1. Gene als genetische Kandidaten bei ADHS mit plausiblem Wirkweg auf ADHS

• ADHS-Kandidaten-Gene mit plausiblem Wirkweg in Bezug auf ADHS
• Dopamin
  • Dopaminsynthese
    • 1.8. DDC, AADC, Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (Chromosom 9q34.2)
    • 1.9. TH, Tyrosinhydroxylase (Chromosom 11p15.5)
    • 1.121. AS3MT, Arsenite Methyltransferase
    • FAH, Fumarylacetoacetate Hydrolase
  • Dopaminspeicherung und -freisetzung
    • 1.28. SNAP25, Synaptosome Associated Protein 25 (Chromosom 20p12.3; T1065G)
    • 1.275. SYT1, Synaptotagmin 1
    • 2.99. DNM1, Dynamin 1
  • Dopaminwirkung
    • 1.1. DRD1, Dopaminrezeptor D1 (Chromosom 5q35.2)
    • 1.2. DRD2, Dopaminrezeptor D2 (Chromosom 11q23.1; TAQ1A, rs1800497)
    • 1.3. DRD3, Dopaminrezeptor D3 (Chromosom 3q13.31)
    • 1.4. DRD4, Dopaminrezeptor D4 (Chromosom 11p15.5 Exon III, VTNR) (x)
    • 1.5. DRD5, Dopaminrezeptor D5 (Chromosom 4p16.1-p15.3; CARepeat,­ 148 bp)
    • 1.234. ADORA2A, ADENOSIN A2A RECEPTOR
    • 1.109. PPP2R2B, Protein Phosphatase 2 Regulatory Subunit B beta
  • Dopaminabbau
    • Dopaminwiederaufnahme
      • 1.6. SLC6A3, DAT1, Dopamin-Transporter-Gen (Chromosom 5p15.3; 10-R-Allel, VNTR)
      • 1.18. SLC6A2, NET, Noradrenalin-Transporter-Gen (Chromosom 16q12.2)
      • 1.97. CACNA1C, Calcium Voltage-Gated Channel Subunit Alpha1 C
      • 1.98. CACNB2, Calcium Voltage-Gated Channel Auxiliary Subunit Beta 2
      • 1.105. MAN2A2, Mannosidase Alpha Class 2A Member 2
      • 2.104. STT3A, STT3 Oligosaccharyltransferase Complex Catalytic Subunit A
    • 1.93. TAF1, TAF1 RNA POLYMERASE II, TATA BOX-BINDING PROTEIN-ASSOCIATED FACTOR, 250-KD
    • Dopaminmetabolisierung
      • 1.10. MAOA, Monoaminoxydase-A-Gen (Chromosom Xp11.3) (x)
      • 1.11. MAOB, Monoaminoxydase-B-Gen (Chromosom Xp11.4-p11.3)
      • 1.12. COMT, Catechol-O-Methyltransferase (Chromosom 22q11.21)
        • 1.12.1. COMT Val158Val
        • 1.12.2. COMT Met158Met
        • 1.12.3. COMT Val108/158 Met
      • 1.283. STS, STEROID SULFATASE
  • Dopaminregulierung
    • 1.31. DRD1IP, Calcylon (Chromosom 10q26) (x)
    • 1.78. MTHFR, 5,10-METHYLENETETRAHYDROFOLAT REDUKTASE
    • 1.81. ARTN, Artemin; 1p34.1
    • 1.127. GPR139, Probable G-protein coupled receptor 139
    • 1.279. FOXP2
    • 1.303. NR4A2, NURR1, Nuclear Receptor Subfamily 4 Group A Member 2
    • 1.122. CSMD1, CUB And Sushi Multiple Domains 1
  • Kaliumkanäle beeinflussen Dopamin
    • 1.85. KCNJ6, Potassium Inwardly Rectifying Channel Subfamily J Member 6
    • 1.67. DPP10, Dipeptidyl Peptidase Like 10 (Chromosom 2q14.1)
    • 1.268. KCNC2, Potassium Voltage-Gated Channel Subfamily C Member 2
    • 1.100. DPP6, Dipeptidyl-Aminopeptidase-ähnliches Protein 6
    • 1.64. KCNC1 (Chromosom 11p15.1)
    • 1.65. KCNIP4, Potassium Voltage-Gated Channel Interacting Protein 4 (Chromosom 4p15.3-p15.2)
    • 1.66. KCNIP1, Potassium Voltage-Gated Channel Interacting Protein 1
    • 1.256. ALG10, ALG10 Alpha-1,2-Glucosyltransferase
  • Sonstige dopaminerge Einflüsse
    • 1.30. ADGRL3, LPHN3, Latrophilin-3 (Chromosom 4q13.1)
    • 1.296. SORCS3, Sortilin Related VPS10 Domain Containing Receptor 3
    • 1.76. DIRAS2; DIRAS FAMILY, GTP-BINDING RAS-LIKE PROTEIN 2 (Chromosom 9q22.2)
    • 1.90. TLE1, TRANSDUCIN-LIKE ENHANCER OF SPLIT 1
    • 1.125. FERMT3, FERM Domain Containing Kindlin 3
    • 1.82. GLI1; PPD1; GLI Family Zinc Finger 1
    • 1.307. DGKH; Diacylglycerol Kinase Eta
    • 1.101. EMP2, Epithelial Membrane Protein 2
    • 1.317. SYN3, Synapsin III
    • 1.318. SYN1, Synapsin 1
• Noradrenalin
  • Noradrenalinsynthese
    • 1.7. DBH, Dopamin-beta-Hydroxylase (Chromosom 9q34.2; Taql A)
  • Noradrenalinwirkung
    • 1.46. ADRA1A, ALPHA-1A-ADRENERGIC RECEPTOR (Chromosom 8p21.2)
    • 1.17. ADRA2A, ALPHA-2A-ADRENERGIC RECEPTOR (Chromosom 10q25.2)
    • 1.69. ADRA2C, ALPHA-2C-ADRENERGIC RECEPTOR (Chromosom 4p16.3)
    • 1.44. ADRB2, BETA-2-ADRENERGIC RECEPTOR (Chromosom 5q32)
  • Noradrenalinabbau
    • Noradrenalinwiederaufnahme
      • 1.18. NET, Noradrenalin-Transporter-Gen (Chromosom 16q12.2)
    • Entwicklung des Noradrenalinsystems
      • 1.329. MECP2
• Serotonin
  • Serotoninsynthese
    • 1.16. Tryptophanhydroxylase-Gen (Chromosom 11p15.1)
    • 1.77. TPH1, Tryptophanhydroxylase-1-Gen (Chromosom 11p15.1)
    • 1.21. TPH2, Tryptophanhydroxylase-2-Gen (Chromosom 12q21.1)
  • Serotoninwirkung
    • 1.13. HTR1B, Serotoninrezeptor 1B (Chromosom 6q14.1)
    • 1.51. HTR1E, Serotoninrezeptor 1E (Chromosom 6q14.3)
    • 1.14. HTR2A, Serotoninrezeptor 2A (Chromosom 13q14.2)
  • Serotoninabbau
    • Serotoninwiederaufnahme
      • 1.15. SLC6A4, Serotonintransporter-Gen, 5-HTT-Gen (Chromosom 17q11.2)(x)
    • Serotoninmetablisierung
      • 1.20. Tryptophan-2,3-Dioxynase (Chromosom 4q32.1)
• Steroide
  • 1.19. Androgenrezeptor (Chromosom Xq11-q12)
• GABA
  • 1.162. SLC6A12, GABA-Transporter
  • 1.319. SLC6A1, GABA-Transporter
  • 1.22. GABA-Rezeptor-alpha3 (Chromosom Xq28)
  • 1.23. GABA-Rezeptor-beta-3 (Chromosom 15q11.2-q.12)
  • 1.35. CDH13, Cadherin13 (Chromosom 16q23.3)
  • 1.116. KIF21B, Kinesin Family Member 21B
• Acetylcholin
• Acetylcholinwirkung
  • 1.32. CHRNA7, Alpha-7-Neuronaler nikotinischer Acetylcholinrezeptor
  • 1.50. CHRNA4, Alpha-4-Neuronaler nikotinischer Acetylcholinrezeptor (Chromosom 20q13.33)
  • 1.212. LYPD1, LY6/PLAUR Domain Containing 1
• Cholinabbau
  • 1.40. SLC5A7, CHT1, CHOLIN-TRANSPORTER
  • 1.237. SLC44A1, Solute Carrier Family 44 Member 1
• Glutamat
  • 1.39. GRM1, Glutamate receptor metabotropic 1 (Chromosom 6p24-3)
  • 1.225. GRIK3, Glutamate Ionotropic Receptor Kainate Type Subunit 3
  • 1.312. GRIK1, Glutamate Ionotropic Receptor Kainate Type Subunit 1
  • 1.34. GRM5, Glutamate receptor metabotropic 5 (Chromosom 11q14..2 – 14.3) (33, S. 55)
  • 1.38. GRM7, Glutamate receptor metabotropic 7 (Chromosom 3p26.1)
  • 1.43. SLC9A9, Solute Carrier Family 9 Member A9 (Chromosom 3q24)
• Cannabinoide
  • 1.37. CNR1, Cannaboid-Rezeptor 1 (Chromosom 6q14-q15)
• Spurenamine
  • 1.42. PNMT, Phenylethanolamine, N-Methyltransferase (Chromosom 17q12)
• Glycin
  • 1.89. SLC6A9, Glycin-Transporter
• Stickstoffmonoxid
  • 1.36. NOS1, Nitric Oxide synthase 1 (Chromosom 12q24.22) (87)
• Neurotransmitterspeicherung und -freisetzung
  • 1.114. CPLX2, Complexin 2
  • 1.177. STXBP6, Syntaxin Binding Protein 6
  • 1.242. MYO5B, Myosin VB
  • 1.263. TRAPPC11, Trafficking Protein Particle Complex Subunit 11
• Gehirnentwicklung
  • 1.33. NDE1, Nuclear distribution gene E homologue 1
  • 1.106. MAP1B, Microtubule Associated Protein 1B
  • 1.107. MOBP, Myelin-Associated Oligodendrocyte Basic Protein
  • 1.56. ASTN2, ASTROTACTIN 2 (Chromosom 9q33.1)
  • 1.110. TCF4, Transcription Factor 4
  • 1.111. TLL2, Tolloid Like 2
  • 1.117. TENM4, Teneurin Transmembrane Protein 4
  • 1.91. ANK3, ANKYRIN 3
  • 1.120. ANKS1B, Ankyrin Repeat And Sterile Alpha Motif Domain Containing 1B
  • 1.233. EPHA7, EPH Receptor A7
  • 1.299. SEMA6D, Semaphorin 6D
  • 1.63. NAV2, NEURON NAVIGATOR 2 (Chromosom 11p15.1)
  • 1.119. CNNM2, Cyclin And CBS Domain Divalent Metal Cation Transport Mediator 2
  • 1.324. DLG4 / PSD-95
  • 1.325. FEZ1
• Wachstumsfaktoren, Neurogenese
  • 1.25. NTF3, Neurotrophin 3 (Chromosom 12p13.31)
  • 1.71. NTF4, NEUROTROPHIN 4 (Chromosom 19q13.33)
  • 1.26. BDNF, Brain-derived-neurothropic-Factor (Chromosom11p14.1) (X)
  • 1.27. BAIAP2, Brain-specific angiogenesis inhibitor 1-associated protein
  • 1.70. NGF, NERVE GROWTH FACTOR (Chromosom 1p13.2)
  • 1.72. GDNF, GLIAL CELL LINE-DERIVED NEUROTROPHIC FACTOR (Chromosom 5p13.2)
  • 1.54. UNC5, C. ELEGANS, HOMOLOG OF, B; UNC5B (Chromosom 10q22.1)
  • 1.61. GPC6, GLYPICAN 6 (Chromosom 13q31.3-q32.1)
  • 1.232. CNTN5, Contactin 5
• Zellentwicklung
  • 1.298. POC1B, POC1 Centriolar Protein B
  • 1.62. CTNNA2, CATENIN ALPHA-2 (Chromosom 2p12)
• Circadianer Rhythmus
  • 1.29. CLOCK, Clock Circadian Regulator (Chromosom 4q12) (x)
  • 1.261. PER1, Period Circadian Regulator 1 (Chromosom 2q37.3)
  • 1.47. PERIOD, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 2; PER2 (Chromosom 2q37.3)
  • 1.73. VASOACTIVE INTESTINAL PEPTIDE RECEPTOR 2; VIPR2 (Chromosom 7q36.3)
  • 1.79. KAT2B, LYSINE ACETYLTRANSFERASE 2B
  • 1.84. CADM1, CELL ADHESION MOLECULE 1 (TSLC1, IGSF4); CADM2, ELL ADHESION MOLECULE 2
  • CRY1
• Immunsystem
  • 1.57. CSMD2, CUB AND SUSHI MULTIPLE DOMAINS 2 (Chromosom 1p35.1)
  • 1.112. TRIM26, Tripartite Motif Containing 26
  • 1.210. MYO1G, Myosin IG
  • 1.230. TLR4, Toll Like Receptor 4
• Stresssysteme
  • HPA-Achse
    • 1.74. NR3C1, Nuclear Receptor Subfamily 3 Group C Member 1, Glucocorticoid-Rezeptor (Chromosom: 5q31.3)
    • 1.75. FKBP5, FK506-BINDING PROTEIN 5 (Chromosom 6p21.31)
    • 1.60. CDH23, CADHERIN 23 (Chromosom 10q22.1)
    • 1.254. NAT2, N-Acetyltransferase 2
  • Oxidativer Stress
    • 1.297. DUSP6, Dual Specificity Phosphatase 6
  • Weitere Stressfolgen
    • 1.108. NCL, Nucleolin
• Breit wirksame Mechanismen
  • Transkription
    • 1.95. RERE
    • 1.45. HES1; HAIRY/ENHANCER OF SPLIT, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 1 (Chromosom 3q29)
    • 1.86. FEZF1, FEZ FAMILY ZINC FINGER PROTEIN 1
    • 1.143. ZNF763, Zinc Finger Protein 763
    • 1.134. ZNF615, Zinc Finger Protein 615
    • 1.139. POLR1H, RNA Polymerase I Subunit H
  • Rezeptor-Aktivität
    • 1.41. ARRB2, Arrestin-Beta-2-Gen (Chromosom 17p13.2)
  • Neurotransmitter-Speicherung
    • 1.49. SYP, SYNAPTOPHYSIN (Chromosom Xp11.23)
  • Purinstoffwechsel
    • 1.115. NT5C2, 5’-Nucleotidase, Cytosolic II
  • Adhäsion
    • 1.288. PCDH7, Protocadherin 7
    • 1.53. SPATA13, SPERMATOGENESIS-ASSOCIATED PROTEIN 13 (Chromosom 13q12.12)
    • 1.58. ITGAE, Integrin Subunit Alpha E (Chromosom 17p3.2)
    • 1.59. ITGA11, Integrin Subunit Alpha 11 (Chromosom 15q23)
• Cerebrale Schädigungen
  • 1.287. SPAG16, Sperm Associated Antigen 16

ADHS-Kandidaten-Gene mit plausiblem Wirkweg in Bezug auf ADHS¶

Dopamin¶

Dopaminsynthese¶

1.8. DDC, AADC, Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (Chromosom 9q34.2)¶

Weitere Namen: DOPA-Dercaboxylase

OMIM: DOPA-Dercaboxylase-Gen, DDC

DDC ist ein Kandidatengen für ADHS.¹
DDC-Mangel erhöht die Wahrscheinlichkeit von ADHS-Symptomen.²

Das DDC-Gen wurde in einer Studie von 2006 mit p = 0,039 als ein Kandidatengen für ADHS identifiziert.³

Bei Kindern mit Hyperaktivität (nicht aber bei Erwachsenen) fand eine Studie eine verringerte striatale und präfrontale Dopa-Decarboxylaseaktivität.⁴

1.9. TH, Tyrosinhydroxylase (Chromosom 11p15.5)¶

Weitere Namen: Tyrosine 3-Monooxygenase; DYT5b; Tyrosine 3-Hydroxylase; EC 1.14.16.2; TYH; Dystonia 14; EC 1.14.16; DYT14

Das Protein TH katalysiert die Umwandlung von L-Tyrosin in L-Dihydroxyphenylalanin (L-Dopa), den ratenlimitierenden Schritt in der Biosynthese von Cathecolaminen, Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin. TH verwendet Tetrahydrobiopterin und molekularen Sauerstoff zur Umwandlung von Tyrosin in L-Dopa. TH kann neben Tyrosin auch die Hydroxylierung von Phenylalanin und Tryptophan mit geringerer Spezifität katalysieren. TH reguliert positiv die Regression der retinalen hyaloiden Gefäße während der postnatalen Entwicklung. Isoform 5 und Isoform 6 zeigen keine katalytische Aktivität.⁵
TH ist assoziiert mit

• Segawa-Syndrom, autosomal rezessiv
• Dystonie

Verwandte Signalpfade:

• dopaminerge Neurogenese
• Stoffwechsel von Hormonen auf Aminbasis
• Enzymbindung
• Sauerstoffbindung

Paralog: PAH

Tyrosinhydroxylase ist ein Kandidatengen für ADHS.¹

1.121. AS3MT, Arsenite Methyltransferase¶

Weitere Namen: CYT19, S-Adenosyl-L-Methionine:Arsenic(III) Methyltransferase, Arsenic (+3 Oxidation State) Methyltransferase, Methylarsonite Methyltransferase, S-Adenosylmethionine:Arsenic (III) Methyltransferase, Methyltransferase Cyt19, EC 2.1.1.137

Das Protein AS3MT spielt eine Rolle im Arsenstoffwechsel. AS3MT katalysiert die Übertragung einer Methylgruppe von S-Adenosyl-L-Methionin (AdoMet) auf dreiwertiges Arsen, wodurch methylierte und dimethylierte Arsenverbindungen entstehen. AS3MT methyliert Arsenit zu Methylarsonat, Me-AsO(3)H(2), das durch Methylarsonatreduktase zu Methylarsonit, Me-As(OH)2, reduziert wird. Methylarsonit ist ebenfalls ein Substrat und wird in die wesentlich weniger toxische Verbindung Dimethylarsinat (Cacodylat), Me(2)As(O)-OH, umgewandelt.

AS3MT ist assoziiert mit

• Borst-Jadassohn Intraepidermales Karzinom
• ADHS
• Epilepsie⁶

AS3MT rs7085104 steht mit einer Veränderung der striatalen Dopaminsynthesekapazität in Verbindung.⁶

Eine Untersuchung fand AS3MT als einen der 51 wahrscheinlichsten Genkandidaten für ADHS.⁷

FAH, Fumarylacetoacetate Hydrolase¶

Weitere Namen: Fumarylacetoacetase; Beta-Diketonase; EC 3.7.1.2; FAA; Fumarylacetoacetate Hydrolase (Fumarylacetoacetase); Epididymis Secretory Sperm Binding Protein; FUMARYLACETOACETATE HYDROLASE

FAH kodiert ein Protein, das Fumarylacetoacetase-Aktivität ermöglicht. Es scheint am L-Phenylalanin-Katabolismus, am Homogentisat-Katabolismus und am Tyrosin-Katabolismus beteiligt zu sein. E scheint stromaufwärts von oder innerhalb des Argininabbauprozesses tätig zu sein. FAH befindet sich im extrazellulären Exosom.⁸
FAH ist assoziiert mit

• Tyrosinämie Typ I (HT1, TT-1)

Paralog: FAHD2B.

Tyrosinämie (hier: Hereditäre Tyrosinämie Typ 1, HT-1 oder TT-1), eine seltene Störung des Tyrosinabbaus, die damit zu erhöhten Tyrosinwerten führt, geht mit erhöhter Unaufmerksamkeit einher.⁹¹⁰

Dopaminspeicherung und -freisetzung¶

1.28. SNAP25, Synaptosome Associated Protein 25 (Chromosom 20p12.3; T1065G)¶

Weitere Namen: SNAP-25; DJ1068F16.2; BA416N4.2; RIC-4; RIC4; SEC9; SNAP; Resistance To Inhibitors Of Cholinesterase 4 Homolog; Synaptosomal-Associated Protein, 25kDa; Synaptosomal-Associated Protein 25; SUP; Synaptosomal-Associated 25 KDa Protein; Synaptosome Associated Protein 25kDa; Super Protein; CMS1

Das SNARE-Protein SNAP-25 vermittelt - zusammen mit Syntaxin-1 und Synaptobrevin - in Neuronen die Freisetzung von Neurotransmittern aus synaptischen Vesikeln.
SNAREs (soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptors) vermitteln das Andocken und die Fusion von synaptischen Vesikelmembranen, die sich an der Vesikelmembran (v-SNAREs) und der Zielmembran (t-SNAREs) befinden. Der zusammengesetzte v-SNARE/t-SNARE-Komplex besteht aus einem Bündel von vier Helices, von denen eine von v-SNARE und die anderen drei von t-SNARE geliefert werden. Für die t-SNAREs auf der Plasmamembran liefert das Protein Syntaxin eine Helix und das von diesem Gen kodierte Protein steuert die beiden anderen bei. Daher ist dieses Genprodukt ein präsynaptisches Plasmamembranprotein, das an der Regulierung der Neurotransmitterfreisetzung beteiligt ist. SNAP25 reguliert das Recycling der Plasmamembran durch seine Interaktion mit CENPF. SNAP25 oduliert die Gating-Eigenschaften des spannungsabhängigen Kaliumkanals KCNB1 mit verzögerter Gleichrichtung in Betazellen der Bauchspeicheldrüse.¹¹
SNAP25 ist assoziiert mit

• Myasthenisches Syndrom, kongenital, 18
• Entwicklungs- und epileptische Enzephalopathie

Verwandte Signalpfade:

• Neurotransmitter-Freisetzungszyklus
• wtCFTR- und delta508-CFTR-Verkehr / Generisches Schema (Norm und CF)
• Calcium-abhängige Proteinbindung
• SNAP-Rezeptor-Aktivität

Paralog: SNAP23

OMIM: 25-kD-synaptosomal assoziiertes Protein-Gen / SYNAPTOSOMAL-ASSOCIATED PROTEIN, 25-KD; SNAP25

SNAP25 ist ein Kandidatengen für ADHS.¹¹² SNAP25 wurde in einer Studie von 2006 mit p = 0,035 als Kandidatengen für ADHS identifiziert.³

1.275. SYT1, Synaptotagmin 1¶

Weitere Namen: P65; Synaptotagmin I; SVP65; SYT; Synaptotagmin-1; SytI; BAGOS

Synaptotagmine sind integrale Membranproteine synaptischer Vesikel, die vermutlich als Ca(2+)-Sensoren im Prozess des vesikulären Trafficking und der Exozytose dienen. Die Bindung von Calcium an Synaptotagmin-1 ist an der Auslösung der Neurotransmitter-Freisetzung an der Synapse beteiligt.
SYT1 ist ein Calcium-Sensor, der an der Auslösung der Neurotransmitter-Freisetzung an der Synapse beteiligt ist. SYT1 könnte Membraninteraktionen während des Transports von synaptischen Vesikeln in der aktiven Zone der Synapse regulieren. SYT1 bindet saure Phospholipide mit einer Spezifität, die das Vorhandensein sowohl einer sauren Kopfgruppe als auch eines Diacyl-Rückgrats erfordert. Es scheint eine Ca(2+)-abhängige Interaktion zwischen Synaptotagmin und mutmaßlichen Rezeptoren für aktivierte Proteinkinase C zu geben. SYT1 spielt eine Rolle bei der Dendritenbildung von Melanozyten. SYT1 kann an mindestens drei weitere Proteine Ca(2+)-unabhängig binden:¹³

• Neurexin
• Syntaxin
• AP2

Während Syt7 (Synaptotagmin7), ein hochaffiner Ca2+-Sensor, der phasischen somatodendritischen Dopamin-Freisetzung und ihrer Ca2+-Empfindlichkeit in der Substantia nigra pars compacta zugrunde liegt, liegt SYT1 als Ca2+-Sensor der axonalen Dopamin-Freisetzung zugrunde und spielt eine Rolle bei der tonischen, aber nicht bei der phasischen somatodendritischen Dopamin-Freisetzung. SYT1 kann jedoch die phasische Dopamin-Freisetzung erleichtern, wenn SYT7 deaktiviert ist. SYT1 und SYT7 fungieren als Ca2+-Sensoren, die verschiedene Aspekte der somatodendritischen Dopamin-Freisetzung unterstützen.¹⁴

SYT1 ist assoziiert mit:

• Baker-Gordon-Syndrom
• Syndromische Intellektuelle Behinderung

Verwandte Signalpfade:

• Neurotransmitter-Freisetzungszyklus
• Kalziumionenbindung
• Transporteraktivität

Paralog: SYT2

SYT1 wurde in einer Studie von 2008 als ein Kandidatengen für ADHS identifiziert. Es soll mit allgemeinen ADHS-Symptomen korrelieren.¹⁵

2.99. DNM1, Dynamin 1¶

Weitere Namen: DNM, EC 3.6.5.5, Dynamin-1, EIEE31, DEE31

Das DNM1-Protein ist Mitglied der Dynamin-Unterfamilie der GTP-bindenden Proteine. DNM1 besitzt einzigartige mechanochemische Eigenschaften, die zur Tubulierung und Durchtrennung von Membranen verwendet werden, und ist an der Clathrin-vermittelten Endozytose und anderen vesikulären Trafficking-Prozessen beteiligt. Aktin und andere Proteine des Zytoskeletts fungieren als Bindungspartner für das kodierte Protein, das sich auch selbst assemblieren kann, was zu einer Stimulation der GTPase-Aktivität führt.¹⁶
Verbundene Signalpfade:

• Integrin-Pfad
• Entwicklung des Nervensystems.

Mutationen in DNM1 sind assoziiert mit

• Autismus¹⁷
• epileptische Enzephalopathie¹⁸
  • infantile Spasmen mit Beginn zwischen 2 und 13 Monaten
  • spätere Entwicklung eines Lennox-Gastaut-Syndroms
  • schwere bis tiefgreifende geistige Behinderung
  • ausgeprägte Hypotonie
  • fehlende Sprache.

Bei den meisten pathogenen Varianten handelt es sich um Missense-Varianten, die nachweislich die Endozytose synaptischer Vesikel auf dominant-negative Weise beeinträchtigen.

Eine Untersuchung fand dieses Gen als einen der 51 wahrscheinlichsten Genkandidaten für ADHS.⁷

Dopaminwirkung¶

1.1. DRD1, Dopaminrezeptor D1 (Chromosom 5q35.2)¶

OMIM: Dopaminrezeptor D1-Gen, DRD1

DRD1 ist ein Kandidatengen für ADHS.¹

Der DRD1-Rezeptor ist eng verwandt zum DRD5-Rezeptor, findet sich jedoch in anderen Hirnregionen, nämlich im Striatum, Nucleus accumbens, Tuberculum olfactorium und im frontalen Cortex – mithin in den Gehirnregionen, in denen sich kaum DRD1-Rezeptoren finden.¹⁹

1.2. DRD2, Dopaminrezeptor D2 (Chromosom 11q23.1; TAQ1A, rs1800497)¶

OMIM: Dopaminrezeptor D2-Gen, DRD2
DRD2 ist ein Kandidatengen für ADHS.¹

Das A-Allel wurde in mehreren Studien mit einer niedrigeren Rezeptordichte im Striatum assoziiert. Dies bedeutet, dass vorhandenes Dopamin in geringerem Masse aufgenommen werden kann, was dieselbe Wirkung hat wie ein verringerter Dopaminspiegel.²⁰
Das DRD2-A1-Allel soll mit Impulsivität, Zwanghaftigkeit und Sucht korrelieren.²¹

Eine Studie fand eine signifikant erhöhte ADHS- und ASS-Risiko-Überlappung in Korrelation mit dem DRD2-12 (rs7131465) Genpolymorphismus.²²

Die DRD2-Genvarianten rs6277 und rs6275 korrelierten signifikant mit ADHS bei Jungen bzw. Mädchen. Darüber hinaus fand sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen DRD2 rs6275 und SCLA6A3 (DAT1) rs1012586. Möglicherweise trägt die Interaktion zwischen den Genen GRIN2B und DRD2 zur Anfälligkeit chinesischer Kinder für ADHS bei.²³

1.3. DRD3, Dopaminrezeptor D3 (Chromosom 3q13.31)¶

OMIM: Dopaminrezeptor D3-Gen, DRD3
DRD3 ist ein Kandidatengen für ADHS.¹

Bei Mäusen wurde eine Wirkung des D3-Rezeptors auf erhöhte motorische Aktivität (Hyperaktivität) und Aufzuchtverhalten (“rearing behaviour”) festgestellt. Eine Bindung des D3-Rezeptors vermeidet Suchtverhalten (Craving).

1.4. DRD4, Dopaminrezeptor D4 (Chromosom 11p15.5 Exon III, VTNR) (x)¶

OMIM: Dopaminrezeptor D4-Gen, DRD4

DRD4 ist ein Kandidatengen für ADHS.^2412125
DRD4 wurde in einer Studie von 2006 mit p = 0,055 als ein Kandidatengen für ADHS identifiziert.³
Die DRD4-7R – Variante erhöht das Risiko für ADHS um 50 % (Odds-Rate 1,5).²⁶
Das 7-repeat-Allel kodiert den Dopaminrezeptor D4 so, dass dieser die 3-fache Dopaminmenge benötigt, um zu reagieren. ²⁷²⁸ Dies wirkt wie ein scheinbar verringerter Dopaminspiegel im Striatum, was mit Motivationsproblemen und Impulsivität korreliert²⁹
Mit anderen Worten: DRD4-7R bewirkt eine verringerte postsynaptische Inhibition.³⁰³¹
Ein neuerer Bericht deutet an, dass DRD4-7R nicht einfach unempfindlicher gegen Dopamin sei, sondern eher mit anderen Dopaminrezeptoren interagiert. Zudem soll DRD4, wie alle D2-Typ Rezeptoren (D2, D3 und D4) auch auf Noradrenalin als Agonist reagieren.³²

DRD4-7R erhöht im Ergebnis die Reaktivität des ventralen Striatums.
DRD4-7R bewirkt also nicht per se einen niedrigeren Dopaminspiegel im Striatum, sondern verringert die Hemmung des Striatums, indem es erst auf höhere Dopaminspiegel hemmend reagiert.
Erstaunlicherweise hat DRD4-7R allerdings zusätzlich eine hemmende Wirkung auf einen durch Methamphetamin ausgelösten Anstieg von Dopamin und Glutamat im Striatum. Ein durch Methamphetamin ausgelöster Dopamin- und Glutamat-Anstieg war in Mäusen mit dem DRD4-7R-Gen verringert.³³ Bei Kokain zeigte sich dagegen kein verringerter Dopamin- oder Glutamat-Anstieg bei DRD4-7R. Der Dopaminanstieg auf Kokain war bei allen DRD4-Varianten deutlich, der Glutamat-Anstieg eher gering.
Striatales Glutamat regt den Dopaminanstieg im Striatum an.³³
Adenosin moduliert die striatale DA-Freisetzung, indem es an Adenosinrezeptoren im Striatum die Glutamatfreisetzung anregt, was den Dopaminspiegel erhöht.³⁴
DRD4-7R bewirkt eine verminderte Funktion und Konnektivität von Hirnregionen, die an der hemmenden Kontrolle während der Ausführung von Impulskontrollaufgaben beteiligt sind, insbesondere der rechten unteren frontalen Gyrusrinde.³³³⁵³⁶
Eine abgeflachte kortikostriatale Neurotransmission beeinträchtigt die GABAerge Aktivität des Striatum bei “Go” und “NoGo”-Aufgaben und verringert die Fähigkeit, die Reaktivität auf belohnungsbezogene Reize zu erhöhen und auf nichtbelohnungsbezogene oder aversive Reize zu unterdrücken.³⁷
Dies erhöht das “Interesse” an irrelevanten Reizen und verringert die Hemmung irrelevanter Reaktionen, wie es sich in der Ablenkbarkeit und Handlungs- und Entscheidungsimpulsivität bei ADHS zeigt.³³ Dies widerspricht den Darstellungen, wonach DRD4-7R mit dem ADHS-I-Subtyp assoziiert sein soll.

Wir gehen davon aus, dass DRD4-7R mit einer erhöhten Impulsivität verknüpft ist, was für den ADHS-HI-Subtyp typischer ist.
DRD4-7R ist assoziiert mit Novelty Seeking.⁴³ Novelty Seeking korreliert mit hoher Impulsivität.
Eine Kohortenstudie fand, dass DRD4-7R ganz allgemein mit hohen Werten von Hyperaktivität/Impulsivität korrelierte.⁴⁴
DRD4-7R bewirkt eine geringere Ausbildung von Gyri und Sulci (Gyrifizierung) im PFC von ADHS-Betroffenen.⁴⁵

DRD4-7R ist erst rund 40.000 bis 50.000 Jahre alt und hat sich seither weit schneller verbreitet, als eine zufällige Genweitergabe erwarten ließe. Dies deutet darauf hin, dass DRD4-7R ein extrem erfolgreiches Gen ist.³¹⁴⁶

DRD4-4R und DRD4-7R scheinen die Funktionalität der D2-short-Rezeptorvariante stark und unterschiedlich zu beeinflussen.⁴⁷

Die DRD4-Varianten Varianten Dup 120bp und VNTR 48bp sind an der Ätiologie der ADHS bei Erwachsenen beteiligt. Eine Gen-Umwelt-Analyse zeigte einen unabhängigen Effekt von Stresserfahrungen auf den Schweregrad der im Erwachsenenalter anhaltenden ADHS und eine Gen-Umwelt-Interaktion in Bezug auf Unaufmerksamkeit, wobei Nicht-Träger des Dup 120bp (L) - VNTR 48bp (7R) Haplotyps empfindlicher auf Umweltbelastungen reagierten als Träger.⁴⁸

Eine Übersichtsarbeit zur epigenetischen Verursachung von ADHS weist auf die Relevanz von DRD4 hin.⁴⁹

1.5. DRD5, Dopaminrezeptor D5 (Chromosom 4p16.1-p15.3; CARepeat,­ 148 bp)¶

OMIM: Dopaminrezeptor D5-Gen, DRD5

DRD5 ist ein Kandidatengen für ADHS.¹²¹

Der DRD5-Rezeptor ist eng verwandt zum DRD1-Rezeptor, findet sich jedoch in anderen (vornehmlich limbischen) Hirnregionen, nämlich im Hippocampus, mamillary nuclei, anterior pretectal nuclei, und allen Gehirnregionen, in denen sich kaum DRD1-Rezeptoren finden.¹⁹
Das DRD5 ist im Gehirn weit verbreitet und ist signifikant affiner für Dopamin als der D1-Rezeptor. Mit ADHS wird die DRD5-148-bp-Allel in 18,5 kb am Ende der 5′-Flanke assoziiert.⁵⁰
DRD5 scheint den Hypothalamus und Teile der motorischen Kontrolle zu moderieren.⁵¹

1.234. ADORA2A, ADENOSIN A2A RECEPTOR¶

Weitere Namen: ADORA2; RDC8; Adenosine Receptor A2a; Adenosine Receptor Subtype A2a; A2aR

OMIM: ADENOSINE A2A RECEPTOR; ADORA2A

Das Protein ADORA2 ist der Adenosin-A2a-Rezeptor. ADORA2 ist Mitglied der Superfamilie der Guanin-Nukleotid-bindenden Proteine (G-Proteine) -gekoppelten Rezeptoren (GPCR), die in Klassen und Subtypen unterteilt sind. Bei den Rezeptoren handelt es sich um Sieben-Pass-Transmembranproteine, die auf extrazelluläre Reize reagieren und intrazelluläre Signaltransduktionswege aktivieren. ADORA2 verwendet Adenosin als bevorzugten endogenen Agonisten und interagiert bevorzugt mit der G(s)- und G(olf)-Familie von G-Proteinen, um den intrazellulären cAMP-Spiegel zu erhöhen. Es spielt eine wichtige Rolle bei vielen biologischen Funktionen wie Herzrhythmus und Kreislauf, zerebraler und renaler Blutfluss, Immunfunktion, Schmerzregulation und Schlaf. A2A-Rezeptoren weisen eine hohe Expression in der Milz, im Thymus, in Leukozyten, in Blutplättchen und im Riechkolben auf.⁵²
ADORA2 ist assoziiert mit

• Akute Enzephalopathie mit biphasischen Anfällen und spät reduzierter Diffusion
• Basalganglienerkrankung
• Entzündungskrankheiten
• neurodegenerativen Störungen

Paralog: ADORA2B

Es wurde ein möglicher signifikanter Zusammenhang zwischen dem A2AAR-Genpolymorphismus rs35320474 und ADHS berichtet.⁵³
Eine andere Studie berichtet eine Korrelation zwischen rs5751876 TC bei Kindern mit ADHS und rs2298383 CC bei Kindern mit ADHS-HI, die jedoch nach Bonferroni-Korrektur nicht mehr signifikant war.⁵⁴

Adenosin ist sehr eng mit der Wirkung von Dopamin verknüpft. Adenosin A2A-Rezeptoren und Dopaminrezeptoren bilden Rezeptorheterodimere. Adenosin hemmt Dopamin über den A2A-Rezeptor. Mehr hierzu unter Adenosin.

