9. Wodurch Dopamin reguliert wird

Dopamin wird durch eine Vielzahl von Regelmechanismen moderiert. Die folgende Darstellung ist der Beginn einer Sammlung dieser Faktoren und bei Weitem unvollständig.
Für ADHS dürften die wichtigsten Mechanismen die Dopamin-(Wieder)Aufnahme durch den DAT, der Dopamin -Efflux in den extrazellulären Raum und die Regulation der Dopaminsynthese- und Ausschüttung durch den D2-Autorezeptor sein. Die weiteren Einflüsse sind jedoch ebenfalls relevant.

9.1. Beeinflussung der Wiederaufnahme (DAT)
9.2. Dopamin-Autoregulation
9.3. Externe Dopamin-Regulation
- 9.3.1 Externe Dopamin-Regulation direkt an Terminals
  - 9.3.1.1. Amygdala reguliert Dopamin direkt an Terminals
  - 9.3.1.2. Glutamat, Acetylcholin, Opioide regulieren Dopamin direkt an Terminals
- 9.3.2. N-Glykane und DRD2, DRD3
9.4. Regelmechanismen nach Neurotransmittern / Hormonen etc.
9.5. Nahrung, Medikamente, Gifte

9.1. Beeinflussung der Wiederaufnahme (DAT)

Die Dopamin-(Wieder)Aufnahme durch den DAT ist der wichtigste Mechanismus zur Regulation und Beendigung der Dopamin-Signalübertragung im Gehirn. Eine fehlregulierte DAT-Funktion steht mit verschiedenen neurologischen und psychiatrischen Störungen in Verbindung, darunter ADHS, Schizophrenie, Parkinson-Krankheit und Drogenabhängigkeit. Eine Fülle von Mechanismen beeinflussen die Aktivität und die zelluläre Verteilung von DAT, sodass die Feinabstimmung der Dopamin-Homöostase über ein komplexes Zusammenspiel mehrerer Signalpfade erfolgt.¹²³⁴

DAT-Expression wird reguliert durch:⁵

Transkriptionsfaktoren
Proteinkinasen
- Protein Kinase A (PKA)
heterotrimere G-Proteine
Bindungspartner-Interaktionen
PKC oder ERK
- dies wird durch etliche Neurotransmitter-Rezeptorsysteme mit beeinflusst, z.B.:³
  - Dopamin
  - Opioide
  - Glutamat
    Es bestehen funktionelle Wechselwirkungen zwischen DAT, D2-DA-Rezeptoren und βγ-Untereinheiten des G-Proteins.

Aufbau des DAT; C-Terminus und N-Terminus

Der DAT besteht aus 12 Transmembran (TM) überspannenden Helices. Die TMs 1, 3, 6 und 8 bilden den Signalpfad für die Substratpermeation.
Ungewickelte Abschnitte von TM1 und TM6 bilden den Kern der aktiven Seite und trennen die Helices in funktionelle Segmente. Extrazelluläre und intrazelluläre Tore oberhalb und unterhalb des aktiven Zentrums bestimmen nach innen und nach außen gerichtete Konformationen und kontrollieren die Richtung der Dopamin-Bewegung. Der DAT besitzt große N- und C-terminale Ausläufer (N-Terminus und C-Terminus), die in das Zytoplasma hineinragen. C- und N-Terminus besitzen Andockstellen für posttranslationale Modifikationen, Interaktionen mit Bindungspartnern und regulatorische Motive.³ Auch über diese kann die Aktivität des DAT gesteuert werden.

Der C-Terminus (C-terminale Region, Carboxy-Terminus) ist das Molekülende eines Proteins / Peptids, der die freie, nicht an einer Peptidbindung beteiligte Carboxygruppe (früher: Carboxylgruppe; -COOH) enthält. Der N-Terminus (N-terminale Region, Amino-Terminus) am entgegengesetzten Molekülende enthält die freie, nicht an einer Peptidbindung beteiligte Aminogruppe (-NH2). Proteine werden vom N-terminalen Ende aus synthetisiert. Am C-Terminus endet die Proteinbiosynthese am Ribosom. Die letzte Aminosäure wird durch das letzte codierende mRNA-Triplett vor dem Stopp-Codon bestimmt. So sind Protein-Anfang und Protein-Ende unterscheidbar. Da in einem Polypeptid immer eine Carboxygruppe mit einer α-ständigen Aminogruppe der folgenden Aminosäure verbunden wird, bleibt am Anfang eines Polypeptids bzw. Proteins eine Aminogruppe und am Ende eine Carboxygruppe frei.⁶⁷

9.1.1. Veränderungen der Anzahl / Aktivität der DAT

9.1.1.1. Veränderungen der DAT über das Lebensalter

Ratten haben bei der Geburt 20-30 % der DAT, die sie im Alter von 14 bis 60 Tagen haben. Bis zum Alter von 104 Wochen steigt die DAT-Molekularmasse weiter leicht an. Ebenso ist die N-gebundene Glykosylierung, die die DAT-Verarbeitung und -Zielbestimmung reguliert, bei der Geburt vernachlässigbar.⁸

