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Bei der Entstehung von ADHS durch Vererbung spielen sowohl Genvarianten als auch epigenetische Genveränderungen eine Rolle.
Genvarianten wie epigenetische Faktoren beeinflussen z.B. die Menge von Proteinen, die von einem Gen codiert werden.
Epigenetische Veränderungen können durch Umwelteinflüsse (z.B. Gifte, Krankheiten) wie durch Lebenserfahrungen (z.B. Stress, Traumata) verursacht werden.
Gene, die mit ADHS in Verbindung stehen, können verschiedene Funktionen im Gehirn beeinflussen, wie zum Beispiel die Dopamin- und Noradrenalin-Stoffwechsel. Viele ADHS-Gene beeinflussen aber auch sehr grundlegende Funktionen der Zellbiologie.
Gene können die Empfindlichkeit und Vulnerabilität einer Person gegenüber Umweltfaktoren beeinflussen. Es wurde gezeigt, dass traumatische Erfahrungen sich auf die Genexpression auswirken und diese Veränderungen sogar an die nächste Generation weitergegeben werden können. Zusätzlich können Umwelteinflüsse wie Nikotinkonsum vor der Zeugung epigenetische Veränderungen verursachen und das Risiko für ADHS erhöhen. Es ist wichtig zu beachten, dass ADHS meist von vielen verschiedenen Genen gemeinsam verursacht wird. Das Genrisiko kann durch den Polygenic Risc Score (PRS) gemessen werden. Eine Kombination von PRS-Studien verbessert die Vorhersagegenauigkeit u.a. für ADHS erheblich.1
Nur sehr selten sind für ADHS monogenetische Ursachen feststellbar.
Wir erwarten, dass in wenigen Jahren Genanalysen entwickelt werden, die dazu beitragen, das ADHS des jeweiligen Betroffenen besser zu verstehen und individuell zu behandeln.
Psychotherapie kann epigenetische Veränderungen beeinflussen und so zur Prävention und Behandlung von psychischen Störungen wie ADHS beitragen.
Jeder Mensch hat jedes menschliche Gen. Dennoch bestimmen Gene das individuelle Verhalten eines einzelnen Menschen ganz entscheidend mit. Das Verhalten wird stark von der unterschiedlichen Funktionsfähigkeit und Aktivität der Gene bestimmt. Durch die Aktivität und Funktionstüchtigkeit der Genvarianten, die ein Mensch hat, wird sein Verhalten oder seine Gesundheit mit beeinflusst.
Es gibt zwei Arten genetischer vererblicher Faktoren in Bezug auf die Aktivität von Genen, die zur Entstehung von ADHS beitragen:
Gene, deren Varianten unterschiedlich aktiv sind (unabhängig von Umwelteinflüssen) und
Gene, die durch Umwelteinflüsse (epigenetisch) in ihrer Aktivität verändert werden.
Die Erblichkeit von ADHS beträgt 70 bis 80 % bei Studien, die Eltern- und Lehrerbewertungen zur Bestimmung der ADHS-Symptomen nutzen, sowie unter 50 % bei Studien, die Selbsteinschätzungen im Jugend- und Erwachsenenalter verwenden.2 Selbsteinschätzungen werden als weniger belastbar betrachtet.
Ein Gen kann z.B. aufgrund von Mutationen, Polymorphismen oder Rekombinationen unterschiedliche DNA-Sequenzen haben. Diese können unterschiedliche Aktivitätslevel des Gens bewirken.
Es besteht eine erhebliche genetische Überschneidung der genetischen Ursachen psychischer Störungen. Dieser sogenannte allgemeine psychopathologische Faktor (P-Faktor)3 macht 10 % bis 57 % der phänotypischen Varianz aus.452
Auffällig ist, dass die genetische Überschneidung zwischen ADHS und dem allgemeinen psychopathologischen Faktor (P-Faktor) wesentlich stärker zu sein scheint als die Überschneidung zwischen Depression oder Angststörung und dem P-Faktor.6
Wir verstehen dies dahin gehend, dass ADHS gewissermaßen eine allgemeinere Störung ist als die spezifischeren Störungsbilder der Angststörung oder Depression. Dies deckt sich mit unserer Wahrnehmung, dass ADHS-Symptome funktionale Stresssymptome wären, wenn sie aus chronischem Stress resultieren würden (der nach unserem Verständnis durch dieselben Neurotransmitterverschiebungen dieselben Symptome verursacht wie ADHS), während die für Angst oder Depression typischen Symptome einzelne dysfunktional gewordene Symptome sind.
Die einmal geerbte DNA bleibt dann während des Lebens nahezu unverändert.
Radioaktivität oder seltene Krankheiten können Gene mutieren lassen.
Es gibt Hinweise darauf, dass die verschiedenen genetischen Ursachenpfade (Genmutationen, SNP, CNV) sich bei der Erhöhung des ADHS-Risikos gegenseitig beeinflussen.7
Etwa ein Drittel der Erblichkeit von ADHS ist auf eine polygene Komponente zurückzuführen, die viele Genvarianten mit jeweils geringen Auswirkungen umfasst. Daneben spielen Kopienzahlvarianten eine Rolle, die über seltenen Insertionen oder Deletionen für einen Teil der Erblichkeit von ADHS verantwortlich sind.2
Eine bekannte Genvariante, die ADHS mitverursachen kann, betrifft das DRD4-Gen, das den Dopamin D4-Rezeptor exprimiert.Die Genvariante 7R des DRD4-Gens bewirkt, dass der D4-Rezeptor 3-mal so viel Dopamin benötigt, um angesprochen zu werden.
Das an sich ist noch nicht gut oder schlecht. Je nach Kombination mit anderen Genen, Umwelteinflüssen und Lebensumständen kann dies für das Lebewesen günstig oder ungünstig sein. Da noch weitere Gene Einfluss auf den Dopaminspiegel haben, kann eine Konstellation mehrerer Genvarianten, die in einem bestimmten Gehirnbereich einen Neurotransmitterspiegel verändern, sehr gravierende Auswirkungen haben. DRD4-7R korreliert bei ADHS mit Motivationsproblemen und Impulsivität. DRD4-7R entstand durch Mutation erst vor 40.000 bis 50.000 Jahren und ist weitaus häufiger, als eine normale Verteilung erwarten ließe. DRD4-7R scheint damit eine sehr erfolgreiche Genvariante zu sein.
Bei ADHS scheinen hunderte Gene involviert zu sein, siehe hierzu unten.
SNPs erklären rund 22 % der Heritabilität von ADHS842 und bis zu 25 % einzelner Symptome von ADHS:9
exekutive Funktion (25 %, SE = 0,08)
komplexe Kognition (24 %, SE = 0,08)
Unaufmerksamkeit (20 %, SE = 0,08)
Gedächtnis (17 %, SE = 0,08)
soziale Kognition (13 %, SE = 0,08)
Insgesamt wurde eine positive genetische Korrelation von 0,67 (SE = 0,37) und eine negative Restkovarianz von -0,23 (SE = 0,06) zwischen Unaufmerksamkeit und sozialer Kognition gefunden.