1.109. PPP2R2B, Protein Phosphatase 2 Regulatory Subunit B beta¶

Weitere Namen: PR55-BETA, PR52B, Serine/Threonine-Protein Phosphatase 2A 55 KDa Regulatory Subunit B Beta Isoform, PP2A Subunit B Isoform Beta, B55beta, SCA12, Protein Phosphatase 2 (Formerly 2A), Regulatory Subunit B (PR 52), Beta Isoform, Protein Phosphatase 2, Regulatory Subunit B, Beta, PP2A Subunit B Isoform PR55-Beta, PP2A Subunit B Isoform B55-Beta

Das Protein PPP2R2B gehört zur Familie der Protein-Ser/Thr-Phosphatasen. Dies sind eine Gruppe von Enzymen, die die Entfernung von Phosphatgruppen von Serin- und/oder Threoninresten durch Hydrolyse von Phosphorsäuremonoestern katalysieren. Sie wirken der Wirkung von Kinasen und Phosphorylasen entgegen, sind an der Signaltransduktion und an der Hemmung von Zellwachstum und -teilung beteiligt.
PPP2R2B moduliert die Substratselektivität und die katalytische Aktivität sowie die Lokalisierung des katalytischen Enzyms in einem bestimmten subzellulären Kompartiment. Isoform 2 ist für die Förderung der proapoptotischen Aktivität erforderlich und reguliert das neuronale Überleben durch das Gleichgewicht zwischen mitochondrialer Spaltung und Fusion.⁵⁵

PPP2R2B ist assoziiert mit

• autosomal-dominante spinozerebelläre Ataxie 12 (SCA12; Degeneration des Kleinhirns und zuweilen von Hirnstamm und Rückenmark; schlechte Koordination von Sprache und Körperbewegungen)
• autosomal dominante zerebelläre Ataxie

PPP2R2B und Dopamin:
Die Signalwirkung von Dopaminrezeptoren ist nicht auf die Regulierung der cAMP-Produktion beschränkt. Einige Rezeptoren können an GαQ-G-Proteine koppeln, um die intrazelluläre Inosit- und Kalzium-Signalgebung zu regulieren. Weiter führt die Aktivierung von Gβγ-G-Protein-Untereinheiten durch DRD2 zu einer neuronalen Hyperpolarisation, indem die Aktivität von L- und N-Typ-Kalziumkanälen (LTCC und NTCC) und von G-Protein-gesteuerten, einwärts gerichteten Kaliumkanälen (z. B. GIRK2/KCNJ6) reguliert wird.⁵⁶ Darüber hinaus moduliert DRD2 die neuronale Funktion, indem es auf G-Protein-unabhängige Mechanismen wirkt. Nach ihrer Aktivierung werden Dopaminrezeptoren durch G-Protein-Rezeptor-Kinasen (z. B. GRK2, GRK6) phosphoryliert. Dies führt zur Rekrutierung von Beta-Arrestinen (ARBB1 und ARBB2), die die G-Protein-Kopplung inaktivieren, die Internalisierung des Rezeptors stimulieren und weitere Zellsignalfunktionen vermitteln. Im Fall von DRD2 führt die Rekrutierung von ARBB2 zur Bildung eines Proteinkomplexes, der die Inaktivierung von Proteinkinasen aus der Akt-Familie (AKT1, AKT2, AKT3) durch Holoenzyme der Proteinphosphatase 2 (d.h. PPP2R2B, PPP2CA, PPP2CB) begünstigt. Die Inaktivierung der AKT-Kinasen stromabwärts von DRD2 löst die Hemmung der Proteine der Glykogenkinase-3-Familie (GSK3A, GSK3B) aus und erhöht so deren Aktivität.⁵⁷

Ein SNP, der mit der Expression von PPP2R2B (rs959627) assoziiert ist, scheint die präfrontale Aktivität während der N-Back-Arbeitsgedächtnisaufgabe vorherzusagen.
Das Allel rs959627T korrelierte mit:⁵⁸

• verringerter PPP2R2B-Expression im PFC
• erhöhter Aktivität im rechten inferioren frontalen Gyrus (IFG) während N-Back
• schlechterer Verhaltensleistung bei N-Back
• verringerte Effizienz des rechten IFG während der Verarbeitung des Arbeitsgedächtnisses

Eine Untersuchung fand PPP2R2B als einen der 51 wahrscheinlichsten Genkandidaten für ADHS.⁷ Eine weitere Studie fand PPP2R2B rs9325032 als das am stärksten mit ADHS verbundene Gen.⁵⁹

Dopaminabbau¶

Dopaminwiederaufnahme¶

1.6. SLC6A3, DAT1, Dopamin-Transporter-Gen (Chromosom 5p15.3; 10-R-Allel, VNTR)¶

Weitere Namen: SOLUTE CARRIER FAMILY 6 (NEUROTRANSMITTER TRANSPORTER, DOPAMINE), MEMBER 3

OMIM: SLC6A3 (DAT1) SOLUTE CARRIER FAMILY 6 (NEUROTRANSMITTER TRANSPORTER, DOPAMINE), MEMBER 3;

Der Dopamintransporter (DAT), der die Hauptrolle bei der Dopaminwiederaufnahme spielt, ist vor allem im Striatum anzutreffen⁶⁰ und nur wenig im PFC.

Um die Vielfalt der Genvarianten zu veranschaulichen, zitieren wir die 2014 von Mergy et al zusammengetragenen 73 bis dahin identifizierten DAT1-Genvarianten ohne bekannte Krankheitsassoziation: K3N; M11I; M11V; S12P; V14M; A16T; P17L; E20(stop); E20V; I32M; V24A; G39R; L42F; P50L; S53R; V73; L104I; G121S; V131I; L138P; L138R; A161T; A163V; A192T; S198T; S202L; S202W; G209R; V221M; R237W; V245A; I268V; T271N; V275L; L281P; G289R; G293S; V300I; E307K; A308V; A314V; D345G; A346T; A346V; F362L; L368Q; Q373R; G380R; P395L; G433R; D436N; R445G; A455V; V464I; V471I; I490V; V501A; Q509H; R515W; S517T; G538A; V538I; R544S; P545T; H547Q; A559T; A576E; K579R; R588Q; G607W; R610H; T613M; K619N.⁶¹

Das DAT1-Gen, das den DAT codiert, wird häufig als ADHS-Kandidatengen genannt.^24121253 insbesondere die DAT1-Variante 10/10.⁶²
Eine bestimmte DAT1-Variante soll vornehmlich mit dem ADHS-HI-Subtyp assoziiert sein.³⁸ Die Bindung des DAT sei mit motorischer Hyperaktivität verknüpft, nicht aber mit Unaufmerksamkeit.²⁴ Beim Subtyp ADHS-HI (mit Hyperaktivität) sei vorrangig das Striatum betroffen. Der Nucleus caudatus sei auffällig verkleinert.⁶³
Eine bestimmte DAT1-Genvariante bewirkt eine übergroße Anzahl an Dopamintransportern. Eine zu hohe Zahl an Dopamintransportern bewirkt, dass das präsynaptisch (vom sendenden Neuron) ausgeschüttete Dopamin von den überzähligen DAT wie ein Staubsauger bereits wieder von der Präsynapse (dem sendenden Neuron) aufgenommen wird, bevor es postsynaptisch (vom empfangenden Neuron) aufgenommen werden konnte. Die korrekt ausgeschüttete Menge an Dopamin kommt deshalb nicht an den postsynaptischen Dopaminrezeptoren an, weshalb diese nicht die erforderliche Menge an Entscheidungsinformationen erhalten (die erst ausgelöst würde, wenn eine ausreichende Anzahl der Rezeptoren Dopamin empfangen hätten).³⁹⁶⁴
Die betreffenden Polymorphismen des DAT-Gens treten in Familien von ADHS-Betroffenen (n = 329) signifikant häufiger auf. Dabei sei eine Kombination von 3 bestimmten Polymorphismen mit einer 2,5-fachen Häufigkeit von ADHS verknüpft.⁶⁵
Bestimmte DAT1-Varianten bewirken eine Disposition für geringeres Geburtsgewicht und ADHS-Anfälligkeit.⁶⁶
Die DAT Val559 soll – anders als die DAT Ala559 Variante – mit einer erhöhten Dopamintransportleistung verbunden sein, was bei ADHS, Autismus und Bipolarer Störung relevant sein könne.⁶⁷
Die DAT-Variante Ala559Val (hDAT A559V) soll einen erhöhten Dopamin-Efflux bewirken, wie er von Amphetamin ausgelöst wird. Eine tonische Aktivierung des DRD2 unterstützt den hDAT A559V-vermittelten erhöhten Dopamin-Efflux. hDAT A559V besitzt einen Pertussistoxin-empfindlichen, CaMKII-abhängigen Phosphorylierungsmechanismus, der den DRD2-gesteuerten Dopamin-Efflux unterstützt.⁶⁸ Ala559Val (hDAT A559V) zeigte:⁶⁹

hDAT VAL559 zeigt ebenfalls einen erhöhten Dopamin-Efflux und wird mit ADHS, ASS und BPD assoziiert. KOR-Antagonisten verringerten in vivo die bei VAL559 erhöhte Dopaminfreisetzung. Ebenso wurde die bei hDAT VAL559 verstärkte DAT-Thr53-Phosphorylierung und das erhöhte DAT-Trafficking normalisiert. Umgekehrt erhöhten KOR-Agonisten im Wildtyp die DAT-Thr53-Phosphorylierung und das DAT-Trafficking.⁷⁰

Die DAT1-Gen-Variante 12P572A zeigt einen erhöhten DAT-Efflux bei geringerer Abhängigkeit von Ionen- oder Dopaminkonzentrationen.⁷¹
Die SLC6A3-Genvariante rs2652511 korrelierte signifikant mit ADHS bei Jungen bzw. Mädchen. Darüber hinaus fand sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen DRD2 rs6275 und SCLA6A3 (DAT1) rs1012586.²³
Der DAT1 rs27048 (C)rs429699 (T) Haplotyp wurde in einer Studie mit einer veränderten funktionellen Konnektivität des linken dorsalen Nucleus caudatus bei visueller Gedächtnisleistung von Jugendlichen mit ADHS in Verbindung gebracht.⁷²

Bei ADHS- und Bipolar-Betroffenen fanden sich seltene kodierende DAT-Polymorphismen.

• Val24Met⁷³
• Val55⁷⁴
  • Val55A zeigt
  • erhöhte Dopamin-Km
  • verringerte Kokainaffinität
• Leu167Phe⁷³
• Arg237⁷⁴
• Val382⁷⁴
  • Ala-Substitutionen in der extrazellulären Schleife 4, die das extrazelluläre Gate stabilisiert
  • verringerte Dopamin-Affinität
  • erhöhte Kokainaffinität
  • veränderte PKC-abhängige Regulierung
• DAT-Asp421Asn⁷⁵
  • zeigte nahezu keine Dopamin-Aufnahme
  • Computersimulationen und Aufnahmeexperimente lassen als Ursache der Funktionsstörung beeinträchtigte Natriumbindung vermuten
  • konstitutiver, anomaler Dopamin-Efflux
  • großes Kationenleck, das die dopaminerge Neurotransmission weiter stören könnte
• Ala559⁷⁴
  • Val-Substitutionen am extrazellulären Ende von TM12 wurden bei ADHS-, Bipolar- und Autismus-Betroffenen festgestellt⁷⁶
  • A559V⁶⁹
    • sehr seltene Genvariante
    • verdreifachter Dopamin-Efflux, bei depolarisierten Zell-Potentialen
      • auf dem Niveau, wie es bei normalen DAT durch AMP ausgelöst wird
    • MPH und AMP blockierten beide Ala559Val-vermittelten Dopamin-Efflux
      • bei Wildtyp-hDAT erhöhen MPH und AMP diesen
    • erhöhte Empfindlichkeit gegenüber intrazellulärem Na+, nicht aber gegenüber intrazellulärem Dopamin
    • möglicherweise eine erhöhte basale hDAT A559V-Phosphorylierung, die durch AMP abgeschwächt wird
    • normale DAT-Protein- und Zelloberflächenexpression
    • normale Dopamin-(Wieder-)Aufnahme⁷⁷ bei niedrigen wie hohen Dopaminspiegeln
    • normale Wirkung von AMP, MPH, Kokain auf die Dopamin-Wiederaufnahme-Hemmung
    • eine ältere A559V-Trägerin zeigte
      • hohe Hyperaktivität/Unruhe
      • hohe Impulsivität/emotionale Anfälligkeit
      • hohe hyperaktiv-impulsive Symptomwerte nach DSM-IV (über 90)
    • erhöhter Efflux ist CaMK-abhängig und wird durch DRD2 vermittelt⁷⁶
      • deutet auf Beteiligung endogener Signal- und Phosphorylierungsmechanismen hin
    • Erhöhte PKCβ-Aktivität⁷⁶
    • setzt DA durch Fusion synaptischer Vesikel frei, ausgelöst durch afferente elektrische Stimulation, gefolgt von einer effizienten DAT-vermittelten DA-Aufnahme, die die DA-Signalisierung inaktiviert
• Val559⁷⁸⁷⁰
  • vergleichbare Gesamt- und Zelloberflächen-DAT-Proteinexpression wie Ala559
  • vergleichbare DA-Transportkinetik wie Ala559
  • anomaler DA-Efflux
    • anomales, DAT-vermitteltes, nach außen gerichtetes “Leck” von zytoplasmatischem DA, wenn Zellen mit DA vorbelastet sind
    • spannungsabhängig; DA-Efflux bei depolarisierten Membranpotentialen stärker ausgeprägt
    • DA-Efflux parallel zur vesikulären DA-Freisetzung
      • bewirkt Verlust der engen Kopplung der DA-Freisetzung an den afferenten Input
      • auch ein einziger Val559-kodierender Transporter kann DA-Efflux und ADHS-Risiko erhöhen
    • AMP erhöht intrazelluläre Na+, was DA-Efflux unterstützt⁷⁹
    • AMP konnte DA-Efflux in DAT Val559-transfizierten Zellen nicht induzieren, sondern wirkte nur als DAT-Antagonist und blockierte DA-Efflux
    • Behandlung mit Psychostimulanzien
      • verringert die DA-Clearance durch die Blockierung von DAT verringert
      • verhindert zugleich DA-Efflux
      • stellt insgesamt ein normaleres Verhältnis zwischen der Aktivität der DA-Neuronen und den extrazellulären DA-Spiegeln wieder her
• Glu602⁷⁴
• Arg615Cys⁸⁰⁷⁴
  • in C-terminaler CaMK-Bindungsstelle
  • Cys-Substitution dieses Rests bewirkt zahlreiche regulatorische Veränderungen, die mit einem chronisch herunterregulierten DAT einhergehen, u.a.:
    • erhöhte Transporterphosphorylierung
    • verringerte Flot1-Bindung
    • verringerte Membran-Raft-Verteilung
    • durch PKC oder AMP induzierte Endozytose verringert
  • um 50 % verringerte DAT-Spiegel an der Zelloberfläche
  • entsprechend verringerte DA-Transportgeschwindigkeit
  • Verschiebung der Oberflächenverteilung vom regulierten zum konstitutiven Recycling
  • verstärkte Assoziation mit der Calcium/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II (CaMKII)
  • gestörte Lokalisierung in GM1-Gangliosid-angereicherten Membranmikrodomänen.

Weitere seltene DAT-Genvarianten, die nicht mit ADHS in Verbindung stehen:

• I312F⁷⁷
  • seltene DAT1-Genvariante
  • beeinträchtigte Dopaminaufnahme mit Veränderungen der Ligandenbindung, der Ionenkoordination und deutlichen Konformationsstörungen
  • vermittelte eine erhöhte ungekoppelte Anionenleitfähigkeit
  • DAT-Ile312Phe
    • zeigte deutlich verringerte Dopamin-Aufnahmekapazität
    • behielte Membranausrichtung bei
    • beides weist auf eine beeinträchtigte katalytische Aktivität hin
    • Computersimulationen und Aufnahmeexperimente lassen als Ursache der gestörte Funktion der DAT-Asp421Asn-Mutante auf eine beeinträchtigte Natriumbindung zurückzuführen ist, was damit übereinstimmt, dass Asp421 das Natrium an der zweiten Natriumstelle koordiniert. Für DAT-Asp421Asn ergaben Substrat-Efflux-Experimente einen konstitutiven, anomalen Efflux von Dopamin, und elektrophysiologische Analysen ergaben ein großes Kationenleck, das die dopaminerge Neurotransmission weiter stören könnte
• T356M
  • seltene DAT1-Genvariante
  • kokainsensitiver Austritt von Kationen, durch Zn2+ verstärkt
  • eine verringerte Dopamin-Wiederaufnahme⁷⁷
    • DAT-Expression im Striatum unverändert
    • Vmax der Wiederaufnahme verringert
    • verringerte Wiederaufnahme bewirkt in der Folge
      • D2R-Desensibilisierung
      • verringerte Dopamin-Synthese aufgrund erhöhter synaptischer Dopamin-Spiegel
      • verringerter Gesamtgehalt an Dopamin im Gewebe
      • verringerte Tyrosin-Hydroxylase-Phosphorylierung an Ser31
      • synaptische Hyperdopaminergenie
      • erhöhter striataler Dopamin-Stoffwechsel
  • dauerhafter DA-Efflux⁸¹
  • verringerte DAT-Affinität für Kokain und MPH (was eine wichtige Rolle von T356 bei der Bindung von Hemmstoffen andeutet)⁷⁷
    • DA-Spitzenfreisetzung auf Kokain wie bei Wildtyp
    • Abklingzeit des amperometrischen Stroms bei DAT T356M+/+ Mäusen signifikant länger als bei Wildtyp, entsprechend verringerter Wiederaufnahme
  • verringertes Körpergewicht
  • spielt eine Rolle bei ASS
  • nur T356M+/+, nicht T356M+/- Mäuse zeigen Verhaltensbesonderheiten im Vergleich zu Wildtyp
    • spontane Hyperaktivität persistierend
      • verringert durch DAT-Antagonisten
        • ACT-01: binnen 20 Minuten
        • GBR12909: binnen 10 Minuten
    • repetitive Verhaltensweisen
    • soziale Defizite
      • Verlust der Vorliebe für soziale Neubegegnung
      • Verlust der sozialen Dominanz
    • Verlust von motiviertem Verhalten oder veränderte Handlungsauswahl (verringertes Vergraben von Murmeln)
  • unverändert:
    • Kraft
    • Koordination
    • motorisches Lernen
    • Ängstlichkeit
    • Stressverhalten
• D421N⁷⁷
  • seltene DAT1-Genvariante
  • beeinträchtigte Dopaminaufnahme mit Veränderungen der Ligandenbindung, der Ionenkoordination und deutlichen Konformationsstörungen
  • kokainsensitiver Austritt von Kationen, durch Zn2+ nicht verstärkt
• E602G⁷⁷
  • seltene DAT1-Genvariante
  • Wiederaufnahme unverändert gegenüber Wildtyp
• R615C⁷⁷
  • seltene DAT1-Genvariante
  • Wiederaufnahme unverändert gegenüber Wildtyp
• DAT1-Gen-Variante Asn336 (ΔN336)⁸²
  • hDAT-Mutation
  • beim Menschen mit ASS assoziiert
  • verringerte Dopamin-Aufnahme (inexistent)
  • Dopamin-Efflux auf ca. 1/3 reduziert
  • bei Drosophila:
    • beeinträchtigtes Sozialverhalten während der Flucht
    • Hyperaktivität
    • langes Einfrieren sowie eine verminderte Fluchtbereitschaft als Reaktion auf räuberische Signale
    • erhöhte Angst
• T62D-hDAT⁸³⁸⁴
  • DAT-Expression verringert
  • drastisch reduzierte Dopamin-Aufnahme (um 50 %)
  • höherer basaler Dopamin-Efflux
  • Zn(2+) in mikromolarer Konzentration potenzierte Dopamin-Aufnahme in T62D-hDAT deutlich und ermöglichten die Messung des durch Amphetamin stimulierten Dopamin-Effluxes.

1.18. SLC6A2, NET, Noradrenalin-Transporter-Gen (Chromosom 16q12.2)¶

Weitere Namen: SOLUTE CARRIER FAMILY 6 (NEUROTRANSMITTER TRANSPORTER, NORADRENALINE), MEMBER 2

OMIM: Noradrenalin-Transportergen, SOLUTE CARRIER FAMILY 6 (NEUROTRANSMITTER TRANSPORTER, NORADRENALINE), MEMBER 2; SLC6A2, NET

SLC6A2 ist ein Kandidatengen für ADHS.¹⁸⁵

Das NET-Gen wurde in einer Studie von 2006 mit p = 0,012 als ein Kandidatengen für ADHS identifiziert.³

Kinder mit ADHS mit dem Haplotyp SLC6A2 rs36011 (T) / rs1566652 (G) zeigten Auffälligkeiten der intrinsischen Gehirnaktivität des sensomotorischen und des dorsalen Aufmerksamkeitsnetzwerks, die mit Beeinträchtigungen des visuellen Gedächtnisses und der visuellen Aufmerksamkeit korrelierten.⁸⁶

NET1-rs3785143 soll bei ADHS mit einer erhöhten emptionalen Labilität verbunden sein.⁸⁷

1.97. CACNA1C, Calcium Voltage-Gated Channel Subunit Alpha1 C¶

Weitere Namern: CACH2, CACN2, CACNL1A1, CCHL1A1, LQT8, TS, Calcium Channel, Voltage-Dependent, L Type, Alpha 1C Subunit

Porenbildende Alpha-1C-Untereinheit des spannungsgesteuerten Kalziumkanals, der L-Typ-Kalziumströme hervorruft. Vermittelt den Einstrom von Kalziumionen in das Zytoplasma und löst dadurch die Kalziumfreisetzung aus dem Sarkoplasma aus. Wichtig für die Erregungs-Kontraktions-Kopplung im Herzen. Erforderlich für normale Herzentwicklung und normale Herzrhythmus-Regulierung. Erforderlich für die normale Kontraktion glatter Muskelzellen in Blutgefäßen und im Darm. Wesentlich für die normale Blutdruckregulierung durch seine Rolle bei der Kontraktion der glatten Muskelzellen der Arterien.⁸⁸
Wirkt als Rezeptor für Influenzaviren. CACNA1C könnte relevant sein für Ermöglichung des Viruseintritts, wenn es sialyliert und auf Lungengewebe exprimiert wird
CACNA1C ist assoziiert mit klinischen Diagnosen von:⁸⁹

• bipolarer Störung
• Depression
• Schizophrenie

CACNA1C kodiert den L-Typ-Kalziumkanal (LTCC) Cav1.2. LTCCs sind für eine normale dopaminerge Neurotransmission zwischen VTA und Nucleus accumbens erforderlich. Ein vermindertes CACNA1C-Niveau schwächt die Funktion des mesolimbischen Dopaminsystems ab: Bei Mäusen mit CACNA1C-Haploinsuffizienz war die Sub-Sekunden-Frequenz-Dopamin-Freisetzung unempfindlich gegenüber einer DAT-Hemmung. Die konstitutive CACNA1C-Haploinsuffizienz bewirkte verringerte Hypermotorik nach akuter Gabe DAT-spezifischer Stimulanzien. Die lokomotorische Sensibilisierung dieser Mäuse gegenüber dem DAT-Antagonisten GBR12909 war schwächer als bei Wildtyp-Mäusen. Die Sensibilisierung auf GBR12909 war bei Mäusen mit reduziertem CACNA1C selektiv im VTA, aber nicht im Nucleus accumbens abgeschwächt. CACNA1C scheint die präsynaptische Funktion des mesolimbischen Dopamin-Systems zu modifizieren. Da die identifizierten Einzelnukleotid-Polymorphismen in einer intronischen (nicht proteinkodierenden, “in Intron”) Region von CACNA1C zu finden sind, dürfte die genetische Risikobeeinflussung wahrscheinlich über veränderte CACNA1C-Spiegel in bestimmten Hirnregionen erfolgen.⁸⁹ Eine durch hohe Dosen d-Amphetamin ausgelöste Hyperlmotorik ist bei Mäusen, denen eine Kopie von CACNA1C fehlt, abgeschwächt.⁹⁰

Eine Untersuchung fand dieses Gen als einen der 51 wahrscheinlichsten Genkandidaten für ADHS.⁷

1.98. CACNB2, Calcium Voltage-Gated Channel Auxiliary Subunit Beta 2¶

Weitere Namen: CACNLB2, MYSB, Voltage-Dependent L-Type Calcium Channel Subunit Beta-2, Calcium Channel, Voltage-Dependent, Beta 2 Subunit

CACNB2 vermittelt den Eintritt von Kalziumionen in Zellen. CACNB2 trägt zur Funktion des Kalziumkanals bei, indem es den Spitzen-Kalziumstrom erhöht, die Spannungsabhängigkeit der Aktivierung und Inaktivierung verschiebt, die G-Protein-Hemmung moduliert und das Membran-Targeting der Alpha-1-Untereinheit kontrolliert.⁹¹
CACNB2 ist assoziiert mit:⁹²⁹³

• Bluthochdruck
  • rs4373814-G/C35
  • rs12258967-G/C46
  • rs11014166-A/T81
• bipolare Störung
• Brugada-Syndrom 4
• schwere depressive Störung
• Schizophrenie
• Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom
• Autismus-Spektrum-Störung
• ADHS
• Herzversagen
• plötzlicher Herztod

Verwandte Signalpfade:

• sensorische Verarbeitung von Schall
• CREB-Signalpfad

Die Stimulierung von L-Typ-Calciumkanälen erhöht die Tyrosinhydroxylase und Dopamin in ventralen Mittelhirnzellen.⁹⁴ Daneben gibt es etliche weitere Hinweise, dass L-Kalziumkanäle den Dopaminhaushalt beeinflussen.^95969798

Eine Untersuchung fand dieses Gen als einen der 51 wahrscheinlichsten Genkandidaten für ADHS.⁷
Mutationen im CACNB2-Gen wurden neben ADHS weiter in Verbindung gebracht mit:⁹⁹

1.105. MAN2A2, Mannosidase Alpha Class 2A Member 2¶

Weitere Namen: MANA2X; Mannosyl-Oligosaccharide 1,3-1,6-Alpha-Mannosidase; Alpha-Mannosidase IIx; Alpha-Mannosidase 2x; EC 3.2.1.114; Alpha-Mannosidase II, Member 1

Das Protein MAN2A2 ermöglicht Alpha-Mannosidase-Aktivität. Es ist an der N-Glykanverarbeitung beteiligt, indem es den ersten Schritt in der Biosynthese von komplexen N-Glykanen katalysiert. MAN2A2 ist somit an der Proteindeglykosylierung beteiligt. Es ist vermutlich ein integrativer Bestandteil der Membran und in der Golgi-Membran aktiv.
Glycosylasen sind eine Gruppe von Enzymen, die Glucosidasen, Mannosidasen und Heparanasen umfasst. Es gibt zwei Glucosidase-Subtypen (MAN2A1 und MAN2A2), die beide im Darm vorkommen. Sie hydrolysieren endständige (1,4)-Alpha-Glucosidbindungen und (1,6)-Beta-Glucosidbindungen und setzen dabei Alpha-Glucose und Beta-Glucose frei.¹⁰⁰ MAN2A2 wird - ebenso wie MAN2A2 - in relativ hohem Maße exprimiert, vermutlich weil diese für komplexe N-Glykane erforderlich sind.¹⁰¹
MAN2A2 ist assoziiert mit

• abdominaler Adipositas - Metabolisches Syndrom Quantitative Trait Locus 2
• Schizophrenie (nicht eindeutig)¹⁰¹

MAN2A1-KO-Mäuse zeigen einen Mangel an N-Glykanen auf erythroiden Zellen, Anämie sowie eine spät einsetzende Autoimmunerkrankung, ähnlich dem systemischen Lupus erythematodes, ansonsten jedoch keine Störungen.
MAN2A2-KO-Mäuse zeigen männliche Unfruchtbarkeit ohne sonstige Störungen.
Die Deletion von entweder MAN2A1 oder MAN2A2 allein führt zu relativ milden und organspezifischen Phänotypen.
Die Deletion von MAN2A1 und MAN2A2 gemeinsam löst dagegen perinataler Letalität und vollständigen Mangel an komplexen N-Glykanen aus.¹⁰¹

Eine Untersuchung fand MAN2A2 als einen der 51 wahrscheinlichsten Genkandidaten für ADHS.[^7]

2.104. STT3A, STT3 Oligosaccharyltransferase Complex Catalytic Subunit A¶

Weitere Namen: STT3-A, TMC, Integral Membrane Protein 1, ITM1, Dolichyl-Diphosphooligosaccharide–Protein Glycosyltransferase Subunit STT3A, STT3A, Catalytic Subunit Of The Oligosaccharyltransferase Complex, Dolichyl-Diphosphooligosaccharide Protein Glycotransferase, Oligosaccharyl Transferase Subunit STT3A, Transmembrane Protein TMC

Das Protein STT3A ist eine katalytische Untereinheit des N-Oligosaccharyltransferase (OST)-Komplexes, der im endoplasmatischen Retikulum Glykanketten auf Asparaginreste von Zielproteinen überträgt. Es steht in Verbindung mit der CFTR-Aktivierung durch S-Nitrosoglutathion (normal und CF) und der Translation von Strukturproteinen.
STT3A ist assoziiert mit

• angeborene Störung der Glykosylierung, Typ Iw, autosomal rezessiv
• angeborene Störung der Glykosylierung, Typ Iw, autosomal dominant

Vor dem Hintergrund des Einflusses von STT3A auf die N-Glykolysierung gehen wir von einem vergleichbaren Wirkpfad auf das dopaminerge System aus wie bei 1.105. MAN2A2.

Eine Untersuchung fand STT3A als einen der 51 wahrscheinlichsten Genkandidaten für ADHS.⁷

1.93. TAF1, TAF1 RNA POLYMERASE II, TATA BOX-BINDING PROTEIN-ASSOCIATED FACTOR, 250-KD¶

Weitere Namen: TAFII250, DYT3/TAF1, NSCL2, TAF2A, KAT4, BA2R, CCG1, CCGS, TAF1 RNA Polymerase II, TATA Box Binding Protein (TBP)-Associated Factor, 250kDa, Transcription Initiation Factor TFIID Subunit 1, TBP-Associated Factor 250 KDa, Cell Cycle Gene 1 Protein, EC 2.7.11.1, TAF(II)250

TAF1 spielt eine besondere Rolle bei der Expression des Dopaminstrabnporters. Im Gegensatz zu den meisten Housekeeping-Genen fehlt dem DAT-Promotor eine TATA-Box. Infolgedessen kann die Initiierung der DAT-Transkription in hohem Maße von der Zusammensetzung des TATA-Box-bindenden Proteins (TBP) abhängen, das in erster Linie durch Histonacetylierung reguliert wird. Diese einzigartige genomische Struktur macht DAT anfällig für epigenetische Regulierung.¹⁰⁵

Das TAF1-Protein:

• ist die größte Untereinheit und das Kerngerüst des basalen Transkriptionsfaktorkomplexes TFIID.
• enthält neue N- und C-terminale Ser/Thr-Kinase-Domänen, die andere Transkriptionsfaktoren autophosphorylieren oder transphosphorylieren können
• phosphoryliert TP53 an ‘Thr-55’, was zum MDM2-vermittelten Abbau von TP53 führt
• phosphoryliert GTF2A1 und GTF2F1 an Ser-Resten
• besitzt eine DNA-bindende Aktivität
• wesentlich für die Progression der G1-Phase des Zellzyklus
• zeigt Histon-Acetyltransferase-Aktivität gegenüber den Histonen H3 und H4
• bindet an Kernpromotorsequenzen, die die Transkriptionsstartstelle umfassen
• bindet an Aktivatoren und andere Transkriptionsregulatoren, was die Geschwindigkeit der Transkriptionsinitiation beeinflusst
• enthält zwei unabhängige Proteinkinase-Domänen am N- und C-Terminus
• besitzt Acetyltransferase-Aktivität
• kann als Ubiquitin-aktivierendes/konjugierendes Enzym wirken.
• steuert apoptotische Wege in synovialen Fibroblasten

Mutationen von TAF1 führen zu

• Dystonie 3, Torsion, X-chromosomal, eine Dystonie-Parkinsonismus-Erkrankung
• Intellektuelle Entwicklungsstörung, X-chromosomal, Syndrom 33

OMIM: TAF1, TAF1 RNA POLYMERASE II, TATA BOX-BINDING PROTEIN-ASSOCIATED FACTOR, 250-KD

Bei TAF1 fand eine Untersuchung eine Veränderung der Expression bei ADHS.¹⁰⁶

Dopaminmetabolisierung¶

1.10. MAOA, Monoaminoxydase-A-Gen (Chromosom Xp11.3) (x)¶

OMIM: Monoaminoxydase-A-Gen, MAOA

MAO-A ist ein Kandidatengen für ADHS.¹

Das MAO-A-Gen steuert die Bildung des Enzyms Monoaminoxydase-A. Das MAO-A-Gen wurde in einer Studie von 2006 mit p = 0,02 als ein Kandidatengen für ADHS identifiziert.³
Eine bestimmte Variante des MAO-A-Gens verdoppelt das Risiko für Aggression und antisoziales Verhalten, wenn die Betroffenen in ihrer Kindheit selbst Gewalt (oder sagen wir allgemeiner: intensivem Stress) ausgesetzt waren. Es tritt häufiger bei Jungen auf, da Männer – anders als Frauen – keine zweite Kopie diesen Gens besitzen, das den Defekt abmildern könnte.
Diese MAO-A-Genvariante wird auch mit ADHS in Verbindung gebracht. Wir halten dies jedoch für eine Komorbidität, die zwar häufig zusammen mit ADHS-HI (nicht mit ADHS-I) auftritt, und nicht für einen Teil von ADHS. So auch Steinhausen hinsichtlich Störungen des Sozialverhaltens,¹⁰⁷ was die häufigste Komorbidität sei. Allerdings beschreibt Steinhausen die Komorbidität der Störungen des Sozialverhaltens als Subtyp von ADHS, was wir aufgrund der Abgrenzbarkeit der übrigen genetischen Grundlage nicht teilen. Für eine reine Komorbidität und gegen einen ADHS-HI-Subtyp spricht weiter, dass Medikamente gegen Aggressionsstörungen und antisoziales Verhalten typischerweise Dopamin D2-Rezeptor-Antagonisten sind (antipsychotische Medikamente), die die Wirkung der Dopaminaufnahme am postsynaptischen Neuron am (inhibierenden*) D2-Rezeptor verringern, während bei ADHS eher eine zu geringe Rezeptoraffinität angenommen wird (siehe oben).