Bei Menschen haben Erwachsene eine wesentlich geringere Anzahl von Dopamintransportern im Striatum als Kinder. Je 10 Jahre Lebensalter ergebe sich ein Rückgang um 7 %, wobei die Abnahme im Alter bis etwa 40 Jahre deutlich höher sei als danach. Bei 50-Jährigen sei die Anzahl der DAT nur noch etwa halb so hoch wie bei 10-Jährigen.⁹¹⁰ (6 % Abnahme ab dem Alter von 40)¹¹
Gleichzeitig verringert sich im Alter die Anzahl der dopaminergen Neuronen. Die Menge des phasisch ausgeschüttete und des basalen extrazellulären Dopamins im Striatum bleibt gleich.¹²

9.1.1.2. Up- und Downregulation des DAT

DAT werden auch durch extrazelluläre Dopaminspiegel reguliert. Eine Verringerung der Dopaminsynthese verringerte die Dichte der DAT und ihre Funktion im Striatum, eine Erhöhung des Dopaminspiegels bewirkte eine Upregulation der DAT-Bindung.¹³ Eine Stimulation von D2-Auto-Rezeptoren führt ebenfalls zu einer Downregulation von DAT im Striatum.¹⁴ Dies deutet auf eine kompensatorische Down- oder Upregulation der DAT hin, als Anpassung an reduzierte bzw. erhöhte Dopaminspiegel. Eine Downregulation der DAT wurde auch in dopaminergen Zellen im Mittelhirn nach dem Verlust von Dopaminsynapsen im Striatum beobachtet.¹⁵

Wichtige Erkenntnisse zur Funktion der DAT ergeben sich aus der Beobachtung von Nagetieren ohne Dopamintransporter. Siehe hierzu unter ⇒ DAT-KO-Maus im Beitrag ⇒ ADHS im Tiermodell im Kapitel ⇒ Neurologische Aspekte.

Alpha-methyl-p-tyrosin bewirkt gleichfalls eine Downregulation von DAT im Striatum.¹⁶

9.1.1.3. Dopamintransporter bei ADHS erhöht oder verringert?

Während die Frage, welche DAT-Gen-Variante bei ADHS häufiger ist, regelmäßig mit “DAT 10R” beantwortet wird, sind die Aussagen darüber, ob die DAT-Anzahl bei ADHS eher erhöht oder verringert ist, widersprüchlich.
Die Folgen scheinen jedoch teilweise identisch.
Eine verringerte DAT-Anzahl/DAT-Aktivität führt zu einem erhöhten extrazellulären Dopaminspiegel (tonisch hyperdopaminerg) und einer verringerten phasischen Ausschüttung aufgrund mangelhaft wiederbefüllter Vesikel, während eine erhöhte DAT-Anzahl/DAT-Aktivität zu einem verringerten extrazellulären Dopaminspiegel führt (tonisch hyperdopaminerg), bei gleichzeitig zu hoher Wiederaufnahme des phasisch ausgestoßenen Dopamins, was dessen Wirkung an den Rezeptoren verhindert (phasisch hypodopaminerg). Beide Hypothesen erklären schlüssig einen verringertes phasisches Dopaminwirkniveau (phasisch hypodopaminerg).

9.1.1.3.1. Hypothese 1: verringerte DAT bei ADHS (Folge: extrazellulär hyperdopaminerg, phasisch hypodopaminerg)

Eine Metaanalyse von 9 Studien kam zu dem Ergebnis, dass medikamentennaive ADHS-Betroffene eine um 14 % verringerte DAT-Anzahl im Striatum hatten, während zuvor medikamentierte ADHS-Betroffene eine erhöhte DAT-Anzahl im Vergleich zu Nichtbetroffenen aufwiesen.¹⁷ Die Studie scheint indes Einschränkungen hinsichtlich der Frage der Definition von Medikamentennaivität zu unterliegen.¹⁸
Eine neuere Studie fand ebenfalls eine Korrelation zwischen inaktiveren DAT und ADHS, während ein überaktiver DAT mit Alkoholsucht korrelierten.¹⁹

9.1.1.3.2. Hypothese 2: erhöhte DAT bei ADHS (Folge: extrazellulär und phasisch hypodopaminerg)

Andere Quellen berichten, dass bei Erwachsenen mit ADHS die Anzahl der Dopamintransporter im Striatum gegenüber Nichtbetroffenen um 70 % erhöht sei.²⁰

Eine mögliche Schlussfolgerung könnte sein, dass erhöhte DAT-Spiegel bei ADHS zu einer Verringerung des synaptischen und extra-synaptischen = extrazellulären Dopamins führt. Denkbar wäre ebenso, dass ein Anstieg der DAT eine adaptive Upregulations-Reaktion darstellt, um ein erhöhtes Dopaminfreisetzungsniveau zu kompensieren.