Keine SNPs erreichten eine genomweite Bedeutung für die Unaufmerksamkeit. Die Autoren deuten aus den Ergebnissen auf eine Spezifität der genetischen Überlappung zwischen Unaufmerksamkeit und verschiedenen Aspekten der neurokognitiven Effizienz.
Die bislang bekannten Umweltursachen erklären ebenfalls 22 % der Entstehung von ADHS.4
Offenkundig können erhebliche Anteile der Verursachung von ADHS bislang nicht durch SNP (22 %) und Umweltursachen (weitere 22 %) allein erklärt werden.
Ebenso können Kopienzahlvariationen (Copy number variations, CNV) zur Entstehung von ADHS beitragen.104
1.1.4. Tiermodelle mit genetisch verursachtem ADHS¶
Dass ADHS allein durch bestimmte Gene, also ohne Umwelteinflüsse (sei es direkt oder via Epigenetik), verursacht werden kann, zeigen Tiermodelle.
Ein Modell für ADHS-HI (mit Hyperaktivität) ist die sogenannte “Spontaneously hypertensive rat” (SHR).11 Die SHR sind Ratten, die allein aufgrund ihrer Gene mit etwa 15 Monaten Bluthochdruck entwickeln.
Diese Ratten zeigen zugleich ganz typische ADHS-Symptome. Mit zunehmendem Alter und parallel zum zunehmenden Bluthochdruck wird bei SHR eine zunehmende Empfindlichkeit der HPA-Achse auf Stress beobachtet.12
Die Aufzucht dieser Tiere beinhaltet keinerlei Stressbelastung.13
Dies zeigt, dass bestimmte genetische Konstellationen auch ohne hinzutretende belastende Umwelteinflüsse psychische Störungen verursachen können.
Interessanterweise hatten die ersten Generationen der SHR ein massives Problem an Kannibalismus an Neugeborenen. Dieses Problem wird zwischenzeitlich durch eine isolierte Haltung der schwangeren Rattenmütter bis zu einem bestimmten Alter der Jungtiere gelöst. Es wäre interessant zu erfahren. ob die SHR auch anderweitig spezielles Verhalten gegenüber Jungtieren zeigt.
SHR haben aufgrund ihrer genetischen Veranlagung eine gestörte HPA-Achse, wie sie ansonsten erst durch frühkindlichen Stress entsteht. SHR waren ursprünglich als Modell für Bluthochdruck gezüchtet worden. Erst später fand man heraus, dass sie zugleich ein Modell für ADHS-HI darstellen. Behandelt man die Tiere mit Dexamethason (einem Corticoid), bleibt der andernfalls bei allen Tieren im Alter von 15 Monaten eintretende Bluthochdruck aus – und ebenso verschwinden die ADHS Symptome. ⇒ ADHS im Tiermodell
Es gibt noch weitere genetisch eindeutige Mausmodelle, die ebenfalls ADHS-Symptome zeigen, z.B. die Naples-high-excitability Ratte (NHE).14 Diese zeigen erhöhte DAT im PFC, nicht aber im Striatum (Bericht im Text entspricht nicht dem Abstract) und erhöhter Glutamatrezeptorsensitivität im PFC und im dorsalen Striatum.
Dies entspricht der Tatsache, dass z.B. ein Dopaminmangel im mPFC durch verschiedene Gene bewirkt werden kann, allein oder gemeinsam.
Umfassend hierzu siehe ADHS im Tiermodell im Kapitel Neurologische Aspekte.
1.2. Epigenetische Informationen, die die Aktivität eines Gens beeinflussen¶
Epigenetische Informationen können durch Erfahrungen während des Lebens verändert werden. Diese epigenetischen Veränderungen sind ebenfalls vererblich.
Wir nehmen an, dass ADHS (wie viele andere psychische Störungen auch) durch ein Zusammentreffen von
a. spezifischen Genen
oder
b. spezifischen Genen und Umwelteinflüssen, die diese Gene aktivieren (Gen-Umwelt-Interaktion)
verursacht wird.
So wie Stress (beispielsweise) bestimmte Neurotransmitterspiegel in bestimmten Gehirnregionen verändern kann, kann dies auch durch bestimmte Genpolymorphismen / Genvarianten erfolgen.
Beispiel: Das Arbeitsgedächtnis, das im dorsolateralen PFC angesiedelt ist, benötigt zur optimalen Funktion u.a. einen moderaten Dopaminspiegel. Zu hohe oder zu niedrige Dopaminspiegel beeinträchtigen seine Funktion. Derartige Veränderungen können auf ganz verschiedene Weisen entstehen:
Gifte (z.B. Nikotin oder andere Stimulanzien) können den Dopaminspiegel im Gehirn erhöhen, Mangelernährung kann ihn verringern.
Akuter schwerer Stress erhöht den Dopaminspiegel im dlPFC stark, bestimmte andere Stressformen (z.B. chronischer sozialer Stress in der Jugend) verringern den Dopaminspiegel dort.
Starker (insbesondere frühkindlicher) Stress kann Gene epigenetisch verändern, was deren Aktivität, z.B. zur Produktion eines Enzyms oder Botenstoffs) dauerhaft erhöht oder verringert. Dies kann in unserem Beispiel dazu führen, dass der Dopaminspiegel im PFC dauerhaft erhöht oder verringert wird. Derartige epigenetische Veränderungen sind vererblich, sodass durch (Stress-)Erfahrungen ausgelöste Veränderungen über mehrere Generationen weitervererbt werden können.
Daneben haben verschiedene Genvarianten (Polymorphismen) Einfluss auf die Dopamin- und Noradrenalinwirkung. Diese werden nicht durch Umwelteinflüsse verursacht, sondern stellen Genvarianten ein, die durch Mutation entstanden sein dürften.
1.2.1. (Epi-)Gene verändern sich – Erfahrung kann vererbt werden¶
Epigenetik bedeutet, dass die Expression (Aktivität) von Gene aufgrund von (intensiven) Erfahrungen veränderlich sind. Erfahrungen, die ein Lebewesen selbst macht, schlagen sich ebenso in der Expression der eigenen Gene und damit in ihrer Aktivität nieder. Die epigenetischen Informationen, die die Aktivität der Gene codieren, können an die Nachkommen weitervererbt werden. Auf diese Weise können Anpassungen an Erfahrungen an kommende Generationen weitergegeben werden.
Eineiige Zwillinge haben zu Beginn ihres Lebens ein identisches Genom und ein sehr ähnliches Epigenom. Während die Gene sich nicht verändern, entwickeln sich mit zunehmendem Lebensalter die Epigenome der Zwillinge umso weiter auseinander, je unterschiedlicher deren Lebensumstände waren.15 Das Genom, also die DNA-Sequenz selbst, bleibt dabei unverändert.16
Solche epigenetische Veränderungen können auf verschiedenen Wegen erfolgen.17
Die DNA-Methylierung ist eine vererbbare epigenetische Markierung, bei der Methylgruppen an das DNA-Molekül angefügt werden und durch DNA-Methyltransferasen (DNMTs) 5-Methyl-Cytosin (5mC) bilden. In den Genomen von Säugetieren macht 5mC 2-5 % aller Cytosine aus.