1.11. MAOB, Monoaminoxydase-B-Gen (Chromosom Xp11.4-p11.3)¶

MAO-B ist ein Kandidatengen für ADHS.¹

Im Gegensatz zu MAO-A-Hemmern erwiesen sich MAO-B-Hemmer bei ADHS als unwirksam.¹⁰⁸

1.12. COMT, Catechol-O-Methyltransferase (Chromosom 22q11.21)¶

OMIM: Catechol-O-Methyltransferase; COMT

COMT ist ein Kandidatengen für ADHS.¹

1.12.1. COMT Val158Val¶

Die COMT Genvariante Val158Val bewirkt einen verstärkten Abbau von Dopamin und Noradrenalin und führt damit zu einem Dopaminmangel im PFC, der jedoch wiederum eine erhöhte dopaminerge Aktivität im mesolimbischen System bewirken kann.^109110111112.¹¹³

1.12.2. COMT Met158Met¶

Der COMT Met158 Met-Variante korreliert mit antisozialem Verhalten bei ADHS.¹¹⁴

Dies könnte erklären, warum diese Genvariante bei ADHS nur bei komorbid auftretendem antisozialen Verhalten, unserer Kenntnis nach jedoch bislang nicht aber bei ADHS im allgemeinen beobachtet wird. Daneben ist diese Genvariante mit Borderline und (über die erhöhte dopaminerge Aktivität des mesolimbischen Systems) den Positivsymptomen von Schizophrenie assoziiert.
Diese Genvariante beeinträchtigt unmittelbar das Arbeitsgedächtnis, das wiederum mittelbar die Verzögerungsaversion und unmittelbar die Exekutivfunktionen und die Aufmerksamkeitssteuerung, sowie mit letzterer gemeinsam die Verarbeitung akustischer Reize, die Voraussetzung für Sprachverarbeitung sind, steuert. Zur Frage, ob diese COMT-Genvariante mit ADHS korreliert, gibt es mehr widersprechende als bestätigende Studien, die allerdings nicht das Arbeitsgedächtnis mit berücksichtigten.¹¹⁵
Diese Genvariante ist weiter bei antisozialer Verhaltensstörung im Zusammenhang mit ADHS relevant, nicht jedoch bei ADHS ohne antisoziale Verhaltensstörung.¹¹⁰ Nach unserem Verständnis ist eine antisoziale Verhaltensstörung jedoch eine komorbide Störung und kein Teil von ADHS.

1.12.3. COMT Val108/158 Met¶

Der COMT Val108/158 Met Polymorphismus verringert die Aktivität des Enzyms beim Abbau von Dopamin auf ein Viertel. Diese Variante korreliert mit einer fokussierteren und effizienteren cerebrovaskularen Antwort bei Arbeitsgedächtnisaufgaben. ¹¹⁶
Diese Variante ist nicht mit ADHS assoziiert, bei dem der Dopaminspiegel zu niedrig ist, sondern mit Schizophrenie, bei der der Dopaminspiegel im synaptischen Spalt erhöht ist.

1.283. STS, STEROID SULFATASE¶

Steroid Sulfatase bewirkt den Abbau von Dopamin durch Sulfatierung. Mehr hierzu unter Sulfatierung durch Sulfotransferasen im Beitrag Dopaminabbau.
Steroid-Sulfatase (STS) katalysiert im endoplasmatischen Retikulum die Umwandlung von sulfatierten Steroidvorläufern in die jeweiligen freien Steroide. Dies betrifft unter anderem

• DHEA-Sulfat zu DHEA
• Estron-Sulfat zu Estron
• Pregnenolon-Sulfat zu Pregnenolon
• Cholesterin-Sulfat zu Cholesterin

Ein Steroid-Sulfatase-Mangel führt mithin zu einem Mangel dieser Steroidhormone. Mäuse mit einem Mangel des STS-Enzyms zeigen deutliche ADHS-Symptome.¹¹⁷¹¹⁸ Dies scheint zugleich mit einem erhöhten Serotoninspiegel im Hippocampus und erhöhter Motivation einherzugehen.¹¹⁹
Der STS-Gendefekt X-chromosomale Ichthyose (Steroid-Sulfatase-Mangel) korreliert mit erhöhten Risiko für ADHS, ASS und sozialen Kommunikationsstörungen.¹²⁰
DHEAS und STS beeinflussen Aufmerksamkeit.¹²¹ DHEAS-Gabe verbesserte die Leistung im Five-choice serial-reaction time task unter aufmerksamkeitsintensiven Bedingungen, während eine STS-Hemmung die Genauigkeit beeinträchtigte. Einflüsse auf die grundlegende motorische Aktivität fanden sich nicht.

Das STS-Gen ist ein ADHS-Genkandidat.¹²²¹²⁰

Signifikant mit ADHS assoziiert waren die STS-Polymorphismen am 5’-Ende des Gens¹²³

• rs2770112
• rs12861247

Dopaminregulierung¶

1.31. DRD1IP, Calcylon (Chromosom 10q26) (x)¶

Weitere Namen: DOPAMINE RECEPTOR D1-INTERACTING PROTEIN

Calcylon ist an der Regulation des D1-Rezeptors beteiligt.¹²⁴

OMIM: Calcyon (CALY)-Gen / DOPAMINE RECEPTOR D1-INTERACTING PROTEIN; DRD1IP-Gen

CALY / DRD1IP ist ein Kandidatengen für ADHS.¹

1.78. MTHFR, 5,10-METHYLENETETRAHYDROFOLAT REDUKTASE¶

Das Enzym Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR) reduziert 5,10-Methylen-FH4 mithilfe von NAD(P)H zu 5-Methyl-FH4. Da so das Methylierungsmittel 5-Methyl-FH4 entsteht, ist MTHFR bei vielen Stoffwechselwegen unentbehrlich, unter anderem beim Abbau des schädlichen Homocystein zu Methionin, und bei der bakteriellen Methanbildung.
Der Mensch exprimiert MTHFR in vielen Gewebetypen, von wo aus das Protein ins Blut abgegeben wird. Varianten und Mutationen des MTHFR-Gens können zu verringerter, seltener auch zu erhöhter MTHFR-Synthese und -Wirksamkeit führen. MTHFR-Mangel kann

• bei Schwangeren Ursache für Neuralrohrfehlbildungen wie Spina bifida beim Neugeborenen sein
• Homocystinurie auslösen
• Schlaganfallrisiko erhöhen
• Darmkrebsrisiko erhöhen.

Homocystein verringert den Dopaminspiegel im Striatum.¹²⁵

OMIM: MTHFR (5,10-METHYLENETETRAHYDROFOLATE REDUCTASE)

Der 1298A > C Polymorphismus des MTHFR-Gens wurde mit einem erhöhten Risiko von ADHS in Verbindung gebracht, nicht aber der MTHFR 677 C > T Polymorphismus.¹²⁶

Der MTHFR 1298A > C Polymorphismus wird mit einem erhöhten Homocysteinwert in Verbindung gebracht, wohl aufgrund eines verringerten Abbaus von Homocystein durch diesen Polymorphismus.¹²⁷

ADHS korreliert mit erhöhten Homocysteinwerten (und verringerten Vitamin B12-Werten).¹²⁸¹²⁹
B12-Mangel kann die Homopcysteinwerte erhöhen.¹³⁰

1.81. ARTN, Artemin; 1p34.1¶

ARTN (Artemin, Enovin, Neublastin) ist ein neurotropher Faktor aus der Familie der Liganden des glial cell line-derived neurotrophic factor, einer Gruppe von Liganden innerhalb der TGF-beta-Superfamilie von Signalmolekülen. ARTN fördert das Überleben einer Reihe von peripheren Neuronenpopulationen und mindestens einer Population dopaminerger ZNS-Neuronen. ARTN exprimiert häufig in der Nähe dieser Neuronen. ARTN ist ein Ligand für den RET-Rezeptor und nutzt GFR-alpha 3 als Korezeptor. ARTN spielt eine Rolle bei der axonalen Entwicklung.
ARTN ist an der strukturellen Entwicklung und Plastizität verschiedener Arten von Neuronen beteiligt, darunter auch an den dopaminergen Neuronen des ventralen Mesencephalons. ARTN spielt eine wichtige Rolle bei der Migration, Proliferation und Differenzierung von sympathischen Neuronen während der Entwicklung.

OMIM: ARTN, Artemin; 1p34.1

Erhöhte Expression und verringerte Methylierung bei ADHS.¹³¹
Kandidatengen in einer GWAS-Untersuchung.¹³²

1.127. GPR139, Probable G-protein coupled receptor 139¶

Weitere Namen: G(q)-coupled orphan receptor GPRg1, G-protein-coupled receptor PGR3

GPR139 ist aktiv in der Plasmamembran. GPR139 ist beteiligt am G-Protein-gekoppelten Rezeptor-Signalweg (insbesondere Gq/11 sowie etwas schwächer G12/13), am Phospholipase C-aktivierenden G-Protein-gekoppelten Rezeptor-Signalweg und an der Signaltransduktion. GPR139 könnte bei Motorischer Aktivität, Nahrungsaufnahme, Alkoholabhängigkeit und Hyperalgesie und Phenylketonurie (PKU) eine Rolle spielen
Endogene Agonisten sind wohl die aromatischen Aminosäuren L-Trp und L-Phe sowie ACTH/α-MSH-verwandte Peptide. GPR139 scheint die cAMP zu erhöhen und eine ERK-Phosphorylierungsreaktion zu bewirken.
GPR139 scheint mit dem Dopamin-D2-Rezeptor Rezeptorheterodimere zu bilden und die D2-Aktivierung zu moderieren.¹³³

Der GPR139-Rezeptor wird fast ausschließlich im Gehirn exprimiert, insbesondere in der ventrolateralen Region des Putamen caudatus, dem Nucleus habenularis, der Zona incerta und dem Nucleus mammillaris medialis,¹³⁴ nach anderer Quelle im Striatum, Thalamus, Hypothalamus, der Hypophyse und der Habenula des ZNS.¹³³

GPR139 scheint assoziiert zu sein mit:¹³³

• Schizophrenie
• ADHS und Unaufmerksamkeitssymptomen
• Depressionen
• fötale Entwicklung

Eine Untersuchung fand dieses Gen als einen der 51 wahrscheinlichsten Genkandidaten für ADHS.⁷

1.279. FOXP2¶

Eine Substitution von zwei Aminosäuren (T303N, N325S) im Transkriptionsfaktor FOXP2 bei Mäusen zeigte bei diesen verringerte Dopaminspiegel in:¹³⁵

• Nucleus accumbens
• Frontaler Cortex
• Cerebellum
• Putamen caudatus
• Globus pallidus

Eine Metaanalyse von GWAS-Studien (k = 12, n = 55.374) fand FOXP2 mit ADHS assoziiert.¹³⁶ Dies deckt sich mit dem Ergebnis aus einem (n = 1.262) von zwei Studienarmen einer früheren Studie.¹³⁷
FOXP2 ist weiter mit einer schweren Sprachstörung assoziiert.¹³⁸ FOXP2 ist danach bei der Entwicklung von kortikostriatalen und olivozerebellären Schaltkreisen involviert, die an der motorischen Kontrolle beteiligt sind.

1.303. NR4A2, NURR1, Nuclear Receptor Subfamily 4 Group A Member 2¶

Weitere Namen: TINUR; NOT; HZF-3; RNR1; Transcriptionally-Inducible Nuclear Receptor; Immediate-Early Response Protein NOT; Orphan Nuclear Receptor NURR1; Transcriptionally Inducible Nuclear Receptor Related; NGFI-B/Nur77 Beta-Type Transcription Factor Homolog; Nuclear Receptor Subfamily 4, Group A, Member 2; Nur Related Protein-1, Human Homolog Of 3 Intermediate-Early Receptor Protein; Orphan Nuclear Receptor NR4A2; T-Cell Nuclear Receptor NOT; Nuclear Receptor Related 1; IDLDP

NURR1 (NR4A2) ist ein Transkriptionsfaktor, der den Dopamin-Signalweg reguliert und die Differenzierung, Reifung und Aufrechterhaltung von dopaminergen Neuronen im Mittelhirn entscheidend beeinflusst. NURR1 kommt in verschiedenen Regionen des Zentralnervensystems vor, unter anderem im Kortex, Hippocampus, Hirnstamm, Rückenmark und Riechkolben.¹³⁹
Mäuse, bei denen NURR1 deaktiviert wurde (NURR1-KO-Mäuse), entwickelten Hyperaktivität und Impulsivität, nicht aber die weiteren ADHS-Symptome wie Ängstlichkeit, körperliche Koordinationsprobleme, verändertes Sozialverhalten oder Gedächtnisprobleme. Weder Tyrosinhydroxylase (das die Katecholaminsynthese limitiert) noch der Dopaminspiegel wurden durch NURR1-Blockade verändert. Die durch NURR1-Deaktivierung verursachte Hyperaktivität konnte durch Methylphenidat behoben werden.¹⁴⁰ Nurr1-KO-Mäuse (Nurr1-/-) sind nicht in der Lage, dopaminerge Neuronen im Mittelhirn zu entwickeln und sterben kurz nach der Geburt. Diese Mäuse zeigen eine beeinträchtigte motorische Funktion und einen erheblichen Verlust an dopaminergen Neuronen im SNpc und im VTA. Die Expression von NURR1 in den dopaminergen Neuronen des Mittelhirns nimmt mit dem Alter ab, was mit der erhöhten Morbidität von Parkinson zusammenfällt.¹³⁹
NURR1 reguliert - in Interaktion mit anderen Faktoren - die Expression von TH, AADC und VMAT2, die für die Synthese, Speicherung und Freisetzung von Dopamin wesentlich sind. Darüber hinaus aktiviert NURR1 die Transkription des TH-Gens, womit NURR1 erheblichen Einfluss auf die Dopaminsynthese ausübt.
NURR1-Mutationen und -Polymorphismen, die entweder eine verminderte Expression oder eine Funktionsstörung verursachen, wurden mit familiärer und sporadischer Parkinson-Erkrankung in Verbindung gebracht.¹³⁹

Das Protein NR4A2 (NURR1) ist ein Mitglied der Superfamilie der Steroid-Schilddrüsenhormon-Retinoid-Rezeptoren. NR4A2 ist ein Transkriptionsregulator, der für die Differenzierung und Aufrechterhaltung von meso-diencephalen dopaminergen (mdDA) Neuronen während der Entwicklung wichtig ist. Es ist entscheidend für die Expression einer Reihe von Genen wie SLC6A3, SLC18A2, TH und DRD2, die für die Entwicklung von mdDA-Neuronen wesentlich sind. Mutationen in diesem Gen wurden mit Erkrankungen in Verbindung gebracht, die mit einer dopaminergen Dysfunktion zusammenhängen, darunter die Parkinson-Krankheit, Schizophrenie und manische Depression. Eine Fehlregulation dieses Gens kann mit rheumatoider Arthritis in Verbindung gebracht werden. ¹⁴¹
NR4A2 ist assoziiert mit

• Intellektuelle Entwicklungsstörung mit Sprachbeeinträchtigung
• früh einsetzender Dopa-reaktiver Dystonie-Parkinsonismus
• Parkinson-Krankheit, spät einsetzende

Paralog: NR4A3

1.122. CSMD1, CUB And Sushi Multiple Domains 1¶

Weitere Namen: KIAA1890, PPP1R24, Protein Phosphatase 1, Regulatory Subunit 24, CUB And Sushi Domain-Containing Protein 1, CUB And Sushi Multiple Domains Protein 1

Das Protein CSMD1 ist vermutlich involviert in Lernen und Gedächtnis, Verzweigung der Brustdrüsen bei der Schwangerschaft und Entwicklung der Fortpflanzungsorgane. CSMD1 ist wahrscheinlich ein integraler Bestandteil der Membran. CSMD1 ist ein potentieller Suppressor von Plattenepithelkarzinomen.¹⁴²

CSMD1 ist assoziiert mit

• Autismus
• Schizophrenie¹⁴³
• Anorexie nervosa¹⁴⁴

CSMD1 gehört zu demselben Signalpfad wie CREB3, PTPRD und GAB1, und ist an der Neuronendifferenzierung und am **Dopaminpfad **beteiligt.¹⁴⁴
CSMD1 spielt eine Rolle für das Verhältnis zwischen Dopamin- und Serotoninmetaboliten im Liquor.¹⁴⁵
CSMD1:c.3335A > G (p.E1112G) und c.4071C > G (p.I1357M) wurden als Kandidatengene für Parkinson identifiziert, das ebenfalls durch Dopaminstörungen verursacht wird.¹⁴⁶

Eine Untersuchung fand CSMD1 als einen der 51 wahrscheinlichsten Genkandidaten für ADHS.⁷ Eine Studie fand CSMD1 (Variante rs6559123) als eines der 20 wahrscheinlichsten unter von 96 ADHS-Kandidatengenen.¹⁴⁷

Kaliumkanäle beeinflussen Dopamin¶

Die Funktion der Kaliumkanäle kann den dopaminergen Tonus beeinflussen. Daher sind Kaliumkanäle möglicherweise an der Entwicklung von ADHS, aber auch Schizophrenie und ASS beteiligt.^148149150151

1.85. KCNJ6, Potassium Inwardly Rectifying Channel Subfamily J Member 6¶

Weitere Namen: GIRK2; KATP2; BIR1; G Protein-Activated Inward Rectifier Potassium Channel 2; HiGIRK2; KCNJ7; Inward Rectifier K(+) Channel Kir3.2; Kir3.2; GIRK-2; KATP-2; Potassium Inwardly-Rectifying Channel, Subfamily J, Member 6; Potassium Channel, Inwardly Rectifying Subfamily J, Member 6; Potassium Channel, Inwardly Rectifying Subfamily J Member 6; Potassium Voltage-Gated Channel Subfamily J Member 6; Inward Rectifier Potassium Channel KIR3.2; KIR3.2; KPLBS

KCNJ6 ist Mitglied der Familie der G-Protein-gekoppelten, einwärts gleichrichtenden Kaliumkanäle (inwardly rectifier potassium channels). Diese Art von Kaliumkanal ermöglicht einen größeren Kaliumfluss in die Zelle als aus ihr heraus. Ihre Spannungsabhängigkeit wird durch die Konzentration von extrazellulärem Kalium reguliert; wenn das externe Kalium erhöht wird, verschiebt sich der Spannungsbereich der Kanalöffnung zu positiveren Spannungen. Die Einwärtsgleichrichtung ist hauptsächlich auf die Blockierung des Auswärtsstroms durch internes Magnesium zurückzuführen. Diese Proteine modulieren viele physiologische Prozesse, einschließlich der Herzfrequenz in Herzzellen und der Schaltkreisaktivität in neuronalen Zellen, durch die Stimulation von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Der Kaliumkanal KCNJ6 ist möglicherweise an der Regulierung der Insulinsekretion durch Glukose und/oder Neurotransmitter beteiligt, die über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren wirken.

GeneCards Zusammenfassung für das KCNJ6-Gen
KCNJ6 (Potassium Inwardly Rectifying Channel Subfamily J Member 6) ist ein Protein kodierendes Gen. Zu den Krankheiten, die mit
KCNJ6 ist assoziiert mit

• Keppen-Lubinsky-Syndrom (Generalized lipodystrophy-progeroid features-severe intellectual disability syndrome)
  • seltenen Erkrankung (unter 1 / 1.000.000)
  • schwere Entwicklungsverzögerung
  • Gesichtsdysmorphismus
  • geistige Behinderung
• Epilepsie
• ADHS

Verwandte Signalpfade:

• Kaliumkanäle
• Progeria-assoziierte Lipodystrophie
• Aktivität des einwärts gerichteten Kaliumkanals
• Aktivität des G-Protein-aktivierten einwärts gerichteten Kaliumkanals

Paralog: KCNJ5

OMIM: KCNJ6, POTASSIUM CHANNEL, INWARDLY RECTIFYING, SUBFAMILY J, MEMBER 6

KCNJ6 reguliert die Erregbarkeit von dopaminergen Neuronen und wird in Gehirnregionen exprimiert, die bei ADHS involviert sind.
KCNJ6 rs7275707 ist mit ADHS bei Kindern assoziiert und korreliert mit erhöhter Belohnungsabhängigkeit.
Sowohl KCNJ6 rs7275707 als auch KCNJ6 rs6517442 beeinflussten das EEG im N-back-Task bei ADHS.
KCNJ6 rs6517442 beeinflusste die Aktivierung des ventralen Striatum während der Belohnungsantizipation.¹⁴⁸

1.67. DPP10, Dipeptidyl Peptidase Like 10 (Chromosom 2q14.1)¶

Weitere Namen: DPRP3; DPL2; DPPY; Dipeptidyl Peptidase IV-Related Protein 3; Dipeptidyl Peptidase-Like Protein; Dipeptidyl-Peptidase 10 (Inactive); Inactive Dipeptidyl Peptidase 10; Dipeptidyl Peptidase X; DPRP-3; DPP X; Dipeptidyl-Peptidase 10 (Non-Functional); Dipeptidyl-Peptidase 10; Dipeptidyl Peptidase 10; Dipeptidylpeptidase 10; KIAA1492

Das DPP10-Protein ist ein Single-Pass-Typ-II-Membranprotein aus der S9B-Familie im Clan SC der Serinproteasen. Es scheint keine nachweisbare Proteaseaktivität zu haben, was höchstwahrscheinlich auf das Fehlen des konservierten Serinrestes zurückzuführen ist, der normalerweise in der katalytischen Domäne von Serinproteasen vorhanden ist. Es bindet jedoch spezifische spannungsabhängige Kaliumkanäle und verändert deren Expression und biophysikalische Eigenschaften.
DPP10-Mutationen sind assoziiert mit

• Asthma
• Autismus-Spektrum-Störungen

OMIM: DIPEPTIDYL PEPTIDASE X; DPP10

DPP10 korreliert mit ADHS.¹⁵, SNP: rs272000 116372265; Within 50 kb downstream of DPP10 mit p: 9.10E−06¹⁵² Eine Studie fand eine Korrelation zu ADHS für die Variante cg19651219, nicht aber für die Varianten cg22670147, cg19651219, cg24654266, cg21322022, cg00089091 oder cg19211931.¹⁴⁹

1.268. KCNC2, Potassium Voltage-Gated Channel Subfamily C Member 2¶

Weitere Namen: Potassium Channel, Voltage Gated Shaw Related Subfamily C, Member 2; Potassium Voltage-Gated Channel, Shaw-Related Subfamily, Member 2; Voltage-Gated Potassium Channel Kv3.2; Shaw-Like Potassium Channel; Kv3.2; DEE103; KV3.2

Das Protein KCNC2 gehört zur Klasse der verzögert gleichrichtenden Kanalproteine und ist ein integrales Membranprotein, das die spannungsabhängige Permeabilität von Kaliumionen in erregbaren Membranen vermittelt. Aufgrund der Sequenzähnlichkeit ähnelt dieses Gen der Shaw-Unterfamilie der Shaker-Genfamilie von Drosophila.
KCNC2 ist assoziiert mit

• Entwicklungs- und epileptische Enzephalopathie 103
• extratemporale Epilepsie

Verwandten Signalwege:

• Integration des Energiestoffwechsels
• Kaliumkanäle / Ionenkanalaktivität
• verzögerte Gleichrichter-Kaliumkanalaktivität

Paralog: KCNC4

KCNC2 trägt zur Regulierung der schnellen Repolarisierung des Aktionspotenzials und zur anhaltenden hochfrequenten Zündung in Neuronen des zentralen Nervensystems bei. Homotetramer-Kanäle vermitteln verzögert-gleichrichtende spannungsabhängige Kaliumströme, die bei hochschwelligen Spannungen schnell aktiviert und langsam inaktiviert werden. Sie bilden tetramerische Kanäle, durch die Kaliumionen in Abhängigkeit von ihrem elektrochemischen Gradienten wandern. Der Kanal wechselt als Reaktion auf die Spannungsdifferenz über der Membran zwischen geöffneter und geschlossener Konformation. Kann funktionelle homotetramerische und heterotetramerische Kanäle bilden, die variable Anteile von KCNC1 und möglicherweise auch andere Familienmitglieder enthalten; die Kanaleigenschaften hängen von der Art der Alpha-Untereinheiten ab, die Teil des Kanals sind. Die Kanaleigenschaften können entweder durch die Assoziation mit zusätzlichen Untereinheiten wie KCNE1, KCNE2 oder KCNE3 oder indirekt durch Stickstoffmonoxid (NO) über eine cGMP- und PKG-vermittelte Signalkaskade moduliert werden, die die Kanalaktivierung und -deaktivierung von Kaliumkanälen mit verzögerter Gleichrichtung verlangsamt (By similarity). Trägt dazu bei, dass in retinalen Ganglienzellen, thalamokortikalen und suprachiasmatischen Neuronen (SCN) sowie in hippokampalen und neokortikalen Interneuronen anhaltende Züge sehr kurzer Aktionspotenziale mit hoher Frequenz abgefeuert werden. Die Frequenz des anhaltenden maximalen Aktionspotenzials in inhibitorischen Interneuronen des Hippocampus wird durch die Aktivierung des Histamin-H2-Rezeptors in Abhängigkeit von der Phosphorylierung durch cAMP und Proteinkinasen (PKA) negativ moduliert. Spielt eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Zuverlässigkeit der synaptischen Übertragung in neokortikalen GABA-ergen Interneuronen, indem es die Repolarisierung des Aktionspotenzials (AP) an den Nervenendigungen erzeugt und so den spike-evozierten Kalziumeinstrom und die Freisetzung von GABA-Neurotransmittern reduziert. Erforderlich für die Synchronisierung von Gamma-Oszillationen über große Entfernungen im Neokortex. Trägt zur Modulation des zirkadianen Rhythmus der spontanen Aktionspotentiale in Neuronen des suprachiasmatischen Kerns (SCN) in einer lichtabhängigen Weise bei.¹⁵³

Eine Studie fand KCNC2 (Variante rs17114649) als eines von 96 ADHS-Kandidatengenen.¹⁴⁷

1.100. DPP6, Dipeptidyl-Aminopeptidase-ähnliches Protein 6¶

Weitere Namen: Dipeptidyl Peptidase Like 6, DPPX, DPL1, Dipeptidyl Aminopeptidase-Like Protein 6, Dipeptidyl Peptidase VI, Dipeptidyl-Peptidase 6, Dipeptidyl Peptidase 6, DPP VI

DPP6 ist ein Single-Pass-Typ-II-Membranprotein aus der S9B-Familie im Clan SC der Serinproteasen. DPP6 hat keine nachweisbare Proteaseaktivität, was höchstwahrscheinlich auf das Fehlen des konservierten Serinrestes zurückzuführen ist, der normalerweise in der katalytischen Domäne von Serinproteasen vorhanden ist. Es bindet jedoch spezifische spannungsabhängige Kaliumkanäle und verändert deren Expression und biophysikalische Eigenschaften.¹⁵⁴
DPP6

• fördert die Zelloberflächenexpression des Kaliumkanals KCND2
• moduliert die Aktivität und die Gating-Eigenschaften des Kaliumkanals KCND2
• hat keine Dipeptidylaminopeptidase-Aktivität

Mit DPP6 assoziierte Krankheiten sind:

• Intellektuelle Entwicklungsstörung, Autosomal Dominant 33
• Kammerflimmern, Paroxysmal Familial, 2.

Eine Untersuchung fand dieses Gen als einen der 51 wahrscheinlichsten Genkandidaten für ADHS.⁷

1.64. KCNC1 (Chromosom 11p15.1)¶

Weitere Namen: POTASSIUM CHANNEL, VOLTAGE-GATED, SHAW-RELATED SUBFAMILY, MEMBER 1

Das KCNC1-Protein ist Mitglied einer Familie von integralen Membranproteinen, die die spannungsabhängige Permeabilität von Kaliumionen in erregbaren Membranen vermitteln. KCNC1 beeinflusst die Dopamin-DARPP32-Rückkopplung auf den cAMP-Weg.¹⁵⁵
Alternatives Spleißen scheint zu zwei Isoformen mit unterschiedlichen C-Termini zu führen.
Mit KCNC1 assoziierte Krankheiten sind Epilepsie, Progressive Myoklonische 7 und Spinozerebelläre Ataxie 13.