In beiden Fällen kann Methylphenidat diese Werte normalisieren.²¹

9.1.1.3.3. Studienlage: eher erhöhte DAT (Anzahl/Aktivität) bei ADHS

Bislang deutet die Studienlage darauf hin, dass bei ADHS-HI (und ggf. ADHS-C) die DAT erhöht oder aktiver sind als bei ADHS-I. Von einer (im Vergleich zu Nichtbetroffenen) verringerten DAT-Anzahl bzw. -Aktivität bei ADHS wird dagegen nicht berichtet. Mehr hierzu unter DAT-Unterschiede bei den Subtypen im Beitrag Die Subtypen von ADHS: ADHS-HI, ADHS-C (Mischtyp), ADHS-I (ADS), ADHS-RI (restricted inattentive) und andere

9.1.2. D2-Autorezeptoren regulieren DAT

D2-Autorezeptoren beeinflussen
- die Expression des DAT auf der Plasmamembran
- die Aktivität des DAT

D2-Rezeptor-Agonisten können die DAT-Expression verringern (im Putamen caudatus) oder erhöhen (im Nucleus accumbens).²²

Umgekehrt kann die DAT-Expression die Funktion des D2-Autorezeptors beeinträchtigen. In DAT-KO-Mäusen findet sich nahezu keine D2-Autorezeptor-Aktivität. Weiter ist bei diesen der Gewebe-Dopamin-Gehalt stark verringert, während der Dopamin-Stoffwechsel erhöht ist. D2/- Mäusen zeigten dagegen einen unveränderten Gewebe-Dopamin-Gehalt und nur leicht erhöhten Dopaminstoffwechsel. Das Fehlen von D2-Autorezeptoren scheint die Dopamin-Synthese und den Dopamin-Stoffwechsel kaum zu beeinflussen, während die Selbsthemmung der Dopamin-Freisetzung und -Wiederaufnahme stark beeinträchtigt ist.²³

Mehr zu den D2-Autorezeptoren siehe unten in diesem Beitrag.

9.1.3. Beta-Phenylethylamin (PEA) beeinflusst DAT via TAAR1 (?) und D2-Autorezeptoren

Beta-Phenylethylamin (PEA)²⁴ und Dopamin²⁵ beeinflussten die Funktion von DAT (Slc6A3) sowohl über TAAR1- als auch D2-Autorezeptoren. Eine andere Studie fand keine Beeinflussung des DAT bei TAAR1-KO-Mäusen oder durch TAAR1-Agonisten oder TAAR1-Antagonisten bei Wildtyp-Mäusen.²⁶

9.1.4. Natrium beeinflusst DAT-Wiederaufnahme

Die Dopaminwiederaufnahme ist von Natrium abhängig.²⁷ Wird Natrium aus dem extrazellulären Raum entfernt, können DAT kein Dopamin wiederaufnehmen. Der Natriumgradient ist die treibende Kraft des Dopamintransports im Nucleus accumbens.²⁸
Eine Substitution von Natrium bewirkt eine rasche Hyperpolarisierung der Membran, was den Dopamin-Efflux verringert.²⁹ Eine verringerte DAT-Aktivität könnte eine Rolle bei der Erzeugung einer erhöhten NAc-DA-Übertragung während des Appetits auf Na (Salz: NaCl) spielen, was den motivierenden Eigenschaften von Natrium bei der Natrium-depletierten Ratte zugrunde liegen könnte.

9.1.5. Phosphorylierung beeinflusst DAT

Phosphorylierung wird von verschiedenen Kinasen an zwei verschiedenen Regionen der Domäne katalysiert.³
Die Phosphorylierung wird verstärkt durch

Aktivierung der Proteinkinase C (PKC)
AMP³⁰
- von PKC abhängig
- Kinase-Aktivierung ggf. durch medikamenteninduzierten Anstieg des zytosolischen Ca2+ oder reaktiver Sauerstoffspezies
METH
- von PKC abhängig
- Kinase-Aktivierung ggf. durch medikamenteninduzierten Anstieg des zytosolischen Ca2+ oder reaktiver Sauerstoffspezies

Phosphorylierung wirkt am DAT-N-Terminus.

9.1.5.1. Proteinkinase C (PKC) verringert DAT-Aktivität

Die durch PKC vermittelte Phosphorylierung reguliert die DAT-Kapazität auf verschiedene Weisen schnell herunter. PKC bewirkt:

erhöhte DAT-Endozytose³¹
- Auslöser der DAT-Endozytose wird durch N-terminale Ubiquitylierung vermittelt³²
- Formen der endozytotischen Regulierung:³³
  - kurz und akut
    - schneller Transport zur Oberfläche und von dieser weg
  - langfristig
    - lysosomalen Abbau
- DAT werden (nach der Internalisierung in Endosome der Zelle) recycelt
verringerte Transportkapazität (Vmax)³¹⁵
verringerte Rate des DAT-Plasmamembran-Recyclings³⁴
- erhöht den Grad der DAT-Internalisierung zusätzlich
erhöhter Efflux³⁵ via G(q)-gekoppelte Rezeptoren³⁶
Alle diese Prozesse bewirken eine Erhöhung extrazellulären Dopamins.³

DAT-Endozytose (Internalisierung, Downregulation)
Endozytose ist eigentlich die Aufnahme von zellfremdem Material in die Zelle (Internalisierung), indem Teile der Zellmembran unter Entstehung von Vesikeln oder Vakuolen eingestülpt oder abgeschnürt werden. Endozytose reguliert jedoch auch die Anzahl von Transportern und Rezeptoren auf der Zellmembran. Eine ausgedehnte Aktivierung von PKC löst den lysosomalen Abbau von DAT aus.³¹
Die DAT-Endozytose wird durch Clathrin⁵ vermittelt und benötigt Dynamin⁵, Flot1³⁷ und möglicherweise Nedd4-2 (dafür³⁸, dagegen³⁹ .)
Die internalisierten DAT kolokalisieren mit Transferrin und werden im endosomalen/lysosomalen Signalpfad innerhalb von 2 Stunden nach Aktivierung der Proteinkinase C vollständig abgebaut.⁴⁰⁴¹