Bei der DNA-Methylierung18 werden der DNA Methylgruppen angefügt. Dies erfolgt meist an den Cytosinbasen, indem DNA-Methyltransferasen (DNMTs) 5-Methyl-Cytosin (5mC) bilden. Die DNMT-Familie umfasst fünf Mitglieder, aber nur drei Enzyme, DNMT1, DNMT3a und DNMT3b, besitzen eine Methyltransferase-Aktivität, die die Übertragung einer Methylgruppe von S-Adenosyl-L-Methionin (SAM) auf Cytosin katalysiert.19 Je nach Art der Methylierung und dem methylierten Gen bewirkt Methylierung eine Einleitung der Transkription oder eine Stilllegung von Genen.20 Die durch die DNA-Methylierung verursachte Repression kann auf zwei Arten erfolgen. Der direkte Weg ist, wenn die Methylgruppen die Transkriptionsfaktoren daran hindern, an die Promotorregion zu binden. Der indirekte Weg unterdrückt die DNA-Expression unter Verwendung anderer chromatinmodifizierender Faktoren, die an methylierte CpGs binden. Die Methylierung von Promotorcytosinen in repetitiven Dinukleotidsequenzen von Cytosin und Guanin (CpG) ermöglicht es weiteren Methyl-CpG-bindenden Proteinen, wie dem Methyl-CpG-bindenden Protein 2 (MeCP2), die Expression des Gens zu binden und zu unterdrücken.21
DNA-Methylierung ist für eine gesunde Entwicklung eukaryotischer Organismen notwendig. Mausmodelle, denen DNA-Methyltransferasen fehlen, sterben während der Embryonalentwicklung.20
DNA-Methyltransferasen sind für die Aufrechterhaltung oder Etablierung von Methylierungsmustern essenziell. Wird die Aktivität von DNA-Methyltransferasen eingeschränkt, z.B. durch
Eine Behandlung mit DNMT-Inhibitoren erhöhte die DAT-mRNA-Spiegel in menschlichen Neuroblastomzellen leicht, während eine Gabe von HDACs einen deutlicheren DAT-Anstieg verursachte, was darauf hindeutet, dass die DAT-Spiegel möglicherweise anfälliger für eine verstärkte Histon-Acetylierung sind19
Histone sind Proteine, die DNA in Nukleosome (Struktureinheiten) ordnen und verpacken. Nukleosome bestehen idR aus zwei Kopien von jedem der vier Kern-Histone, H2A, H2B, H3 und H4, wobei 146 Basenpaare DNA umwickelt sind, um ein Octamer zu bilden. Histonmodifikationen sind Veränderungen in den Eigenschaften der Histone, wie Ladung, Form und Größe. Der Zustand des Chromatins wird im Großen und Ganzen durch kovalente Modifikationen der Histonschwänze gesteuert. Die wichtigsten Modifikationen sind21
Histonacetylierung beinhaltet die Bindung einer Acetylgruppe von Acetyl-CoA an die α-Aminogruppe der spezifischen Lysin (K)-Seitenketten. Histonacetylierung erfolgt durch das Enzym Histon-Acetyltransferase (HAT).
Die durch Histon-Deacetylasen (HDAC) katalysierte Deacetylierung entfernt die Acetylgruppen
Valproat, ein HDAC-Inhibitor, kann die DAT-mRNA- und -Proteinspiegel in menschlichen SK-N-AS-Zellen erhöhen. Epigenetische Modifikationen, wie die Histonacetylierung, könnten eine wichtige Rolle bei der Regulierung der DAT-Expression spielen.19
wird durch die Histonmethyltransferasen (HMTs) katalysiert, die eine Methylgruppe vom Methyldonator S-adenosyl-L-methionin (SAM) auf die Reste übertragen. Abhängig davon, welcher Rest methyliert wird, kann die Histonmethylierung die transkriptionelle Expression entweder verstärken oder unterdrücken.
Methylierung kann einfach, zweifach oder dreifach sein23
Acetylierung, Phosphorylierung und Methylierung von Histonen tragen durch unterschiedliche Verpackungsdichten zur
Aktivierung und Inaktivierung von Genen über einen größeren Bereich bei und können über mehrere Zellteilungen
aufrechterhalten werden.23
Mikro-RNAs (miRNAs) sind an der posttranskriptionellen Regulierung von Genen beteiligt. miRNA sind kleine, einzelsträngige RNAs mit einer Länge von etwa 21-23 Nukleotiden. Sie binden an ihre spezifischen Zielgene und reduzieren deren Expression.19
Eine Studie fand allein in Bezug auf 51 Gene, die mit ADHS assoziiert sind, in der 3’UTR von miRNA24
81 MRE-bildende SNP
101 MRE-brechende SNP
61 MRE-verstärkende SNP
41 MRE-verringernde SNP
MRE: miRNA recognition element / mikroRNA-Bindungselement SNP: Single-Nukleotid-Polymorphismen / Einzelnukleotid-Polymorphismen
Diese Kandidaten-SNPs innerhalb der miRNA-Bindungsorte dieser 51 Gene können die miRNA-Bindung und damit die mRNA-Genregulation verändern und so eine wichtige Rolle bei ADHS spielen. Innerhalb von 3’UTR von mRNAs vorhandene Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) können die miRNA-vermittelte Genregulation und dadurch die Anfälligkeit für eine Vielzahl menschlicher Krankheiten beeinflussen.
Verschiedene Umwelteinflüsse verändern die dopaminerge Transmission durch epigenetische Veränderungen,21 unter anderem die PAR-4 und DRD-2-Expression im Striatum.25 Bei rund 30 % der Depressionsbetroffenen wirken Serotonin- oder Noradrenalinwiederaufnahmehemmer nicht. Diese Betroffenen zeigen jedoch Merkmale dopaminerger Fehlfunktion.
(Traumatische) Erfahrungen sind in der Lage, die Expression von Genen eines Lebewesens so nachhaltig zu verändern, dass diese die Erfahrung sogar an ihre Kinder weitergeben. Menschen und andere Säugetiere, die aufgrund intensiver Stresserfahrung eine erhöhte Stressanfälligkeit entwickelt haben, vererben diese erhöhte Stressanfälligkeit (u.a. mittels Hypocortisolismus) an ihre Kinder weiter.26 Holocaustüberlebende, die eine PTBS entwickelten, vererben ihren Nachkommen einen dauerhaft niedrigeren Cortisolspiegel.26
Eine genetische Disposition kann also vererbt werden, nachdem Eltern diese durch Stresserfahrung erstmals selbst erworben haben.27
Beispiel für genetisch bedingte Stressempfindlichkeit bei Mäusen
Eine dysfunktionale Stressverarbeitung verursacht typische Symptome wie Impulsivität, Verzögerungsaversion oder Schwierigkeiten bei der Entscheidungsfindung. Massiver unvermeidbarer Stress verändert dauerhaft dopaminerge Funktionsabläufe in für Entscheidungsfindung essenziellen Gehirnarealen und beeinträchtigt den PFC in Bezug auf Inhibition und Arbeitsgedächtnis. Der Glial derived neurotrophic factor (GDNF) hat eine tragende Rolle in der Regulation von Dopamin in den Basalganglien und in Bezug auf das Überleben dopaminerger Neuronen.28
GDNF im Striatum bewirkt eine Stressresilienz.