OMIM: POTASSIUM CHANNEL, VOLTAGE-GATED, SHAW-RELATED SUBFAMILY, MEMBER 1

• SNP: rs3893215 Position: 7721406; In intron of KCNC1¹⁵²
  p: 2.56E−05

1.65. KCNIP4, Potassium Voltage-Gated Channel Interacting Protein 4 (Chromosom 4p15.3-p15.2)¶

Weitere Namen: KCHIP4; CALP; A-Type Potassium Channel Modulatory Protein 4; Kv Channel Interacting Protein 4; Kv Channel-Interacting Protein 4; Calsenilin-Like Protein; MGC44947; Potassium Channel-Interacting Protein 4; KChIP4

Das Protein KCNIP4 ist ein Mitglied der Familie der spannungsabhängigen Kalium (Kv)-Kanal-interagierenden Proteine (KCNIPs), die zum Recoverin-Zweig der EF-Hand-Superfamilie gehören. Die Mitglieder der KCNIP-Familie sind kleine kalziumbindende Proteine mit EF-Hand-ähnliche Domänen, die sich voneinander durch den N-Terminus unterscheiden. Sie sind integrale Untereinheitskomponenten von nativen Kv4-Kanalkomplexen. Sie können die A-Typ-Ströme und damit die neuronale Erregbarkeit als Reaktion auf Veränderungen des intrazellulären Kalziums regulieren. KCNIP4 interagiert auch mit Presenilin. KCNIP4 ist involviert in die kardiale Erregungsleitung, in die Regulation der nuklearen Beta-Catenin-Signalübertragung und in die Transkription von Zielgenen.¹⁵⁶
KCNIP4 ist assoziiert mit

• Synovialangiom
• angeborene Kapillarmissbildungen

OMIM: POTASSIUM CHANNEL-INTERACTING PROTEIN 4, KCNIP4

• SNP rs876477 Position: 20766026; Intron of KCNIP4¹⁵²
  p: 2.69E−05

1.66. KCNIP1, Potassium Voltage-Gated Channel Interacting Protein 1¶

Weitere Namen: KCHIP1; A-Type Potassium Channel Modulatory Protein 1; Kv Channel Interacting Protein 1; Kv Channel-Interacting Protein 1; Vesicle APC-Binding Protein; VABP; Potassium Channel Interacting Protein 1; Potassium Channel-Interacting Protein 1; KChIP1

KCNIP1 ist ein Mitglied der Familie der zytosolischen spannungsabhängigen Kalium (Kv)-Kanal-Interaktionsproteine (KCNIPs), die zur Familie der neuronalen Kalziumsensoren (NCS) der kalziumbindenden EF-Hand-Proteine gehören. Sie assoziieren mit Kv4-Alpha-Untereinheiten, um native Kv4-Kanalkomplexe zu bilden. KCNIP1 kann schnell inaktivierende (A-Typ) Ströme und damit die neuronale Membranerregbarkeit als Reaktion auf Veränderungen der intrazellulären Kalziumkonzentration regulieren. KCNIP1 reguliert die Kanaldichte, die Inaktivierungskinetik und die Geschwindigkeit der Erholung von der Inaktivierung in einer calciumabhängigen und isoformspezifischen Weise. KCNIP1 moduliert in vitro die KCND1/Kv4.1- und KCND2/Kv4.2-Ströme. KCNIP1 erhöht die Präsenz von KCND2 an der Zelloberfläche.¹⁵⁷
KCNIP1 ist assoziiert mit

• Epilepsie, idiopathische generalisierte
• Hypertonie, diastolische

Verwandte Signalpfade:

• kardiale Erregungsleitung
• Kalziumionenbindung
• Protein-N-Terminus-Bindung

Paralog: KCNIP4

OMIM: POTASSIUM CHANNEL-INTERACTING PROTEIN 1; KCNIP1

Mit ADHS korreliert das SNP rs1541665 Position: 170075495; Intron of KCNIP1.¹⁵²¹⁵⁸

1.256. ALG10, ALG10 Alpha-1,2-Glucosyltransferase¶

Weitere Namen: ALG10A; DIE2; Dolichyl-P-Glc:Glc(2)Man(9)GlcNAc(2)-PP-Dolichol Alpha-1,2- Glucosyltransferase; Dol-P-Glc:Glc(2)Man(9)GlcNAc(2)-PP-Dol Alpha-1,2-Glucosyltransferase; Asparagine-Linked Glycosylation Protein 10 Homolog A; Alpha-1,2-Glucosyltransferase ALG10-A; Alpha-2-Glucosyltransferase ALG10-A; FLJ14751; Asparagine-Linked Glycosylation 10, Alpha-1,2-Glucosyltransferase Homolog (S. Pombe); Asparagine-Linked Glycosylation 10, Alpha-1,2-Glucosyltransferase Homolog (Yeast); Asparagine-Linked Glycosylation 10 Homolog (Yeast, Alpha-1,2-Glucosyltransferase); Asparagine-Linked Glycosylation 10, Alpha-1,2-Glucosyltransferase Homolog; Derepression Of ITR1 Expression 2 Homolog (S. Cerevisiae); Derepression Of ITR1 Expression 2 Homolog; Potassium Channel Regulator 1; Alpha2-Glucosyltransferase; EC 2.4.1.256; EC 2.4.1.16; EC 2.4.1; KCR1

ALG10 ist ein membranassoziiertes Protein, das den dritten Glukoserest an den Lipid-gebundenen Oligosaccharid-Vorläufer für die N-gebundene Glykosylierung anfügt. ALG10 überträgt dabei die terminale Glukose von Dolichylphosphatglukose (Dol-P-Glc) auf das lipidgebundene Oligosaccharid Glc2Man9GlcNAc(2)-PP-Dol. Das Rattenprotein-Homolog moduliert nachweislich spezifisch die Gating-Funktion des neuronalen Ether-a-go-go (EAG)-Kalium-Ionenkanals der Ratte.¹⁵⁹
ALG10 ist assoziiert mit

• Long-Qt-Syndrom 2
• Toxische Myokarditis

Verwandten Signalwege:

• Transport zum Golgi und die anschließende Modifikation
• Anfangsphase der N-Glykosylierung von Proteinen (eukaryotisch)

Paralog: ALG10B

Eine Studie fand ALG10 rs1843014) als eines von 96 ADHS-Kandidatengenen.¹⁴⁷

Sonstige dopaminerge Einflüsse¶

1.30. ADGRL3, LPHN3, Latrophilin-3 (Chromosom 4q13.1)¶

Weitere Namen: ADHESION G PROTEIN-COUPLED RECEPTOR L3; Adhesion G Protein-Coupled Receptor L3; LEC3; KIAA0768; LPHN3; Calcium-Independent Alpha-Latrotoxin Receptor 3; Latrophilin-3; Latrophilin Homolog 3 (Cow); Latrophilin 3; Lectomedin 3; Lectomedin-3; CIRL-3; CIRL3; CL3

ADGRL3 ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor aus der Unterfamilie der Adhäsionsrezeptoren. ADGRL3 reguliert die synaptischen Funktion und dient der Aufrechterhaltung in Gehirnregionen, die die Bewegungsaktivität, die Aufmerksamkeit und das Orts- und Weggedächtnis vermitteln.
Latrophiline können sowohl bei der Zelladhäsion als auch bei der Signaltransduktion eine Rolle spielen. In Experimenten mit nicht-menschlichen Spezies führte die endogene proteolytische Spaltung innerhalb einer cysteinreichen GPS-Domäne (G-Protein-gekoppelte Rezeptor-Proteolyse-Stelle) dazu, dass zwei Untereinheiten (eine große extrazelluläre N-terminale Zelladhäsions-Untereinheit und eine Untereinheit mit erheblicher Ähnlichkeit zur Sekretin/Calcitonin-Familie von GPCRs) nicht kovalent an die Zellmembran gebunden wurden. ADGRL3 spielt eine Rolle bei der Zell-Zell-Adhäsion und der Neuronenführung über seine Interaktionen mit FLRT2 und FLRT3, die an der Oberfläche benachbarter Zellen exprimiert werden. ADGRL3 spielt eine Rolle bei der Entwicklung von glutamatergen Synapsen im Kortex. ADGRL3 ist wichtig bei der Bestimmung der Konnektivitätsraten zwischen den Hauptneuronen im Cortex.¹⁶⁰
ADGRL3 ist assoziiert mit

• Sialurie
• Amed-Syndrom, Digenic

Verwandten Signalwege:

• GPCRs, Klasse B secretin-like
• GPCRs, andere
• G-Protein-gekoppelte Rezeptoraktivität
• Kohlenhydratbindung

Paralog: ADGRL2

OMIM: Latrophilin-3 (LPHN3)-Gen / ADHESION G PROTEIN-COUPLED RECEPTOR L3; ADGRL3-Gen

ADGRL3(LPHN3)-KO-Mäuse stellen ein Tiermodell für ADHS dar.¹⁶¹ ADGRL3-KO-Mäuse zeigen:¹⁶²

• Hyperaktivität in einer neuen Umgebung und auf Kokain
  - erhöhte Dopamin- und Serotonin-Spiegel im Striatum
• eine veränderte Dopamin- und Serotonin-Rezeptorexpression
  - eine veränderte Expression von DAT, Kalzium-Signalen und anderen Zelladhäsionsproteinen.
  ADGRL3 ist an der Regulierung der Menge, Dauer und Häufigkeit der DA-Freisetzung im Neostriatum (Caudatus-Putamen) beteiligt.¹⁶²

ADGRL3 ist ein Kandidatengen für ADHS.^1163164165
ADGRL3 bindet an Gαi1, Gαi2, Gαs, Gαq und Gα13. Insbesondere Genvarianten, die eine gestörte Gα13-Bindung bewirken, scheinen bei ADHS relevant zu sein.¹⁶⁶ SNPs in ADGRL3 zeigten eine Korrelation mit dem Schweregrad der ADHS-Symptome und eine potenzielle pleiotrope Wirkung auf verschiedene Bereiche der ADHS-Schwere.¹⁶⁷ ADGRL3-Genvarianten interagieren mit Genvarianten auf Chromosom 11q (in einer Region, die sich über die Gene NCAM1, TTC12, ANKK1 und DRD2 erstreckt) und erhöhen das ADHS-Risiko und den Schweregrad bei Kleinkindern drastisch.^168169170163 Eine Kombination von ADGRL3 rs65511665 und einem Haplotyp in 11q erhöht das ADHS-Risiko um das 2,5-Fache.¹⁷¹
ADGRL3 rs2345039 ist Prädiktor für ADHS-C mit Fortbestand der Symptome bis ins Jugendalter.¹⁶⁸
ADGRL3 rs65511665 korreliert mit einer erhöhten ADHS-Prävalenz und einem stark komorbiden Subtyp mit störenden Verhaltensweisen.¹⁷⁰¹⁷² ADGRL3 rs65511665 korreliert mit dem Ansprechen auf Stinulanzien.¹⁷⁰¹⁷²

1.296. SORCS3, Sortilin Related VPS10 Domain Containing Receptor 3¶

Weitere Namen: KIAA1059; SORCS; VPS10 Domain-Containing Receptor SorCS3; Sortilin-Related VPS10 Domain Containing Receptor 3; VPS10 Domain Receptor Protein SORCS 3 (SORCS3)

SORCS3 ist ein Typ-I-Rezeptor-Transmembranprotein aus der Familie der Rezeptoren der vacuolar protein sorting 10. Die Proteine dieser Familie sind durch eine vacuolar protein sorting 10-Domäne am N-Terminus definiert. Das N-terminale Segment dieser Domäne weist ein Konsensmotiv für die Verarbeitung durch Proprotein-Konvertase auf, und das C-terminale Segment dieser Domäne ist durch zehn konservierte Cysteinreste gekennzeichnet. Auf die Vacuolar Protein Sorting 10-Domäne folgen ein leucinreiches Segment, eine Transmembrandomäne und eine kurze C-terminale zytoplasmatische Domäne, die mit Adaptormolekülen interagiert. Das Transkript wird in hohem Maße im Gehirn exprimiert.¹⁷³
SorCS wird in einem einzigartigen vorübergehenden und dynamischen Muster in Regionen exprimiert, in denen Zellen proliferieren, sowie in Bereichen, in denen sich bereits differenzierte Zellen befinden, darunter der Cortex, das VTA und der Globus pallidus. Die Expression von SorCS beginnt mit dem Beginn der Differenzierung der dopaminergen Neuronen und geht im Erwachsenenalter auf ein niedriges Niveau zurück. Das VTA projiziert dopaminerg zu den Basalganglien, der Amygdala und dem zerebralen und piriformen Kortex. Diese Areale sind ebenfalls durch das Vorhandensein dopaminerger Neuronen gekennzeichnet und exprimieren SorCS. Dies deutet auf eine mögliche Funktion von SorCS bei der Entwicklung von dopaminergen Bahnen hin.¹⁷⁴
SORCS3 ist assoziiert mit

• ADHS
• Alzheimer
  • die Ausschaltung des SORCS3-Gens in Zellkulturen führte zu einer verstärkten Verarbeitung des Amyloid-Vorläuferproteins

Verwandte Signalpfade:

• Neuropeptidrezeptor-Aktivität

Paralog: SORCS1

Dieses Gen wurde bei einer großen GWAS als ADHS-Kandidatengen identifiziert.¹⁷⁵¹⁷⁶

1.76. DIRAS2; DIRAS FAMILY, GTP-BINDING RAS-LIKE PROTEIN 2 (Chromosom 9q22.2)¶

Das Protein DIRAS2 (Di-Ras2) gehört zu einem Zweig der funktionell vielfältigen Ras-Superfamilie von monomeren GTPasen. Ras spielen eine Rolle bei der Zellmorphogenese und Neurogenese.
Die Effektormechanismen von DIRAS2 sind weitgehend unbekannt. Im Gegensatz zu anderen Ras-Kinasen aktiviert DIRAS2 nicht die MAP-Kinase, die Phosphoinositid-3-Kinase oder den AKT-Signalpfad. DIRAS2 zeigt geringe GTPase-Aktivität und liegt überwiegend in der GTP-gebundenen Form vor. Es ist sogar offen, ob DIRAS2 überhaupt durch GTP-Bindung reguliert wird.¹⁷⁷ DIRAS2 wird besonders hoch in unten gelegenen Raphe-Serotonin-Neuronen expremiert¹⁷⁸, was auf einen Beitrag zu Regulierung des kaudalen serotonergen Systems hinweisen könnte.
DIRAS2 hemmte die Zellproliferation von Darmkrebs und beeinflusste die Expression von Zellzyklusproteinen. DIRAS2 blockierte die Signalpfade von NF-kB, was zu einem G0/G1-Arrest führte. DIRAS2 interagierte mit der regulatorischen Untereinheit 2 des 26S-Proteasoms (PSMD2), die keine ATPase ist, was den proteasomvermittelten Abbau von DIRAS2 erleichtert. DIRAS2 wird durch PSMD2 auf proteasomvermittelte Weise abgebaut. DIRAS2 hemmte die nukleäre Expression von P65 sowohl in RKO- und HT29-Zellen.¹⁷⁹ DIRAS2 verringerte die Fähigkeit von SmgGDS (ein Chaperonprotein and Guanin-Nucleotid exchange factor, RAP1GDS1), mit dem RNA-Polymerase-I-Transkriptionsfaktor Upstream Binding Factor (UBF) zu interagieren und sich im Nukleolus zu lokalisieren und als Tumorsuppressor zu wirken.¹⁸⁰

DIRAS2 wird im Gehirn des Menschen vor allen in Hippocampus, PFC, ACC und Amygdala exprimiert.¹⁷⁷¹⁸¹ Während der Gehirnentwicklung steigt bei Mäusen Diras2 vom pränatalen bis zum späten postnatalen Stadium stark an. Diras2 wird in glutamatergen und katecholaminergen Neuronen exprimiert.¹⁸¹

DIRAS2 fungiert bei kutanem Hautmelanom als Tumorsuppressor-Gen, indem es die Wnt/β-Catenin-Signalübertragung hemmt. Es wird auch mit der Immuninfiltration bei kutanem Hautmelanom,¹⁸² mit papillärem Schilddrüsenmikrokarzinom¹⁸³ und kolorektalem Karzinom (der häufigste Magen-Darm-Krebs) in Verbindung gebracht.¹⁷⁹

OMIM: DIRAS FAMILY, GTP-BINDING RAS-LIKE PROTEIN 2; DIRAS2

DIRAS2 blockiert die Wirkiung von Nf-kB.¹⁷⁹
Dies könnte einen Pfad zu Dopamin darstellen, da Nf-kB die Expression des striatalen Dopamin-D2-Rezeptors (D2R) und der Adenosin-A2A-Rezeptors (A2AAR) im Striatum reguliert. NF-kappaB p50-Untereinheit-KO-Mäuse (Nf-kB-p50 KO-Mäuse) zeigten im Striatum:¹⁸⁴

• mehr A2AAR
• weniger A1AR
• weniger D2R mRNA
• verringerte [(3)H]-Methylspiperon-Bindung
• erhöhte G(alphaolf)- und G(alphas)-Proteine
  • diese übertragen A2AAR-Signale
    -reduziertes G(alphai1)-Protein
    dieses leitet Signale von A1AR und D2R weiter

Nf-kB p50-KO-Mäuse zeigten auf Koffein eine erhöhte Bewegungsaktivität.

DIRAS2 ist ein Kandidatengen für ADHS.¹⁸¹ Dabei fanden sich Indizien für eine Korrelation mit ADHS bei:¹⁷⁷

• A-Allel von rs1331503
• T-Allel von rs1412005
• Haplotyp ACGCTT aus Block 2 (bestehend aus den SNPs rs1331503, rs2297354, rs1331504, rs7848810, rs1412005 und rs689687

DIRAS2 ist nicht nur mit ADHS, sondern auch mit bipolarer Störung und Parkinson assoziiert. Eine störungsübergreifende Analyse für alle Störungen zusammen (ADHS, bipolar und Parkinson) ergab für das rs1412005 T-Allel eine Risikoerhöhng um 13 %.¹⁷⁷
Die Assiziation zu ADHS und Parkinson könnte darauf hindeuten, dass DIRAS2 aus das dopaminerge System beeinflusst.

1.90. TLE1, TRANSDUCIN-LIKE ENHANCER OF SPLIT 1¶

Das Protein TLE1 ist Teil des Beta-Catenin-TCF-Komplexes. Es findet sich im Zytosol und Nukleoplasma.
TLE1:¹⁸⁵

• ermöglicht identische Proteinbindungsaktivität und Transkriptions-Corepressor-Aktivität.
• bindet an eine Reihe von Transkriptionsfaktoren
• Hemmung der durch FOXA2 und durch Mitglieder der CTNNB1- und TCF-Familie bei der Wnt-Signalgebung vermittelten Transkriptionsaktivierung
• Verstärkung der FOXG1/BF-1- und HES1-vermittelte Transkriptionsrepression
• Hemmung der Signalübertragung und Expression von NF-kappa-B / kappa-B-Kinase
• Hemmung der Anoikis
• beeinflusst Entwicklungs-Notch-Signalweg
• beeinflusst RNA-Polymerase-I-Promoteröffnung
• Koaktivator für ESRRG

TLE1 ist assoziiert mit den Krankheiten

• Kernbindungsfaktor Akute myeloische Leukämie
• Glomerulärer Tumor

TLE1 beeinträchtigte die NOD2- und dadurch auch die Nf-kB-Signalisierung in der Leber.¹⁸⁶
Dies könnte einen Pfad zu Dopamin darstellen, da Nf-kB die Expression des striatalen Dopamin-D2-Rezeptors (D2R) und der Adenosin-A2A-Rezeptors (A2AAR) im Striatum reguliert. NF-kappaB p50-Untereinheit-KO-Mäuse (Nf-kB-p50 KO-Mäuse) zeigten im Striatum:¹⁸⁴

• mehr A2AAR
• weniger A1AR
• weniger D2R mRNA
• verringerte [(3)H]-Methylspiperon-Bindung
• erhöhte G(alphaolf)- und G(alphas)-Proteine
  • diese übertragen A2AAR-Signale
    -reduziertes G(alphai1)-Protein
    dieses leitet Signale von A1AR und D2R weiter

Nf-kB p50-KO-Mäuse zeigten auf Koffein eine erhöhte Bewegungsaktivität.

OMIM: TLE1, TRANSDUCIN-LIKE ENHANCER OF SPLIT 1

Bei TLE1 fand eine Untersuchung eine Veränderung der Expression bei ADHS.¹⁰⁶ TLE1 war bereits in einer anderen Untersuchung als Kandidatengen für ADHS aufgefallen.¹⁸⁷

1.125. FERMT3, FERM Domain Containing Kindlin 3¶

Weiter Namen: KIND3, MIG2B, URP2, UNC112C, UNC-112 Related Protein 2, Fermitin Family Homolog 3, Unc-112-Related Protein 2

Das Protein FERMT3 ist Mitglied der Kindlin Proteinfamilie, die Protein-Protein-Wechselwirkungen bei der Integrin-Aktivierung vermitteln und dadurch eine Rolle bei Zelladhäsion, Migration, Differenzierung und Proliferation spielen. FERMT3 spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung von Hämostase und Thrombose. FERMT3 trägt zur Aufrechterhaltung des Membranskeletts der Erythrozyten bei und spielt eine zentrale Rolle bei der Zelladhäsion in hämatopoetischen Zellen. FERMT3 wirkt durch Aktivierung des Integrins beta-1-3 (ITGB1, ITGB2 und ITGB3). FERMT3 ist für Integrin-vermittelte Plättchenadhäsion und Leukozytenadhäsion an Endothelzellen sowie für die Aktivierung von Integrin beta-2 (ITGB2) in polymorphkernigen Granulozyten (PMNs) erforderlich. Isoform 2 kann als Repressor von NF-kappa-B und Apoptose wirken.¹⁸⁸ Kindlin 3 (FERMT3) wird mit instabilen atherosklerotischen Plaques, entzündungshemmenden Typ-II-Makrophagen und einer Hochregulierung von Beta-2-Integrinen in allen wichtigen Arterienbetten in Verbindung gebracht.¹⁸⁹
FERMT3 ist assoziiert mit

• Leukozytenadhäsionsmangel, Typ Iii
• Kindler-Syndrom

Die Hemmung von NF-kappa-B könnte einen Pfad zu Dopamin darstellen, da Nf-kB die Expression des striatalen Dopamin-D2-Rezeptors (D2R) und der Adenosin-A2A-Rezeptors (A2AAR) im Striatum reguliert. NF-kappaB p50-Untereinheit-KO-Mäuse (Nf-kB-p50 KO-Mäuse) zeigten im Striatum:¹⁸⁴

• mehr A2AAR
• weniger A1AR
• weniger D2R mRNA
• verringerte [(3)H]-Methylspiperon-Bindung
• erhöhte G(alphaolf)- und G(alphas)-Proteine
  • diese übertragen A2AAR-Signale
    -reduziertes G(alphai1)-Protein
    dieses leitet Signale von A1AR und D2R weiter

Nf-kB p50-KO-Mäuse zeigten auf Koffein eine erhöhte Bewegungsaktivität.

Eine Untersuchung fand dieses Gen als einen der 51 wahrscheinlichsten Genkandidaten für ADHS.⁷

1.82. GLI1; PPD1; GLI Family Zinc Finger 1¶

Weitere Namen: GLI; Glioma-Associated Oncogene Homolog 1 (Zinc Finger Protein); Zinc Finger Protein GLI1; Oncogene GLI; Glioma-Associated Oncogene Family Zinc Finger 1; GLI-Kruppel Family Member GLI1; Glioma-Associated Oncogene 1; Glioma-Associated Oncogene; PAPA8; PPD1

Das Protein GLI1 ist Mitglied der Kruppel-Familie von Zinkfingerproteinen. GLI1 wirkt als Transkriptionsfaktor, wird durch die Sonic-Hedgehog-Signaltransduktionskaskade aktiviert und reguliert die Stammzellproliferation. GLI1 ist ein Effektormolekül des Hedgehog (Hh)-Signalpfades. Die Aktivität und Kernlokalisierung von GLI1 wird durch p53 in einer inhibitorischen Schleife negativ reguliert.¹⁹⁰
GLI1 ist assoziiert mit

• Polydaktylie, postaxial, Typ A8
• Polydaktylie, präaxial I

Verwandte Signalpfade:

• dopaminerge Neurogenese
• GPER1-Signalübertragung
• Chromatinbindung
• Mikrotubuli-Bindung

Der Zeitpunkt der Expression von Gli1 und Sonic Hedgehog trennt die Dopamin-Neuronen im Mittelhirn.¹⁹¹ Gli1 schützt nigrostriatale Zellkörper vor 6-OHDA-induzierter Neurodegeneration im Rahmen von Parkinson-Modellen.¹⁹²

Paralog: GLI2

GLI1 bindet an die DNA-Konsensussequenz 5’-GACCACCCA-3’.GLI1 reguliert die Transkription von spezifischen Genen während der normalen Entwicklung. GLI1 spielt eine Rolle bei der kraniofazialen Entwicklung und der digitalen Entwicklung sowie bei der Entwicklung des zentralen Nervensystems und des Magen-Darm-Trakts. GLI1 vermittelt die SHH-Signalübertragung. GLI1 spielt eine Rolle bei der Zellproliferation und -differenzierung über seine Rolle bei der SHH-Signalübertragung.
[Isoform 2]: Wirkt als Transkriptionsaktivator, aktiviert aber eine andere Gruppe von Genen als Isoform 1. Isoform 2 aktiviert die Expression von CD24, im Gegensatz zur Isoform 1. Isoform 2 vermittelt die SHH-Signalisierung und fördert die Migration von Krebszellen.

Eine Studie fand eine rhöhte Expression und verringerte Methylierung von GLI2 bei ADHS.¹³¹

1.307. DGKH; Diacylglycerol Kinase Eta¶

Weitere Namen: DGKeta; Diglyceride Kinase Eta; DAG Kinase Eta; EC 2.7.1.107; DGK-Eta; diacylglycerol kinase η

Das Protein DGKH ist Mitglied der Enzymfamilie der Diacylglycerin-Kinasen (DGK). Diacylglycerin-Kinasen (DGKs) sind eine Gruppe von zehn Enzymen, die 1,2,Diacylglycerin (DAG) zu Phosphatidsäure (PA) metabolisieren. Sie alle enthalten eine konservierte C’-terminale katalytische Domäne und zwei cysteinreiche Zn2+-Finger-Motive mit unterschiedlichen regulatorischen Domänen. Diacylglycerin-Kinasen (DGKs) sind an der Regulierung der intrazellulären Konzentrationen von Diacylglycerin und Phosphatidsäure beteiligt. DGKH fungiert wahrscheinlich als zentraler Schalter zwischen den durch Diacylglycerin und Phosphatidsäure aktivierten Signalpfaden mit unterschiedlichen zellulären Zielen und entgegengesetzten Wirkungen in zahlreichen biologischen Prozessen. DGKH spielt eine Schlüsselrolle bei der Förderung des Zellwachstums. DGKH aktiviert den Ras/B-Raf/C-Raf/MEK/ERK-Signalpfad, der durch EGF induziert wird. DGKH reguliert die Rekrutierung von RAF1 und BRAF aus dem Zytoplasma in die Membranen und deren Heterodimerisierung.¹⁹³
DGKH ist assoziiert mit

• Bipolare Störung
• Nephrolithiasis

Verwandte Signalpfade:

• nachgeschaltete GPCR-Signalisierung
• Reaktion auf erhöhtes zytosolisches Ca2+ der Blutplättchen
• NAD+-Kinase-Aktivität
• Diacylglycerin-Kinase-Aktivität

Die DGKH-Expression steigt während der Gehirnentwicklung der Maus an, was auf eine mögliche Rolle dieser Kinase in späten Entwicklungsstadien hindeutet. Immunfärbungen ergaben eine starke DGKH-Expression bei Mäusen im Hippocampus und Cerebellum und bei Menschen im Striatum.

Bei DGKH-KO-Mäusen sind Dopamin und der phosphorylierte Dopamintransporter erhöht.¹⁹⁴

Hains und Arnsten beschreiben einen Einfluss von DGKH auf die Stressregulierung. Eine übermäßige dopaminerge D1-Rezeptor-Stimulierungbeeinträchtigt die präfrontale Funktion über die intrazelluläre cAMP-Signalübertragung, was zu einer Unterbrechung der präfrontalen Netzwerke führt, während eine übermäßige noradrenerge Stimulierung von Alpha1-Rezeptoren die präfrontale Funktion über die intrazelluläre Phosphatidylinositol-Protein-Kinase-C-Signalübertragung beeinträchtigt. DISC1, RGS4 und DGKH dienen normalerweise dazu, die intrazelluläre Phosphatidylinositol-Proteinkinase-C-Signalübertragung zu hemmen und dienen so als Bremsen für die intrazellulären Signalpfade dienen. Mutationen, die zum Verlust einer adäquaten Funktion dieser Gene führen, dürften die endogene Regulierung dieser Signalpfade schwächen, was die Anfälligkeit für Stress und den schweren Verlust der PFC-Regulierung von Verhalten, Denken und Affekt (samt Denkstörungen, Enthemmung und beeinträchtigtes Arbeitsgedächtnis) bei den mit diesen Genmutationen assoziierten Erkrankungen erklären.¹⁹⁵

Paralog: DGKD

Ein DGKH-Haplotyp, bestehend aus rs994856/rs9525580/rs9525584 GAT, war mit ADHS bei Erwachsenen, bipolarere Störung (rs1170169 und rs9525580) und Depression assoziiert, während der komplementäre AGC-Haplotyp schützend wirkte.¹⁹⁶ Eine Studie fand keine Hinwesie auff Umwelt-Geninteraktionen in Bezuf auf rs994856/rs9525580/rs9525584 GAT bei ADHS.¹⁹⁷

1.101. EMP2, Epithelial Membrane Protein 2¶

Weitere Namen: XMP, Protein XMP, EMP-2

EMP2 ist ein Tetraspan-Protein der PMP22/EMP-Familie. EMP2 reguliert die Zusammensetzung der Zellmembran. Es beeinflusst¹⁹⁸

• Endozytose
• Zellsignalisierung
• Zellproliferation
• Zellmigration
• Zelladhäsion
• Zelltod
• Cholesterinhomöostase
• Albuminausscheidung im Urin
• Embryoimplantation
• fördert Angiogenese und Vaskulogenese durch Induktion von VEGFA über einen HIF1A-abhängigen Weg
• hemmt Caveolin-1 durch Erhöhung des lysosomalen Abbaus
• aktiviert PTK2 und reguliert dadurch die Dichte der fokalen Adhäsion, die F-Actin-Konformation und die Zelladhäsionsfähigkeit
• moduliert die Funktion bestimmter Integrin-Isomere in der Plasmamembran
• reguliert die Oberflächenexpression von MHC1 und ICAM1
• EMP2-Mangel (wie z.B. bei EMP2-KO-Mäusen) verändert die Angiogenese der Plazenta und ahmt Merkmale der menschlichen Plazentainsuffizienz nach.¹⁹⁹ Dies kann Sauerstoffmangel auslösen. Hypoxie wiederum ist als Ursache für eine Veränderung des Dopaminsystems bekannt. Beispielsweise sind Sauerstoffmangelzustände während der Geburt eine mögliche ADHS-Ursache.

EMP2 ist assoziiert mit den Krankheiten

• nephrotisches Syndrom
• genetisches Steroid-resistentes nephrotische Syndrom

Verwandte Pfade:

• Proteinkinase-Bindung
• Kinase-Bindung

Paralog: PMP22

Eine Untersuchung fand dieses Gen als einen der 51 wahrscheinlichsten Genkandidaten für ADHS.⁷

1.317. SYN3, Synapsin III¶

Weitere Namen: Synapsin-3, CN28H9.2 (Synapsin III)

Das Protein SYN3 entspricht dem Domänenmodell der Synapsin-Familie, wobei die Domänen A, C und E den höchsten Grad der Erhaltung aufweisen. Das Protein enthält eine einzigartige Domäne J, die sich zwischen den Domänen C und E befindet. Aufgrund der Lokalisierung dieses Gens auf 22q12.3, einem möglichen Schizophrenie-Suszeptibilitäts-Lokus, und der etablierten neurobiologischen Rolle der Synapsine, könnte dieses Familienmitglied ein Kandidatengen für Schizophrenie darstellen. Das TIMP3-Gen befindet sich in einem Intron dieses Gens und wird in umgekehrter Richtung transkribiert.²⁰⁰

SYN3 ist assoziiert mit

• Sorsby-Fundus-Dystrophie
• Fundus-Dystrophie

Verwandte Signalpfade:

• Neurotransmitter-Freisetzungszyklus
• Übertragung über chemische Synapsen
• Synaptogenese

Paralog: SYN2

Syn III steuert die frühesten Stadien der Entwicklung dopaminerger Neuronen bei Wirbeltieren und Säugetieren.Polymorphismen im Synapsin III (Syn III)-Gen stehen in Verbindung mit ADHS und beeinflussen das MPH-Responding. MPH kann SYN3 binden. Der beobachtete SYN3-Polymorphismus scheint das Auftreten von ADHS und das Ansprechen auf MPH zu beeinflussen, indem er die BDNF-abhängige Entwicklung dopaminerger Neuronen beeinträchtigt.²⁰¹

1.318. SYN1, Synapsin 1¶

Weitere Namen: Synapsin I, Synapsin-1, Brain Protein 4.1; MRX50; Mental Retardation, X-Linked 50; Synapsin Ib; EPILX; SYN1a; SYN1b; SYNI

Synapsine kodieren neuronale Phosphoproteine, die sich mit der zytoplasmatischen Oberfläche synaptischer Vesikel verbinden. Synapsine zeichnen sich durch gemeinsame Proteindomänen aus und sind an der Synaptogenese und der Modulation der Freisetzung von Neurotransmittern beteiligt.
Synapsin-I (SYN1) ist ein präsynaptisches Phosphoprotein, das für die Synaptogenese und die synaptische Plastizität entscheidend ist. SYN1 spielt eine Rolle bei der Regulierung der Axonogenese und Synaptogenese. Das kodierte Protein dient als Substrat für mehrere verschiedene Proteinkinasen, und die Phosphorylierung könnte bei der Regulierung dieses Proteins in der Nervenendigung eine Rolle spielen.²⁰²

SYN1 ist assoziiert mit:

• X-chromosomalen Störungen mit primärer neuronaler Degeneration, von denen hauptsächlich Männer betroffen sind.
  • Rett-Syndrom

Eine Studie an 31 Individuen fand 22 verschiedene SYN1-Varianten.²⁰³

Syn1-Anomalien korrelieren mit:²⁰³

• ASS oder ADHS bei 91 % der Betroffenen
• Epilepsie bei 82 %
  • hauptsächlich tonisch-klonische oder fokale Anfälle mit Bewusstseinsstörungen
  • Reflexanfällen sind eine der repräsentativsten klinischen Manifestationen im Zusammenhang mit SYN1
  • Auslöser:
    • Kontakt mit Wasser (> 50 %)
    • Reiben mit einem Handtuch
    • Fieber
    • Zähneputzen
    • Fingernägelschneiden
    • Einschlafen
    • Beobachten anderer Personen beim Duschen oder Baden
    • Hyperpnoe
    • Emotionen
    • Licht
    • Stroboskop
    • Verdauungsprobleme
    • Stuhlgang
• geistige Behinderung bei 77 %
  • korreliert mit frühem Alter des Anfallbeginns
• Entwicklungsverzögerung bei 70 %

Das molekulare Spektrum der SYN1-Varianten ist breit gefächert

• abbrechende Varianten (Frameshift-, Nonsense-, Spleiß- und Start-Loss-Varianten)
  • Epilepsie häufiger
• nicht-abbrechende Varianten (Missense-Substitutionen und In-Frame-Duplikationen)

Noradrenalin¶

Noradrenalinsynthese¶

1.7. DBH, Dopamin-beta-Hydroxylase (Chromosom 9q34.2; Taql A)¶

Das Enzym Dopamin-β-Hydroxylase katalysiert die Oxidation von Dopamin zu Noradrenalin.

DBH ist ein Kandidatengen für ADHS.¹²¹⁵²¹
Das C-Allel des mit ADHS assoziierten rs129882 SNP halbierte die Luziferaseaktivität. Eine verringerte DBH-Expression würde mit einer verminderten Umwandlung von Dopamin in Noradrenalin und somit mit einem relativen hypo-noradrenergen Zustand bei ADHS einhergehen.²⁰⁴

DBH scheint auch Kandidatengen für ASS zu sein.²⁰⁵

Noradrenalinwirkung¶

1.46. ADRA1A, ALPHA-1A-ADRENERGIC RECEPTOR (Chromosom 8p21.2)¶

OMIM: ALPHA-1A-ADRENERGIC RECEPTOR; ADRA1A

Das HES1-Gen wurde in einer Studie von 2006 mit p = 0,017 als ein Kandidatengen für ADHS identifiziert.³

1.17. ADRA2A, ALPHA-2A-ADRENERGIC RECEPTOR (Chromosom 10q25.2)¶

OMIM: ALPHA-2A-ADRENERGIC RECEPTOR; ADRA2A

ADRA2A ist ein Kandidatengen für ADHS.¹¹⁵²⁸⁵

Keiner der ADRA2A-Polymorphismen MspI und DraI korrelierte signifikant mit dem Ansprechen auf MPH als Ganzes. Träger des G-Allels des MspI-Polymorphismus zeigten jedoch eine Korrelation mit einer signifikanten Verbesserung der Unaufmerksamkeitssymptome.²⁰⁶
Der alpha-2A-adrenerge Rezeptor-Genpolymorphismus moduliert strukturelle Netzwerke der grauen Substanz, das visuelle Gedächtnis und die hemmende kognitive Kontrolle bei Kindern mit Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung²⁰⁷

1.69. ADRA2C, ALPHA-2C-ADRENERGIC RECEPTOR (Chromosom 4p16.3)¶

OMIM: ALPHA-2C-ADRENERGIC RECEPTOR

Quelle¹⁵²

1.44. ADRB2, BETA-2-ADRENERGIC RECEPTOR (Chromosom 5q32)¶

OMIM: BETA-2-ADRENERGIC RECEPTOR; ADRB2

Das ADRB2-Gen wurde in einer Studie von 2006 mit p = 0,013 als ein Kandidatengen für ADHS identifiziert.³

Noradrenalinabbau¶

Noradrenalinwiederaufnahme¶

1.18. NET, Noradrenalin-Transporter-Gen (Chromosom 16q12.2)¶

Weitere Namen: SOLUTE CARRIER FAMILY 6 (NEUROTRANSMITTER TRANSPORTER, NORADRENALINE), MEMBER 2; SLC6A2

Der Noradenalintransporter nimmt im PFC mehr Dopamin als Noradrenalin wieder auf. Siehe daher oben unter Dopaminwiederaufnahme.

Von den vier Polymorphismen des NET-Gens

• rs5569
• rs28386840
• rs2242446
• rs3785143
  zeigten Träger des T-Allels des Polymorphismus rs28386840
• signifikant häufigeres Respondig auf MPH
• signifikant stärkere Verbesserung der hyperaktiv-impulsiven Symptome
  als die Träger der übrigen Polymorphismen.
  ²⁰⁶

Entwicklung des Noradrenalinsystems¶

1.329. MECP2¶

Im MeCP2-Mutanten-Mausmodell des Rett-Syndroms ist die HPA-Achse überaktiviert, vermutlich aufgrund einer erhöhten Expression des CRH-Gens, was zu abnormalen Stressreaktionen führt. MeCP2 bindet den CRH-Promotor, der normalerweise mit methylierten CpG-Dinukleotiden angereichert ist.²⁰⁸ Ein MeCP2-Mangel beeinträchtigt das noradrenerge System und verursacht Atembeschwerden. Eine Noradrenalin-Gabe verbesserte diese.²⁰⁹

Bei 11 von 14 ASS-Betroffenen und bei 2 von 2 ADHS-Betroffenen fand sich eine verringerte MECP2-Expression.²¹⁰ Eine Case Study berichtet ebenfalls eine Verbindung mit ADHS.²¹¹ SHR sowie mit PCB kontaminierte Ratten zeigten Veränderungen des MECP2-Gens.²¹² Nachkommen von Rattenmüttern, denen Alkohol verabreicht worden war, zeigten eine verringerte MECP2-Expression.²¹³²¹⁴ Alkohol in der Schwangerschaft erhöht das ADHS-Risiko massiv.