9.1.5.2. Extrazelluläre signalregulierte Kinasen (ERK1 bis ERK8) erhöhen DAT-Aktivität

ERK (extrazelluläre signalregulierte MAP-Kinase, ERK MAP-Kinase, Extracellular-signal Regulated Kinases) gehören zu den Mitogen-aktivierten Kinasen (MAP-Kinasen) und den Serin/Threonin-Kinasen. ERK regulieren Zell-Prozessen wie Mitose, Meiose, Proliferation und Zelldifferenzierung. Die ERKs werden durch Zelloberflächen-Rezeptoren reguliert.

ERK erhöhen die DAT-Transportkapazität.
ERK-Inhibitoren verringern die DAT-Expression und die DAT-Dopamin-Aufnahme.³
ERK regulieren DAT via Dopamin- und Kappa-Opioid-Rezeptoren, die die DAT-Dopamin-Aufnahme und die DAT-Oberflächenwerte durch ERK-abhängige Prozesse hochregulieren

Die ERK I/II-Aktivität wurde durch Taurin in Gegenwart von AMPA oder H2O2 erhöht.⁴²
Taurin zeigte am Modell von SHR-Ratten (einem ADHS-Tiermodell) eine Verringerung der DAT-Dopaminaufnahme, während niedrigdosiertes Taurin diese erhöhte⁴³

9.1.5.3. Kappa-Opiod-Rezeptoren regulieren DAT-Phosphorylierung

KOR-Antagonisten verringerten in vivo den bei der humanen DAT-Genvariante VAL559 erhöhten Dopamin-Efflux und normalisierten die Dopaminfreisetzung. Ebenso wurde die bei hDAT VAL559 verstärkte DAT-Thr53-Phosphorylierung und das erhöhte DAT-Trafficking normalisiert. Umgekehrt erhöhten KOR-Agonisten im Wildtyp die DAT-Thr53-Phosphorylierung und das DAT-Trafficking. hDAT VAL559 wird mit ADHS, ASS und BPD assoziiert.⁴⁴

9.1.6. Ubiquitinierung beeinflusst DAT

Ubiquitinierung (auch: Ubiquitylierung) erfolgt durch:³

Nedd4-2
Parkin

Ubiquitinierung wirkt am DAT-N-Terminus.

9.1.6.1. Ubiquitinierung via Nedd4-2 beeinflusst DAT

Nedd4-2 bewirkt eine Monubiquitylierung, die durch PKC-Aktivierung (als Mechanismus für eine stimulierte Endozytose) verstärkt wird.³

Nedd4-2- ist für die durch PKC ausgelöste DAT-Endozytose erforderlich.³⁸

9.1.6.2. Ubiquitinierung via Parkin beeinflusst DAT

Parkin bindet an den C-Terminus.⁴⁵

Parkin ist eine E2-abhängige E3-Protein-Ubiquitin-Ligase und bewirkt:⁴⁵

Schutz vor Dopamin-induzierter alpha-Synuclein-abhängiger Zelltoxizität in dopaminergen SK-N-SH-Zellen
Beeinträchtigung der alpha-Synuclein/DAT-Kopplung durch Interaktion mit dem DAT-C-Terminus
Blockade der alpha-Synuclein-induzierten Steigerung der DAT-Zelloberflächenexpression und DAT-Dopamin-Aufnahme

9.1.7. Syntaxin 1A (Syn1A) erhöht DA-Aufnahme und verringert Efflux

Das Plasmamembranprotein Syntaxin 1A reguliert andere Proteine einschließlich Neurotransmitter-Transportern. Syn1A bindet die N-Terminus-Aminosäurenreste 1-33.³

Syn1A erhöht die DAT-Dopamin-Aufnahme und verringert den DAT-DA-Efflux.
Verringertes Syn1A oder verringerte Syn1A-DAT-Bindung bewirkt

erhöhte Aufnahme
erhöhte Kanalaktivität
verringerten Efflux
verringerte Transporterphosphorylierung

Daneben induziert Syn1A die Neurotransmitterfreisetzung aus den Vesikeln.
Die Kombination dieser Fähigkeiten von Syn1A könnte der räumlichen oder zeitlichen Koordination der Neurotransmitterwirkung dienen.

9.1.8. S-Palmitoylierung erhöht DAT-Aktivität

Palmitoylierung und Phosphorylierung regulieren DAT wechselseitig.