Mäuse, die kein GDNF ausbilden können, hatten vor einer Stressexposition genauso wenig Probleme mit Verzögerungsaversion wie Mäuse, die GDNF ausbilden können. Nach der Stressexposition zeigten Mäuse, die einen teilweise verringerten GDNF Level hatten, impulsivere Entscheidungsreaktionen, was sich in einer verringerten Anzahl von Entscheidungen für eine spätere größere Belohnung im Sinne einer Verzögerungsaversion zeigte. Darüber hinaus zeigten die Mäuse mit verringertem GDNF nach der Stressexposition eine verringerte neuronale Aktivierung im oPFC und im Nucleus accumbens, was auf eine dysfunktionale Stressverarbeitung schließen lässt.29
Gene werden also durch Umwelteinflüsse dauerhaft in ihrer Aktivität verändert.3031
These: Traumata haben einen Zweck
Eine generationenübergreifende Wirkung von Traumata ist evolutionsbiologisch sinnvoll. Macht ein Individuum eine extrem (also überlebensrelevant) negative Erfahrung, haben dessen Nachkommen eine höhere Überlebenschance, wenn sie sich von diesem Gefahrenherd fernhalten, ohne dass sie die Erfahrung erst selbst machen müssen.
Wir vermuten, dass dieses Modell erklärt, warum auch viele Nordeuropäer eine tief sitzende, instinktive Angst vor Schlangen und Spinnen haben, obwohl in nordeuropäischen Breiten kaum jemals lebensgefährlichen Exemplare dieser Spezies lebten und diese Angst daher weder nützlich noch durch eigene Erfahrung erlernt sein kann. Menschen mit einer instinktiven Angst vor Spinnen und Schlangen dürften als die (erfolgreicheren) Nachkommen derjenigen betrachtet werden können, die eine traumatische Erfahrung mit einem derartigen Wesen überlebt haben – und zwar lange, bevor ihre Nachkommen nach Nordeuropa wanderten. Es wäre nachvollziehbar, dass diese Traumas tiefer in die Gene des Homo sapiens hineingewachsen sind, weil sie keine Einzelfälle waren, sondern über viele Generationen immer wieder aufgefrischt wurden.
Erwiesen: Epigenetik - es muss nicht immer Trauma sein
Eine deutliche und nicht nur kurzfristige Stressbelastung des Betroffenen kann disponierte Genanlagen ebenso aktivieren wie eine kurzfristige, aber sehr schwerwiegende Stressbelastung (Trauma). Eine solche Belastung kann verschiedene Formen haben. Je nach Sensibilität von Menschen bedarf es unterschiedlich hoher Belastungen, um den Stresslevel zu erzeugen, der dauerhafte Schäden verursacht.
Insbesondere kann eine (z.B. durch eine frühkindliche Stresserfahrung) veränderte Epigenetik über mehrere Generationen weitervererbt werden. Bei Ratten zeigten Nachkommen der dritten Generation von frühkindlich gestressten Ratten immer noch eine erhöhte Vulnerabilität für die Entwicklung psychischer Störungen durch einen second hit im jugendlichen Alter. Mit anderen Worten: Ratten, die in den ersten Lebenstagen Stress ausgesetzt wurden, gaben an Ihre Kinder, Kindeskinder und Kindeskindeskinder epigenetisch eine erhöhte Verletzlichkeit weiter (obwohl alle 3 nachfolgenden Generationen stressfrei aufwuchsen), und zwar dafür, im Falle einer Stressexposition im Jugendalter psychische Störungen über das gesamte Erwachsenenalter auszubilden.32 Dies erklärt vollständig das aus der Stressmedizin bekannte Modell des second hit zur Ausbildung von psychischen Störungen bei Menschen. Beim Menschen wurden ebenfalls Mechanismen gefunden, die eine solche epigenetische Vererbung von Erfahrungen erklären.33 Es bestehen Hinweise auf die Wirkung des second hit auch hinsichtlich der Symptomschwere von ASS.34
Stressbelastungen in der Pubertät können eine Potenzierung von frühkindlichen Stressbelastungen bewirken.35 Eine weitere Studie belegt, dass Erwachsene, die mehr als fünf ADHS-Symptome aus ihrer Kindheit berichteten, überdurchschnittlich häufig psychischen Störungen oder Sucht entwickelten.36
Interessanterweise scheint die mittlere Jugend nicht nur in negativer Richtung eine besonders empfindliche Zeit zu sein. Untersuchungen über die Wirkung von Enriched Environments bei Ratten zeigten bereits in der Kindheit positive Wirkungen. Der größte Vorteil wurde jedoch in der mittleren Jugend beobachtet. Enriched Environment bewirkte eine verbesserte selektive und auditive Daueraufmerksamkeitsleistung, erhöhtes Erkundungs- und Nahrungssammlungsverhalten sowie einen signifikanten Rückgang des Corticosteronspiegels sowie reduzierte Angstwerte.37
Einzelne bei ADHS involvierte Gene (insbesondere DRD4-7R, eine vor ca. 50.000 Jahren durch Mutation (also nicht epigenetisch) entstandene Genvariante des DRD4-Gens) bewirken eine höhere Sensibilität und damit auch höhere Vulnerabilität (Verletzlichkeit) der Betroffenen. Da diese Gene auch eine höhere Sensibilität für Förderung bewirken, also auch dann einen größeren äußeren Einfluss von äußerer Einwirkung begründen, wenn kein ADHS besteht, können diese Gene ganz allgemein die Grundlage von Hochsensibilität darstellen. Mehr zu Chance-/Risiko-Genen unter*⇒* Bindungsstil der Eltern zum Kind bei Chance-/Risiko-Genen besonders wichtig im Beitrag*⇒ Sichere Bindung schlägt genetische Disposition bei ADHS* im Kapitel ⇒ Prävention.
Es gibt Versuche einer mathematischen Berechnung, welchen Einfluss epigenetische Einflüsse (hier: durch Methylierung) einerseits und Umwelteinflüsse andererseits auf die Entstehung von ADHS haben.38
Umwelt- und Lebenserfahrungen beeinflussen das biologische Alter. Dieses lässt sich anhand von DNA-Methylierungswerten als Marker ermitteln.
Eine Studie untersuchte den Zusammenhang zwischen a. ADHS-PRS (Polygenic Risc Score), b. der bei ADHS verkürzten Lebenserwartung und c. epigenomweiten DNA-Methylierungswerten als Indiz für die biologische Alterung und ein früheres Sterbealter (hier: GrimAge).
Der um Kovariaten bereinigte ADHS-PRS war signifikant und direkt mit dem GrimAge assoziiert. Der Effekt des ADHS-PRS auf das GrimAge wurde am stärksten durch Bildung, dann durch Rauchen, depressive Symptome, BMI und Einkommen vermittelt.
