid-Antagonisten Rimonabant (SR141716A) verstärkte die durch Dopamin-Agonisten induzierte lokomotorische Aktivierung118154, während CB1R-Antagonisten alleine keine Aktivierung bewirkten.
THC wirkt auch auf CB2R.155
Cannabinoid-Agonisten hemmten die Wirkung von Kokain.156
Dies deutet darauf hin, dass CB1R inhibitorisch auf motorische Aktivität wirkt.
Vor diesem Hintergrund erscheint es schlüssig, dass ein verringertes CB1R-Niveau mit Hyperaktivität und Impulsivität korreliert.157

1.2.8. Glutamat-Wirkpfad

Dieser Abschnitt basiert überwiegend auf dem Review von El Khoury et al.3

Die dopaminerge Aktivität wird durch glutamaterge Projektionen, unter anderem aus Kortex und Amygdala, moduliert:158

  • indirekte Modulation hemmt Dopaminfreisetzung:
    • Glutamaterge Eingänge und dopaminerge Projektionen konvergieren auf GABAergen striatalen MSN159
  • direkte Innervation erhöht Dopaminfreisetzung
    • kortikale glutamaterge Neuronen senden direkt an VTA-Dopaminneuronen
      Der Nettoeffekt der Dopaminfreisetzung ergibt sich aus Summe von Hemmung und Erhöhung.

Endocannabinoide aus dopaminergen Mittelhirn-Neuronen112 vermitteln via CB1R eine präsynaptische Hemmung der glutamatergen Übertragung in Dopamin-Neuronen des VTA.160 Die CB1R-Aktivierung bewirkt eine Verringerung der Glutamatfreisetzung, gefolgt von einer Verringerung der GABA-Aktivität, was wiederum zu einem Anstieg des Feuerns der dopaminergen Neuronen führt.11161

CB1R finden sich in glutamatergen und/oder GABA-ergen Synapsen in kortikalen und subkortikalen Strukturen.11
Die akute Erhöhung des Dopaminspiegels im PFC durch Cannabinoide via VTA erfolgt vermutlich mittels einer vorherigen Erhöhung der Glutamatfreisetzung und/oder einer Hemmung von GABA. Diese Sichtweise aus 2002 ging jedoch noch davon aus, dass sich keine CB1R auf dopaminergen Neuronen finden.80

Eine Aktivierung von CB1R auf glutamatergen Neuronen verringern die Wahrscheinlichkeit der Glutamat-Ausschüttung, was mehrere Folgen hat:21

  • die erregenden glutamatergen Eingänge auf Dopamin-Neuronen werden verringert160, was deren Burst Firing einschränkt
  • die hemmende Wirkung von GABA auf Dopamin-Neuronen wird verringert
    • Glutamat bindet an (vermutlich GluN2A-162
    • eine niedrigere Glutamat-Ausschüttung verringert damit die hemmenden Wirkung von Dopamin
      Endocannabinoide können zwar theoretisch die Wahrscheinlichkeit der Glutamatfreisetzung verringern. In der Praxis ist dieser Effekt jedoch begrenzt, weil CB1R auf GABAergen Terminalen häufiger sind als auf glutamatergen Terminalen163. Die gleichzeitige Wirkung der verringerten Glutamatfreisetzung und der CB1R-induzierten Aktivierung von GABA-Neuronen würde die Anzahl der tonisch feuernden Dopamin-Neuronen verringern, was die Wahrscheinlichkeit von Bursts erhöht, sobald die NMDA-Rezeptoren aktiviert sind.164165 Es gibt jedoch auch andere Erklärungsmodelle.166

Wechselwirkungen zwischen Glutamat, Dopamin, Cannabinoiden und Glutamat beeinflussen die synaptische Plastizität.3167

Dopamin reguliert die Langzeitpotenzierung (LTP) wie auch die Langzeitdepression (LTD)167 in Striatum, PFC und VTA.
Stimulanzien modulieren LTP und LTD im PFC.168169
Glutamat reguliert Dopamin im Soma wie auf Terminalen von VTA und Substantia nigra. Eine Deaktivierung der glutamatergen Inputs im VTA verändert die Burst-Feuerungsmuster im VTA.170
Endocannabinoide modulieren an Terminalen die gegenseitige Regulierung von Dopamin und Glutamat im Striatum und im Kortex.3

