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Symptome / Vertiefte Darstellung einzelner ADHS Symptome
Motivationsprobleme
…wenn eine Belohnung erwartet wird. Bei erhaltener Belohnung ist die Aktivierung dagegen erhöht. Diese Veränderungen in der Motivation bei ADHS ähneln denen bei chronischem Stress. Die Stresshypothese besagt, dass die Symptome von ADHS und chronischem Stress durch ähnliche neurophysiologische Mechanismen vermittelt werden. Insbesondere ein Mangel an Dopamin und Noradrenalin in bestimmten Regionen des Gehirns wie dem dlPFC, Striatum und Cerebellum spielt dabei eine Rolle.
Die Kenntnis der neurophysiologischen Grundlagen von Motivation bei ADHS kann dazu beitragen, bessere diagnostische und therapeutische Ansätze zu entwickeln. Interventionen könnten etwa zur Verbesserung der Motivation bei ADHS darauf abzielen, die Aktivierung des Belohnungssystems im Gehirn…
Symptome / Vertiefte Darstellung einzelner ADHS Symptome
Motivationsprobleme
1. Motivierbarkeit bei ADHS verringert
…vielmehr in der geringeren Selbstmotivierbarkeit, die von außen leicht mit einem Unwillen, Faulheit verwechselbar ist.
Wir vermuten, dass die Motivierbarkeit stärker auf die Befriedigung eigener Bedürfnisse ausgerichtet ist als bei Nichtbetroffenen.
Dies wäre für uns eine logische Folge davon, dass die Symptome von ADHS durch dieselben neurophysiologischen Pfad wie die Symptome von chronischem Stress vermittelt werden (vornehmlich verringerte Dopamin- und Noradrenalinspiegel in dlPFC, Striatum und Cerebellum). Ein Stressnutzen ist eine erhöhte Sicherung des eigenen Überlebens. In diesem Kontext wäre eine Tendenz zu einer Priorisierung egoistischer Verhaltensweisen zu erwarten. Bisher haben wir nur sehr wenige Untersuchungen gefunden, die sich mit ADHS…
Entstehung / Genetische und epigenetische Ursachen von ADHS - Einführung
Gene und Stress als Ursache anderer psychischer Störungen
1. Posttraumatische Belastungsstörung
…im Erwachsenenalter führt.”
Holocaustüberlebende, die eine PTBS/PTSD entwickelten, vererben ihren Nachkommen einen dauerhaft niedrigeren Cortisolspiegel.
Während bei posttraumatischer Belastungsstörung der Cortisolspiegel über den ganzen Tag gleichmäßig niedriger ist als bei Gesunden, ist der Cortisolspiegel bei (schwer) depressiven über den Tag eher chaotisch verteilt.
Während Kinder nach einem Trauma zunächst dauerhaft erhöhte Cortisolspiegel aufweisen, haben Erwachsene mit einer posttraumatischen Belastungsstörung dauerhaft erniedrigte Cortisolwerte (die mit erhöhten Dopamin- und Noradrenalinwerten einhergehen). Wir gehen davon aus, dass in der Kindheit länger erhöhte Cortisolwerte eine Überlastung der Stressregulation (HPA-Achse) bewirken, die sich im chronifizierten Zustand nach Downregulation durch Hypocortisolismus (erniedrigte Cortisolwerte) zeigt.
Neurologische Aspekte / Neurophysiologische Korrelate von ADHS-Symptomen
Aggression bei ADHS - Neurophysiologische Korrelate
3. Aggressionshemmung durch Serotonin
…sich dagegen nicht zu bestätigen. Eher scheint sich Cloningers Theorie zu bestätigen, wonach Impulsivität durch niedrige Serotonin- und niedrige Dopaminspiegel gefördert wird. Nach der Inverted-U-Theorie, wonach überhöhte wie verringerte Neurotransmitterspiegel in einer Gehirnregion recht ähnliche Defizite verursachen können, schließen sich diese beiden Theorien indes nicht aus. Möglicherweise unterscheidet sich die Darstellung jedoch auch nach tonischem und phasischem Dopamin, die sich gegenseitig regulieren.
Ein niedriger Serotoninspiegel korreliert zugleich mit geringeren sozialen Kompetenzen.