Serotonin¶

Serotoninsynthese¶

1.16. Tryptophanhydroxylase-Gen (Chromosom 11p15.1)¶

Tryptophanhydroxylase ist ein Kandidatengen für ADHS.¹

1.77. TPH1, Tryptophanhydroxylase-1-Gen (Chromosom 11p15.1)¶

OMIM: Tryptophanhydroxylase-1-Gen; TPH1

Eine Studie fand, dass der seltene 218A-6526G Haplotyp von TPH1 signifikant häufiger bei Probanden mit ADHD nicht übertragen wurde.²¹⁵

Eine andere Studie konnte keine Beteiligung der häufiger auftretenden Haplotypen von TPH1 oder TPH2 bei ADHS-C feststellen.²¹⁶

1.21. TPH2, Tryptophanhydroxylase-2-Gen (Chromosom 12q21.1)¶

OMIM: Tryptophanhydroxylase-2-Gen, TPH2

TPH2 ist ein Kandidatengen für ADHS.¹⁵²

Das TPH2-Gen wurde in einer Studie von 2006 mit p = 0,003 als ein Kandidatengen für ADHS identifiziert.³ Eine andere Studie konnte dies weder für TPH1 noch für TPH2 bestätigen.²¹⁶

Stressnaive TPH2-/- Mäuse (TPH2-KO-Mäuse) zeigten verringerte Dopaminwerte in Hippocampus und PFC.²¹⁷
Bei TPH2+/- Mäusen führte Stress zu verminderten Dopaminspiegeln:²¹⁸

• im Hippocampus und im Striatum im Vergleich zu stressnaiven TPH2+/- Mäusen.
• in Amygdala und PFC im Vergleich zu gestressten TPH2+/+ Mäusen

Die Veränderungen im dopaminergen System gestresster TPH2+/- Mäuse unterschieden sich deutlich von denen bei TPH2+/+ Tieren und ähneln stark denjenigen von TPH2-/- Mäusen.

Gestresste TPH2-/- Mäuse zeigten keine besonderen Veränderungen der Noradrenalinwerte in Amygdala, PFC, Hippocampus, Dorsale Raphekerne oder Striatum. Sie zeigten lediglich (ebenso wie TPH2+/+ Mäuse) die üblichen erhöhten Noradrenalinwerte im PFC, Hippocampus und Striatum im Vergleich zu nicht gestressten Mäusen des jeweiligen Genotyps.²¹⁸

Die TPH2-Variante rs17110747 zeigte nur bei Frauen Verhaltens- und Kognitionssymptome bei ADHS. Es fand sich eine hochsignifikante Überübertragung des G-Allels von den Eltern auf die betroffenen Mädchen. Außerdem sprachen Mädchen mit dem G/G-Genotyp (rs17110747) bei der Beurteilung durch die Eltern besser auf Placebo an.²¹⁹

Serotoninwirkung¶

1.13. HTR1B, Serotoninrezeptor 1B (Chromosom 6q14.1)¶

Weitere Namen: 5-HYDROXYTRYPTAMINE RECEPTOR 1B

OMIM: 5-HYDROXYTRYPTAMINE RECEPTOR 1B

HTR-1B ist ein Kandidatengen für ADHS.¹⁵²¹

1.51. HTR1E, Serotoninrezeptor 1E (Chromosom 6q14.3)¶

Weiter Namen: 5-HYDROXYTRYPTAMINE RECEPTOR 1E

OMIM: 5-HYDROXYTRYPTAMINE RECEPTOR 1E; HTR1E

Das HTRE1E-Gen wurde in einer Studie von 2006 mit p = 0,051 als ein Kandidatengen für ADHS identifiziert.³

1.14. HTR2A, Serotoninrezeptor 2A (Chromosom 13q14.2)¶

Weitere Namen: 5-HYDROXYTRYPTAMINE RECEPTOR 2A

OMIM: 5-HYDROXYTRYPTAMINE RECEPTOR 2A

HTR-2A ist ein Kandidatengen für ADHS.¹⁵²¹

Serotoninabbau¶

Serotoninwiederaufnahme¶

1.15. SLC6A4, Serotonintransporter-Gen, 5-HTT-Gen (Chromosom 17q11.2)(x)¶

Weitere Namen: SOLUTE CARRIER FAMILY 6 (NEUROTRANSMITTER TRANSPORTER, SEROTONIN), MEMBER 4; 5-HTTLPR long

OMIM: SOLUTE CARRIER FAMILY 6 (NEUROTRANSMITTER TRANSPORTER, SEROTONIN), MEMBER 4; SLC6A4;

SLC6A4 ist ein Kandidatengen für ADHS.¹⁵²¹¹²

Serotoninmetablisierung¶

1.20. Tryptophan-2,3-Dioxynase (Chromosom 4q32.1)¶

Das Enzym Tryptophan-2,3-Dioxygenase (TDO) oxidiert L - Tryptophan durch Bindung an zwei Sauerstoffatome. Dies ist der erste und gleichzeitig geschwindigkeitsbestimmende Reaktionsschritt im Abbau von Tryptophan.

Das Tryptophan-2,3-Dioxynase-Gen ist ein Kandidatengen für ADHS.²²⁰

Steroide¶

1.19. Androgenrezeptor (Chromosom Xq11-q12)¶

Das Androgenrezeptor-Gen ist ein Kandidatengen für ADHS.²²⁰

GABA¶

1.162. SLC6A12, GABA-Transporter¶

Weitere Namen: Solute Carrier Family 6 Member 12; BGT-1; Solute Carrier Family 6 (Neurotransmitter Transporter, Betaine/GABA), Member 12; Solute Carrier Family 6 (Neurotransmitter Transporter), Member 12; Sodium- And Chloride-Dependent Betaine Transporter; Na(+)/Cl(-) Betaine/GABA Transporter; Betaine/GABA Transporter-1; Gamma-Aminobutyric Acid Transporter; BGT1; GAT2

SLC6A12 kodoert einen GABA-Transporter.
Das Protein SLC6A12 ist am Monocarbonsäuretransport beteiligt. SLC6A12 ist vermutlich in der Plasmamembran lokalisiert und dürfteintegraler Bestandteil der Plasmamembran sein. SLC6A12 ist vermutlich bei der Neuronenprojektion aktiv. SLC6A12 transportiert Betain und GABA. Es dürfte bei der Regulierung der GABA-ergen Übertragung im Gehirn durch die Wiederaufnahme von GABA in präsynaptische Terminals sowie bei der osmotischen Regulierung relevant sein. Es wurden vier 12-TM-Domänen-Transporter identifiziert, die in Neuronen und Glia lokalisiert sind.²²¹
SLC6A12 ist assoziiert mit

• Spinozerebelläre Ataxie 11
• Reflexepilepsie

SLC6A12 ist ein Kandidatengen für ADHS.²²²

1.319. SLC6A1, GABA-Transporter¶

Weitere Namen: Solute Carrier Family 6 Member 1, GABATR, GAT1, Sodium- And Chloride-Dependent GABA Transporter 1; GABATHG; Solute Carrier Family 6 (Neurotransmitter Transporter, GABA), Member 1; Solute Carrier Family 6 (Neurotransmitter Transporter), Member 1; GABA Transporter 1; HGAT-1; GAT-1; GABT1; MAE

SLC6A1 kodiert den GABA-1-Transporter.

SLC6A1 ist ein Kandidatengen für ADHS.²²³

1.22. GABA-Rezeptor-alpha3 (Chromosom Xq28)¶

OMIM: GABA-Rezeptor-alpha3-Gen

GABA-Rezeptor-A3 ist ein Kandidatengen für ADHS.¹

OMIM weist auf eine Funktion in Bezug auf physische und psychische Schmerzsensorik sowie auf motorische Beeinträchtigung und Tolerenz hin.

1.23. GABA-Rezeptor-beta-3 (Chromosom 15q11.2-q.12)¶

OMIM: GABA-Rezeptor-beta-3-Gen

GABA-Rezeptor-B3 ist ein Kandidatengen für ADHS.¹

OMIM weist darauf hin, das GABA-Rezeptoren Zink-gesteuert sind und ein besonders Zink-unempfindlicher Polymorphismus bekannt ist. Hinweise auf ADHS nennt OMIM nicht, jedoch auf Autismus, zu dem bei ADHS eine hohe Komorbidität besteht.
Es gibt Überlegungen, dass ADHS und Autismus gemeinsame neurologische Wurzeln haben könnten.²²⁴
Zinkmangel kann ADHS-(ähnliche)-Symptome verursachen.

1.35. CDH13, Cadherin13 (Chromosom 16q23.3)¶

Weitere Namen: CDHH; T-Cadherin; H-Cadherin (Heart); Heart Cadherin; Cadherin-13; T-Cad; P105; Cadherin 13, H-Cadherin (Heart); runcated Cadherin; H-Cadherin

Cadherin-13 beeinflusst die GABAerge Funktion im Hippocampus und die Kognition.²²⁵
Das Prote9in CDH13 ist Mitglied der Cadherin-Superfamilie. CDH13 ist an der Oberfläche der Zellmembran lokalisiert und wird eher durch eine GPI-Einheit als durch eine Transmembrandomäne verankert. CDH13 fehlt die zytoplasmatische Domäne, die für andere Cadherine charakteristisch ist, sodass man nicht davon ausgeht, dass es ein Zell-Zell-Adhäsions-Glykoprotein ist. CDH13 wirkt als negativer Regulator des Axonwachstums während der neuronalen Differenzierung. CDH13 schützt auch vaskuläre Endothelzellen vor Apoptose durch oxidativen Stress. Cadherine sind calciumabhängige Zelladhäsionsproteine. Sie interagieren bevorzugt mit sich selbst in homophiler Weise bei der Verbindung von Zellen; Cadherine können daher zur Sortierung heterogener Zelltypen beitragen. Sie können als negativer Regulator des neuronalen Zellwachstums wirken.²²⁶
CDH13 ist assoziiert mit

• Resistenz gegen Atherosklerose
• vielen Krebsarten (CDH13 ist dort hypermethyliert)
• Vacterl-Assoziation
• Seminom

Paralog: CDH2

OMIM: Cadherin13 (CDH13)-Gen

CDH 13 ist ein Kandidatengen für ADHS.²²⁷

• SNP rs7187223, Position 81015234; Intergenic, within 203 kb upstream from CDH13¹⁵²
  P: 5.21E−05.
• SNP s11646411, Position 81304438; In Intron of CDH13¹⁵²
  P: 7.40E−06
• SNP rs6565113, Position 81665146; Intron of CDH13¹⁵²
• Eine Studie fand CDH13 (Variante rs8055161) als eines der 20 wahrscheinlichsten unter von 96 Kandidatengenen¹⁴⁷

1.116. KIF21B, Kinesin Family Member 21B¶

Weitere Namen: KIAA0449, Kinesin-Like Protein KIF21B, DKFZP434J212

Das Protein KIF21B ist Mitglied der Kinesin-Superfamilie. Kinesine sind ATP-abhängige, auf Mikrotubuli basierende Motorproteine, die am intrazellulären Transport von membranösen Organellen beteiligt sind.

KIF21B ist assoziiert mit

• entzündlichen Darmerkrankungen (Einzelnukleotid-Polymorphismen)
• Multiple Sklerose (Einzelnukleotid-Polymorphismen)

KIF21B ist ein Plus-End-gerichtetes Mikrotubuli-abhängiges Motorprotein mit prozessiver Aktivität. KIF21B ist an der Regulierung der Mikrotubuli-Dynamik, der Synapsenfunktion und der neuronalen Morphologie beteiligt, einschließlich der Verzweigung des dendritischen Baums und der Stachelbildung. KIF21B spielt eine Rolle beim Lernen und beim Gedächtnis. KIF21B ist an der Übertragung des Gamma-Aminobuttersäure (GABA(A)-Rezeptors auf die Zelloberfläche beteiligt.

Eine Untersuchung fand dieses Gen als einen der 51 wahrscheinlichsten Genkandidaten für ADHS.⁷

Acetylcholin¶

Acetylcholinwirkung¶

1.32. CHRNA7, Alpha-7-Neuronaler nikotinischer Acetylcholinrezeptor¶

Das Protein Neuronale Acetylcholinrezeptor-Untereinheit Alpha-7 (nAChRα7) ist eine Untereinheit bestimmter nikotinischer Acetylcholinrezeptoren (nAchR).

OMIM: Alpha-7-Neuronales nikotinisches Acetylcholinrezeptor (CHRNA7)-Gen

CHRNA 7 ist ein Kandidatengen für ADHS.²²⁸

1.50. CHRNA4, Alpha-4-Neuronaler nikotinischer Acetylcholinrezeptor (Chromosom 20q13.33)¶

Weitere Namen: CHOLINERGIC RECEPTOR, NEURONAL NICOTINIC, ALPHA POLYPEPTIDE 4

OMIM: CHOLINERGIC RECEPTOR, NEURONAL NICOTINIC, ALPHA POLYPEPTIDE 4; CHRNA4

Das SHRNA4-Gen wurde in einer Studie von 2006 mit p = 0,05 als ein Kandidatengen für ADHS identifiziert.³¹⁵² Ein Review beschreiben ebenfalls einen Znsammenhang zwischen CHRNA4 und ADHS.²²⁹

1.212. LYPD1, LY6/PLAUR Domain Containing 1¶

Weitere Namen: LYPDC1; Ly6/PLAUR Domain-Containing Protein 1; Putative HeLa Tumor Suppressor; MGC29643; PHTS

Das Protein LYPD1 ist vermutlich als Modulator der Aktivität von nikotinischen Acetylcholinrezeptoren (nAChRs) und hat dabei Acetylcholinrezeptor-Bindungsaktivität und Acetylcholinrezeptor-Inhibitoraktivität.LYPD1 erhöht in vitro die Desensibilisierung des Rezeptors und verringert die Affinität für ACh von Alpha-4:Beta-2-haltigen nAChRs. LYPD1 spielt möglicherweise eine Rolle beim intrazellulären Transport von alpha-4:beta-2- und alpha-7-haltigen nAChRs und hemmt deren Expression an der Zelloberfläche. LYPD1 ist beteiligt an der posttranslationalen Modifikation: Synthese von GPI-verankerten Proteinen und Metabolismus von Proteinen. LYPD1 könnte an der Kontrolle von Angstzuständen beteiligt sein.²³⁰
LYPD1 ist assoziiert mit

• Arthrogryposis, distal, Typ 2A
• melanotisches Medulloblastom

Paralog: LYPD2

Eine Studie fand LYPD1 (Variante rs7561232) als eines von 96 ADHS-Kandidatengenen.¹⁴⁷

Cholinabbau¶

1.40. SLC5A7, CHT1, CHOLIN-TRANSPORTER¶

Weitere Namen: SOLUTE CARRIER FAMILY 5 (), MEMBER 7; CHT1; Solute Carrier Family 5 (Sodium/Choline Cotransporter), Member 7; High Affinity Choline Transporter 1; HCHT; High Affinity Choline Transporter; Hemicholinium-3-Sensitive Choline Transporter; Solute Carrier Family 5 (Choline Transporter), Member 7; Hemicholinium-3-Sensitive Choline Transporter; CMS20; HMN7A

OMIM: CHT, SOLUTE CARRIER FAMILY 5 (CHOLINE TRANSPORTER), MEMBER 7; SLC5A7

Das Protein SLC5A7 ist ein Natrium- und Chloridionen-abhängiger Hochaffinitätstransporter, der die Cholinaufnahme für die Acetylcholinsynthese in cholinergen Neuronen vermittelt. SLC5A7 transportiert Cholin aus dem extrazellulären Raum in präsynaptische Terminals zur Synthese von Acetylcholin. Eine erhöhte Cholinaufnahme resultiert aus einer erhöhten Dichte dieses Proteins in synaptosomalen Plasmamembranen als Reaktion auf die Depolarisation cholinerger Terminals. SLC5A7 ist ein Transmembrantransporter, der Cholin aus dem Extrazellulärraum mit hoher Affinität in das Neuron importiert. Die Cholinaufnahme ist der ratenlimitierende Schritt in der Acetylcholinsynthese. SLC5A7 ist Natriumionen- und Chloridionen-abhängig.²³¹
SLC5A7 assoziiert mit

• Myasthenisches Syndrom, kongenital, 20, präsynaptisch
• Neuronopathie, distal hereditär motorisch, Typ Viia (autosomal-dominante distale hereditäre motorische Neuronopathie Typ VIIA)
• Depression
• ADHS
• Schizophrenie

Paralog: SLC5A2

SLC5A7 – coding variant Ile89Val (rs1013940) habe eine zwei bis dreifache Häufigkeit bei ADHS-Betroffenen (n = 100; P = 0.02) und soll mit ADHS-C korrelieren (OR = 3.16; P = 0.01), während coding variant SNP 3’ (rs333229) bei ADHS-Betroffenen erheblich seltener vorkomme als bei Nichtbetroffenen (n = 60; P = 0.004).²³²

1.237. SLC44A1, Solute Carrier Family 44 Member 1¶

Weitere Namen: CTL1; CD92; CHTL1; CDW92; Solute Carrier Family 44 (Choline Transporter), Member 1; Choline Transporter-Like Protein 1; CDW92 Antigen; CDw92; CD92 Antigen; CONATOC

Das Protein SLC44A1 ist ein Cholin-Transmembrantransporter. SLC44A1 ist am Cholintransport und am Transmembrantransport beteiligt. SLC44A1 kommt in mehreren Zellkomponenten vor, u. a. im Zytosol, im Mitochondrium und im Nukleoplasma. SLC44A1 ist beteiligt an hochgradigen Gliomen. SLC44A1 ist an der Membransynthese und der Myelinproduktion beteiligt.²³³
SLC44A1 ist assoziiert mit

• Neurodegeneration, beginnend in der Kindheit
• Ataxie
• Tremor
• Optikusatrophie
• kognitiver Verfall
• posturales orthostatisches Tachykardiesyndrom

Paralog: SLC44A3

Eine Studie fand SLC44A1 (Variante rs10991581) als eines von 96 ADHS-Kandidatengenen.¹⁴⁷

Glutamat¶

1.39. GRM1, Glutamate receptor metabotropic 1 (Chromosom 6p24-3)¶

OMIM:Glutamate receptor metabotropic 1 (GRM1)-Gen

GRM1 ist ein Kandidatengen für ADHS.²³⁴

1.225. GRIK3, Glutamate Ionotropic Receptor Kainate Type Subunit 3¶

Weitere Namen: GluK3; GLUR7; Glutamate Receptor Ionotropic, Kainate 3; Excitatory Amino Acid Receptor 5; Glutamate Receptor 7; GluR-7; EAA5; DJ1090M5.1 (Glutamate Receptor, Ionotropic, Kainate 3 (GLUR7)); Glutamate Receptor, Ionotropic, Kainate 3; GluR7a; GluR7; GLR7

GRIK3 ist ein Glutamatrezeptor. Glutamatrezeptoren sind die vorherrschenden exzitatorischen (erregenden) Neurotransmitter-Rezeptoren im Gehirn von Säugetieren und werden bei einer Vielzahl normaler neurophysiologischer Prozesse aktiviert. GRIK3 gehört zur Kainat-Familie der Glutamatrezeptoren, die aus vier Untereinheiten bestehen und als ligandenaktivierte Ionenkanäle funktionieren. Es ist nicht sicher, ob die Untereinheit, die von diesem Gen kodiert wird, wie die anderen beiden Familienmitglieder (GRIK1 und GRIK2) einem RNA-Editing unterliegt. Kainat-Rezeptoren sind sowohl prä- als auch postsynaptisch identifiziert worden. Der Glutamatrtezeptor GRIK2 bindet Domoat > Kainat >> L-Glutamat = Quisqualat >> AMPA = NMDA.²³⁵
GRIK3 ist assoziiert mit:

• Schizophrenie (Ein Ser310Ala-Polymorphismus)
• es gibt widersprüchliche Berichte über seinen Zusammenhang mit der Pathogenese des Delirium tremens bei Alkoholikern
• Depersonalisationsstörung

Paralog: GRIK2

Eine Studie fand GRIK3 (Variante rs1032722) als eines von 96 ADHS-Kandidatengenen.¹⁴⁷

1.312. GRIK1, Glutamate Ionotropic Receptor Kainate Type Subunit 1¶

Eine Studie untersuchte die GRIK1-Varianten rs363504 und rs363538 durch Messung der GRIK1-Expression im peripheren Blut.²³⁶

• Die Probanden und ihre Väter hatten eine höhere Häufigkeit der Genotypen rs363504 ‘CC’ und rs363538 ‘CA’.
• rs363504 ‘C’ und rs363538 ‘A’ wurden von der Mutter an die Probanden weitergegeben.
• rs363504 ‘TT’ und rs363538 ‘AA’ korrelierten mit höheren Hyperaktivitätswerten.
• rs363504 ‘TT’ und rs363538 ‘CC’ korrelierten mit einer Verbesserung von Hyperaktivität bzw. Unaufmerksamkeit durch MPH.
• Die GRIK1-Expression war bei den Probanden signifikant herunterreguliert.

1.34. GRM5, Glutamate receptor metabotropic 5 (Chromosom 11q14..2 – 14.3) (33, S. 55)¶

OMIM: Glutamate receptor metabotropic 5 (GRM5)-Gen

GRM5 ist ein Kandidatengen für ADHS.²³⁴¹ Eine Untersuchung fand dieses Gen als einen der 51 wahrscheinlichsten Genkandidaten für ADHS.⁷

1.38. GRM7, Glutamate receptor metabotropic 7 (Chromosom 3p26.1)¶

OMIM: Glutamate receptor metabotropic 7 (GRM7)-Gen

GRM7 ist ein Kandidatengen für ADHS.²³⁴

Der GMR7 rs3792452 Polymorphismus beeinflusst die Response von Methylphenidat bei Kindern mit ADHS.²³⁷

1.43. SLC9A9, Solute Carrier Family 9 Member A9 (Chromosom 3q24)¶

Weitere Namen: NHE9; Solute Carrier Family 9, Subfamily A (NHE9, Cation Proton Antiporter 9), Member 9; Sodium/Hydrogen Exchanger 9; Na(+)/H(+) Exchanger 9; FLJ35613; Solute Carrier Family 9 (Sodium/Hydrogen Exchanger), Isoform 9; Solute Carrier Family 9 (Sodium/Hydrogen Exchanger), Member 9; Solute Carrier Family 9 (Sodium/Hydrogen Exchanger); Putative Protein Product Of Nbla00118; Solute Carrier Family 9 Member 9; Sodium/Proton Exchanger NHE9; AUTS16; NHE-9

Das SLC9A9-Gen kodiert einen Natrium/Protonen-Austauscher aus der Familie der Solute-Carrier-9-Proteine. SLC9A9 ist in den späten Recycling-Endosomen lokalisiert und scheint für die Aufrechterhaltung der Kationenhomöostase relevant zu sein. SLC9A9 ist beteiligt an

• elektroneutralem Austausch von Protonen gegen Na(+) durch Membranen
• Ausscheidung von luminalem H(+) aus dem Golgi im Austausch gegen zytosolische Kationen
• Ionenhomöostase der Organellen, indem es zur Aufrechterhaltung der einzigartigen sauren pH-Werte der Golgi- und Post-Golgi-Kompartimente in der Zelle beiträgt.²³⁸
  SLC9A9-Protein wirkt der endosomalen Übersäuerung entgegen, indem es das System alkalisiert. SLC9A9 steuert die strenge pH-Regulierung des endosomalen Systems und der Clathrin-vermittelten Endozytose.²³⁹ SLC9A9 reguliert in der Folge das Panrezeptor-Recycling.
  Erhöhte SLC9A9-Expression in Astrozyten von Mäusen²³⁹
• erhöhte die Oberflächenlokalisierung und das Recycling des **Glutamattransporters **(GLAST)
• erhöhte die Aufnahme von Glutamat
  Erhöhte SLC9A9-Expression in Glioblastoma multiforme (GBM)-Zelllinien²³⁹
• erhöhte die Oberflächenlokalisierung des Endothelial Growth Factor Receptor (EGFR)
• erhöhte die Tumorinvasivität
  Erhöhte SLC9A9-Expression²³⁹
• erhöhte die Internalisierung und das Recycling von Transferrinrezeptoren in HEK293, mikrovaskulären Endothelzellen des Gehirns und Gliomzellen
  Durch die Regulierung des Transferrin-Rezeptor-Recyclings spielt SLC9A9 eine wichtige Rolle im Eisenstoffwechsel.
  **Eisenmangel **bewirkt²³⁹
• erhöhte SLC9A9-Expression in mikrovaskulären Endothelzellen des menschlichen Gehirns (hBMVECs), die die Blut-Hirn-Schranke (BHS) bilden
• erhöhte die **Eisenaufnahme **über die Blut-Hirn-Schranke durch
  • Hochregulierung der Transferrinrezeptorexpression
  • Anhebung des endosomalen pH-Werts
  • verstärkte Translokation von TfRs zur hBMVEC-Membran
    Aminosäuremangel bewirkt²³⁹
• erhöhte SLC9A9-Expression in immortalisierten hypothalamischen Neuronen und primären Kortexzellen
  SLC9A9 reguliert zelluläre Nährstoffe und Zellstoffwechsel.²³⁹.
  SLC9A9 ist assoziiert mit:
• ADHS²⁴⁰²⁴¹
• Autismus 16²⁴⁰
  • Eine ASD-Nonsense-Mutation in SLC9A9, R423X, erzeugte keine nachweisbare Menge an SLC9A9, was auf einen Gesamtverlust der funktionellen Netzwerke von SLC9A9 bei ASS hindeutet. Darüber hinaus sind sieben der SLC9A9-Interaktoren Produkte bekannter Autismus-Kandidatengene und 90 % des SLC9A9-Interaktoms überschneiden sich mit dem SFARI-Proteininteraktionsnetzwerk PIN (p < 0,0001), was die Rolle des SLC9A9-Interaktoms in den molekularen Mechanismen von ASS unterstützt.
• Dickdarmkrebs

Verwandte Stoffwechselwege:

• Transport von anorganischen Kationen/Anionen und Aminosäuren/Oligopeptiden
• Solute:Proton Antiporter-Aktivität
• Natrium:Proton Antiporter-Aktivität

Paralog: SLC9A7

OMIM: SOLUTE CARRIER FAMILY 9 (SODIUM/HYDROGEN EXCHANGER), MEMBER 9; SLC9A9

Eine Studie identifizierte 100 Proteine, die mit SLC9A9 interagieren. Diese Proteine waren in bekannten funktionellen Pfaden für SLC9A9 angereichert:²⁴¹

• Endozytose
• Protein-Ubiquitinierung
• Phagosomenpfade
• oxidativer Stress
• mitochondriale Dysfunktion
• mTOR-Signalisierung
• Zelltod
• RNA-Verarbeitungspfade

Die mit ADHS assoziierte Mutation A409P veränderte signifikant die Interaktionen von SLC9A9 mit einer Untergruppe von Proteinen, die an der Caveolae-vermittelten Endozytose und der MAP2K2-vermittelten Downstream-Signalisierung beteiligt sind.²⁴¹
Das SLC9A9-Gen wurde in einer Studie von 2006 mit p = 0,01 als ein Kandidatengen für ADHS identifiziert.³ Eine andere Studie fand SLC9A9 (Variante rs7621206) als eines der 20 wahrscheinlichsten unter von 96 Kandidatengenen.¹⁴⁷ Eine weitere Studie fand ebenfalls SLC9A9 als das am stärksten korrelierende Gen der untersuchten Gene.¹⁵,

Cannabinoide¶

1.37. CNR1, Cannaboid-Rezeptor 1 (Chromosom 6q14-q15)¶

OMIM: Cannaboid-Rezeptor 1 (CNR1)-Gen

CNR1 ist ein Kandidatengen für ADHS.²²⁷

Spurenamine¶

1.42. PNMT, Phenylethanolamine, N-Methyltransferase (Chromosom 17q12)¶

OMIM: Phenylethanolamine, N-Methyltransferase-Gen, PNMT

Das PNMT-Gen wurde in einer Studie von 2006 mit p = 0,008 als ein Kandidatengen für ADHS identifiziert.³

Glycin¶

1.89. SLC6A9, Glycin-Transporter¶

Weitere Namen: SOLUTE CARRIER FAMILY 6 (NEUROTRANSMITTER TRANSPORTER, GLYCINE), MEMBER 9

OMIM: SLC6A9, SOLUTE CARRIER FAMILY 6 (NEUROTRANSMITTER TRANSPORTER, GLYCINE), MEMBER 9

Bei SLC6A9 fanden mehrere Untersuchungen eine Veränderung der Expression bei ADHS.¹⁰⁶¹³⁶

Stickstoffmonoxid¶

1.36. NOS1, Nitric Oxide synthase 1 (Chromosom 12q24.22) (87)¶

Das Protein Nitric Oxide synthase 1 gehört zur Familie der Stickstoffmonoxid-Synthasen, die Stickstoffmonoxid aus L-Arginin synthetisieren. Stickstoffmonoxid ist ein biologischer Vermittler u.a. von Neurotransmission, antimikrobiellen und antitumoralen Aktivitäten. Stickstoffmonoxid zeigt im Gehirn und im peripheren Nervensystem viele Eigenschaften eines Neurotransmitters. Es ist beteiligt an

• Neurotoxizität in Bezug auf Schlaganfälle
• neurodegenerativen Erkrankungen
• neuronale Regulierung der glatten Muskulatur, einschließlich Peristaltik, und Peniserektion.

OMIM: Nitric Oxide synthase 1 (NOS1)-Gen

Stickstoffmonoxid (NO) ist bei Schizophrenie, ADHS und möglicherweise Stimmungsstörungen involviert:²⁴²

Eine genetisch bedingte verminderte NO-Signalisierung im PFC wird mit Schizophrenie und Kognitionsproblemen in Verbindung gebracht. Hierbei spielen NOS1 wie auch sein Interaktionspartner NOS1AP eine Rolle.
Eine reduzierte NOS1-Expression im Striatum aufgrund eines Längenpolymorphismus im NOS1-Promotor (NOS1 ex1f-VNTR) korreliert mit Impulsivität.
Assoziationen von NOS1 mit Stimmungsstörungen ist möglich. NO-Metaboliten im Blut können als Biomarker für Major Depression und bipolare Störungen dienen. .

NOS 1 (short allele) ist ein Kandidatengen für erhöhte Impulsivität und damit für ADHS.²²⁷²⁴³

Neurotransmitterspeicherung und -freisetzung¶

1.114. CPLX2, Complexin 2¶

Weitere Namen: CPX-2, DKFZp547D155, Complexin II, Complexin-2

CPLX2 ist ein zytosolisches Protein und spielt bei der Exozytose synaptischer Vesikel eine Rolle. Es bindet an Syntaxin, einen Teil des SNAP-Rezeptors und unterbricht ihn, was die Freisetzung von Transmittern ermöglicht. CPLX2 hemmt die Bildung von synaptischen Vesikelclustern an der aktiven Zone zur präsynaptischen Membran in postmitotischen Neuronen. CPLX2 fördert einen späten Schritt in der Exozytose verschiedener zytoplasmatischer Vesikel, wie z.B. synaptische Vesikel und andere sekretorische Vesikel. CPLX2 ist an der Exozytose von Mastzellen beteiligt.²⁴⁴

CPLX2 ist assoziiert mit

• Schizophrenie
• Epilepsie, familiärer Temporallappen, 7.

Eine Untersuchung fand dieses Gen als einen der 51 wahrscheinlichsten Genkandidaten für ADHS.⁷

1.177. STXBP6, Syntaxin Binding Protein 6¶

Weitere Namen: Amisyn; HSPC156; Syntaxin-Binding Protein 6

STXBP6 bildet nicht-fusogene Komplexe mit SNAP25 und STX1A und kann dadurch die Bildung von funktionellen SNARE-Komplexen und die Exozytose modulieren.²⁴⁵
STXBP6 ist assoziiert mit:

• Taubheit, autosomal dominant 23
• Taubheit, autosomal rezessiv 35

Paralog: EXOC1

Eine Studie fand STXBP6 (Variante rs17200947)als eines von 96 ADHS-Kandidatengenen.¹⁴⁷

1.242. MYO5B, Myosin VB¶

Weitere Namen: KIAA1119; Unconventional Myosin-Vb; MYO5B Variant Protein; Myosin-Vb; PFIC10; DIAR2; MVID1

Das Protein MYO5B könnte zusammen mit anderen Proteinen am Recycling der Plasmamembran beteiligt sein. MYO5B ist möglicherweise über seine Assoziation mit dem CART-Komplex am vesikulären Trafficking beteiligt. Der CART-Komplex ist notwendig für ein effizientes Transferrin-Rezeptor-Recycling, aber nicht für den EGFR-Abbau. MYO5B wird in einem Komplex mit RAB11A und RAB11FIP2 für den Transport von NPC1L1 zur Plasmamembran benötigt. MYO5B ist zusammen mit RAB11A am CFTR-Transport zur Plasmamembran und am TF (Transferrin)-Recycling in nichtpolarisierten Zellen beteiligt. MYO5B ist zusammen mit RAB11A und RAB8A an der Polarisierung von Epithelzellen beteiligt. MYO5B reguliert zusammen mit RAB25 die Transzytose.²⁴⁶
MYO5B ist assoziiert mit

• Diarrhöe 2
• Mikrovillus-Atrophie, mit oder ohne Cholestase
• Mikrovillus-Einschlusskrankheit

Paralog: MYO5A

Eine Studie fand MYO5B (Variante rs1787319) als eines von 96 ADHS-Kandidatengenen.¹⁴⁷

1.263. TRAPPC11, Trafficking Protein Particle Complex Subunit 11¶

Weitere Namen: C4orf41; Trafficking Protein Particle Complex 11; FLJ12716; Foigr; Gry; Chromosome 4 Open Reading Frame 41; Foie Gras Homolog (Zebrafish); Gryzun Homolog (Drosophila); Foie Gras Homolog; Gryzun Homolog; LGMDR18; LGMD2S; FOIGR; GRY

Das Protein TRAPPC11 ist eine Untereinheit des TRAPP (Transportproteinpartikel)-Tethering-Komplexes, der für den intrazellulären Vesikeltransport zuständig ist. TRAPPC11 ist an der frühen Phase des Vesikeltransports vom endoplasmatischen Retikulum zu den Golgi beteiligt.²⁴⁷
TRAPPC11 ist assoziiert mit

• Muskeldystrophie
• Gliedmaßengürtel, autosomal rezessiv 18
• Intellektuelle Behinderung-Hyperkinetisches Bewegungs-Trunkal-Ataxie-Syndrom

Verwandten Stoffwechselwege:

• Vesikel-vermittelter Transport
• Rab-Regulation des Trafficking.