Im Striatum:3

  • Dopaminrezeptoren
    • D1R fördern die striatale glutamaterge LTP167171172
    • D1R hemmen AEA in D1-exprimierenden MSN173, was die Glutamat-Ausschüttung erhöht. CB1R wirken dem entgegen, indem sie präsynaptisch Glutamat verringern und postsynaptisch Adenylylcyclase hemmen (währende D1R diese erhöhen), was der LTP-Induktion entgegenwirkt.171
    • D2R fördern die striatale glutamaterge LTD171174175
    • D2R und NMDA-NR2B bilden Heteromere im Striatum.176
    • Dopamin erhöht (via CB1R) die Häufigkeit glutamaterger Eingänge in D1-exprimierenden medium spiny Neuronen und verringert sie (via CB1R) in D2-exprimierenden MSN.177178
    • D2R erhöhen die Synthese und Freisetzung von AEA im Striatum.179 Bindet AEA an präsynaptische CB1R auf glutamatergen Terminalen, verringert dies Glutamat. Dies könnte zur kortikostriatalen LTD beitragen.180171
  • CB1R
    • CB1R dämpfen 181 (ebenso wie D2R182 ) den kortikalen Glutamat-Input und regulieren die kortikostriatale LTD.175
    • der Einfluss von CB1R scheint stärker zu sein als der der TRPV1, was auch an der schnellen Desensitisierung der TRPV1 liegen könnte183
  • TRPV1
    • erhöhen TRPV1 die glutamaterge Übertragung präsynaptisch183 und fördern die striatale LTD180
  • Endocannabinoide fördern LTD in D2-exprimierenden MSN durch Bindung an post-synaptische TRPV1180

Im Kortex:3

  • Dopaminrezeptoren
    In vielen kortikalen Pyramidenneuronen und Interneuronen sind D1R und D2R kolokalisiert.
    • D1R aktivieren Glutamat im Kortex184
      • via postsynaptischem intrazellulärem Ca2+ und Proteinkinase A (PKA), unabhängig von der Membrandepolarisation
    • D2R hemmen Glutamat im Kortex184
      • indirekt via GABA-Interneuronen
      • postsynaptisch via Phospholipase-Lipase C-IP3, intrazellulärem Ca2+ und Hemmung von PKA
    • GABA-Interneuronen modulieren die glutamaterge Plastizität und die kortikalen Funktionen185
    • Exzitatorische und inhibitorische neuronale Aktivität bilden ein dynamisches Gleichgewicht, um exekutive Funktionen und zielorientiertes Verhalten abzubilden185
  • Interneuronen
    Es existieren mehrere Arten kortikaler Interneuronen mit unterschiedlichen Funktionen, von denen nur manche CB1R enthalten.1351863
    • CB1R finden sich auf Cholecystokinin-haltigen kortikalen Interneuronen185
    • Da sich CB1R auf einigen schnell spikenden (striatalen)53545556 Parvalbumin-haltigen Interneuronen finden, ist eine Existenz auf kortikalen Parvalbumin-haltigen Interneuronen denkbar
  • TRPV1
    • TRPV1 sind im Kortex auf pyramidalen Neuronen stark exprimiert.187
    • TRPV1 sind daneben auch an der synaptischen Plastizität im Hippocampus188 und Striatum (siehe oben) beteiligt.

Glutamat wird reizinduziert auch aus Gliosomen freigesetzt. CB1R erhöhte, CB2R und TRPV1 verringerten diese Glutamatfreisetzung aus Gliosomen189

Kortikale und subkortikale Glutamatkreisläufe zeigen unterschiedlicher Bindungsmethoden und in der Folge unterschiedliche Wirkungen:3
An kortikostriatalen MSN-Synapsen gehen zugleich subkortikale thalamostriatale glutamaterge Projektionen ein.190
Im Striatum gehen kortikalen und subkortikale Projektionen auf räumlich deutlich getrennten Synapsen ein. Zugleich unterscheidet sich die Ausprägung präsynaptischer glutamaterger Elemente an kortikalen und subkortikalen Terminalen.191192

  • kortikale glutamaterge synaptische Terminale:
    • exprimieren VGLUT1 190 (Veränderungen wirken langfristig)
    • weniger als 5 % exprimieren mGluR1a 193 (Bindung wirkt akut)
  • subkortikale, insbesondere thalamische glutamaterge Terminale:
    • exprimieren VGLUT2 190 (Veränderungen wirken langfristig)
    • mehr als 50 % exprimieren mGluR1a 193 (Bindung wirkt akut)