Bildung scheint eine zentrale Rolle bei der Abschwächung negativer Auswirkungen auf die epigenetische Alterung durch verhaltensbedingte und soziodemografische Risikofaktoren im Zusammenhang mit ADHS zu spielen.39
1.2.1.3. Beispiele epigenetischer Vererbungen in Bezug auf ADHS¶
1.2.1.3.1. Nikotinkonsum des Vaters vor der Zeugung¶
Mäuse, deren Väter chronisch Nikotin ausgesetzt waren, während die Mütter keiner Arzneimittelexposition ausgesetzt waren, zeigten Hyperaktivität, eine Nikotin-induzierte beeinträchtigte motorische Sensibilisierung und verringerte Dopamin- und Noradrenalinspiegel im Striatum und PFC.40 Diese Hyperaktivität wurde durch verringerte Dopamintransporter vermittelt. Die Nikotinexposition erhöhte epigenetisch das DNA-Methylierungsniveau der DAT in den Spermien der Mäuseväter und den Gehirnen der Mäusenachkommen. Dies bewirkte eine verringerte Expression von DAT im Gehirn der Nachkommen und dadurch zu erhöhten extrazellulären Dopaminspiegeln. Daraus resultierte eine Aktivierung der D2-Rezeptoren, die zu einer Dephosphorylierung von AKT führte, was wiederum die Aktivierung von GSK3α/β verstärkte, die schließlich Hyperaktivität bei den Nachkommen verursachte.41
Nikotinkonsum des Vaters verursachte epigenetische Veränderungen des Dopamin D2-Rezeptors. Die Kinder der ersten und zweiten Generation zeigten ADHS-typische Beeinträchtigungen:42
1. Generation:
signifikant erhöhte spontane Bewegungsaktivität (Hyperaktivität) (Männchen und Weibchen)
signifikante Defizite beim Umkehrlernen (Männchen und Weibchen)
signifikante Aufmerksamkeitsdefizite (Männchen)
signifikant verringerter Monoamingehalt im Gehirn (Männchen)
signifikante Defizite beim Umkehrlernen (Männchen)
Wir vermuten, dass Nikotinkonsum der Mutter vor der Zeugung ebenso epigenetisch an die Kinder weitergegeben wird.
1.2.1.3.2. Missbrauch oder Vernachlässigung der Mutter in deren Kindheit¶
Die Kinder von Müttern, die in ihrer Kindheit misshandelt wurden, hatten häufiger:43
internalisierende Problemen im klinischen Maß (Odds Ratio 2,70)
ADHS (OR 2,09)
Autismus-Spektrum-Störung (OR 1,70)
Fettleibigkeit (bei Mädchen) (OR 1,69)
Asthma (OR 1,54)
Multimorbiditäten
Die Mütter, die mehrfachen Formen von Misshandlungen in der Kindheit ausgesetzt waren, hatten die Kinder mit den höchsten Risikoerhöhungen, was auf eine Dosis-Wirkungs-Beziehung hindeutet.
Es besteht ein starker genetischer Einfluss (genetische Prävalenz: 76 %);44 andere nennen 70 – 80 %, 50 – 98 %45 oder 88 %46 Eine extrem große Untersuchung von 4,4 Millionen Zwillingen fand eine Heritabilität von 80 %.47 Unter den ADHS-Fällen mit klinischer Intensität sollen es sogar bis zu 90 % sein.48
Es wird erörtert, ob die Erblichkeit von ADHS bei Erwachsenen geringer ist als bei Kindern, ob also der Anteil von Umwelteinflüssen auf ADHS-Entstehung bei Erwachsenen höher ist.49
Eine Studie an 15.198 schwedischen Zwillingen von 20 bis 46 Jahren fand eine Heritabilität von 37 % für Unaufmerksamkeit und von 38 % für Hyperaktivität-Impulsivität. 52 % der phänotypischen Korrelation zwischen Unaufmerksamkeit und Hyperaktivität-Impulsivität ließen sich durch genetische Einflüsse erklären, während der verbleibende Teil der Kovarianz durch nicht geteilte Umwelteinflüsse erklärt wurde. Diese Ergebnisse wurden über Altersschichten hinweg repliziert.50
Was bedeutet Heritabilität / Vererblichkeit?
Heritabilität ist das Maß, in dem Eigenschaften von Vorfahren auch bei den Kindern vorgefunden wird.
Die %-Zahlen geben dabei das Maß an, wie häufig Kinder die Eigenschaften ihrer Eltern teilen, nicht die Wahrscheinlichkeit ihres Eintritts.
Die Heritabilität einer Eigenschaft ist in einer Population immer auch von der Anzahl und Intensität der unterschiedlichen Umweltbedingungen abhängig.
Denkexperiment: Lebten alle Mitglieder einer Population unter 100 % identischen Umweltbedingungen (was in der Praxis unmöglich ist, da die Mitglieder auch dann noch individuelle Erfahrungen machen, was wir in unserem Gedankenexperiment einmal ausblenden) wäre der Heritabilität aller Eigenschaften 100 % – und dies nur, weil der Umwelteinfluss stets identisch wäre, also 0 % Unterschiede verursacht. Das bedeutet umgekehrt: zwei Populationen mit unterschiedlich variablen Umweltbedingungen haben in Bezug auf dieselbe Eigenschaft eine unterschiedliche Heritabilität. Oder, anders formuliert: Je extremer die Umweltbedingungen sich unterscheiden, desto geringer wird die Heritabilität, obwohl die Gene den gleichen Einfluss ausüben.
Gene, die Eigenschaften auslösen, bewirken diese auch bei den Eltern. Diese Eigenschaften (Verhaltensweisen) der Eltern wirken auch über die Erziehung auf ihre Kinder. Mütter mit ADHS behandeln ihre Kinder unaufmerksamer als Mütter ohne ADHS.51 Diese Behandlung hat einen eigenen Einfluss auf das Verhalten der Kinder. Heritabilität kann hier zwischen Genen und Erziehungswirkung nicht unterscheiden.
Die Heritabilität für schwere Depression lag hier bei 30 %. Die Schätzungen basierend auf den gemessenen Genotypen waren niedriger und reichten von 10 % für Alkoholabhängigkeit bis 28 % für OCD. Andere Quellen benennen den genetischen Anteil an der Entstehung von Depressionen mit ca. 40 %.52 Die Heritabilität für Angststörungen liegt bei 30 bis 40 %, für Intelligenz bei 55 %, für Persönlichkeitseigenschaften bei 40 %. Die Heritabilität für SCT soll bei 55 bis 60 % liegen.48
18 % der Eltern von ADHS-Betroffenen haben selbst ADHS.53 Dabei ist zu berücksichtigen, dass die Prävalenz für ADHS bei Erwachsenen nur halb so hoch ist wie bei Kindern.
Das Risiko für Geschwister von Betroffenen, ebenfalls ADHS zu haben, liegt bei 35 %.53
Eineiige Zwillinge eines ADHS-Betroffenen haben ein ADHS-Risiko von 65 %,5354](http://www.devcogneuro.com/Publications/ADD.pdf) zweieiige Zwillinge (ebenso wie Geschwister aus getrennter Schwangerschaft) von “nur” 28 %54](http://www.devcogneuro.com/Publications/ADD.pdf) bis 35 %53
Leibliche Eltern Betroffener haben ein dreifach höheres Risiko, ebenfalls AD(H)s zu haben, als nicht leibliche Eltern (Adoptiveltern).53
2.1. Vererblichkeit von Genvarianten: zeitlich unbegrenzt¶
Genvarianten / Genmutationen sind unabhängig von Umwelteinflüssen und können dauerhaft weitervererbt werden.