Eine Zerstörung der Raphe-Kerne, in denen im Gehirn das Serotonin entsteht, bewirkt eine indirekte Auslösung von Aggression über den Serotoninmangel im PFC, der nun mangels Serotonin…
Behandlung: Medikamente bei ADHS / Behandlung: Medikamente bei ADHS - Übersicht / Weniger geeignete Medikamente bei ADHS
Quinpirol bei ADHS
…ADHS ist, ist offen.
Daneben verringert Quinpirol – ebenso wie Aripiprazol (Abilify), einem partiellen D2-Rezeptor-Agonisten – bei erwachsenen (nicht aber bei jungen) Ratten das Cue-induzierte Wanting auf Kokain und kann damit bei Suchtproblemen helfen.
Eine andere Studie an Ratten zeigte signifikante THC-ähnliche Wirkungen von Quinpirol, wenn der metabolische Abbau von Anandamid gehemmt wird, was die Hypothese stützt, dass diese Wirkungen von Quinpirol durch Cannabinoid-CB1-Rezeptoren vermittelt werden.
Bei DAT-KD-Ratten, die eine auf 10 % verringerte Wirkung des Dopamintransporters haben, verringerte Quinpirol die Hyperaktivität, ebenso wie der D2-Agonist Apomorphin und Amphetamin als indirekter Dopamin-Rezeptor-Agonist.
Entstehung / Immunsystem und Verhalten
Immunreaktionen und Entzündungen als ADHS-Ursache?
1. Neuroinflammation bei ADHS
…I führt. Das erhöhte Auftreten von Entzündungen und Allergien betrachten wir mithin nicht als kausal, sondern als Reaktion des Immunsystems auf die endokrine Schieflage.
Eine Simulation mütterlicher Virusinfektionen verursacht bei Ratten-Nachkommen im erwachsenen, nicht aber im jugendlichen Alter eine erhöhte subkortikale Dopaminfunktion mit
Defiziten in der latenten Hemmung
Defiziten der Präpulshemmung
erhöhter Empfindlichkeit gegenüber Amphetamin
kognitiven Beeinträchtigungen
erhöhter Dopamin-Umsatz
Veränderungen der DA-Rezeptorbindung
Eine Metastudie zu Blutuntersuchungen bei ADHS fand:
IL-6 tendenziell erhöht
TNF-α verringert
unverändert:
CRP
IL-1β
IL-10
Interferon-γ
Eine andere Studie fand, dass IL-6, nicht aber CRP, die Korrelation…
Stress
Die Stresssysteme des Menschen - Grundlagen von Stress
2. Die Stressreaktionskette / Stressphasen
…langanhaltendem Stress ausgeschüttete Vasopressin und der aktivierte Sympathikus fördern ebenfalls die ACTH-Freisetzung
→ dadurch Aktivierung der Nebennierenrinde
Glucocorticoid-Ausschüttung (Stresshormone, vor allem Cortisol)
Akuter Stress (Alarmphase) erhöht den Cortisolspiegel phasisch zur Aktivierung eines Problemlöseverhaltens
chronischer Stress erhöht den Spiegel von Cortisol und anderen Stresshormonen tonisch und phasisch (Hypercortisolismus)
Cortisol ist auf Dauer neurotoxisch.
Unkontrollierbarer Stress führt bei Gesunden zu starkem Anstieg von Dopamin und Noradrenalin im PFC
In lebensbedrohlichen Situationen profitiert das Individuum für Kampf oder Flucht mehr von der Geschwindigkeit von Reaktionen (wie sie die älteren, posterioren Gehirnbereiche leisten) von der Genauigkeit der langsamen analytischen Vorgänge des PFC…
Stress
Die Stresssysteme des Menschen - Grundlagen von Stress
3. Veränderte Hormon- und Neurotransmitterwerte je nach Stressphase
…erhöhen, dass sich dieses Muster jedoch umkehrt, wenn depressive Probleme über längere Zeiträume bestehen bleiben.