S-Palmitoylierung ist die Anlagerung einer gesättigten Fettacylgruppe über eine Thioesterbindung.³
S-Palmitoylierung wirkt am DAT-C-Terminus. Dabei modifiziert eine 16-Kohlenstoff-Palmitatgruppe den DAT reversibel mittels einer Thioester-Bindung.⁴⁶

Native und exprimierte Dopamin-Transporter (DATs) sind palmitoyliert, was mehrere Funktionen hat:⁴⁷
Verstärkte DAT-Palmitoylierung

erhöht kinetisch und akut die DAT-Transport-Vmax
Eine Hemmung der DAT-Palmitoylierung
verringerte das Transportvolumen
- ohne Verluste von DAT-Protein
- ohne Veränderungen der DAT-Oberflächenwerte
  anhaltende Unterdrückung der Palmitoylierung von Synaptosomen oder Zellen bewirkte
DAT-Proteinverlusten
Produktion von DAT-Fragmenten
was auf Regulierung des DAT-Abbaus durch Palmitoylierung hindeutet

9.1.9. Calcium-Calmodulin-abhängige Proteinkinase (CaMK) reguliert DAT

CaMK bindet an C-Ausläufer-Aminosäurenreste 612-617.³
CaMK bindet am DAT-C-Terminus.

Die Bindung von CaMKIIalpha (Ca(2+)/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II (CaMKII)) an den C-Terminus der DAT scheint die Phosphorylierung des N-Terminus der DAT zu erleichtern und den Amphetamin-induzierten DAT-Dopamin-Efflux zu vermitteln.⁴⁸
CaMKIIalpha

bindet an den distalen C-Terminus von DAT
kolokalisiert mit DAT in dopaminergen Neuronen
phosphoryliert Serine im distalen DAT-N-Terminus.
- Eine Mutation dieser Serine beseitigte die stimulierenden Wirkungen von CaMKIIalpha.
Eine Mutation des C-Terminus der DAT, die die Bindung von CaMKIIalpha beeinträchtigt, beeinträchtigte auch den Amphetamin-induzierten DAT-Dopamin-Efflux
Der CaMKII-Inhibitor KN93 verringerte den Amphetamin-induzierten DAT-Dopamin-Efflux-

9.1.10. α-Synuclein (α-Syn) erhöht DAT-Aktivität

Bindet an Aminosäurenreste 606-620³ des C-Ausläufers.⁴⁹⁴⁵

Alpha-Synuclein-Bindung an den C-Terminus des DAT beschleunigt:⁴⁵⁵⁰

die DAT-Dopaminwiederaufnahme
die Dopamin-induzierte zelluläre Apoptose

9.1.11. Flotillin 1 (Flot1) erhöht DAT-DA-Efflux

Flotillin-1/Reggie-2 (Flot1) ist ein Membran-Raft-Protein. Seine Bindungsstellen am DAT sind unbekannt.
Flot1³⁷

wird benötigt, um DAT zu lokalisieren
ist für die PKC-regulierte Internalisierung (Endozytose) des DAT erforderlich
- S315A-Mutation von Flot1 kann die DAT-Endozytose nicht induzieren
- nach anderer Auffassung ist Flot1 für DAT-Endozytose nicht erforderlich³⁹
ist für den Amphetamin-induzierten Dopamin-Efflux in DAT wesentlich
- eine Deletion von Flot1 verringerte den Amphetamin-induzierten Dopamin-Efflux
ist für die Dopamin(wieder)aufnahme nicht wesentlich

9.1.12. Protein-Protein-Wechselwirkungen regulieren DAT

Direkte Protein-Protein-Wechselwirkungen durch intrazelluläre Proteine wie:

α-Synuclein⁵¹
PICK1⁵¹
Hic-5⁵¹
Synaptogyrin-3 und VMAT2⁵²
regulieren die DAT-Funktion.

9.1.13. βγ-Untereinheiten des G-Proteins hemmen DAT-Aktivität

βγ-Untereinheiten von G-Proteinen sind intrazelluläre Signalmoleküle, die durch Interaktionen mit Enzymen und Ionenkanälen eine Vielzahl von physiologischen Prozessen regulieren.
Gβγ-Untereinheiten regulieren die DAT-Aktivität über eine direkte Interaktion zwischen dem intrazellulären Carboxy-Terminus von DAT und Gβγ.
Eine Überexpression der Gβγ-Untereinheit oder des Gβγ-Aktivators mSIRK bewirkten eine schnelle Hemmung der DAT-Aktivität in heterologen Systemen. Eine Gβγ-Aktivierung durch mSIRK hemmte zudem auch die Dopaminaufnahme in Synaptosomen des Gehirns und die Dopamin-Clearance aus dem Striatum.⁴

9.1.14. Synaptogyrin-3 erhöht DAT-Aktivität

Das synaptische Vesikelprotein Synaptogyrin-3 und DAT sind an präsynaptischen striatalen Terminals kolokalisiert. Synaptogyrin-3 interagiert mit dem N-Terminus des DAT. Die Expression von Synaptogyrin-3 korrelierte mit der DAT-Aktivität

in PC12- und MN9D-Zellen
nicht in den nicht-neuronalen HEK-293-Zellen
Der VMAT2-Inhibitor Reserpin hebt die Wirkung von Synaptogyrin-3 auf die DAT-Aktivität auf.⁵²