UniProtKB/Swiss-Prot Zusammenfassung für TRAPPC11 Gen
Ist in einem sehr frühen Stadium am Transport vom endoplasmatischen Retikulum zum Golgi-Apparat beteiligt. ( TPC11_HUMAN,Q7Z392 )

Eine Studie fand TRAPPC11 (Variante rs10018951) als eines von 96 ADHS-Kandidatengenen.¹⁴⁷

Gehirnentwicklung¶

1.33. NDE1, Nuclear distribution gene E homologue 1¶

Weitere Namen: NudE Neurodevelopment Protein 1; NudE; NDE; Nuclear Distribution Protein NudE Homolog 1; FLJ20101; NUDE; NudE Nuclear Distribution Gene E Homolog 1 (A. Nidulans); NudE Nuclear Distribution E Homolog 1 (A. Nidulans); LIS1-Interacting Protein NUDE1, Rat Homolog; Epididymis Secretory Sperm Binding Protein; NudE Nuclear Distribution Gene E Homolog 1; NudE Nuclear Distribution E Homolog 1; HOM-TES-87; NUDE1; LIS4; MHAC

NDE1 ist Mitglied der Familie der Nuclear Distribution E (NudE) Proteine, am Zentrosom lokalisiert und erforderlich für:²⁴⁸

• Entwicklung des Cortex
• Zentrosomenduplikation
• Bildung und Funktion der mitotischen Spindel
• Organisation der Mikrotubuli
• Mitose
• neuronale Migration
• Regulation der Dynein-Funktion

NDE1 ist assoziiert mit

• Mikrohydranencephalie
• Lissencephalie 4
  • gekennzeichnet durch: Lissenzephalie, schwere Hirnatrophie, Mikrozephalie, schwere kognitive Behinderungen

Verwandte Signalwege:

• Zellzyklus
• Mitose
• EML4
• NUDC in der mitotischen Spindelbildung
• identische Proteinbindung
• Mikrotubuli-Bindung

Paralog: NDEL1

OMIM: Nuclear distribution gene E homologue 1 (NDE1)-Gen

NDE1 ist ein Kandidatengen für ADHS.²²⁸

1.106. MAP1B, Microtubule Associated Protein 1B¶

Weitere Namen: PPP1R102, MAP5, Protein Phosphatase 1, Regulatory Subunit 102

Das Protein MAP1B gehört zur Familie der Mikrotubuli assoziierten Proteine, die vermutlich an der Mikrotubuli-Assemblierung beteiligt sind, was ein wesentlicher Schritt in der Neurogenese ist. MAP1B ist ein Vorläuferpolypeptid, das vermutlich nach proteolytischen Verarbeitung die endgültige schwere Kette von MAP1B und die leichte Kette von LC1 bildet. MAP1B-Knockout-Maus-Studien deuten auf eine wichtige Rolle bei der Entwicklung und Funktion des Nervensystems hin. MAP1B erleichtert die Tyrosinierung von alpha-Tubulin in neuronalen Mikrotubuli. Phosphoryliertes MAP1B scheint eine Rolle bei den Veränderungen des Zytoskeletts zu spielen, die mit der Neuritenausdehnung einhergeht. MMAP1B wirkt als positiver Kofaktor bei der DAPK1-vermittelten autophagischen Vesikelbildung und dem Membran-Blebbing.²⁴⁹
MAP1B ist assoziiert mit

• Periventrikuläre Noduläre Heterotopie 9
• Taubheit, Autosomal Dominant 83

Eine Untersuchung fand dieses Gen als einen der 51 wahrscheinlichsten Genkandidaten für ADHS.⁷

1.107. MOBP, Myelin-Associated Oligodendrocyte Basic Protein¶

Das Protein MOBP soll Aktin- und Myosin-Bindungsaktivität ermöglichen. MOBP scheint ein Strukturbestandteil der Myelinscheide (möglicherweise durch Bindung der negativ geladenen sauren Phospholipide der zytoplasmatischen Membran) und an der Entwicklung des Nervensystems beteiligt zu sein. Es findet sich wohl im Mitochondrium und ist im kortikalen Aktin-Zytoskelett aktiv.

MOBP ist assoziiert mit frontotemporalen Demenz und Kokainmissbrauch

Eine Untersuchung fand dieses Gen als einen der 51 wahrscheinlichsten Genkandidaten für ADHS.²⁵⁰

1.56. ASTN2, ASTROTACTIN 2 (Chromosom 9q33.1)¶

Die Proteine Astrotactin-1 und 2 (ASTN-1 und ASTN-2) sind integrale membranständige Perforin-ähnliche Proteine. Sie spielen eine entscheidende Rolle bei der Neuroentwicklung. Genetische Variationen dieser Proteine werden mit einer Reihe von neurologischen Entwicklungsstörungen und anderen neurologischen Pathologien in Verbindung gebracht, darunter auch ein fortgeschrittenes Auftreten von Alzheimer. ASTN-2 bindet (anders als ASTN-1) Inositoltriphosphate , was auf einen Mechanismus zur Membranerkennung oder zur Regulierung seiner Aktivität durch sekundäre Botenstoffe hindeutet.

Astrotactin2 (ASTN2) reguliert die neuronale Migration und synaptische Stärke durch den Transport und Abbau von Oberflächenproteinen.
Die Deletion von ASTN2 in Kopienzahlvarianten wurde festgestellt bei:²⁵¹

• Schizophrenie
• bipolarer Störung
• ASS

ob ein Mangel an ASTN2 kognitive und/oder emotionale Verhaltensweisen und Neurotransmissionen beeinflusst, indem wir ASTN2-defiziente Mäuse verwendeten.
Astn2-KO-Mäuse zeigten:²⁵¹

• keine offensichtlichen Unterschiede in den körperlichen Merkmalen und im zirkadianen Rhythmus
• eine gesteigerte Erkundungsaktivität in einer neuen Umgebung
• erhöhtes soziales Verhalten
• erhöhte Impulsivität
• verringerte Verzweiflung und angstähnliche Verhaltensweisen
• verringerte Erkundungspräferenz für neue Objekte
• verringerten Dopamingehalt im Striatum
• erhöhten Dopamin- und Serotoninumsatz in Striatum, Nucleus accumbens und Amygdala
• Ausdünnung der neuronalen Zellschichten im Hippocampus
• Verringerung der neuronalen Zellkörper im PFC
• Abnahme der Stacheldichte und des PSD95-Proteins in Hippocampus und PFC

OMIM: ASTROTACTIN 2; ASTN2

• SMP: rs10983238 Position: 118373504; In intron of ASTN2¹⁵²
  p: 1.37E−07
  Eine Untersuchung fand dieses Gen als einen der 51 wahrscheinlichsten Genkandidaten für ADHS.⁷

1.110. TCF4, Transcription Factor 4¶

Weitere Namen: BHLHb19, ITF2, Class B Basic Helix-Loop-Helix Protein 19, Immunoglobulin Transcription Factor 2, SL3-3 Enhancer Factor 2, SEF2-1B, E2-2, ITF-2

Das Protein TCF4 ist ein Basic Helix-Loop-Helix-Transkriptionsfaktor. Es erkennt eine Ephrussi-Box (“E-Box”) Bindungsstelle (“CANNTG”). TCFG4 ist weit verbreitet und spielt möglicherweise eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des Nervensystems. TCF4 ist an der Initiierung der neuronalen Differenzierung beteiligt. TCF4 bindet an den Immunglobulin-Enhancer Mu-E5/KE5-Motiv. TCF4 bindet an die E-Box im Somatostatinrezeptor-2-Initiatorelement (SSTR2-INR) und die E-Box (5’-CANNTG-3’) um die Transkription zu aktivieren.

TCF4 ist assoziiert mit

• Pitt-Hopkins-Syndrom
• endotheliale Hornhautdystrophie von Fuchs

Eine Untersuchung fand dieses Gen als einen der 51 wahrscheinlichsten Genkandidaten für ADHS.⁷

1.111. TLL2, Tolloid Like 2¶

Weitere Namen: Tolloid-Like Protein 2, EC 3.4.24.19, EC 3.4.24, EC 3.4.24, KIAA0932

Das Protein TLL2 ist Astacin-ähnliche zinkabhängige Metalloprotease und Mitglied der Unterfamilie der Metzincin-Familie. TLL2 ist eine prädominante Protease und verarbeitet spezifisch Pro-Lysyl-Oxidase. TLL2 ist für die Embryonalentwicklung erforderlich und beeinflusst die Entwicklung der dorsal-ventralen Musterung und dre Skelettbildung.

TLL2 ist assoziiert mit

• Powassan-Enzephalitis
• Louping Ill.

Eine Untersuchung fand dieses Gen als einen der 51 wahrscheinlichsten Genkandidaten für ADHS.⁷

1.117. TENM4, Teneurin Transmembrane Protein 4¶

Weitere Namen: Ten-M4, KIAA1302, TEN4, ODZ4, Protein Odd Oz/Ten-M Homolog 4, Tenascin-M4

Das Protein TENM4 spielt eine Rolle bei der Herstellung der richtigen neuronalen Konnektivität während der Entwicklung. TENM4 ist in die Ausbildung der anterior-posterioren Achse während der Gastrulation involviert. TENM4 reguliert die Differenzierung und zelluläre Prozessbildung von Oligodendrozyten und die Myelinisierung von Axonen mit kleinem Durchmesser im zentralen Nervensystem (ZNS). TENM4 fördert die Aktivierung der fokalen Adhäsionskinase. TENM4 kann als zellulärer Signalüberträger fungieren.

TENM4 ist assoziiert mit Tremor.

Eine Untersuchung fand dieses Gen als einen der 51 wahrscheinlichsten Genkandidaten für ADHS.⁷

1.91. ANK3, ANKYRIN 3¶

Weitere Namen: Ankyrin 3; Ankyrin 3, Node Of Ranvier (Ankyrin G); Ankyrin-G; Ankyrin-3; Ankyrin-3, Node Of Ranvier; ANKYRIN-G; MRT37; ANK-3

Das Gerüstprotein Ankyrin-3 unterscheidet sich immunologisch von den Ankyrinen ANK1 und ANK2. Es findet sich am axonalen Anfangsabschnitt und an den Ranvier-Knoten von Neuronen im zentralen und peripheren Nervensystem. Innerhalb der Ranvier-Knoten, wo Aktionspotenziale aktiv weitergeleitet werden, ist ANK3 ein intermediärer Bindungspartner für Neurofascin und spannungsgesteuerte Natriumkanäle. ANK3 ist für die normale Anhäufung von spannungsabhängigen Natriumkanälen am Axonhügel und für die Auslösung von Aktionspotenzialen erforderlich.²⁵²
ANK3 findet sich im menschlichen Gehirn vornehmlich im Cerebellum sowie, weniger dicht, im PFC, Hippocampus, Corpus callosum und Hypothalamus. ANK3 spielt eine zentrale Rolle bei der Regulierung der Lokalisierung von Ionenkanälen, Membrantransportern, Zelladhäsionsmolekülen und Proteinen des Zytoskeletts. ²⁵³
Es finden sich Zusammenhänge zwischen ANK3 und Dopamin.²⁵⁴²⁵⁵ ANK3 ist ein wesentlicher Bestandteil der AMPAR-vermittelten synaptischen Übertragung und der Aufrechterhaltung der Stachelmorphologie. ANK3 fördert die Stabilität von somatodendritischen GABA-ergen Synapsen in vitro und in vivo, indem es der Endozytose von GABAA-Rezeptoren entgegenwirkt.²⁵⁶
ANK3 wird von Oligodendrozyten exprimiert, wobei es eher auf der glialen als auf der axonalen Seite der Knoten vorkommt.²⁵⁷ ANK3 reguliert den β-Catenin/Wnt-Signalpfad, der bei bipolarer Störung eine Rolle spielt.²⁵⁸ Eine kurze ANK3-Isoform ist in dendritischen Stacheln lokalisiert und reguliert die NMDA-Rezeptor-abhängige Plastizität.²⁵⁹ In dendritischen Stacheln reichert sich ANK3 nach chronischer Lithiumbehandlung an.²⁶⁰ Bei bipolarer Störung ist die ANK3-mRNA im Blut erhöht, wobei keine erhöhte Expression im Gehirn gefunden wurde.²⁶¹

ANK3 und Stress
Pränataler Stress beeinflusst die Interaktion des ANK3-Proteins mit PSD95. ANK3 scheint die Auswirkungen von frühkindlichem Stress auf die Entwicklung psychiatrischer Störungen zu beeinflussen.²⁶²
Heterozygote ANK3+/- Mäuse sowie Mäuse, bei denen ANK3 im Gyrus dentatus deaktiviert wurde, zeigten:²⁶³

• verminderte Angst
  • aufhebbar durch chronische Lithiumgabe
• erhöhte Belohnungsmotivation
  • aufhebbar durch chronische Lithiumgabe
    Ank3+/- Mäuse zeigten eine erhöhte Sressenpfindlichkeit auf chronischen Stress:
• erhöhte Anfälligkeit für depressionsähnliche Verhaltensweisen
• erhöhete Corticosteronwerte.

ANK3 ist assoziiert mit

• PTBS²⁶⁴
• Autismus²⁶⁵²⁶⁶
• Brugada-Syndrom, einer Form von Herzrhythmusstörungen.
• bipolare Störung
  • u.a. rs10994336, rs1938526 und rs9804190²⁵³
• geistige Behinderung.

OMIM: ANK3, ANKYRIN 3

ANK3 steht im Zusammenhang mit ADHS.¹⁰⁶ Eine Untersuchung fand dieses Gen als einen der 51 wahrscheinlichsten Genkandidaten für ADHS.⁷

1.120. ANKS1B, Ankyrin Repeat And Sterile Alpha Motif Domain Containing 1B¶

Weitere Namen: AIDA-1, EB-1, Cajalin-2, ANKS2, Ankyrin Repeat And Sterile Alpha Motif Domain-Containing Protein 1B

ANKS1B ist ein Multidomänen-Protein, das vor allem im Gehirn und in den Hoden vorkommt. ANKS1B interagiert mit dem Amyloid-Beta-Protein-Vorläufer (AbetaPP) und spielt möglicherweise eine Rolle bei der normalen Gehirnentwicklung und bei der Entstehung von Alzheimer. Isoform 2 ist möglicherweise an der Regulierung der nukleoplasmatischen Coilin-Protein-Interaktionen in neuronalen und transformierten Zellen beteiligt. Isoform 3 kann die globale Proteinsynthese regulieren, indem sie die Anzahl der Nukleolen verändert. Isoform 4 spielt möglicherweise eine Rolle als Modulator der APP-Verarbeitung. Eine Überexpression kann die APP-Verarbeitung herunterregulieren.²⁶⁷

ANKS1B ist assoziiert mit

• Alzheimer
• akute lymphatischer Prä-B-Zell-Leukämie

Eine Untersuchung fand dieses Gen als einen der 51 wahrscheinlichsten Genkandidaten für ADHS.⁷

1.233. EPHA7, EPH Receptor A7¶

Weitere Namen: HEK11; Ephrin Type-A Receptor 7; EPH Homology Kinase 3; EPH-Like Kinase 11; EC 2.7.10.1; Hek11; EHK-3; EHK3; EK11; Receptor Protein-Tyrosine Kinase HEK11; Tyrosine-Protein Kinase Receptor EHK-3; Eph Homology Kinase-3; EC 2.7.10; EphA7

Das Protein EPHA7 gehört zur Unterfamilie der Ephrin-Rezeptoren der Protein-Tyrosin-Kinase-Familie. EPH und EPH-verwandte Rezeptoren sind an der Vermittlung von Entwicklungsereignissen, insbesondere im Nervensystem, beteiligt. Die Rezeptoren der EPH-Unterfamilie haben typischerweise eine einzige Kinasedomäne und eine extrazelluläre Region, die eine Cys-reiche Domäne und zwei Fibronektin-Typ-III-Wiederholungen enthält. Die Ephrin-Rezeptoren werden auf der Grundlage der Ähnlichkeit ihrer extrazellulären Domänensequenzen und ihrer Affinitäten für die Bindung von Ephrin-A- und Ephrin-B-Liganden in zwei Gruppen eingeteilt. EPHA7 ist eine Rezeptortyrosinkinase, die promiskuitiv GPI-verankerte Liganden der Ephrin-A-Familie bindet, die sich auf benachbarten Zellen befinden, was zu einer kontaktabhängigen bidirektionalen Signalübertragung in benachbarte Zellen führt.
Der dem Rezeptor nachgeschaltete Signalweg wird als Forward Signaling bezeichnet, während der dem Ephrin-Liganden nachgeschaltete Signalweg als Reverse Signaling bezeichnet wird. Unter den GPI-verankerten Ephrin-A-Liganden ist EFNA5 ein kognitiver/funktioneller Ligand für EPHA7, und ihre Interaktion reguliert die Gehirnentwicklung, indem sie die Zell-Zell-Adhäsion und -Repulsion moduliert. EFNA5 hat eine abstoßende Wirkung auf Axone und ist beispielsweise an der Führung kortikothalamischer Axone und an der korrekten topographischen Zuordnung von Axonen der Netzhaut zum Colliculus beteiligt. EPHA7 kann auch die Gehirnentwicklung durch eine Caspase(CASP3)-abhängige proapoptotische Aktivität regulieren. Vorwärtssignalisierung kann zur Aktivierung von Komponenten des ERK-Signalwegs führen, einschließlich MAP2K1, MAP2K2, MAPK1 und MAPK3, die bei Aktivierung von EPHA7 phosphoryliert werden.²⁶⁸
EPHA7 ist assoziiert mit

• Brachydactyly-Syndactyly-Syndrom
• Brachydactyly, Typ A4
• verschiedene Karzinome bei erhöhter Genexpressionin

Paralog: EPHA5

Eine Studie fand EPHA7 (Variante rs16870710) als eines von 96 ADHS-Kandidatengenen.¹⁴⁷

1.299. SEMA6D, Semaphorin 6D¶

Weiter Namen: KIAA1479; Sema Domain, Transmembrane Domain (TM), And Cytoplasmic Domain, (Semaphorin) 6D; Semaphorin-6D; FLJ11598

SEMA6D ist ein Transmembransemaphorin der Klasse 6 der Wirbeltiere. Semaphorine sind eine große Familie, zu der sowohl sekretierte als auch membranassoziierte Proteine gehören, von denen viele als Inhibitoren oder Chemorepellenzien bei der Wegfindung von Axonen, der Faszikulation und Verzweigung sowie der Zielselektion beteiligt sind. Alle Semaphorine besitzen eine Semaphorin-Domäne (Sema) und eine PSI-Domäne (die in Plexinen, Semaphorinen und Integrinen vorkommt) im N-terminalen extrazellulären Teil. Zusätzliche Sequenzmotive am C-Terminus der Semaphorin-Domäne ermöglichen eine Einteilung in verschiedene Unterfamilien. Transmembransemaphorine können ebenso wie sekretierte Semaphorine als abstoßende Axonleitmarker fungieren. SEMA6D wirkte in vitro auf Neuronen des Dorsalwurzelganglions (DRG). SEMA6D kann ein Stoppsignal für die DRG-Neuronen in ihren Zielgebieten und möglicherweise auch für andere Neuronen sein. Möglicherweise ist SEMA6D auch an der Aufrechterhaltung und dem Umbau von Neuronenverbindungen beteiligt.²⁶⁹
SEMA6D ist assoziiert mit

• Cone-Rod-Dystrophie 10
• Kallmann-Syndrom

Verwandten Signalpfade:

• Semaphorin-Interaktionen
• Entwicklung des Nervensystems
• Signalrezeptor-Aktivität
• Semaphorin-Rezeptor-Bindung

Paralog: SEMA6A

Dieses Gen wurde bei einer großen GWAS als ADHS-Kandidatengen identifiziert.¹⁷⁵

1.63. NAV2, NEURON NAVIGATOR 2 (Chromosom 11p15.1)¶

Weiter Namen: APC down-regulated 1; FLJ10633; FLJ11030; FLJ23707; HELAD1; KIAA1419; POMFIL2; RAINB1, helicase, pore membrane and/or filament interacting like protein 2; Retinoic acid inducible gene in neuroblastoma 1;

Das Protein Neuron Navigator 2 (NAV2) ist ein Mitglied der Neuron-Navigator-Proteinfamilie. NAV2 ist im Zentralnervensystem (ZNS) weit verbreitet, insbesondere im sich entwickelnden Kleinhirn (Verebellum). NAV2 ist entscheidend für die Dynamik des Zytoskeletts und das Wachstum von Neuriten.²⁷⁰
Nav2 ist assoziiert mit

• Kleinhirnhypoplasie mit abnormaler Faltung aufgrund eines gestörten axonalen Auswachsens
• Corpus-Callosum-Hypo-Dysgenesie
• Agenesie der Riechkolben
• zellulären Migrationsdefiziten
• NAV2-Anomalien sind meist letal.²⁷⁰

OMIM: NEURON NAVIGATOR 2

Das SNP rs874426 Position: 19526139; In intron of NAV2 wurde mit p: 3.75E−06 als ADHS-Genkandidat identifiziert.¹⁵²

1.119. CNNM2, Cyclin And CBS Domain Divalent Metal Cation Transport Mediator 2¶

Weitere Namen: ACDP2, Ancient Conserved Domain-Containing Protein 2, Metal Transporter CNNM2, Cyclin M2, Cyclin-M2, HOMGSMR, HOMG6

Das Protein CNNM2 ist ein Transporter für zweiwertige Metallkationen in der Reihenfolge Mg(2+) > Co(2+) > Mn(2+) > Sr(2+) > Ba(2+) > Cu(2+) > Fe(2+). CNNM2 ist ein Mitglied der Familie der Proteine, die alte konservierte Domänen enthalten. Mitglieder dieser Proteinfamilie enthalten ein Cyclin-Box-Motiv und haben strukturelle Ähnlichkeit mit den Cyclinen. CNNM2 spielt möglicherweise eine wichtige Rolle bei der Magnesiumhomöostase, indem es den epithelialen Transport und die renale Rückresorption von Mg2+ vermittelt. CNNM2 spielt eine Rolle bei der Gehirnentwicklung und der neurologischen Funktion.

CNNM2 ist assoziiert mit

• Hypomagnesiämie
• Nieren- und Hypomagnesiämie
• Krampfanfälle
• mentale Retardierung
• Schizophrenie²⁷¹
• Depression²⁷¹

CNNM2 ist eines der drei wichtigsten Gene, die mit AS3MT intergieren. AS3MT rs7085104 steht mit einer Veränderung der striatalen Dopaminsynthesekapazität in Verbindung.⁶

Eine Untersuchung fand CNNM2 als einen der 51 wahrscheinlichsten Genkandidaten für ADHS.⁷

1.324. DLG4 / PSD-95¶

Weitere Namen: Discs Large MAGUK Scaffold Protein 4; SAP-90; PSD95; SAP90; PSD-95; Synapse-Associated Protein 90; Discs Large Homolog 4; Disks Large Homolog 4; Discs, Large Homolog 4 (Drosophila); Post-Synaptic Density Protein 95; Postsynaptic Density Protein 95; Tax Interaction Protein 15; MRD62; DLG-4

Das DLG4-Gen codiert das Protein PSD-95, das zur Reifung von glutamatergen Synapsen erforderlich ist. Es wird in NMDA-Rezeptor- und Kaliumkanalcluster rekrutiert und heteromultimerisiert mit DLG2, einem weiteren MAGUK-Protein. Diese beiden MAGUK-Proteine können an postsynaptischen Stellen interagieren und ein multimeres Gerüst für die Clusterbildung von Rezeptoren, Ionenkanälen und assoziierten Signalproteinen bilden.²⁷²

DLG4 ist assoziiert mit:

• Intellektuelle Entwicklungsstörung, Autosomal Dominant 62
• Dlg4-bezogene Synaptopathie

Verwandte Signalwege:

• Entblockierung von NMDA-Rezeptoren
• Glutamatbindung
• Glutamaktivierung
• RAF/MAP-Kinase-Kaskade

Paralog: DLG1.

Junge Nervenzellen sind weitaus lernfähiger als ältere Nervenzellen. Die Reifung von erregenden Synapsen zu “älteren” Synapsen, die zu weniger lernfähigen exhibitorischen (erregenden) Neuronen führen, wird u.a. durch PSD-93 und PSD-95 (PSD: Postsynaptic Density Proteine) gesteuert.
Die Synapsen junger Nervenzellen besitzen lediglich aktive NMDA-Glutamatrezeptoren, nicht jedoch aktive AMPA-Glutamatrezeptoren. Dadurch können nur sehr hohe Glutamatspiegel junge Nervenzellen aktivieren. Für die Ausreifung von Neuronen ist PSD-95 erforderlich. Dieses aktiviert AMPA-Rezeptoren, wodurch Neuronen auch auf niedrigere Glutamatspiegel reagieren. Ein Knockout von PSD-95 machte Neuronen wieder so plastisch wie bei 4 Wochen alten Wildtyptieren und verringerte die Anzahl binolukarer Zellen.²⁷³ PSD-93 verhindert demgegenüber, dass Neuronen zu füh reifen und ihre Plastizität verlieren.²⁷⁴

Die bei ADHS häufigere DRD4-Genvariante mit 7 Allelen (DRD4.7) bewirkte in vitro einen verringerten PSD-95-Spiegel im PFC (im Vergleich zu der bei ADHS selteneren DRD4-4-Variante).²⁷⁵ Dies könnte möglicherweise die bei ADHS typische verzögerte Gehirnreifung miterklären.
Wistar-Rattenwelpen, die postnatal Rotenon (einen Inhibitor des mitochondrialen Komplexes I) erhielten, zeigten Hyperlokomotion, Defizite bei sozialer Interaktion und aversivem kontextuellem Gedächtnis (Symptome von ADHS, ASS und Schizophrenie, die alle mit dem dopaminergen System in Verbindung stehen). Als erwachsene Tiere zeigten sie Veränderungen der CBP- und CREB-Spiegel, einen Rückgang der mitochondrialen Biogenese und der Nrf1-Expression sowie eine veränderte Expression von Rest, Mecp2 sowie der synaptischen Proteine PSD-95, Synaptotagmin-1 und Synaptophysin.²⁷⁶
PSD-95 trägt zur Bildung eines ternären Komplexes von Calcyon mit dem Dopamin-D1-Rezeptor bei und reguliert so das DRD1-Trafficking mit.²⁷⁷
Ein Defekt des DLG-4-Gens (das PSD-95 codiert) bewirkt eine neuronale Störung mit globaler Entwicklungsverzögerung, geistiger Behinderung sowie ADHS- und ASS-Symptomen.²⁷⁸²⁷⁹

1.325. FEZ1¶

Weitere Namen: Fasciculation And Elongation Protein Zeta 1; Zygin I; UNC-76; Fasciculation And Elongation Protein Zeta-1; Zygin-1
Nicht verwechseln mit FEZF1.

FEZ1 (Fasciculation And Elongation Protein Zeta 1) kodiert ein Protein.
FEZ1 ist assoziiert mit:

• Lissencephalie 1
• Schizophrenie

Verwandte Signalpfade:

• Cytoskeletal Signaling
• Neuroscience
• Bindung von veraltetem Protein-N-Terminus
• Bindung von Gamma-Tubulin

Paralog: FEZ2.

FEZ1 Ist möglicherweise am axonalen Wachstum beteiligt. FEZ1 kann in Keimbahntransformationsexperimenten die partielle Fortbewegung und axonale Faszikulation von C.elegans unc-76-Mutanten wiederherstellen. FEZ1 kann am Transport von Mitochondrien und anderen Gütern entlang der Mikrotubuli beteiligt sein.²⁸⁰

Das FEZ1-Gen wird spezifisch im Nervensystem exprimiert und dies am stärksten während der Neuroentwicklung. FEZ1 ist an verschiedenen Prozessen der Neuroentwicklung beteiligt, wie:²⁸¹

• Neuritenverlängerung
• dendritischen Arborisierung
• axonalem Transport
• neuronaler Migration

FEZ1-Knockout-Mäuse zeigen:²⁸¹

• Hyperaktivität²⁸²
• Impulsivität
• Tyrosinhydroxilase-Expression in Mittelhirn und Hirnstamm verringert
• Dopamin- und Noradrenalinspiegel sowie deren Metaboliten in Nucleus accumbens und PFC verringert
• MPH und Guanfacin bewirkten
  • Hyperaktivität wie Impulsivität verbessert
  • Dopamin- und Noradrenalinspiegel in Nucleus accumbens und PFC wiederhergestellt
  • Tyrosinhydroxilase-Expression erhöht

Wachstumsfaktoren, Neurogenese¶

1.25. NTF3, Neurotrophin 3 (Chromosom 12p13.31)¶

Weitere Namen: Neurotrophin-3; NGF2; Nerve Growth Factor; Neurotrophic Factor; NGF-2; HDNF; NT-3; NT3

Das Protein NTF3 gehört zur Familie der Neurotrophine, die das Überleben und die Differenzierung von Säugetierneuronen steuern. NTF3 ist eng verwandt mit dem Nervenwachstumsfaktor und dem hirnabgeleiteten neurotrophen Faktor. NTF3 ist möglicherweise an der Aufrechterhaltung des erwachsenen Nervensystems beteiligt und kann die Entwicklung von Neuronen im Embryo beeinflussen, wenn es in der menschlichen Plazenta exprimiert wird. NTF3-KO-Mäuse weisen schwere Bewegungsstörungen der Gliedmaßen auf. Das reife Peptid dieses Proteins ist in allen untersuchten Säugetieren, einschließlich Mensch, Schwein, Ratte und Maus, identisch.UniProtKB/Swiss-Prot Zusammenfassung für NTF3 scheint das Überleben von viszeralen und propriozeptiven sensorischen Neuronen zu fördern.²⁸³
NTF3 ist assoziiert mit

• Hypochondriasis
• diabetische Polyneuropathie

Verwandte Signalwege:

• Apoptotic Pathways in Synovial Fibroblasts
• GPCR Pathway
• Signalrezeptor-Bindung
• chemoattraktive Aktivität

Paralog: NGF

OMIM: Neurotrophin-3 (NTF3)-Gen

NTF3 ist ein Kandidatengen für ADHS.¹¹⁵²

1.71. NTF4, NEUROTROPHIN 4 (Chromosom 19q13.33)¶

Weitere Namen: NT-4/5; GLC1O; NTF5; Neurotrophin 5 (Neurotrophin 4/5); Neurotrophic Factor 4; Neutrophic Factor 4; Neurotrophin-4; Neurotrophin-5; NT-4; NT-5; Neurotrophic Factor 5; GLC10; NT4; NT5

Das Protein NTF4 ist Mitglied einer Familie von neurotrophen Faktoren, den Neurotrophinen, die das Überleben und die Differenzierung von Säugetierneuronen steuern. Die Expression dieses Gens ist ubiquitär und wird durch Umweltsignale weniger beeinflusst. Während Knock-outs anderer Neurotrophine, einschließlich des Nervenwachstumsfaktors, des hirnabgeleiteten neurotrophen Faktors und des Neurotrophins 3, während der frühen postnatalen Entwicklung tödlich verlaufen, zeigen NTF5-KO-Mäuse nur geringfügige zelluläre Defizite und entwickeln sich normal bis zum Erwachsenenalter. NTF4 ist ein Target-derived survival factor für periphere sensorische sympathische Neuronen.²⁸⁴
NTF4 ist assoziiert mit

• Glaukom 1, Offener Winkel, O
• Offenwinkelglaukom

Verwandte Signalwege:

• Differenzierungsweg pluripotenter Stammzellen
• apoptotischer Signalweg in synovialen Fibroblasten
• Bindung von Signalrezeptoren
• Bindung von Neurotrophin-p75-Rezeptoren

Paralog: BDNF

OMIM: NEUROTROPHIN 4; NTF4

NTF4 ist ein Kandidatengen bei ADHS.¹⁵²

1.26. BDNF, Brain-derived-neurothropic-Factor (Chromosom11p14.1) (X)¶

OMIM: Brain-derived-neurothropic-Factor (BDNF)-Gen

BDNF ist ein Kandidatengen für ADHS.¹¹⁵²

Das BDNF-Gen ist an der Ausbildung des Dopamin D3 Rezeptors (siehe OMIM zu DRD3) im Nucleus accumbens in der Entwicklung und Adoleszenz beteiligt.
Bei Kindern mit ADHS korrelierte eine schlechtere Performance im Stroop-Test der Exekutivfunktion BDNF GG-Genotyp rs2030324.²⁸⁵ Eine Studie fand eine positive Korrelation zwischen dem BDNF-Genpolymorphismus rs10835210 und ADHS-HI und eine negative Korrelation von BDNF-rs12291186 mit einem oder beiden mutierten Allelen mit ADHS.²⁸⁶

1.27. BAIAP2, Brain-specific angiogenesis inhibitor 1-associated protein¶

OMIM: Brain-specific angiogenesis inhibitor 1-associated protein (BAIAP2)-Gen

BAIAP2 ist ein Kandidatengen für ADHS.¹²⁸⁷

1.70. NGF, NERVE GROWTH FACTOR (Chromosom 1p13.2)¶

OMIM: NERVE GROWTH FACTOR

Quelle¹⁵²

1.72. GDNF, GLIAL CELL LINE-DERIVED NEUROTROPHIC FACTOR (Chromosom 5p13.2)¶

OMIM: GLIAL CELL LINE-DERIVED NEUROTROPHIC FACTOR; GDNF

Quelle¹⁵²

1.54. UNC5, C. ELEGANS, HOMOLOG OF, B; UNC5B (Chromosom 10q22.1)¶

UNC-5 ist ein Rezeptor für Netrine. Netrine sind eine Klasse von Proteinen, die an der Axonführung beteiligt sind. UNC-5 nutzt Abstoßung, um Axone zu lenken, während der andere Netrin-Rezeptor, UNC-40, Axone zur Quelle der Netrin-Produktion lockt.

OMIM: UNC5, C. ELEGANS, HOMOLOG OF, B; UNC5B

• SNP: rs16928529 Position: 72652991; In intron of UNC5B¹⁵²
  p: 3.90E−06

1.61. GPC6, GLYPICAN 6 (Chromosom 13q31.3-q32.1)¶

Glypicane sind eine Familie von Glycosylphosphatidylinositol-verankerten Heparansulfat-Proteoglykanen. Glypikane sind an der Kontrolle von Zellwachstum und Zellteilung beteiligt. Glypican 6 ist ein mutmaßlicher Zelloberflächen-Corezeptor für Wachstumsfaktoren, extrazelluläre Matrixproteine, Proteasen und Anti-Proteasen.
Mutationen von Glypican 6 werden mit Omodysplasie 1 in Verbindung gebracht.