Verringerte VGLUT1 erhöhen das Depressionsrisiko194, Antidepressiva erhöhen kortikale VGLUT1.195, Antipsychotika erhöhen VGLUT2.196.
Deaktivierte VGLUT2 in Kortex, Hippocampus und Amygdala führen zu Hyperaktivität, erhöhtem Risikoverhalten, verringerter sozialer Dominanz, erhöhter Sensitivität und beeinträchtigtem räumlichen Langzeitgedächtnis bei zugleich um 17 % erhöhtem striatalem Dopamin. AMP erhöhte die Aktivität zusätzlich.158
VGLUT2 auf Dopaminneuronen ist für die verhaltensaktivierende Wirkung von Stimulanzien erforderlich.197198 Medikamentendosen von MPH oder AMP verändern die VMAT2-Funktion.199200201202203

CB1R finden sich im Striatum auf Terminalen kortikaler (VGLUT1-positiven) als auch subkortikaler (VGLUT2-positiven) Axone.62
Präsynaptische D2R auf kortikostriatalen Terminalen (VGLUT1-positiv) hemmen die Eingänge aus dem Kortex, ohne die VGLUT2-positiven Eingänge von glutamatergen Afferenzen aus dem ventralen Subiculum zu beeinflussen.204

Endocannabinoide vermitteln LTD im Striatum205 wie im Kortex206 via mGluR5-Aktivierung.
mGluR der Gruppen I und II wie D1R und D2R lösen im Kortex eine LTD aus, via Mitogen-aktivierten Proteinkinasen (MAP-K). Eine mGluR-Aktivierung bei gleichzeitigem starken Dopamin-Input wirkte synergistisch.207208
Akute Kokain-Gabe hemmt die Endocannabinoid-vermittelte LTD durch Verringerung der Oberflächenexpression des funktionellen mGluR5-Rezeptorkomplexes, möglicherweise via D1R.209
Akute THC-Gabe hemmt die Endocannabinoid-vermittelte LTD ebenfalls. Diese kann durch Aktivierung von mGluR2/mGluR3 in kortikostriatalen glutamatergen Terminalen (in denen die Rezeptoren gemeinsam exprimiert werden), aufgehoben werden.210

Endocannabinoide, Dopamin und mGluR5-Rezeptoren scheinen für eine optimale synaptische Plastizität zusammenwirken zu müssen
Die Plastizität der hemmenden Übertragung im PFC (I-LTD) wird durch Endocannabinoide via mGluR5-Aktivierung reguliert und durch die D2R-Transaktivierung erleichtert.2211
VTA-D2R in Verbindung mit Gruppe I - mGluR (mGluR1, mGluR5) induzierten die Endocannabinoid-vermittelte LTD und I-LTD in exzitatorischen glutamatergen und inhibitorischen GABAergen Synapsen.211

1.3. Stimulanzien regulieren Dopamin via Endocannabinoide

Amphetamin erhöht den Dopaminspiegel im Nucleus accumbens über einen Aktionspotenzial-abhängigen Mechanismus, der durch Endocannabinoide moduliert wird.125
Stimulanzien wie Kokain21299101 und Nikotin 213 lösen die 2-AG-Synthese im VTA aus. Diese unterdrückt den GABAergen Input, was die Dopamin-Neuronen enthemmt.4
Der CB1-Rezeptor-Antagonist Rimonabant und der CB2-Rezeptor-Agonist JWH133 verhinderten eine durch Kokain induzierte Hypermotorik.214
CB1R-KO-Mäuse erfahren keine Verhaltensstimulation durch Amphetamine.215

Der TRPV1-Agonist Capsaicin erhöhte dosisabhängig die Feuerungsrate von VTA-Dopamin-Neuronen und löste bei knapp der Hälfte Bursts aus. Dies wurde durch eine verstärkte glutamaterge Übertragung vermittelt. In der Folge erhöhte sich zugleich die schmerzreizabhängige Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens.49

1.4. Dopamin reguliert Endocannabinoide

Dopamin scheint über D2-Rezeptoren die Ausschüttung von Endocannabinoiden zu erhöhen, die in der Folge retrograd an den CB1R binden

Zugleich hemmt AEA über D2R vermittelte Reaktionen.216

Dopamin-Neuronen im Mittelhirn10

  • synthetisieren Endocannabinoide
  • bauen Endocannabinoide und Endocannabinoid-Verwandte ab
  • schütten Endocannabinoide aus160
  • besitzen CB1R auf ihren eigenen Axonterminalen

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