9.1.15. Membran-Rafts beeinflussen DAT-Aktivität

Membran-Rafts sind kleine (10-200 nm), heterogene, hochdynamische, mit Sterolen (z.B. Cholesterin) und Sphingolipiden angereicherte Domänen, die zelluläre Prozesse kompartimentieren (wie z. B. die Rezeptorsignalisierung durch Segregation bestimmter Proteinpopulationen). Kleine Rafts können manchmal durch Protein-Protein- und Protein-Lipid-Wechselwirkungen stabilisiert werden und größere Plattformen bilden.⁵³
DATs sind recht gleichmäßig zwischen Membran-Raft- und Nicht-Raft-Domänen verteilt.
Die Raft-Verteilung beeinflusst die DAT-Regulierung erheblich. Rafts sind die primären Orte:³

der PKC-stimulierten DAT-Phosphorylierung
der Interaktion mit Flot1
der Interaktion mit Syn1A
der Interaktion mit Rin1
der PKC-stimulierten Endozytose (unklar)
Ein falsches Targeting von DAT könnte daher der hiervon abhängigen Prozesse beeinflussen, wie
Efflux
Down-Regulation
Die Ausrichtung von DAT auf Raft
korreliert mit dem Cholesteringehalt der Membran
erfordert Flot1
- Flot1 ist ein Protein, das palmitoylierte Membran-Raft organisiert
bewirkt geringere laterale Membranmobilität der DAT

9.1.16. Cholesterin erhöht DAT-Aktivität

Cholesterin ist erforderlich für

DA-Transportaktivität⁵⁴
AMPH-stimulierten Efflux⁵⁴
PKC-stimulierte Herunterregulation des DAT
Veränderungen des DAT-Konformationsgleichgewichts.
Cholesterinmangel kann daher die DAT-Aktivität (Aufnahme wie Efflux) verringern.
Cholesterinchelation verringert die Affinität von DAT für Dopamin.⁵⁵, ohne den DAT-Efflux oder die Aufnahmerate zu verändern.⁵⁶

Die von Cholesterin beeinflussten genannten Prozesse sind an der DAT-Phosphorylierung und der Interaktion mit Bindungspartnern beteiligt, was zum Teil auf die DAT-Lokalisierung im Membran-Raft zurückgeführt wird³ und zum Teil auf das Vorhandensein von Raft-unabhängigen Mechanismen.
Cholesterin interagiert mit vielen Proteinen über Cholesterol Recognition Amino Acid Consensus (CRAC)-Motive (Sequenz; L/V-X(1-5)-Y-X(1-5)-K/R). Diese binden Sterol über hydrophobe, aromatische und H-bindende Wechselwirkungen. DAT enthält sechs CRAC-Motive, von denen nicht bekannt ist, ob sie funktionell sind.
Ob eine Interaktion von DAT mit Cholesterin über diese Motive zur Raft-Partitionierung des DAT beiträgt³ ins unklar.⁵⁴

9.1.17. Cannabinoide hemmen Dopaminwiederaufnahme

Cannabinoide hemmen die Wiederaufnahme von⁵⁷
- Adenosin (stärker)
- Dopamin (schwächer)
im Striatum. Dies betrifft eine große Anzahl endogener wie exogener Cannabinoid-Liganden. Die maximale Stärke der Wiederaufnahmehemmung entsprach häufig der des Dopamin-Wiederaufnahmehemmers GBR12783 und des äquilibrativen Nukleosid-Wiederaufnahmehemmers Dipyridamol. Die Hemmung erfolgte offenbar nicht durch den Cannabinoid-1-Rezeptor.

9.1.18. N-Glykane erhöhen DAT-Aktivität

Der DAT ist ein Glykoprotein mit drei N-Glykosylierungsstellen in der zweiten extrazellulären Schleife.
Eine Blockade der DAT-N-Glykosylierung verringerte die DAT an der Oberfläche wie intrazellulär. Dennoch scheint die Glykosylierung für die DAT-Expression nicht wesentlich zu sein. Nicht-glykosylierte DAT waren an der Oberfläche weniger stabil und zeigten eine deutlich verstärkte Endozytose. Nicht-glykosylierte DAT transportierten Dopamin nicht so effizient wie die Wildtyp-DAT. Die Blockade der N-Glykosylierung verstärkte die Wirksamkeit kokainähnlicher Drogen bei der Hemmung der Dopaminaufnahme. Nicht-glykosylierte DAT an der Zelloberfläche zeigten eine deutlich reduzierte katalytische Aktivität und eine veränderte Empfindlichkeit gegenüber Wiederaufnahmehemmern im Vergleich zum Wildtyp.⁵⁸
Die Glykosylierung des DAT korreliert mit der Anfälligkeit dopaminerger Zellen im Mittelhirn bei der Parkinson.⁵⁹

Eine kleine Studie fandbei ADHS:⁶⁰

verringerte di-/triantennäre N-Glykane mit bisecting N-Acetylglucosamin (GlcNAc)
eine erhöhte antennäre Fucosylierung
eine verringerte α2-3-Sialylierung

9.1.19. DHEA blockiert die Dopamin-Aufnahme in striatalen Synaptosomen

DHEA blockiert die Dopamin-Aufnahme in striatalen Synaptosomen.⁶¹⁶²

9.1.20. DAT-Genvarianten

Es sind etliche DAT-Genpolymorphismen bekannt. Diese können die Aktivität und das sonstige Verhalten der DAT stark beeinflussen.
Mehr hierzu unter SLC6A3, DAT1, Dopamin-Transporter-Gen (Chromosom 5p15.3; 10-R-Allel, VNTR) im Beitrag Gene als genetische Kandidaten bei ADHS mit plausiblem Wirkweg auf ADHS