Die Entwicklung der Cortisolspiegel bei adaptierten lang anhaltendem chronischem Stress zeigt eine Downregulation des Cortisolsystems. Das dürfte dem entsprechen, was bei ADHS zugleich mit dem Dopaminsystem passiert: bei ADHS sind die Dopaminspiegel (im Vergleich zu Nichtbetroffenen) systematisch verringert. Bei akutem Stress sind die Dopaminspiegel zunächst erhöht, eine zu lange Belastung mit zu viel Dopamin (Noradrenalin, Serotonin) führt zu einer Downregulation, d.h. die Neurotransmitterspiegel sinken ab – die Stresssymptomatik jedoch bleibt nicht nur, sondern verstärkt sich, da die Stressregulation, die gesunde Hormon- und Neurotransmittersysteme leisten können…
Entstehung
Genetische und epigenetische Ursachen von ADHS - Einführung
1. Gene und epigenetische Faktoren
…Hyperaktivität, eine Nikotin-induzierte beeinträchtigte motorische Sensibilisierung und verringerte Dopamin- und Noradrenalinspiegel im Striatum und PFC. Diese Hyperaktivität wurde durch verringerte Dopamintransporter vermittelt. Die Nikotinexposition erhöhte epigenetisch das DNA-Methylierungsniveau der DAT in den Spermien der Mäuseväter und den Gehirnen der Mäusenachkommen. Dies bewirkte eine verringerte Expression von DAT im Gehirn der Nachkommen und dadurch zu erhöhten extrazellulären Dopaminspiegeln. Daraus resultierte eine Aktivierung der D2-Rezeptoren, die zu einer Dephosphorylierung von AKT führte, was wiederum die Aktivierung von GSK3α/β verstärkte, die schließlich Hyperaktivität bei den Nachkommen verursachte.
Nikotinkonsum des Vaters verursachte epigenetische Veränderungen des Dopamin D2-Rezeptors. Die…
Entstehung
Genetische und epigenetische Ursachen von ADHS - Einführung
3. Multigenetische Ursache – hunderte Kandidatengene für ADHS
…B. zum Dopamindefizit im Striatum). Diese Wirkung summiert sich, wenn mehrere ADHS-Kandidaten-Genvarianten (z.B. DAT1-10 R 40 bp und DRD4-7R 48 bp und weitere Gene) gleichzeitig vorliegen.
Würden nun noch weitere Gene in einer Variante oder epigenetischen Ausprägung vorliegen, die den Dopaminspiegel oder die Nutzung von Dopamin im Striatum durch hemmende Rezeptoren (z.B.: D2, D3) herabsetzte, würde dies synergistisch zu einer noch stärkeren Reaktivität des Striatums führen.
Das Striatum vermittelt Motivation und motorische Steuerung. Eine verringerte Aktivität des Striatums aufgrund eines durch erhöhte DAT-Dopaminwiederaufnahme verringerten Dopaminspiegels im synaptischen Spalt könnte die Anhedonie erklären. Der…
Entstehung
Genetische und epigenetische Ursachen von ADHS - Einführung
4. Epigenetische Wirkung von Psychotherapie
…NR3C1-Methylierungsgrad veränderte sich durch die Therapie nicht signifikant. Die Methylierung des FK506-Bindungsprotein 5 (FKBP5)-Gens (das ein Co-Chaperon-Protein des Glucocorticoidrezeptors kodiert) hatte dagegen keine Vorhersagekraft für die Therapieresponse, nahm dafür durch Therapie tendenziell ab.
Eine erfolgreiche Behandlung von PTBS/PTSD verändert die Methylierung involvierter Gene.
Eine Untersuchung an Betroffenen einer Panikstörung fand eine verringerte Methylierung im MAO-A-Gen. MAO-A baut Amine wie Dopamin, Noradrenalin oder Serotonin ab. Nach 6 Wochen kognitiver Verhaltenstherapie CBT korrelierte ein Anstieg der MAO-A-Methylierung mit einer Reduktion der Agoraphobie-Symptome. Auch hier scheint die Effektstärke sehr hoch zu…
Stress / Die Stresssysteme des Menschen - Grundlagen von Stress
Die HPA-Achse / Stressregulationsachse
1. Grundlagen der HPA-Achse – die Stressreaktion
…Allgemeine Anpassungssyndrom vermittelt.
1.1.1. Hypothalamus (1. Stufe)
Der Hypothalamus ist beteiligt an der Regulierung von
Körpertemperatur
Appetit und Gewicht
Geburt
Wachstum
Muttermilchproduktion
Schlaf-Wach-Zyklus (circadianer Rhythmus)
Sexualtrieb
Emotionen
Verhalten
Auslöser der Stresshormonbildung sind limbische, kortikale und andere Eingangssignale.