Sie sind vererbbar, zumindest über ca. 3 Generationen57
Sie sind lebenslang dynamisch und potenziell reversibel58
Eine Übersichtsarbeit zur epigenetischen Verursachung von ADHS erstellten Hamza et al.59Epigenetik ist damit der Schlüssel zum Verständnis der Bedeutung von Umwelteinflüssen bei ADHS, die eben höher sind als der nicht vererbliche ADHS-Anteil von 20 bis 25 %, während zugleich 75 bis 80 % des ADHS-Risikos erblich sind.
3. Multigenetische Ursache – hunderte Kandidatengene für ADHS¶
ADHS wird nicht durch ein einzelnes Gen ausgelöst oder disponiert. Nach derzeitigem Wissensstand sind hunderte Kandidatengene bekannt und wahrscheinlich tausende Gene involviert. (Näheres hierzu unter ⇒ Kandidatengene bei ADHS)
Gleichwohl tragen die bekannten Gene bislang lediglich 5 % der Vererblichkeit, was darauf hindeutet, dass noch wesentlich mehr Gene involviert sind. Eine Studie fand bei den Probanden mit den niedrigsten 20 % des ADHS-PGS (polygenic (risk) score)60
eine um rund 18 % verringerte Wahrscheinlichkeit, ADHS zu bekommen
Das Risiko, das sich aus der Summe der vorhandenen Gene ergibt, lässt sich als Polygenic Risk Score beschreiben. ADHS-PRS-Werte (die individuelle Schätzung der SNP-Gesamtwirkung) korrelieren wertabhängig signifikant mit ADHS-Diagnose und ADHS-Symptomschwere nach4
klinischen Stichproben
Bevölkerungsstichproben
Elternberichten
Selbstberichten
Lehrerbewertungen
Zwillingsstudien
Eine Studie konnte bei Kindern anhand der psychischen Symptome im Alter von 7 und 13 Jahren einen erhöhten PRS in Bezug auf ADHS und Schizophrenie feststellen, nicht aber in Bezug auf Depression und ASS.61
Eine großangelegte Untersuchung (n = 5.808) kam zu dem Ergebnis, dass die multiplen Genrisiken von ADHS signifikante Auswirkungen auf die erreichte Ausbildung und kognitive Leistungsfähigkeit haben.62 Das genetische Risiko ist ein guter Prädiktor für das Auftreten und die Schwere von ADHS.63 Auch andere Untersuchungen bilden inzwischen aus der Analyse der vorgefundenen Genvarianten polygenetische Risikowerte, die ADHS-Symptome vorhersagen können.64 Der PRS sollte nunmehr die Diagnose von ADHS unterstützen können.65
Das Transkriptom ist Gesamtheit der zu einem Zeitpunkt in einer Zelle von DNA in RNA umgeschriebenen (= transkribierten) Gene, mithin die Summe aller in einer Zelle hergestellten RNA-Moleküle. Es gibt den Zustand aller aktiven Gene in der Zelle wieder.
Eine Trankriptoms-Assoziationsstudie erstellte transkriptomische Risikoscores (TRS) in peripheren mononukleären Blutzellen von ADHS-Betroffenen. Der TRS bei ADHS ist erhöht. Der TRS korrelierte nicht mit dem PRS (Polygenic risk score). Eine Kombination von PRS und TRS verbesserte den Anteil der erklärten Varianz gegenüber dem reinen PRS-Modell erheblich.66
3.3. Modell der synergistischen Summierung mehrerer Genwirkungen¶
Wir haben derzeit folgendes Verständnis von der Zusammenwirkung mehrerer Gene in Bezug auf die Entstehung von ADHS bzw. Störungsbildern, die multigenfaktoriell verursacht werden.
Wenn wir im (stark vereinfachten) Bild bleiben, dass ADHS seine Symptome durch eine verringerte Wirkung von Dopamin und Noradrenalin vermittelt, hätte jedes der involvierten (aktivierten) Gene auf seine Weise einen (kleinen und allein noch völlig unbedeutsamen) Einfluss, der die Wirksamkeit der involvierten Neurotransmitter verringert.
Auf den Dopamin(wirk)spiegel im Striatum haben unter anderem Einfluss:
DAT1-10R 40 bp67 führt im Striatum dazu, dass das ausreichend ausgeschüttete Dopamin schon wieder von der sendenden Synapse zurückaufgenommen wird (Wiederaufnahme, Reuptake) bevor es von Rezeptoren der empfangenden Synapse angenommen werden kann, um dort seine erforderliche Wirkung auszuüben.
DRD4-7R 48 bp67686970 verringert im Striatum die Empfindlichkeit von D4-Rezeptoren der empfangenden Synapse, sodass diese erst auf höhere Dopaminmengen reagieren. Da D4-Rezeptoren inhibitorisch wirken, verursacht DRD4-7R eine geringere Hemmung, also eine größere Reaktivität der Nervenzellen (hier: im Striatum).
Weitere Gene tragen auf anderer Weise zu einer verringerten Dopaminwirkung im Striatum bei.
Jedes dieser Gene trägt (in der bei ADHS “schädlichen” Variante) nur einen kleinen Teil zu ADHS bei (z.B. zum Dopamindefizit im Striatum). Diese Wirkung summiert sich, wenn mehrere ADHS-Kandidaten-Genvarianten (z.B. DAT1-10 R 40 bp und DRD4-7R 48 bp und weitere Gene) gleichzeitig vorliegen.71
Würden nun noch weitere Gene in einer Variante oder epigenetischen Ausprägung vorliegen, die den Dopaminspiegel oder die Nutzung von Dopamin im Striatum durch hemmende Rezeptoren (z.B.: D2, D3) herabsetzte, würde dies synergistisch zu einer noch stärkeren Reaktivität des Striatums führen.
Das Striatum vermittelt Motivation und motorische Steuerung. Eine verringerte Aktivität des Striatums aufgrund eines durch erhöhte DAT-Dopaminwiederaufnahme verringerten Dopaminspiegels im synaptischen Spalt könnte die Anhedonie erklären. Der verringerte Dopaminspiegel einer zugleich verringerten Dopaminempfindlichkeit des D4-Rezeptors könnte dessen hemmende Funktion ausschalten, was zeitgleich zur bestehenden Anhedonie und Antriebslosigkeit eine mangelhafte Impulskontrolle und vermehrte Hyperaktivität auslösen könnte. Dies könnte erklären, warum diese Symptome häufig gemeinsam auftreten.
Untersuchungen fanden Hinweise, dass DRD4-7R und DAT1-10R mit externalisierenden Verhaltensweisen korrelierten.72
Würden zugleich andere Gene in dopaminwirksamkeitserhöhender Weise auftreten, könnten diese das Problem teilweise oder ganz ausgleichen, während sie, in Kombination mit anderen dopaminwirksamkeitserhöhenden Genen, eine Fehlfunktion des Striatums aufgrund überhöhter Dopaminwirkung verursachen könnten.