9.1.21. Frühkindliches enriched environment verringert DAT im mPFC

Frühkindliches enriched environment bewirkte bei Ratten eine um 35 % verringerte maximale Dopaminwiederaufnahme bei um 39 % verringerter DAT-Expression im mPFC (im Vergleich zu Ratten, die unter verarmten Bedingungen aufgezogen wurden). Es fanden sich keine Unterschiede in Nucleus accumbens oder Striatum.⁶³

9.1.22. DAT-Regulation durch Autophagie

Autophagie moduliert möglicherweise die Wiederaufnahme von Dopamin durch selektiven Abbau von DAT.⁶⁴
Dabei wird die folgende Kausalkette beschrieben:

Eine Fehlfunktion des lysosomalen Autophagie bewirkt
einen verringerten DAT-Abbau, dadurch
höhere Anzahl aktiver DAT
hohe Dopamin-Wiederaufnahme
niedriges extrazelluläres / hohes intrazelluläres Dopamin
exzessiv hohe Cytoplasma-Dopamin-Spiegel
hohe Dopamin-Oxidationsprozesse
oxidativer Stress
Neurodegeneration

9.1.23. Nurr1 und Pitx3 aktivieren DAT-Promotor-Transkription

Nurr1 und Pitx3 aktivieren kooperativ die Transkription von DAT-Promotorsequenzen.⁶⁵
Murine und menschliche DAT-Promotorsequenzen beinhalten benachbarte Nurr1- und Pitx3-Bindungsstellen innerhalb des proximalen DAT-Promotors.

9.1.24. DAT-Regulation durch Epigenetik

Die DAT-Expression wird durch epigenetische Modulation (z.B. Histonacetylierung und DNA-Methylierung) beeinflusst:⁶⁶ Leider gaben die von Wu et al zu den folgenden Informationen angegebenen Quellen durchgängig nicht die Darstellung wieder und konnten daher nicht überprüft werden. Die Aussagen sind daher mit Vorsicht zu betrachten.

Histonacetylierung:

Der DAT-Promotor verfügt über keine TATA-Box, anders als die meisten Housekeeping-Gene. Das macht den DAT besonders anfällig für epigenetische Beeinflussung. Daher könnte die Initiierung der DAT-Transkription stark von der Bildung des TATA-Box-bindenden Proteins (TBP) abhängen. TBP wird in erster Linie durch Histonacetylierung reguliert.⁶⁷
Valproat, ein HDAC-Inhibitor, kann DAT mRNA- und Proteinspiegel in menschlichen SK-N-AS-Zellen erhöhen.
Eine Gabe von DNMT-Inhibitoren erhöhte die DAT-mRNA-Spiegel in menschlichen Neuroblastomzellen leicht. HDACs erhöhten die DAT-Expression in menschlichen Neuroblastomzellen stärker.
Ontogenie-Studien an DAT-mRNA vom postnatalen Tag 0 bis zum Tag 182 zeigten eine signifikant erhöhte H3K9/K14-Acetylierung im DAT-Promotor während dieses Zeitraums. In der Zwischenzeit war die Bindung von Nuclear Receptor-Related 1 Protein (Nurr1) und Paired Like Homeodomain 3 (Pitx3) an den DAT-Promotor ebenfalls altersbedingt erhöht.

DNA-Methylierung:

Die DNA-Methylierung des DAT-Promotors steigt mit dem Alter.

9.2. Dopamin-Autoregulation

9.2.1. D2-Autorezeptoren

D2-Autorezeptoren finden sich insbesondere im Striatum, weniger im Kortex.

Extrazelluläres Dopamin dockt an präsynaptische D2-Autorezeptoren an. Diese hemmen

direkt
- Dopaminausschüttung (insbesondere im Striatum und im PFC)⁶⁸
- Erregbarkeit von Dopamin-Neuronen⁶⁹
  durch
- Öffnen von K+-Kanälen
- Schließen von Ca2+-Kanälen.⁷⁰
  - Eine Stimulation des DRD2 erhöht die intrazelluläre Ca2+-Konzentration und aktiviert die Ca2+/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II⁷¹
  - CaMKII verstärkt den durch AMP hervorgerufenen DAT-Dopamin-Efflux⁴⁸
indirekt durch nachgeschaltete Regulation⁶⁹
- die Expression von Tyrosinhydroxylase
  - langsamer, langanhaltender Mechanismus
  - Downregulation der Tyrosinhydroxylase nach längerer Autorezeptor-Aktivierung bewirkt
    - verringerte Füllung der präsynaptischen Dopaminvesikel⁷²
      - Quinpirol, ein D2-Rezeptor-Agonist, hemmt die TH-Aktivität und verringert die Quantengröße von K+-evozierten Freisetzungen um 40 bis 50 %
      - L-DOPA steigert die DA-Synthese und die quantitative Größe in DA-Zellen unabhängig von TH und verhindert die Wirkung von Quinpirol auf die quantitative Größe von DA
    - Die D2-Wirkung auf die Verringerung der Quantengröße wird wahrscheinlich durch eine verringerte TH-Affinität für seinen Cofaktor Tetrahydropbiopterin (BH4) vermittelt, indem ein cAMP-abhängiger Signalpfad blockiert wird, der die TH-Phosphorylierung vermittelt
  - veränderte Verteilung und Expression des vesikulären Monoamintransporters (VMAT)
- die Expression des DAT auf der Plasmamembran
- die Aktivität des DAT
  - sekundenschnellen Rückkopplungshemmung der Dopaminfreisetzung