Die Bildung verschiedener Stresshormone durch den Hypothalamus wird aktiviert / verstärkt durch
Dopamin
Die Aktivierung der HPA-Achse durch 6 Stunden anhaltenden Immobilisationsstress bei Ratten wurde durch selektive D1- und D2-Antagonisten verringert. Verringert waren insbesondere ACTH (Hypophyse) und Corticosteron (Nebennierenrinde).
Serotonin
Läsionen der Raphe-Kerne verringern die Reaktionen der HPA-Achse auf Stressoren wie Immobilisierung, Lichtstimulation, Glutamat-Gabe in…
Stress
Stresstheorien und Stressphänotypen: eine mögliche Erklärung der ADHS-Subtypen
5. ADHS-HI/ADHS-C und ADHS-I als Stressphänotypen
…Adrenalin- und Noradrenalinantwort. Diese Gruppe zeigte eine aktivere Verteidigungs- und Fluchtbereitschaft und eine unflexiblere Verhaltensstereotypie sowie erhöhten Blutdruck und Puls.
Der passiv-coping Typus zeigt auf einen Stressor eine niedrigere Adrenalin- und Noradrenalinantwort. Typische Stresssymptome waren hier Freezing/Totstellen, eine geringere Verteidigungs- und Fluchtbereitschaft bei gleichzeitig höherer Flexibilität der Verhaltensantwort sowie eine geringere Pulsrate.
Stress verändert Gehirnfunktionen
Vereinfacht dargestellt verringern die bei hohem Stress in hoher Menge ausgeschütteten Stresshormone, insbesondere Noradrenalin und Dopamin, die Aktivität des PFC. Während niedrige DA- und NE-Erhöhungen durch leichten Stress die kognitive Leistungsfähigkeit meist steigern, bewirken hohe DA- und NE-Spiegel, dass entwicklungsgeschichtlich jüngere…
Neurologische Aspekte / Neurotransmitter bei ADHS / Cannabinoidsystem
Cannabinoide bei ADHS und Stress
2. Endocannabinoide und Stress
…das Endocannabinoidsystem zu dämpfen, was den Hang zu Cannabiskonsum weiter erhöhen könnte, da CB1R-Agonisten (wie z.B. THC) die HPA-Stressantwort hemmen.
THC erhöhte bei gestressten Ratten die Dopamin-Aufnahme und den Dopamin-Stoffwechsel im Striatum, nicht aber bei nicht gestressten Ratten. Es wurde eine Kreuzsensibilisierung zwischen THC und Stress berichtet. Probanden mit erhöhtem Schizophrenie-Risiko zeigten auf eine psychosoziale Stressaufgabe trotz erhöhter positiver, abgeschwächter psychotischer Symptome eine unveränderte Dopamin-Stressantwort.
2.4. Cannabinoide in der späten Jugend können Schäden von frühkindlichem Stress beheben
Der FAAH-Inhibitor URB597 beseitigte, wenn im späten Jugendalter (P45-60, äquivalent 18 bis 25…
Neurologische Aspekte / Neurotransmitter bei ADHS / Cannabinoidsystem
Cannabinoidrezeptoren
1. CB1-Rezeptor (CB1R)
…der basolateralen Amygdala und dem ventralen Hippocampus nicht aber aus dem Thalamus
auf hemmenden GABAergen Terminals von FSIs, aber nicht auf LTSIs, MSNs oder CINs
Striatum dorsal und ventral
auf FSI und MSN-Kollateralen und in geringerem Maße auf CIN und LTSI
auf GABAergen Interneuronen
in einem großen Teil der großen nicht-stacheligen cholinergen Interneuronen
auf striatonigralen Neuronen, die Substanz P und Dopamin-D1-Rezeptoren exprimieren, die auch bevorzugt M4-Muscarin-Rezeptoren exprimieren
auf striatopallidalen Neuronen
die Enkephalin und Dopamin-D2-Rezeptoren exprimieren
die bevorzugt M1-Muscarinrezeptoren exprimieren
präsynaptisch an glutamatergen Terminalen afferenter kortikostriataler (VGLUT1-positive) und thalamostriataler (VGLUT2-positive…