Die Verteilung der Gene variiert zwischen menschlichen Ethnien.73
Dieses Modell dürfte auf alle psychischen Störungen übertragbar sein, die multigenfaktoriell verursacht werden.
Es kann weiter erklären, warum manche Menschen die XY-Symptome (z.B. ADHS, Borderline, Angststörung …) nur dann entwickeln, wenn sie zusätzlich zu ihrer schwachen genetischen Disposition einer chronischen Stressbelastung ausgesetzt sind, die dann den erforderlichen weiteren Beitrag beisteuert, den Neurotransmitterspiegel so sehr aus dem Gleichgewicht zu bringen, dass sich Symptome zeigen.
Bei diesen (leicht) Betroffenen sind nach diesem Gedankenbild zwar etliche Gene in Richtung des jeweiligen Neurotransmitterungleichgewichts aktiviert, jedoch nicht so viele, um bereits allein die Symptome der Störung auszulösen. Erst der hinzutretende chronische Stress bringt das Neurotransmittergleichgewicht so durcheinander, dass nun das zur Symptomausbildung erforderliche Neurotransmitterungleichgewicht (im Falle von ADHS: Dopamin- und Noradrenalinmangel) eintritt. Dieses Modell könnte schlüssig erklären, wieso in einer Langzeituntersuchung etlichen sicher diagnostizierten Borderline-Betroffenen nach einem halben Jahr keine Diagnose mehr gegeben werden konnte:74 es wäre denkbar, dass die Stresssituation (Trennung vom Partner, Tod eines Familienangehörigen), die die für eine Voll-Betroffenheit “fehlenden” Gene ersetzt hatte, sich gegeben haben könnte. Mit anderen Worten: Die genetische Veranlagung umfasste nicht so viele Gene, als dass das Neurotransmitterungleichgewicht bereits ohne akute Stressbelastung bestünde. Bei Betroffenen, die die Symptome auch bei nahezu inexistenter Stressbelastung haben, sind nach diesem Bild dagegen genug störungsspezifische Gene gemeinsam aktiviert, um die Symptome bereits ohne Stressbelastung auszubilden.
Die Anzahl der Gene, die gleichzeitig betroffen sind, und die gemeinsam z.B. den Spiegel eines spezifischen Neurotransmitters an einer bestimmten Stelle im Gehirn beeinflussen, bestimmen nach dieser Vorstellung dimensional das Maß der Störung.
Eine kategoriale Störung wäre nach unserem Verständnis lediglich bei Störungsbildern naheliegend, die kausal auf einzelne oder sehr wenige Gene zurückführbar sind.
Psychotherapie ist in der Lage, Stressbelastungen zu verringern. Beispiele:
Tiefenpsychologische Therapie kann mögliche Ursachen aufdecken, die zu Fehlverhalten führen, weil Verhalten anderer dysfunktional interpretiert wird; durch eine Korrektur dysfunktionaler Denk- und Verhaltensmuster können belastende Situationen umgedeutet und sinnstiftend reintegriert werden.
Kognitive Verhaltenstherapie kann den Umgang mit Symptomen erleichtern und so einen funktionaleren Umgang mit problematischen Situationen fördern
Achtsamkeitsbasierte Therapieformen können den Stresspegel senken und den Serotoninspiegel langfristig erhöhen.
Humanistische Psychotherapien wie personenzentrierte Therapie, Gestalttherapie etc.
Bislang gibt es nur wenige Untersuchungen über die Auswirkung von Psychotherapie auf die epigenetische Expression von Genen. Es wird jedoch erörtert, dass “positive” epigenetische Veränderungen durch Psychotherapie ebenso weitervererbt werden könnte wie “negative” epigenetische Veränderungen durch Stresserfahrungen und so einen Beitrag zur Prävention vor psychischen Störungen leisten könnten.5575
Grundlegend zur Wirkung von Psychotherapie aus neurobiologischer Sicht: Grave (2005): Neuropsychotherapie.
Eine Untersuchung an Borderline-Betroffenen fand, dass 4 Wochen intensive dialektische behaviorale Therapie (DBT) bei Therapie-Respondern eine Verringerung der CpG-Methylierung der Exons I und IV des BDNF-Gens in Blutleukozyten bewirkte, während sie bei den Therapie-Nonrespondern, die also auf die Therapie nicht ansprachen, weiter anstieg. Die Methylierung vor der Behandlung korrelierte mit der Anzahl der kindlichen Traumatisierungen. Der BDNF-Methylierungsstatus korrelierte signifikant mit dem Maß der Depression, Hoffnungslosigkeit und Impulsivität. Es wurde jedoch kein Zusammenhang zwischen BDNF-Plasmaspiegel und Methylierungsstatus gefunden.76 Die Effektstärke der DBT bei Respondern lag bei bis zu 0,77 und korrelierte im Maß mit der Methylierung.55
Eine Untersuchung von Veteranen mit posttraumatischer Belastungsstörung (PTBS/PTSD) fand, dass eine höhere Methylierung von Cytosin aus Blutlymphozyten in der Promotorregion des GR-Gens NR3C1 das Responding auf eine 12-wöchige Psychotherapie statistisch hochsignifikant vorhersagte. Der NR3C1-Methylierungsgrad veränderte sich durch die Therapie nicht signifikant. Die Methylierung des FK506-Bindungsprotein 5 (FKBP5)-Gens (das ein Co-Chaperon-Protein des Glucocorticoidrezeptors kodiert) hatte dagegen keine Vorhersagekraft für die Therapieresponse, nahm dafür durch Therapie tendenziell ab.77
Eine erfolgreiche Behandlung von PTBS/PTSD verändert die Methylierung involvierter Gene.78
Eine Untersuchung an Betroffenen einer Panikstörung fand eine verringerte Methylierung im MAO-A-Gen. MAO-A baut Amine wie Dopamin, Noradrenalin oder Serotonin ab. Nach 6 Wochen kognitiver Verhaltenstherapie CBT korrelierte ein Anstieg der MAO-A-Methylierung mit einer Reduktion der Agoraphobie-Symptome.79 Auch hier scheint die Effektstärke sehr hoch zu sein.55
Eine Studie an Kindern mit Angststörungen fand, dass eine 12-wöchige kognitive Verhaltenstherapie bei den Betroffenen mit der größten Verringerung der Angst eine statistisch signifikante verringerte Methylierung von CpG IV von FKBP5 bewirkte. Therapie-Nonresponder erfuhren eine Erhöhung der Methylierung, was vor allem auf Kinder mit FKBP5-Risikogenotypen zutraf. Die Therapie-Response war nicht mit FKBP5-Polymorphismen oder dem Maß der DNA-Methylierung vor der Behandlung verbunden. Zu Glucocorticoidrezeptor-Polymorphismen oder -Methylierung fand sich keine Korrelation.80