OMIM: GLYPICAN 6; GPC6

• SNP: rs7995215 Position: 93206507; In intron of GPC6¹⁵²
  P: 1.35E−08
  Eine Untersuchung fand dieses Gen als einen der 51 wahrscheinlichsten Genkandidaten für ADHS.⁷

1.232. CNTN5, Contactin 5¶

Weitere Namen: HNB-2; NB-2; Neural Recognition Molecule NB-2; Contactin-5; Neural Adhesion Molecule; HNB-2s

Das Protein CNTN5 ist Mitglied der Immunglobulin-Superfamilie und der Contactin-Familie. Contactine vermitteln Zelloberflächeninteraktionen während der Entwicklung des Nervensystems. CNTN5 ist ein Glykosylphosphatidylinositol (GPI)-verankertes neuronales Membranprotein, das als Zelladhäsionsmolekül fungiert. CNTN5 spielt möglicherweise eine Rolle bei der Bildung von Axonverbindungen im sich entwickelnden Nervensystem. CNTN5 fördert das Neuritenwachstum in den zerebralen kortikalen Neuronen, aber nicht in den hippokampalen Neuronen. CNTN5 ist wahrscheinlich an der neuronalen Aktivität im auditorischen System beteiligt.²⁸⁸
CNTN5 ist assoziiert mit

• Coffin-Siris-Syndrom 6
• Chromosom 3Pter-P25-Deletionssyndrom

Paralog: CNTN4

Eine Studie fand CNTN5 (Variante rs2515376) als eines von 96 ADHS-Kandidatengenen.¹⁴⁷

Zellentwicklung¶

1.298. POC1B, POC1 Centriolar Protein B¶

Weitere Namen: TUWD12; WDR51B; POC1 Centriolar Protein Homolog B; WD Repeat-Containing Protein 51B; Proteome Of Centriole Protein 1B; FLJ14923; POC1 Centriolar Protein Homolog B (Chlamydomonas); WD Repeat Domain 51B; CORD20; PIX1; Pix1

POC1B kodiert eines der beiden beim Menschen vorkommenden POC1-Proteine. POC1-Proteine enthalten eine N-terminale WD40-Domäne und eine C-terminale Coiled Coil-Domäne und sind Teil von Zentrosomen. Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Bildung des Basalkörpers und der Zilien. POC1B spielt eine wichtige Rolle bei der Zentriolenbildung und/oder -stabilität und der Ziliengenese. POC1B ist an frühen Schritten der Zentriolenduplikation sowie an den späteren Schritten der Zentriolenlängenkontrolle beteiligt. POC1B wirkt zusammen mit POC1A, um die Integrität der Zentriole und die korrekte Bildung der mitotischen Spindel sicherzustellen. POC1B ist erforderlich für die Bildung primärer Zilien, die Zilienlänge und auch die Zellproliferation. POC1B ist erforderlich für die Integrität der Netzhaut.²⁸⁹
POC1B ist assoziiert mit

• Cone-Rod Dystrophy 20
• Cone-Rod Dystrophy 2

Verwandte Signalpfade:

• Ciliopathien

Paralog: POC1A

Dieses Gen wurde bei einer großen GWAS als ADHS-Kandidatengen identifiziert.¹⁷⁵

1.62. CTNNA2, CATENIN ALPHA-2 (Chromosom 2p12)¶

Weitere Namen: CAP-R; CT114; Catenin (Cadherin-Associated Protein), Alpha 2; Cadherin-Associated Protein, Related; Alpha-Catenin-Related Protein; Cancer/Testis Antigen 114; Alpha-N-Catenin; Catenin Alpha-2; CAPR; Alpha N-Catenin; CDCBM9; CTNR

Das Protein CTNNA2 ermöglicht Aktinfilament-Bindungsaktivität. Es ist beteiligt an folgenden Funktionen:

• Hemmung der durch den Arp2/3-Komplex vermittelten Aktinnukleation und der Arp2/3-vermittelten Aktinpolymerisation Dadurch unterdrückt CTNNA2 übermäßige Aktinverzweigungen, die das Wachstum und die Stabilität von Neuriten beeinträchtigen würden.²⁹⁰
• Regulierung der Neuronenmigration / Entwicklung des Nervensystems
• Regulierung der Entwicklung von Neuronenprojektionen
• Bindeglied zwischen Cadherin-Adhäsionsrezeptoren und dem Zytoskelett, um die Zell-Zell-Adhäsion und Differenzierung im Nervensystem zu regulieren.
• Regulation der kortikalen neuronalen Migration und des Neuritenwachstums.
• Regulation der morphologische Plastizität von Synapsen und die Laminierung von Kleinhirn und Hippocampus während der Entwicklung.
• Kontrolle der Schreckmodulation.

CTNNA2 ist beteiligt an folgenden Störungsbildern:

• komplexe kortikale Dysplasie mit anderen Hirnfehlbildungen 9 (CDCBM9)
• Hereditary Breast Ovarian Cancer Syndrome

OMIM: CATENIN, ALPHA-2

• SNP: rs13395022 Position: 79735768; In intron of CTNNA2¹⁵²
  p: 9.68E−06

Circadianer Rhythmus¶

Die zirkadiane Uhr, ein internes Zeitmesssystem, reguliert verschiedene physiologische Prozesse durch die Erzeugung von etwa 24-stündigen zirkadianen Rhythmen in der Genexpression, die sich in Rhythmen in Stoffwechsel und Verhalten niederschlagen. Das circadiane System ist ein wichtiger Regulator für eine Vielzahl physiologischer Funktionen wie Stoffwechsel, Schlaf, Körpertemperatur, Blutdruck, endokrine, immunologische, kardiovaskuläre und Nierenfunktionen. Das circadiane System besteht aus zwei Hauptkomponenten: der zentralen Uhr, die sich im suprachiasmatischen Nukleus (SCN) des Gehirns befindet, und den peripheren Uhren, die in fast allen Geweben und Organsystemen zu finden sind. Sowohl die zentrale als auch die periphere Uhr können durch Umweltreize, auch Zeitgeber genannt, zurückgesetzt werden. Der vorherrschende Zeitgeber für die zentrale Uhr ist das Licht, das von der Netzhaut wahrgenommen wird und direkt an den SCN weitergeleitet wird. Die zentrale Uhr steuert die peripheren Uhren durch neuronale und hormonelle Signale, die Körpertemperatur und fütterungsbedingte Signale, so dass alle Uhren auf den externen Hell-Dunkel-Zyklus abgestimmt sind. Zirkadiane Rhythmen ermöglichen es einem Organismus, auf molekularer Ebene eine zeitliche Homöostase mit seiner Umwelt zu erreichen, indem sie die Genexpression so regulieren, dass alle 24 Stunden eine Spitze der Proteinexpression erreicht wird, um zu steuern, wann ein bestimmter physiologischer Prozess in Bezug auf den Sonnentag am aktivsten ist. Die Transkription und Translation zentraler Uhrenkomponenten (CLOCK, NPAS2, ARNTL/BMAL1, ARNTL2/BMAL2, PER1, PER2, PER3, CRY1 und CRY2) spielt eine entscheidende Rolle bei der Rhythmusbildung, während Verzögerungen durch posttranslationale Modifikationen (PTM) für die Bestimmung der Periode (tau) der Rhythmen wichtig sind (tau bezieht sich auf die Periode eines Rhythmus und ist die zeitliche Länge eines vollständigen Zyklus). Ein diurnaler Rhythmus ist mit dem Tag-Nacht-Zyklus synchronisiert, während der ultradiane und der infradiane Rhythmus eine kürzere bzw. längere Periode als 24 Stunden haben. Störungen der zirkadianen Rhythmen tragen zur Pathologie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs, metabolischen Syndromen und Alterung bei. Eine Transkriptions-/Translations-Rückkopplungsschleife (TTFL) bildet den Kern des molekularen Mechanismus der zirkadianen Uhr. Die Transkriptionsfaktoren CLOCK oder NPAS2 und ARNTL/BMAL1 oder ARNTL2/BMAL2 bilden das positive Glied der Rückkopplungsschleife, wirken in Form eines Heterodimers und aktivieren die Transkription von Kernuhrgenen und uhrgesteuerten Genen (die an wichtigen Stoffwechselprozessen beteiligt sind), die E-Box-Elemente (5’-CACGTG-3’) in ihren Promotoren tragen. Die wichtigsten Uhrengene: PER1/2/3 und CRY1/2, die Transkriptionsrepressoren sind, bilden das negative Glied der Rückkopplungsschleife und interagieren mit dem CLOCK|NPAS2-ARNTL/BMAL1|ARNTL2/BMAL2-Heterodimer, indem sie dessen Aktivität hemmen und dadurch ihre eigene Expression negativ regulieren. Dieses Heterodimer aktiviert auch die Kernrezeptoren NR1D1/2 und RORA/B/G, die eine zweite Rückkopplungsschleife bilden und die ARNTL/BMAL1-Transkription aktivieren bzw. unterdrücken.²⁹¹

1.29. CLOCK, Clock Circadian Regulator (Chromosom 4q12) (x)¶

Weitere Namen: BHLHe8; Circadian Locomoter Output Cycles Protein Kaput; KIAA0334; KAT13D; Class E Basic Helix-Loop-Helix Protein 8; EC 2.3.1.48; Circadian Locomoter Output Cycles Kaput Protein; Clock (Mouse) Homolog; Clock Homolog (Mouse); EC 2.3.1.48’); Clock Homolog; BHLHE8; HCLOCK

Das Protein CLOCK spielt eine zentrale Rolle bei der Regulierung der zirkadianen Rhythmen. CLOCK kodiert einen Transkriptionsfaktor der bHLH-Familie (basic helix-loop-helix) und besitzt eine DNA-bindende Histon-Acetyltransferase-Aktivität. CLOCK bildet ein Heterodimer mit ARNTL (BMAL1), das E-Box-Enhancer-Elemente stromaufwärts von Period- (PER1, PER2, PER3) und Cryptochrom- (CRY1, CRY2) Genen bindet und die Transkription dieser Gene aktiviert. PER- und CRY-Proteine heterodimerisieren und unterdrücken ihre eigene Transkription, indem sie in einer Rückkopplungsschleife mit CLOCK/ARNTL-Komplexen interagieren. CLOCK reguliert die zirkadiane Expression von ICAM1, VCAM1, CCL2, THPO und MPL und wirkt auch als Verstärker des Transaktivierungspotenzials von NF-kappaB. CLOCK spielt eine wichtige Rolle bei der homöostatischen Regulierung des Schlafs. Das CLOCK-ARNTL/BMAL1-Heterodimer reguliert die zirkadiane Expression von SERPINE1/PAI1, VWF, B3, CCRN4L/NOC, NAMPT, DBP, MYOD1, PPARGC1A, PPARGC1B, SIRT1, GYS2, F7, NGFR, GNRHR, BHLHE40/DEC1, ATF4, MTA1, KLF10 sowie von Genen, die am Glukose- und Fettstoffwechsel beteiligt sind. CLOCK fördert die rhythmische Öffnung des Chromatins und reguliert die DNA-Zugänglichkeit anderer Transkriptionsfaktoren. Das CLOCK-ARNTL2/BMAL2-Heterodimer aktiviert die Transkription von SERPINE1/PAI1 und BHLHE40/DEC1. Das bevorzugte Bindungsmotiv für das CLOCK-ARNTL/BMAL1-Heterodimer ist 5’-CACGTGA-3’, das zusätzlich zu der kanonischen 6-Nukleotid-E-Box-Sequenz einen flankierenden Ala-Rest enthält.(CLOCK; GeneCards.org))
Clock wirkt als transkriptioneller Unterdrücker der Tyrosinhydroxylase, das an der Dopaminsynthese beteiligt ist.²⁹²
CLOCK ist assoziiert mit

• verzögerte Schlafphasenstörung
• Narkolepsie
• Verhaltensänderungen in bestimmten Populationen
• Fettleibigkeit
• metabolisches Syndrom

Paralog: NPAS2

OMIM: Circadian Locomotor Output Cycles Protein Kaput (CLOCK)-Gen

CLOCK ist ein Kandidatengen für ADHS.¹
Die Genvarianten der AA and AG Gentotypen von rs1801260 korrelierten signifikant mit ADHS. Ebenso ist der Rs1801260 Polymorphismus ein Risikofaktor für ADHS.²⁹³ Eine erhöhte Expression von CLOCK, PER1, lncRNA HULC und lncRNA UCA1 korrelierte mit
abendlichem Chronotyp, Einschlaf- und Durschschlafproblemen, Störungen des Schlaf-Wach-Übergangs und exzessiver Schläfrigkeit bei ADHS. Es gab keinen signifikanten Zusammenhang zwischen einzelnen Genen und bestimmten Schlafparametern.²⁹⁴

1.261. PER1, Period Circadian Regulator 1 (Chromosom 2q37.3)¶

Weitere Namen: RIGUI; PER; Period Circadian Protein Homolog 1; Circadian Clock Protein PERIOD 1; Period Circadian Clock 1; HPER1; Circadian Pacemaker Protein RIGUI; Circadian Pacemaker Protein Rigui; Period, Drosophila, Homolog Of; Period (Drosophila) Homolog 1; Period Homolog 1 (Drosophila); Period Homolog 1; KIAA0482; HPER

PER1 gehört zur Familie der Period-Gene und wird in einem zirkadianen Muster im suprachiasmatischen Nukleus exprimiert, dem primären zirkadianen Schrittmacher im Säugetiergehirn. Die Gene dieser Familie kodieren Komponenten der zirkadianen Rhythmen der Bewegungsaktivität, des Stoffwechsels und des Verhaltens.
PER1 wird durch CLOCK/ARNTL-Heterodimere hochreguliert, unterdrückt diese Hochregulierung dann aber in einer Rückkopplungsschleife durch PER/CRY-Heterodimere, die mit CLOCK/ARNTL interagieren. PER1 ist ein Transkriptionsrepressor, der eine Kernkomponente der zirkadianen Uhr bildet.
PER1 reguliert die Expression zirkadianer Zielgene auf posttranskriptioneller Ebene, ist aber möglicherweise nicht für die Repression auf transkriptioneller Ebene erforderlich. PER1 kontrolliert den PER2-Protein-Zerfall. PER1 reprimiert CRY2 und verhindert so dessen Unterdrückung von CLOCK/ARNTL-Zielgenen wie FXYD5 und SCNN1A in der Niere und PPARA in der Leber. Neben seiner Beteiligung an der Aufrechterhaltung der zirkadianen Uhr hat PER1 eine wichtige Funktion bei der Regulierung verschiedener Prozesse. PER1 ist an der Unterdrückung der durch den Glucocorticoidrezeptor NR3C1/GR induzierten Transkriptionsaktivität beteiligt, indem es die Assoziation von NR3C1/GR mit Glucocorticoid-Response-Elementen (GREs) durch ARNTL:CLOCK reduziert. PER1 spielt eine Rolle bei der Modulation des neuroinflammatorischen Zustands durch die Regulierung der Freisetzung von Entzündungsmediatoren, wie CCL2 und IL6. In spinalen Astrozyten hemmt PER1 die MAPK14/p38- und MAPK8/JNK-MAPK-Kaskaden sowie die anschließende Aktivierung von NFkappaB. PER1 reguliert koordiniert die Expression mehrerer Gene, die an der Regulation der renalen Natriumrückresorption beteiligt sind. PER1 kann gen- und gewebespezifisch als Aktivator der Genexpression wirken; in der Niere steigert PER1 die Expression von WNK1 und SLC12A3 in Zusammenarbeit mit CLOCK. PER1 moduliert den Haarfollikelzyklus. PER1 reprimiert (unterdrückt) die CLOCK-ARNTL/BMAL1-induzierte Transkription von BHLHE40/DEC1.²⁹¹
PER1 ist assoziiert mit

• Corticosteroid-Binding Globulin Deficiency
• Rem Sleep Behavior Disorder
• Krebs

Verwandte Signalpfade:

• Melatonin-Stoffwechsel und -Wirkungen
• zirkadiane Uhr
• Bindung von Transkriptionsfaktoren
• sequenzspezifische DNA-Bindung in der cis-regulierenden Region der RNA-Polymerase II

Paralog: PER2

Das PER2-Gen wurde in einer Studie von 2008 als ein Kandidatengen für ADHS identifiziert. Es soll mit allgemeinen ADHS-Symptomen korrelieren.¹⁵ Eine erhöhte Expression von CLOCK, PER1, lncRNA HULC und lncRNA UCA1 korrelierte mit
abendlichem Chronotyp, Einschlaf- und Durschschlafproblemen, Störungen des Schlaf-Wach-Übergangs und exzessiver Schläfrigkeit bei ADHS. Es gab keinen signifikanten Zusammenhang zwischen einzelnen Genen und bestimmten Schlafparametern.²⁹⁴

1.47. PERIOD, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 2; PER2 (Chromosom 2q37.3)¶

OMIM: PERIOD, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 2; PER2

Das PER2-Gen wurde in einer Studie von 2006 mit p = 0,017 als ein Kandidatengen für ADHS identifiziert.³

1.73. VASOACTIVE INTESTINAL PEPTIDE RECEPTOR 2; VIPR2 (Chromosom 7q36.3)¶

VIPR2 und VIPR1 (192321) kodieren Rezeptoren für das Neuropeptid vasoaktives intestinales Peptid (VIP; 192320) und binden außerdem hypophysäres Adenylatzyklase aktivierendes Polypeptid (PACAP; 102980) mit der gleichen Affinität wie VIP.

Der menschlichen VIP2-Rezeptor bindet an PACAP38, PACAP27, VIP und Heldermin, was jeweils die Adenylatcyclase aktiviert. GTP hemmt die Bindung des Peptids.

Nahrungsaufnahme löst ein neuronales Signal des Darms mit antimikrobiellen und metabolischen Reaktionen aus. Dieses Signal wird von angeborenen lymphoiden Zellen des Typs 3 (ILC3) kontrolliert. Die Nahrungsaufnahme aktiviert rasch eine Population von Darmneuronen, die VIP produzieren. Projektionen von VIP-produzierenden Neuronen in der Lamina propria befinden sich in unmittelbarer Nähe zu Clustern von ILC3, die selektiv VIPR2 exprimieren. VIPR2 hammt die IL22-Synthese. Dies hat zur Folge, dass der Gehalt an antimikrobiellen Peptiden, die von Epithelzellen stammen, reduziert wird, während die Expression von lipidbindenden Proteinen und Transportern erhöht wird. Während des Verzehrs von Nahrungsmitteln fördert die Aktivierung der VIP-produzierenden Neuronen somit das Wachstum segmentierter fadenförmiger Bakterien, die mit dem Epithel assoziiert sind, und erhöht die Lipidabsorption. Dies stellt einen ernährungs- und zirkadian-regulierten dynamischen Neuroimmun-Kreislauf im Darm auf, derz zwischen dem durch IL22 vermittelten angeborenen Immunschutz und der Effizienz der Nährstoffaufnahme moderiert.

Seltene Kopienzahlvarianten (CNVs) von VIPR2 sind mit Schizophrenie asoziiert-
Mikroduplikationen von 7q36.3 korrelierten mit erhöhter VIPR2-Transkription und erhöhter zyklischer AMP-Signalisierung.

Vipr2 -/- Mäuse (VPR2-KO-Mäuse) sind nicht in der Lage, normale zirkadiane Rhythmen des Ruhe-/Aktivitätsverhaltens aufrechtzuerhalten und zeigen keine zirkadiane Expression der zentralen Uhrengene Per1 (602260), Per2 (603426) und Cry1 (601933) sowie des uhrgesteuerten Gens, das Arginin-Vasopressin (AVP; 192340) in den suprachiasmatischen Kernen kodiert. Außerdem zeigten VPR2-KO-Mäuse keine akute Induktion von Per1 und Per2 durch nächtliche Beleuchtung.

OMIM: VASOACTIVE INTESTINAL PEPTIDE RECEPTOR 2; VIPR2

Quelle⁴⁹

1.79. KAT2B, LYSINE ACETYLTRANSFERASE 2B¶

Das Protein KAT2B (Lysin Acetyltransferase 2B) ist involviert in:²⁹⁵

• Signalweg der Apoptotischen Wege in synovialen Fibroblasten
• Signalweg der Regulation von aktiviertem PAK-2p34 durch Proteasom-vermittelten Abbau
• Proteinkinase-Bindung
• KAT2B ist eine Histon-Acetyltransferase (HAT) und erhöht so die Transkriptions-Coaktivator-Aktivität
• Hat eine signifikante Histon-Acetyltransferase-Aktivität mit Kern-Histonen (H3 und H4) und auch mit Nukleosomen-Kernpartikeln
• Acetyliert auch Nicht-Histon-Proteine, wie ACLY, MAPRE1/EB1, PLK4, RRP9/U3-55K und TBX5
• Hemmt die Zellzyklusprogression und wirkt der mitogenen Aktivität des adenoviralen Onkoproteins E1A entgegen
• Wirkt als zirkadianer transkriptioneller Koaktivator, der die Aktivität der zirkadianen transkriptionellen Aktivatoren verstärkt: NPAS2-ARNTL/BMAL1 und CLOCK-ARNTL/BMAL1-Heterodimere
• Acetylierung von TBX5, dadurch Beteiligung an Entwicklung von Herz und der Gliedmaßen
  • Acetylierung reguliert das nukleozytoplasmatische Shuttling von TBX5
• hemmt die Zentrosomen-Amplifikation durch Vermittlung der Acetylierung von PLK4
• Acetyliert RRP9/U3-55K, eine zentrale Untereinheit des U3 snoRNP-Komplexes, und beeinträchtigt so die Verarbeitung von prä-rRNA
• Acetyliert MAPRE1/EB1 und fördert damit dynamische Kinetochor-Mikrotubuli-Interaktionen in der frühen Mitose
• Acetyliert Spermidin
• wird bei HIV-1-Infektion durch das virale Protein Tat rekrutiert. Reguliert die transaktivierende Aktivität von Tat und kann dazu beitragen, den Chromatin-Umbau von proviralen Genen zu induzieren.

KAT2B ist mit Krankheiten assoziiert:

• Holt-Oram-Syndrom
• spinozerebelläre Ataxie 7

OMIM: KAT2B, LYSINE ACETYLTRANSFERASE 2B

KAT2B ist ein Kandidatengen für ADHS.²⁹⁶

1.84. CADM1, CELL ADHESION MOLECULE 1 (TSLC1, IGSF4); CADM2, ELL ADHESION MOLECULE 2¶

Weitere Namen: SYNCAM; IGSF4A; NECL2; Tumor Suppressor In Lung Cancer 1; Necl-2; RA175; IGSF4; TSLC1; ST17; BL2; Spermatogenic Immunoglobulin Superfamily; Immunoglobulin Superfamily Member 4; Synaptic Cell Adhesion Molecule; Nectin-Like Protein; Nectin-Like 2; SYNCAM1; TSLC-1; Immunoglobulin Superfamily, Member 4; TSLC1/Nectin-Like 2/IGSF4; STSLC-1; SynCAM1; SgIGSF; NECL-2; SgIgSF; SynCAM; IgSF4

Das Protein CADM1 ermöglicht Signalrezeptor-Bindungsaktivität. CADM1 ist beteiligt an:²⁹⁷

• Zellerkennung
• positive Regulierung der Zytokinproduktion
• fördert die Zytotoxizität natürlicher Killerzellen (NK)
• fördert die Sekretion von Interferon-gamma (IFN-gamma)
• Organisation von Zelladhäsion (Zellverbindungen).
• relevant für das Überleben von Mastzellen
• vermittelt in Mastzellen Bindung an und Kommunikation mit Nerven
• wirkt als synaptisches Zelladhäsionsmolekül
• spielt eine Rolle bei der Bildung von dendritischen Stacheln und beim Synapsenaufbau
• Kann an der neuronalen Migration, dem Axonwachstum, der Wegfindung und der Faszikulation auf den Axonen von sich differenzierenden Neuronen beteiligt sein
• befindet sich in der Plasmamembran
• wird bei Brustkrebs und Prostatakrebs eingesetzt.

SynCAM1 ist ein Adhäsionsmolekül, das an der synaptischen Differenzierung und Organisation beteiligt ist. SynCAM1 wird auch in Astrogliazellen exprimiert, wo es die adhäsive Kommunikation zwischen Astrozyten und zwischen Glia und Neuronen vermittelt. In Astrozyten ist SynCAM1 funktionell mit erbB4-Rezeptoren verbunden, die an der Kontrolle sowohl der neuronalen/glialen Entwicklung als auch der reifen neuronalen und glialen Funktion beteiligt sind.²⁹⁸

CADM1 ist assoziiert mit:

• Zervixkarzinom In Situ
• Retroperitonealfibrose

Paralog: CADM2
Bestimmte Genvarianten des CADM2-Gens sind mit Hyperaktivotät assoziiert.²⁹⁹

OMIM: CADM1, CELL ADHESION MOLECULE 1

Der CADM1 rs10891819 Genotyp (T-Allele) korrelierte in einer Untersuchung negativ mit Fehlern im Stroop-Test, demnach positiv mit Inhibitionsfähigkeit und daher ADHS-protektiv.³⁰⁰ Eine Unterbindung von CADM1 in Astrozyten bei Mäusen verursacht ADHS-Symptome. Die Mäuse zeigten auch tagsüber (während der hellen Periode des Lichtzyklus), was darauf hindeutet, dass ihr tageszeitliches Muster der Bewegungs- und/oder Schlafaktivität beeinträchtigt war. Die Mäuse zeigten weiter ein beständiges zielloses Erkundungsverhalten in vertrauter Umgebung sowie eine erhöhte Impulsivität und Aggeressivität (Neigung bei Öffnung des Käfigdeckels aus dem Käfig zu springen, und andere Tiere oder die Person, die den Käfig öffnete, ohne Provokation anzugreifen).²⁹⁸

CRY1¶

ADHS-Betroffene tragen (häufig?) eine Mutation im zentralen zirkadianen Gen CRY1 (c. 1657 + 3A > C), die zu einer Deletion des Exons 11 im CRY1-Protein (CRY1Δ11) führt, wodurch sie typische ADHS-Symptome zeigen.
Cry1Δ11 (c. 1717 + 3A > C)-Mäuse zeigen ADHS-ähnliche Symptome:³⁰¹

• Hyperaktivität
• Impulsivität
• Lerndefizite
• Gedächtnisdefizite
• hyperaktiver cAMP-Signalweg im Nucleus accumbens
• hochreguliertes c-Fos, hauptsächlich in Dopamin-D1-Rezeptor-exprimierenden mittelgroßen stacheligen Neuronen (DRD1-MSNs) im NAc lokalisiert
• erhöhte neuronale Erregbarkeit von DRD1-MSNs im Nucleus accumbens
• das CRY1Δ11-Protein konnte, anders als das WT CRY1-Protein, mechanistisch nicht mit dem Gαs-Protein interagieren und die DRD1-Signalübertragung hemmen
• der DRD1-Antagonist SCH23390 normalisierte die meisten ADHS-ähnlichen Symptome

Immunsystem¶

1.57. CSMD2, CUB AND SUSHI MULTIPLE DOMAINS 2 (Chromosom 1p35.1)¶

Das Protein CSMD2 scheint an der Kontrolle der Komplementkaskade des Immunsystems beteiligt zu sein. Es könnte als Tumorsuppressor für kolorektalen Krebs dienen. Gendefekte stehen in Verbindung mit Schizophrenie.

OMIM: CUB AND SUSHI MULTIPLE DOMAINS 2

• SNP: rs2281597 Position: 34132445; In intron of CSMD2¹⁵²
  p: 5.41E−07
  Eine Untersuchung fand dieses Gen als einen der 51 wahrscheinlichsten Genkandidaten für ADHS.⁷

1.112. TRIM26, Tripartite Motif Containing 26¶

Weitere Namen: RNF95, ZNF173, Tripartite Motif-Containing Protein 26, Zinc Finger Protein 173

Das Protein TRIM26 ist Mitglied der TRIM-Familie (tripartite motif). Das TRIM-Motiv umfasst drei zinkbindende Domänen, einen RING, eine B-Box Typ 1 und eine B-Box Typ 2 sowie eine Coiled-Coil-Region. TRIM26 findet sich in zytoplasmatischen Körpern. Die RING-Domäne deutet darauf hin, dass TRIM26 eine DNA-bindende Aktivität haben könnte. TRIM26 ist eine E3-Ubiquitin-Protein-Ligase, die die IFN-beta-Produktion und die antivirale Reaktion stromabwärts von verschiedenen DNA-kodierten Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) reguliert. TRIM26 fördert die Ubiquitinierung des IRF3-Kerns und den proteasomalen Abbau. TRIM26 verbindet TBK1 und NEMO während der angeborenen Reaktion auf eine Virusinfektion, was zur Aktivierung von TBK1 führt.

TRIM26 ist assoziiert mit Neuralrohrdefekten.

Eine Untersuchung fand dieses Gen als einen der 51 wahrscheinlichsten Genkandidaten für ADHS.⁷

1.210. MYO1G, Myosin IG¶

Weitere Namen: Minor Histocompatibility Antigen HA-2; Unconventional Myosin-Ig; HA-2; HA2; Myosin-Ig; HLA-HA2; MHAG

Das Protein MYO1G ist ein mit der Plasmamembran assoziiertes Myosin der Klasse I und kommt reichlich in T- und B-Lymphozyten und Mastzellen vor.
MYO1G ist ein unkonventionelles Myosin, das während der Immunantwort für die Erkennung seltener Antigen-präsentierender Zellen benötigt wird, indem es die Migration von T-Zellen reguliert. Unkonventionelle Myosine sind aktinbasierte Motormoleküle mit ATPase-Aktivität und dienen der intrazellulären Bewegung.
MYO1G wirkt als Regulator der T-Zell-Migration, indem es eine Membranspannung erzeugt, die die zelleigene mäandernde Suche erzwingt und dadurch die Erkennung seltener Antigene während der Lymphknoten-Überwachung verbessert, was die Ausrottung von Pathogenen ermöglicht. MYO1G ist auch in B-Zellen erforderlich, wo es verschiedene membran-/zytoskelettabhängige Prozesse reguliert. MYO1G ist an der Phagozytose mit dem Fc-gamma-Rezeptor beteiligt.
MYO1G bildet das mindere Histokompatibilitätsantigen HA-2. Allgemeiner ausgedrückt handelt es sich bei Minor-Histokompatibilitäts-Antigenen (mHags) um immunogene Peptide, die, wenn sie mit MHC komplexiert sind, nach Erkennung durch spezifische T-Zellen eine Immunantwort auslösen können. Die Peptide stammen von polymorphen intrazellulären Proteinen, die durch die normalen Wege der Antigenverarbeitung gespalten werden. Die Bindung dieser Peptide an MHC-Klasse-I- oder -Klasse-II-Moleküle und ihre Expression auf der Zelloberfläche können eine T-Zell-Reaktion auslösen und dadurch eine Transplantatabstoßung oder eine Graft-versus-Host-Disease (GVHD) nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation von HLA-identischen Geschwisterspendern hervorrufen.³⁰²
MYO1G ist assoziiert mit

• Graft-Versus-Host-Krankheit. Diese ist eine häufige Komplikation nach einer Knochenmarktransplantation (BMT) aufgrund einerFehlanpassung des Minor-Histokompatibilitäts-Antigens bei HLA-identischen Geschwistermarkstransplantaten.