Eine Studie an Depressionsbetroffenen fand eine erhöhte Methylierung von GLUT 1, das den insulinunabhängigen Glucosetransporter 1 kodiert, der am Hirnstoffwechsel beteiligt ist. Die Therapie-Responder (Symptome ließen nach) zeigten nach 6 Wochen stationärer Behandlung mit kognitiver Verhaltenstherapie und Antidepressiva eine signifikant niedrigere GLUT 1-Methylierung im Vergleich zu Betroffenen, deren Symptome nicht nachließen.81 Die Effektstärke scheint jedoch eher klein zu sein.55
Eine Pilotstudie beobachtete epigenetische Veränderungen innerhalb von 24 Stunden auf eine psychisch-körperliche Behandlung “mind-body therapeutic protocol (MBT-T)”.82
Eine Untersuchung berichtet von epigenetischen Veränderungen durch Meditation.83
Mäusemännchen, bei denen durch frühkindliche Traumata (Trennung von der Mutter) epigenetische Veränderungen im Hippocampus (erhöhte Expression des Glucocorticoidrezeptors (GR) und verringerte DNA-Methylierung des GR-Promotors) und in Spermazellen verursacht werden, zeigen psychische Verhaltensveränderungen, die sie – gemeinsam mit den epigenetischen Veränderungen – auch an ihre Nachkommen weitergeben. Eine Studie zeigte, dass Enriched Environment im Erwachsenenalter der Mäusemännchen dazu führte, dass die Verhaltensänderung nicht mehr an den Nachwuchs weitergegeben wurden. Der Nachwuchs zeigte ein Umkehrung der Veränderungen der GR-Genexpression und der DNA-Methylierung im Hippocampus.84
Eine Studie stellte bei Kindern mit einer Angststörung, die auf eine Kognitive Verhaltenstherapie ansprachen, eine erhöhte DNA-Methylierung des SERT fest, während sie bei Nonrespondern weiter abnahm.85
Bei Kindern mit einer Angststörung wurde die Auswirkung einer Expositionstherapie gemessen. Eine Verringerung der Symptomschwere korrelierte mit einer Verringerung der prozentualen DNA-Methylierung von FKBP5 an einer CpG-Stelle von Intron 7 und einem besseren Ansprechen auf die Therapie. Veränderungen der DNA-Methylierung beeinflussten die FKBP5-Expression nicht.86
5. Kandidatengene und deren Aktivierung durch frühkindlichen Stress bei anderen psychischen Störungen¶
Der grundsätzliche Mechanismus, dass bestimmte Gene Menschen dafür empfänglich machen, bei einer übermäßigen Stressbelastung in der Kindheit eine psychische Störung zu entwickeln, ist keine spezifische Eigenart von ADHS. Je nach genetischer Disposition entwickeln sich aus frühkindlicher Stressbelastung lediglich unterschiedliche psychische Störungen.
Dies erklärt zugleich das Phänomen der Komorbiditäten. Eine frühkindliche Stressbelastung aktiviert vorhandene Gendispositionen. Hat ein Mensch Gendispositionen für mehrere psychische Störungen, werden diese durch entsprechende Umwelteinflüsse (mindestens wesentlich wahrscheinlicher) gleichzeitig aktiviert.
Eine umfassende Darstellung zu den Auswirkungen von frühkindlichem oder lang anhaltendem Stress findet sich unter ⇒ Gene + frühkindlicher Stress als Ursache anderer psychischer Störungen
Manche Menschen überstehen Schicksalsschläge recht unbeeindruckt, andere entwickeln sehr starke Stresssymptome und/oder psychische Störungen.
Resilienz ist eine Folge unzähliger protektiver Faktoren, insbesondere Persönlichkeitseigenschaften, sozioökonomische Faktoren, Familie, Religion und andere.
Eine genetische Ausstattung, die jeweils diejenigen Varianten der betreffenden Gene beinhaltet, die keine Vulnerabilität für Stressempfindlichkeit vermitteln, sichert gegen extreme Verhaltensweisen – im Guten (weniger Risiko) wie im Schlechten (weniger Chance).
Als wir diese Sätze schrieben, war uns das Buch Resilienz von Christina Berndt87 noch unbekannt, das diese Schlussfolgerung eindrücklich bestätigt.
Die in den 1960er-Jahren entdeckten Endogenen Retroviren sind Retroviren, die keinen vollständigen Replikationszyklus durchlaufen, sondern im Genom des Individuums als Provirus weitervererbt werden. Endogene Retroviren sind vermutlich vor vielen Generationen durch Infektionen der Keimbahnzellen bei Wirbeltieren entstanden. Neben ERV können aber wohl auch andere Viren endogen werden.89
Retroviren schreiben mittels des Enzyms Reverse Transkriptase ihr RNA-Genom in die chromosomale DNA und integrieren ihre RNA dadurch in die DNA der Wirtszelle. Gelingt es ihnen, Keimzellen zu infizieren, werden sie damit zu endogenen Retroviren und können über viele Generationen weitervererbt werden.
Zum Teil bleiben endogene Retroviren nur über kurze Zeit (einige Hundert Generationen) infektiös, weil sich bei der Replikation durch den Wirt Mutationen (z.B. Punktmutationen, Deletionen, Insertionen anderer Retroelemente, Rekombinationen, Mini- und Mikrosatelliten-Expansionen) ansammeln, die zur schleichenden Virus-Inaktivierung führen. Ebenso führen epigenetische Veränderungen zur Deaktivierung von ERV.90
Bleiben endogene Retroviren jedoch aktiv, können sie weiter Virenpartikel produzieren.
Bislang wurden im menschlichen Genom mehrere tausend HERV gefunden, die rund 8 % des menschlichen Genoms ausmachen. Ca. 0,5 % des menschlichen Genoms bestehen aus replikationsfähigen Proviren.
HERV können sich in das menschliche Genom integrieren und dabei die Struktur und/oder Funktion von Genen verändern9192
Daher ist denkbar, dass HERV auch die Expression von Genen beeinträchtigen, die bei ADHS relevant sind.93
Manche Humane Endogene Retroviren (HERV) scheinen an der Entstehung bestimmter Autoimmunerkrankungen beteiligt zu sein, z.B. bei Multipler Sklerose. Andere HERV wirken bei der Entwicklung und Regulation wichtiger Organe mit, z.B. der Plazenta bei Säugetieren.
Die potenzielle Reaktionsfähigkeit von HERV auf Umweltfaktoren spielt eine wichtige Rolle bei den Wechselwirkungen zwischen Genen und Umwelt. 89
Eine erste Untersuchung stellte in einem Einzelfall eines ADHS-Betroffenen einen Einfluss von MPH auf die HERV-Transkription in PBMCs fest. Dabei korrelierte eine Verringerung der HERV-H-Expression mit der Verbesserung der ADHS-Symptome nach 6 Monaten Behandlung mit MPH.100 Eine weitere Studie bestätigte an einer sehr kleinen Probandenzahl (7 Betroffene) eine Korrelation zwischen Symptomrückgang und HERV-H-Aktivitätsrückgang durch MPH.101
Weiter wurde von einer Korrelation des Rückgangs der HERV-H-Aktivität und der Symptomverbesserung bei ASS durch Methylphenidat berichtet. Die genannten Quellen geben hierzu allerdings nichts her.102