Paralog: MYO1D

Eine Studie fand MYO1G (Variante rs6958168) als eines von 96 ADHS-Kandidatengenen.¹⁴⁷

1.230. TLR4, Toll Like Receptor 4¶

Weiter Namen: HToll; Toll-Like Receptor 4; ARMD10; CD284; TLR-4; Toll Like Receptor 4 Protein; Homolog Of Drosophila Toll; CD284 Antigen; TOLL

Das Protein TLR4 gehört zur Familie der Toll-like-Rezeptoren (TLR), die eine grundlegende Rolle bei der Erkennung von Krankheitserregern und der Aktivierung der angeborenen Immunität spielen. TLRs existieren in der Regel als Homodimere (Heterodimere wurden berichtet) und befinden sich auf Immunzellen, Makrophagen, B-Lymphozyten und Mastzellen. TLRs sind von Drosophila bis zum Menschen hoch konserviert und weisen strukturelle und funktionelle Ähnlichkeiten auf. Sie erkennen pathogen-assoziierte molekulare Muster, die auf Infektionserregern exprimiert werden, und vermitteln die Produktion von Zytokinen, die für die Entwicklung einer wirksamen Immunität notwendig sind. Die verschiedenen TLRs weisen unterschiedliche Expressionsmuster auf. In silico-Studien haben eine besonders starke Bindung des Oberflächen-TLR4 an das Spike-Protein des Coronavirus 2 des schweren akuten respiratorischen Syndroms (SARS-CoV-2), des Erregers der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19), ergeben. Dieser Rezeptor ist auch an der Signaltransduktion beteiligt, die durch Lipopolysaccharid (LPS) ausgelöst wird, das in den meisten gramnegativen Bakterien vorkommt. TLR4 kooperiert mit LY96 und CD14, um die angeborene Immunantwort auf bakterielles Lipopolysaccharid (LPS) zu vermitteln. TLR4 wirkt über MYD88, TIRAP und TRAF6 und aktiviert NF-kappa-B, Zytokinsekretion und Entzündungsreaktion. TLR4 ist an LPS-unabhängigen Entzündungsreaktionen beteiligt, die durch freie Fettsäuren, wie Palmitat, und Ni(2+) ausgelöst werden. Die durch Ni(2+) ausgelösten Reaktionen erfordern nicht konservierte Histidine und sind daher artspezifisch. Sowohl M.tuberculosis HSP70 (dnaK) als auch HSP65 (groEL-2) wirken über dieses Protein, um die NF-kappa-B-Expression zu stimulieren. TLR4 fördert im Komplex mit TLR6 eine sterile Entzündung in Monozyten/Makrophagen als Reaktion auf oxidiertes Low-Density-Lipoprotein (oxLDL) oder Amyloid-beta 42. In diesem Zusammenhang wird das erste Signal durch die Bindung von oxLDL oder Amyloid-beta 42 an CD36 ausgelöst. Dieses Ereignis induziert die Bildung eines Heterodimers aus TLR4 und TLR6, das rasch internalisiert wird und eine Entzündungsreaktion auslöst, die zur NF-kappa-B-abhängigen Produktion der Zytokine CXCL1, CXCL2 und CCL9 über den MYD88-Signalweg und des Zytokins CCL5 über den TICAM1-Signalweg sowie zur Sekretion von IL1B führt. TLR4 bindet elektronegatives LDL (LDL(-)) und vermittelt die durch LDL(-) induzierte Zytokinfreisetzung. Die Stimulation von Monozyten in vitro mit M.tuberculosis PstS1 induziert die Aktivierung von p38 MAPK und ERK1/2 hauptsächlich über TLR2, aber auch teilweise über den TLR4-Rezeptor. TLR4 wird durch den Signalwegregulator NMI aktiviert, der als Reaktion auf Zellverletzungen oder die Invasion von Krankheitserregern als schadensassoziierte molekulare Muster (DAMPs) wirkt und dadurch die Aktivierung des Kernfaktors NF-kappa-B fördert.³⁰³
TLR4 ist assoziiert mit

• altersbedingte Makuladegeneration 10
• Pyelonephritis
• Unterschiedenn in der LPS-Empfindlichkeit

Paralog: TLR7

Eine Studie fand TLR4 (Variante rs10121605) als eines von 96 ADHS-Kandidatengenen.¹⁴⁷

Stresssysteme¶

HPA-Achse¶

1.74. NR3C1, Nuclear Receptor Subfamily 3 Group C Member 1, Glucocorticoid-Rezeptor (Chromosom: 5q31.3)¶

Weitere Namen; GR; Glucocorticoid Receptor; GRL; Nuclear Receptor Subfamily 3, Group C, Member 1 (Glucocorticoid Receptor); Nuclear Receptor Subfamily 3 Group C Member 1 Variant HGR-B(54); Nuclear Receptor Subfamily 3 Group C Member 1 Variant HGR-B(77); Nuclear Receptor Subfamily 3 Group C Member 1 Variant HGR-B(93); Nuclear Receptor Subfamily 3, Group C, Member 1; GCRST; GCCR; GCR

OMIM: NUCLEAR RECEPTOR SUBFAMILY 3, GROUP C, MEMBER 1; NR3C1 (GLUCOCORTICOID RECEPTOR; GCCR; GR GCR; GRL)

Der GR-9β-Haplotyp des Glucocorticoid-Rezeptor-Gens NR3C1 bewirkt eine erhöhte GRβ-Expression³⁰⁴ und wurde mit ADHS in Verbindung gebracht.³⁰⁵ Die GRβ-Variante bindet jedoch kein Cortisol, ist transkriptionell inaktiv und gilt als dominant-negativer Inhibitor der funktionellen GRα-Variante.³⁰⁶
Der GR-9β-stabilisierende Polymorphismus wurde mit einer erhöhten ACTH- und Cortisolstressantwort in Verbindung gebracht.³⁰⁷

Die kombinierte hemmende Wirkung des GR-9β-Haplotyps und der Stressbelastung kann die GR-Aktivität auf ein pathologisch niedriges Niveau reduzieren und so zu ADHS-bedingtem Verhalten beitragen. Der GR-9β-Haplotyp des Glucocorticoidrezeptor-Gens NR3C1 ist mit einem erhöhten ADHS-Risiko assoziiert. Bei Trägern dieses Haplotyps korreliert Stressbelastung und ADHS-Schweregrad stärker als bei Nicht-Trägern. Diese Gen-Umwelt-Interaktion war nochmals verstärkt, wenn die Betroffenen zugleich Träger des homozygoten 5-HTTLPR L-Allels anstatt des S-Allels waren.³⁰⁸

Der Bcll GG-Haplotyp des GR dagegen zeigte bei Männern eine abgeflachte Cortisolstressantwort und bei Frauen eine stark erhöhte Cortisolstressantwort (wobei die Probandinen alle hormonell verhüteten).³⁰⁷

1.75. FKBP5, FK506-BINDING PROTEIN 5 (Chromosom 6p21.31)¶

OMIM: FK506-BINDING PROTEIN 5; FKBP5

Das FKBP5-Gen moduliert die Empfindlichkeit des Glucocorticoidrezeptors.
In Bezug auf den Schaden durch eine langfristige Stresseinwirkung besteht ein erheblicher Unterschied, ob Stress in der Entwicklungsphase des Gehirns oder im Erwachsenenalter erfolgt. Downregulation im Erwachsenenalter hat weniger langfristige Folgen. Die epigenetische Demethylierung des FKBP5-Gens, das die Empfindlichkeit der Glucocorticoidrezeptoren moduliert,³⁰⁹ wird durch Stress nur während der Differenzierungs- und Proliferationsphase der Neuronen (also in Kindheit und Jugend) vermittelt, nicht mehr dagegen bei ausgereiften Neuronen (also bei Erwachsenen).³¹⁰

Die FKBP5-Gen-Polymorphismen rs1360780, rs4713916 und rs3800737 bewirken erhöhte FKBP51-Konzentrationen im Blut und damit eine verstärkte Cortisolreaktion auf psychosozialen Stress. Die Zurückregulierung der HPA-Achse ist verlangsamt und bleibt für längere Zeit unvollständig, auch bei wiederholter Stressexposition. Der FKBP5-Gen-Polymorphismus Bcl1 zeigt dagegen eine vorauseilende Cortisolantwort auf psychosozialen Stress.³¹¹

1.60. CDH23, CADHERIN 23 (Chromosom 10q22.1)¶

Das CDH23-Gen kodiert ein Mitglied der Cadherin-Superfamilie, die kalziumabhängige Zell-Zell-Adhäsions-Glykoproteine umfasst.
CDH23 steht im Zusammenhang mit Adenomen der Hypophyse (zweite Stufe der HPA-Achse). Hypophysenadenome haben eine Prävalenz von 14 bis 22 %.³¹²

OMIM: CADHERIN 23

Der CDH23-SNP rs11594082 Position: 72969259; In intron of CDH23 ist ein Kandodatengen für ADHS.¹⁵²
p: 1.00E−05

1.254. NAT2, N-Acetyltransferase 2¶

Weitere Namen: Arylamine N-Acetyltransferase 2; AAC2; N-Acetyltransferase 2 (Arylamine N-Acetyltransferase) 2; N-Acetyltransferase Type 2; Arylamide Acetylase 2; EC 2.3.1.5; NAT-2; PNAT; Polymorphic Arylamine N-Acetyltransferase

Das Protein NAT2 ist ein Enzym, das für die Aktivierung und Deaktivierung von Arylamin- und Hydrazin-Drogen und Karzinogenen zuständig ist. Polymorphismen in diesem Gen sind für den N-Acetylierungs-Polymorphismus verantwortlich, bei dem sich menschliche Populationen in schnelle, mittlere und langsame Acetylierer-Phänotypen aufteilen. NAT2 ist an der Entgiftung einer Vielzahl von Hydrazin- und Arylamin-Drogen beteiligt. NAT2 katalysiert die N- oder O-Acetylierung verschiedener Arylamin- und heterocyclischer Amin-Substrate und ist in der Lage, mehrere bekannte Karzinogene zu bioaktivieren.

NAT2 ist assoziiert mit

• Acetylierung, langsam
  • NAT2 acetyliert unter anderem³¹³
    • Sulfanilamide
    • Chloramphenicol
    • Glucocorticoide
• multiple chemische Sensitivität
• Krebs
• Medikamententoxizität

Verwandten Stoffwechselpfade:

• Koffein-Pfad
• Pharmakokinetik
• Paracetamol-ADME

Paralog: NAT1

Eine Studie fand NAT2 (Variante rs12676224) als eines von 96 ADHS-Kandidatengenen.¹⁴⁷
Die NAT2-Genotypen rr und rs sind phänotypisch Schnellausscheider. Arzneistoffe, die zur Ausscheidung acetyliert werden müssen (wie z.B. Glucocorticoide) unterliegen bei Schnellausscheidern häufig einer Wirkungslosigkeit bzw. Therapieresistenz, bei Langsamausscheidern gehäuft unerwünschte Wirkungen.³¹³ Da Glucocorticoide zur Wiederabschaltung der HPA-Achse nach einer Stressreaktion erforderlich sind, halten wir es für denkbar, dass NAT2-rr und -rs-Träger ein höheres Risiko für Abschaltungsprobleme der HPA-Achse haben könnten, was (wie anhand des ADHS-Modells der SHR erkennbar) zu einer ADHS-C-Symptomatik führen kann.

Oxidativer Stress¶

1.297. DUSP6, Dual Specificity Phosphatase 6¶

Weitere Namen: PYST1; MKP-3; Mitogen-Activated Protein Kinase Phosphatase 3; Dual Specificity Protein Phosphatase PYST1; Dual Specificity Protein Phosphatase 6; MAP Kinase Phosphatase 3; MKP3; Serine/Threonine Specific Protein Phosphatase; EC 3.1.3.16; EC 3.1.3.48; HH19

Das Protein DUSP6 gehört zur Unterfamilie der Proteinphosphatasen mit doppelter Spezifität. Diese Phosphatasen inaktivieren ihre Zielkinasen durch Dephosphorylierung sowohl der Phosphoserin/Threonin- als auch der Phosphotyrosin-Reste. Sie regulieren die Mitglieder der Superfamilie der mitogen-aktivierten Proteinkinasen (MAPK/ERK, SAPK/JNK, p38), die mit der Zellproliferation und -differenzierung in Verbindung stehen, negativ. Verschiedene Mitglieder der Familie der Doppelspezifitätsphosphatasen weisen unterschiedliche Substratspezifitäten für verschiedene MAP-Kinasen, eine unterschiedliche Gewebeverteilung und subzelluläre Lokalisierung sowie unterschiedliche Arten der Induzierbarkeit ihrer Expression durch extrazelluläre Stimuli auf.
DUSP6 inaktiviert MAP-Kinasen, insbesondere ERK2. DUSP6 wird in vielen Geweben exprimiert, vor allem in Herz und Bauchspeicheldrüse. DUSP6 ist, anders als die meisten anderen Mitglieder dieser Familie, im Zytoplasma lokalisiert.
DUSP6 spielt eine wichtige Rolle bei der Linderung von chronischen postoperativen Schmerzen. DUSP6 ist notwendig für die normale Dephosphorylierung der lang anhaltenden phosphorylierten Formen der spinalen MAPK1/3 und der MAP-Kinase p38, die durch periphere Operationen induziert werden, was die Auflösung der akuten postoperativen Allodynie bewirkt. DUSP6 ist wichtig für die Dephosphorylierung von MAPK1/3 in lokalem Wundgewebe, was weiter zur Beseitigung akuter Schmerzen beiträgt. DUSP6 fördert die Zelldifferenzierung durch Regulierung der MAPK1/MAPK3-Aktivität und der Expression von AP1-Transkriptionsfaktoren.³¹⁴
DUSP6 ist assoziiert mit

• Hypogonadotroper Hypogonadismus 19 mit oder ohne Anosmie
• Normosmischer kongenitaler hypogonadotroper Hypogonadismus

Verwandte Signalwege:

• MyD88-abhängige Kaskade, die am Endosom initiiert wird
• Endometriumkrebs
• Phosphatase-Aktivität
• Phosphoprotein-Phosphatase-Aktivität

Paralog: DUSP7

Eine Studie an 6-Hydroxydopamin (6-OHDA)-induzierten PC12-Zellen und Ratten fand, dass Dioscin gegen Parkinson helfen könnte, da es

• die Lebensfähigkeit der Zellen drastisch verbesserte
• den Gehalt an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) verringerte
• das motorische Verhalten verbesserte
• Tyrosinhydroxylase (TH)-Spiegel erhöhte
• die Spiegel von Glutathion (GSH) und Malondialdehyd (MDA) bei Ratten wiederherstellte.
  Als mögliche Mechanismen der Wirkung von Diospin wurde unter anderen eine Erhöhung des DUSP6-Expressionsniveaus (um das 1,87-fache in Zellen und das 2,56-fache in Ratten) und eine Regulierung von DUSP6, die den Keap1/Nrf2-Signalweg anpasste. Dioscin schützte über das DUSP6-Signal vor oxidativem Stress.³¹⁵

Die MAPK-Phosphatase MKP3/DUSP6 ist ein Hemmer Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK) und verhindert die depolarisationsabhängige Freisetzung von Dopamin in PC12-Zellen der Ratte.³¹⁶

DUSP6 wurde bei einer großen GWAS als ADHS-Kandidatengen identifiziert.¹⁷⁵

Weitere Stressfolgen¶

1.108. NCL, Nucleolin¶

Weitere Namen: Nsr1, C23, Protein C23

NCL ist das wichtigste eukaryotische nukleolare Phosphoprotein und an der Synthese und Reifung von Ribosomen beteiligt. Es befindet sich hauptsächlich in dichten fibrillären Regionen des Nukleolus. NCL induziert die Chromatindekondensation durch Bindung an Histon H1. NCL scheint eine Rolle bei der prä-rRNA-Transkription und dem Ribosomenaufbau zu spielen und am Prozess der Transkriptionsverlängerung beteiligt zu sein. NCL ist an erstaunlich vielen molekularen Prozessen NCL beteiligt, interagiert mit vielen Arten von Molekülen und reguliert viele Facetten des DNA- und RNA-Stoffwechsels.

Nucleolin (und ELAVL1) agieren unabhängig voneinander mit MBII-52 snoRNA durch Koimmunopräzipitation.
snoRNAs sind kleine nukleolare RNAs und gehören zu den am häufigsten vorkommenden nichtcodierenden RNA-Arten in allen Organismen. Sie sind für die Reifung der präribosomalen RNA (pre-rRNA) im Nukleolus erforderlich. Im Gegensatz zu den bekannten snoRNAs fehlt den hirnspezifischen snoRNAs die Komplementarität zu pre-rRNAs oder pre-snRNAs, weshalb sie als “orphan snoRNAs” bezeichnet werden. Im Gegensatz zu kanonischen snoRNAs, die auf snRNAs oder rRNAs abzielen, weist die orphan snoRNA MBII-52 eine 18 Nukleotide lange Komplementarität zur prä-mRNA des Serotonin-2C-Rezeptors auf und reduliert so dessen mRNA-Expression.³¹⁷

NCL³¹⁸

• ist ein Histon-Chaperon und ein Chromatin-Remodeler, der an der DNA-Reparatur, Replikation und Rekombination beteiligt ist.
• ist an der Transkription und Reifung der ribosomalen RNA sowie am Aufbau und Transport der Ribosomen beteiligt.
• ist an der Transkription, dem Spleißen, der Stabilität, dem Transport und der Übersetzung vieler mRNA beteiligt.
• trägt im Zytosol zur Verankerung der Mikrotubuli an den Zentrosomen in Interphasezellen und zur Mikrotubuli-Polymerisation bei.
• reguliert an der Plasmamembran den Zusammenbau und die Interaktion von Ras-Proteinen sowie die MAPK-Signaltransduktion.
• fungiert auf der Zelloberfläche als Co-Rezeptor für Zytokine, Wachstumsfaktoren und Matrixproteine
• ist in der Folge an zahlreichen Pathologien beteiligt.
• beteiligt an³¹⁹
  • Zellproliferation
  • Angiogenese
  • Apoptoseregulation
  • Stressreaktion
  • microRNA-Verarbeitung

NCL ist assoziiert mit

• Ependymom im Kindesalter
• Spinale Muskelatrophie
• Krebs
• Viruserkrankungen
• neurodegenerative Erkrankungen

Stressbedingungen wie Hitzeschock, γ-Bestrahlung und Camptothecin-Gabekönnen eine dramatische Umverteilung von NCL vom Nukleolus zum Nukleoplasma in einer p53-abhängigen Weise bewirken. Dies kann die DNA-Replikation und -Reparatur vorübergehend beeinträchtigen. Die Interaktion zwischen dem durch Stress aktivierten nukleoplasmatischen p53 und NCL verhindert, dass p53 in den Nukleolus importiert wird, was zu seiner Anhäufung in der Kernmatrix führt. Nach einer Stressstimulation kann NCL eine spezifische posttranslationale Modifikation erfahren, wie z. B. die Serinphosphorylierung durch die Kaseinkinase II, die die Interaktion von NCL mit RPA (Replikationsprotein A) fördert, und es kommt zu einer Akkumulation im Nukleoplasma, da das Nukleoplasma eine große Menge an RPA enthält. Diese Umverteilung ist mit einer verstärkten Bildung des NCLRPA-Komplexes verbunden, der die Initiation und Elongation während der DNA-Replikation weiter verhindert.

Eine Untersuchung fand dieses Gen als einen der 51 wahrscheinlichsten Genkandidaten für ADHS.⁷
Eine andere Untersuchung fand NCL (Variante rs16828074) als wahrscheinlichstes von 96 Kandidatengen.¹⁴⁷

Breit wirksame Mechanismen¶

Transkription¶

1.95. RERE¶

Das RERE-Protein ist für die normale Entwicklung vor der Geburt entscheidend. Ein RERE-Funktionsmangel verändert wahrscheinlich die Aktivität vieler Gene, die an der Entwicklung vor der Geburt beteiligt sind. Diese Veränderungen verhindern die normale Entwicklung von Gewebe im Gehirn, in den Augen, im Herzen und in anderen Organen. Das RERE-Protein interagiert mit anderen Proteinen, den sogenannten Transkriptionsfaktoren, die die Aktivität (Transkription) bestimmter Gene steuern. Das RERE-Protein trägt dazu bei, dass diese Transkriptionsfaktoren eine Reihe von Genen, die für die frühe Entwicklung wichtig sind, einschalten (aktivieren) und ausschalten (unterdrücken) und so sicherstellen, dass die Gene zur richtigen Zeit und am richtigen Ort für die richtige Gewebebildung aktiviert (exprimiert) werden. Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass das RERE-Protein eine Rolle bei der Entwicklung von Gehirn, Augen, Innenohr, Herz und Nieren spielt.³²⁰

Eine Untersuchung fand RERE als eines der 51 wahrscheinlichsten Kandidatengene für ADHS.⁷

1.45. HES1; HAIRY/ENHANCER OF SPLIT, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 1 (Chromosom 3q29)¶

Das HES1-Protein gehört zur bHLH-Familie (basic helix-loop-helix) der Transkriptionsfaktoren. Es ist ein transkriptioneller Repressor von Genen, die für ihre Transkription ein bHLH-Protein benötigen. Als Mitglied der bHLH-Familie ist es ein Transkriptionsrepressor, der die Zellproliferation und -differenzierung in der Embryogenese beeinflusst. HES1 reguliert seine eigene Expression über eine negative Rückkopplungsschleife und oszilliert mit einer Periodizität von etwa 2 Stunden.

OMIM: HAIRY/ENHANCER OF SPLIT, DROSOPHILA, HOMOLOG OF, 1; HES1

Das HES1-Gen wurde in einer Studie von 2006 mit p = 0,016 als ein Kandidatengen für ADHS identifiziert.³

1.86. FEZF1, FEZ FAMILY ZINC FINGER PROTEIN 1¶

Nicht verwechseln mit FEZ1.

Das Protein FEZF1 ist ein Transkriptionsrepressor. Bei der Maus wird FEZF1 in der frühen Entwicklung des Embryos im Vorderhirn exprimiert.
FEZF1 unterdrückt den Transkriptionsfaktor HES5, was zur Steuerung der Differenzierung der neuralen Stammzellen beiträgt. FEZF1 trägt dazu bei, das kaudale Vorderhirn während der Entwicklung in die drei verschiedenen Teile Präthalamus, Thalamus und Prätektum zu unterteilen: FEZF1-KO-Mäuse haben keinen Präthalamus und einen kleineren Thalamus.
Eine Funktionsverlust-Mutation in FEZF1 verursacht das Kallmann-Syndrom.
Während sich die Axone im frühen Embryo entwickeln und wandern, ermöglicht FEZF1 den Axonen der Geruchsneuronen, sich im Mäusemodell mit dem zentralen Nervensystem zu verbinden. Während der neuronalen Entwicklung wandern GnRH-Neuronen durch eine dieser olfaktorischen Axonbahnen, und der Funktionsverlust von FEZF1 führt daher zum Verlust von GnRH-Neuronen im Gehirn, dem Kennzeichen des Kallmann-Syndroms.³²¹

OMIM: FEZF1, FEZ FAMILY ZINC FINGER PROTEIN 1

FEZF1 ist ein Kandidatengen für ADHS.³²²

1.143. ZNF763, Zinc Finger Protein 763¶

Weitere NAmen: ZNF440L, Zinc Finger Protein 440 Like, DNA-Binding Protein, ZNF

Das Protein ZNF763 dürfte durch RNA-Polymerase II an der Transkriptionsregulation beteiligt sein. ZNF763 scheint eine DNA-bindende Transkriptionsfaktoraktivität und eine sequenzspezifische DNA-Bindungsaktivität in der cis-regulierenden Region der RNA-Polymerase II zu besitzen. ZNF763 ist vermutlich im Nukleus lokalisiert.³²³

ZNF763 ist ein Kandidatengen für ADHS.²²²

1.134. ZNF615, Zinc Finger Protein 615¶

Weiterer Name: FLJ33710

Das Protein ZNF615 ermöglicht DNA-bindende Transkriptionsaktivator-Aktivität, RNA-Polymerase-II-spezifische und RNA-Polymerase-II-cis-regulatorische Region sequenzspezifische DNA-Bindungsaktivität. ZNF615 ist vermutlich an der Regulierung der Transkription durch RNA-Polymerase II beteiligt. ZNF615 ist wohl im Zellkern aktiv.³²⁴

Eine Untersuchung fand dieses Gen als einen der 51 wahrscheinlichsten Genkandidaten für ADHS.⁷

1.139. POLR1H, RNA Polymerase I Subunit H¶

Weitere Namen: Tctex-6, HTEX-6, HZR14, RPA12, A12, ZNRD1, DNA-Directed RNA Polymerase I Subunit RPA12, DNA-Directed RNA Polymerase I Subunit H, Zinc Ribbon Domain Containing 1, RNA Polymerase I Small Specific Subunit Rpa12, Transcription-Associated Zinc Ribbon Protein, Zinc Ribbon Domain-Containing Protein 1, TCTEX6, HTEX6, Rpa12, TEX6, ZR14, ZNRD1, ZINC RIBBON DOMAIN-CONTAINING PROTEIN 1, MOUSE, HOMOLOG OF; A12.2

Das Protein POLR1H ist eine DNA-gesteuerte RNA-Polymerase I-Untereinheit. Das spielt möglicherweise eine Rolle bei der Regulierung der Zellproliferation. POLR1H katalysiert die Transkription von DNA in RNA unter Verwendung der vier Ribonukleosidtriphosphate als Substrate. POLR1H ist ein Bestandteil der RNA-Polymerase I.³²⁵ RNA-Polymerase (Pol) I produziert ribosomale (r)RNA, eine wesentliche Komponente der zellulären Proteinsynthesemaschinerie, die das Zellwachstum antreibt und vielen grundlegenden zellulären Prozessen zugrunde liegt. Die Transkription durch Pol I unterliegt einer Reihe komplizierter Kontrollmechanismen, die die rRNA-Produktion beeinflussen. Pol I-spezifische Transkriptionsfaktoren leiten Pol I zum rDNA-Promotor und tragen zu mehreren Runden der Transkriptionsinitiierung, Promotor-Escape, Elongation und Terminierung bei.³²⁶
POLR1H ist assoziiert mit

• Progression von Krebs
• HIV
• Asthma
• Nasenpolypen
• Aspirinintoleranz
• Dornwarzen

OMIM: ZNRD1, ZINC RIBBON DOMAIN-CONTAINING PROTEIN 1

Eine Untersuchung fand dieses Gen als einen der 51 wahrscheinlichsten Genkandidaten für ADHS.⁷

Rezeptor-Aktivität¶

1.41. ARRB2, Arrestin-Beta-2-Gen (Chromosom 17p13.2)¶

Das Protein β-Arrestin (auch β-Arrestin 1, Arrestin 2) reguliert die Aktivität von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR). Es bewirkt

• verringerte GPCR-Aktivierung
• Endozytose des GPCR
• Verbindung GPCR-Signalweg mit Src-Signalweg
• Verbindung ERK-Signalweg und dem Akt-Signalweg.

OMIM: Arrestin-Beta-2-Gen, ARRB2

Das ARRB2-Gen wurde in einer Studie von 2006 mit p = 0,004 als ein Kandidatengen für ADHS identifiziert.³

Neurotransmitter-Speicherung¶

1.49. SYP, SYNAPTOPHYSIN (Chromosom Xp11.23)¶

Synaptophysin findet sich in synaptischen Vesikeln der Neuronen in Gehirn, Rückenmark und Netzhaut sowie in ähnlichen Vesikeln in Nebennierenmark und in der motorischen Endplatte.
Die Funktion von Synaptophysin ist wenig bekannt. Es scheint einen Kanal in der Membran von Nervenzellen zu bilden, was die Aufnahme von Neurotransmittern aus dem Zytosol in die synaptischen Vesikel ermöglicht.

OMIM: SYNAPTOPHYSIN; SYP

Das SYP-Gen wurde in einer Studie von 2006 mit p = 0,045 als ein Kandidatengen für ADHS identifiziert.³

Purinstoffwechsel¶

1.115. NT5C2, 5’-Nucleotidase, Cytosolic II¶

Weitere Namen: CN-II, PNT5, SPG65, NT5B, GMP, Spastic Paraplegia 45 (Autosomal Recessive), Cytosolic Nucleoside Phosphotransferase 5’N, 5’-Nucleotidase (Purine), Cytosolic Type B, Cytosolic IMP/GMP-Specific 5’-Nucleotidase, Cytosolic Purine 5’-Nucleotidase

Das Protein NT5C2 ist eine Hydrolase und eine Zytosolische 5’-Nukleotidase mit breiter Spezifität. NT5C2 spielt eine wichtige Rolle im zellulären Purinstoffwechsel. NT5C2 wirkt hauptsächlich auf Inosin-5’-monophosphat und andere Purinnukleotide ein. NT5C2 katalysiert die Dephosphorylierung von 6-Hydroxypurin-Nukleosid-5’-monophosphaten. NT5C2 besitzt eine Phosphotransferase-Aktivität, durch die es ein Phosphat von einem Donor-Nukleosidmonophosphat auf ein Akzeptor-Nukleosid, vorzugsweise Inosin, Desoxyinosin und Guanosin, übertragen kann.³²⁷

NT5C2 ist assoziiert mit

• Chemotherapieresistenz bei rezidivierender akuter lymphoblastischer T-Zell-Leukämie.
• Spastische Paraplegie 45, autosomal rezessiv
• Querschnittslähmung

Eine Untersuchung fand dieses Gen als einen der 51 wahrscheinlichsten Genkandidaten für ADHS.⁷

Adhäsion¶

1.288. PCDH7, Protocadherin 7¶

Weitere Namen: BH-Pcdh; PPP1R120; Protein Phosphatase 1, Regulatory Subunit 120; BH-Protocadherin (Brain-Heart); Brain-Heart Protocadherin; Protocadherin-7; BHPCDH

PCDH7 gehört zur Familie der Protocadherin-Gene, einer Unterfamilie der Cadherin-Superfamilie. Das Protein PCDH7 st ein integrales Membranprotein, das bei der Zell-Zell-Erkennung und Adhäsion eine Rolle zu spielen scheint und das über eine extrazelluläre Domäne verfügt, die 7 Cadherin-Wiederholungen enthält.³²⁸
Die Expression von PCDH7 erhöht sich während des Entzugs von Kokain.³²⁹
PCDH7 ist assoziiert mit

• Astigmatismus
• Epilepsie, myoklonische Juvenilität

Verwandte Signalwege:

• Reaktion auf erhöhtes zytosolisches Ca2+ der Blutplättchen
• RHOC GTPase-Zyklus
• Calciumionenbindung

Paralog: PCDH1

Dieses Gen wurde bei einer großen GWAS als ADHS-Kandidatengen identifiziert.¹⁷⁵

1.53. SPATA13, SPERMATOGENESIS-ASSOCIATED PROTEIN 13 (Chromosom 13q12.12)¶

Weitere Namen: FLJ31208; Spermatogenesis Associated 13, ARHGEF29; ASEF2; APC-Stimulated Guanine Nucleotide Exchange Factor

Das Protein SPATA13 ermöglicht Guanyl-Nukleotid-Austauschfaktor-Aktivität für die GTPasen RHOA, RAC1 und CDC42 und identische Proteinbindungsaktivität. SPATA13 ist beteiligt an der Zellmigration, der Bildung von an die Plasmamembran gebundenen Zellfortsätzen, an der Regulierung der Zellmigration, sowie am Adhäsionsaufbau und -abbau durch einen von RAC1, PI3K, RHOA und AKT1 abhängigen Mechanismus. SPATA13 erhöht sowohl die RAC1- als auch die CDC42-Aktivität, vermindert jedoch die Menge an aktivem RHOA. SPATA13 ist erforderlich für die Hochregulierung von MMP9 über den JNK-Signalweg in kolorektalen Tumorzellen. SPATA13 ist an der Tumorangiogenese beteiligt und spielt möglicherweise eine Rolle bei der Bildung von Darmadenomen und der Tumorprogression. SPATA13 findet sich in mehreren zellulären Komponenten, einschließlich Filopodium, Lamellipodium und Kräuselmembran.³³⁰
SPATA13 ist assoziiert mit

• Optische Atrophie 3, autosomal-dominant
• Dravet-Syndrom

OMIM: SPERMATOGENESIS-ASSOCIATED PROTEIN 13; SPATA13

• SNP: rs17079773 Position: 23496384; In intron of SPATA13 ¹⁵²
  Assoziiert mit Unaufmerksamkeit
  p: 4.71E-06

1.58. ITGAE, Integrin Subunit Alpha E (Chromosom 17p3.2)¶

Weitere Namen: HUMINAE; CD103; Integrin, Alpha E (Antigen CD103, Human Mucosal Lymphocyte Antigen 1; Alpha Polypeptide); Human Mucosal Lymphocyte Antigen 1, Alpha Polypeptide; Mucosal Lymphocyte 1 Antigen; Integrin Alpha-IEL; Integrin Alpha-E; HML-1 Antigen; Antigen CD103, Human Mucosal Lymphocyte Antigen 1; Alpha Polypeptide; Antigen CD103; CD103 Antigen; CD103

Integrine sind heterodimere integrale Membranproteine und bestehen aus einer Alpha-Kette und einer Beta-Kette. Sie durchqueren als Transmembranproteine die Zellmembran, in der sie fest verankert sind. Sie bilden eine wichtige Funktion in der Zellsignaltransduktion. Sie verbinden einzelne Zellen untereinander sowie Zellen mit der Extrazellulärmatrix (Adhäsion). Integrine werden daher auch Adhäsionsmoleküle genannt.
ITGAE ist ein Rezeptor für E-Cadherin. Es bindet Integrin beta 7 (β7- ITGB7), um das vollständige heterodimere Integrinmolekül αEβ7 zu bilden. ITGAE vermittelt die Adhäsion von intra-epithelialen T-Lymphozyten an Epithelzellmonolayern. ITGAE ist ein I-Domäne-enthaltendes Alpha-Integrin, das in der extrazellulären Domäne eine posttranslationale Spaltung erfährt, wodurch disulfidgebundene schwere und leichte Ketten entstehen. In Kombination mit dem Beta-7-Integrin bildet dieses Protein das E-Cadherin-bindende Integrin, das als humanes Schleimhaut-Lymphozyten-1-Antigen bekannt ist. ITGAE wird bevorzugt in humanen intestinalen intraepithelialen Lymphozyten (IEL) exprimiert und kann neben seiner Rolle bei der Adhäsion auch als akzessorisches Molekül für die IEL-Aktivierung dienen.³³¹
ITGAE ist assoziiert mit

• Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom
• Mycosis Fungoides

Verwandte Signalpfade:

• Autophagie-Signalpfad
• Dendritic Cells Developmental Lineage Pathway

Paralog: ITGA11.

OMIM: INTEGRIN, ALPHA-E

• SNP: rs220470 Position: 3611724; In intron of ITGAE¹⁵²
  P: 1.34E−07
  Eine Untersuchung fand dieses Gen als einen der 51 wahrscheinlichsten Genkandidaten für ADHS.⁷

1.59. ITGA11, Integrin Subunit Alpha 11 (Chromosom 15q23)¶

Weitere Namen: HsT18964; Integrin Alpha-11; Integrin, Alpha 11

Integrine sind heterodimere integrale Membranproteine und bestehen aus einer Alpha-Kette und einer Beta-Kette. Sie durchqueren als Transmembranproteine die Zellmembran, in der sie fest verankert sind. Sie bilden eine wichtige Funktion in der Zellsignaltransduktion. Sie verbinden einzelne Zellen untereinander sowie Zellen mit der Extrazellulärmatrix (Adhäsion). Integrine werden daher auch Adhäsionsmoleküle genannt.
Das Protein ITGA11 ist ein Alpha-Integrin und enthält eine I-Domäne. ITGA11 wird im Muskelgewebe exprimiert und dimerisiert in vitro mit Beta-1-Integrin, wodurch es Kollagen zu binden scheint. Integrin alpha-11/beta-1 ist ein Kollagen-Rezeptor. Daher könnte ITGA11 an der Bindung von Muskelgewebe an die extrazelluläre Matrix beteiligt sein.³³²
ITGA11 ist assoziiert mit

• Oligodendrogliom des Gehirns
• Myasthenisches Syndrom, kongenital, 19

Verwandte Signalpfade:

• Autophagie-Signalpfad
• PI3K-Akt-Signalpfad
• Kollagenbindung
• Kollagenrezeptoraktivität

Paralog: ITGA10.

OMIM: INTEGRIN, ALPHA-11

• rs7164335 66502086 In intron of ITGA11¹⁵²
  p: 1.30E−07
  Eine Untersuchung fand dieses Gen als einen der 51 wahrscheinlichsten Genkandidaten für ADHS.⁷

Cerebrale Schädigungen¶

1.287. SPAG16, Sperm Associated Antigen 16¶

Weitere Namen: PF20; WDR29; Sperm-Associated Antigen 16 Protein; Pf20 Protein Homolog; DKFZp666P1710; FLJ22724; Sperm-Associated WD Repeat Protein; WD Repeat Domain 29

SPAG16 ist für die Funktion der Spermiengeißeln erforderlich. SPAG16 kodiert zwei Hauptproteine, die mit dem Axonem des Spermienschwanzes bzw. dem Kern der postmeiotischen Keimzellen assoziiert sind. Das Axonem ist ein mikrotubuläres Rückgrat, das aus Zilien und Geißeln besteht, das durch den Basalkörper organisiert und von einer Plasmamembran umgeben ist. SPAG16 spielt eine Rolle bei der Bildung der beweglichen Zilien. SPAG16 ist für die Funktion der Spermiengeißeln erforderlich und kann dazu beitragen, STK36 an das Cilium oder die apikale Oberfläche der Zelle zu rekrutieren, um die nachfolgenden Schritte des Aufbaus des zentralen Paarapparats der beweglichen Cilien einzuleiten.³³³
SPAG16 ist assoziiert mit

• Pulmonale subvalvuläre Stenose (Einengungen der Ausflussbahn der rechten Herzkammer zur Lungenschlagader (Pulmonalarterie))
• Brain Small Vessel Disease 2
  • Zerebrale Erkrankung der kleinen Gefäße
  • Kann zu kognitiven Defiziten im Bereich der Aufmerksamkeit und Exekutive führen³³⁴

Verwandter Signalpfad: Proteinkinase-Bindung.

SPAG16 wurde bei einer großen GWAS als ADHS-Kandidatengen identifiziert.¹⁷⁵