Räumliche Anordnung von Autorezeptoren:⁶⁹

Axonale Autorezeptoren steuern die Synthese, Freisetzung und Aufnahme von Dopamin.
Mittelhirn-Autorezeptoren vermitteln die Übertragung, die das Feuern der Dopamin-Neuronen steuert.
Soma-Autorezeptoren verringern die Feuerrate von dopaminergen Neuronen

Im Ergebnis hemmen D2-Rezeptor-Agonisten in vivo die Dopaminausschüttung und Dopaminsignalisierung, während D2-Rezeptor-Antagonisten diese verstärken.⁶⁹ D2-Antagonisten verändern die Freisetzung von evoziertem endogenem Dopamin allerdings nicht, wenn die Freisetzung durch einen singulären Reiz ausgelöst wird. Scheinbar genügt auch die tonische Hintergrund-Dopaminfeuerung nicht, um extrazelluläres Dopamin so weit zu erhöhen, dass die D2-Autorezeptoren die DAT-Reguliation aktivieren. D2-Autorezeptoren scheinen nur bei übermäßiger Aktivierung oder während längerer Stimulationszyklen die DAT-Dopamin-Aufnahme zu beschleunigen.⁷³ Längere Dopamin-Interstimulusintervalle (5-30 sec) wurde nicht durch D2-Autorezeptor-Aktivierung reguliert.²³
Die D2-vermittelte Autoinhibition der Dopamin-Freisetzung betraf mithin nur phasische Dopamin-Bursts von Intervallen unter 5 Sekunden, war ∼500 msec nach der Stimulation am größten und hielt bis zu 5 Sekunden lang an.²³

D2-Autorezeptoren halten das phasische Dopaminsignal sauber und konstant.

D2-Autorezeptoren bewirkten bei einem Burst aus 5 PPD-Signalen höhere (gleichbleibende) Amplituden des Hauptsignals und verhindern ein Nachschwingen des Dopaminsignals, sodass die Hauptsignale besser vom Nicht-Signal zu unterscheiden sind (vgl. Schmitz et al. 2002 Grafik 7).²³
D2-Autorezeptoren verhindern bei einer Burst-Signalreihe, dass die Amplitudenspitzen des Hauptsignals sich immer weiter erhöhen. Wurden die D2-Autorezeptoren von Wildtyp-Mäusen durch den D2-Antagonisten Sulpirid gehemmt, stieg bei einer Signalreihe von 10 PPD-Signalen die Amplitude des Einzelsignals immer weiter an, bis fast zur doppelten Höhe.²³ Dies trat nur bei Signalen im Subsekundenbereich auf (hier: 20 Hz), nicht bei Signalen im Sekundenabstand. Ein leichter Anstieg trat bereits beim zweiten Impuls zu beobachten, was auf einen (wenn auch unvollständigen) Beginn der Wirkung von D2-Autorezeptoren auf die Dopamin-Freisetzung innerhalb von 50 ms hindeutet.
Die D2-Autoinhibition war²³

maximal
- zwischen 150 und 300 ms nach der Stimulation in vivo
- 500 ms nach Stimulation in vitro
dauerte
- ∼600 ms in vivo
- bis 5 Sekunden in vitro

Mesokortikale VTA-Dopamin-Neuronen, die in den präfrontalen Kortex projizieren, weisen nur wenige D2-Rezeptoren und GIRK-Kanäle auf und unterliegen daher keiner D2-Autorezeptor-vermittelten Dopamin-Hemmung.⁷⁴⁷⁵

Während D2Long möglicherweise bei Heterorezeptoren überwiegen, können sowohl D2Short als auch D2Long als Autorezeptoren auf Dopamin-Neuronen dienen.⁶⁹

Ob D2-Autorezeptoren eine deutlich höhere Affinität für Dopamin haben als Heterorezeptoren, ist zumindest fraglich. Stattdessen könnte auch eine große Anzahl von D2-Autorezeptoren im Striatum der Grund sein, warum auch geringe Konzentrationen von Dopamin-Agonisten eine Hemmung der Dopaminfreisetzung bewirken.⁶⁹

D2-Autorezeptoren regulieren vornehmlich die exozytotische Freisetzung von Dopamin aus Axon-Endigungen. Freigesetztes Dopamin aktiviert die Autorezeptoren, was die Wahrscheinlichkeit der Dopaminfreisetzung bei einer nachfolgenden präsynaptischen Stimulation verringert. Die durch S2-Autorezeptoren ausgelöste Hemmung dauert zwischen einigen hundert Millisekunden und mehreren Sekunden.

Selektive D2-Antagonisten erhöhen das extrazelluläre DA im mPFC deshalb nicht messbar, weil dieses durch NET umgehend wiederaufgenommen wird. Bei inaktivierten NET zeigte der D2-Antagonist Racloprid eine Erhöhung des extrazellulären DA im mPFC.⁶⁸

D2-Autorezeptoren beeinflussen die DAT geschlechtsspezifisch.⁷⁶

9.2.2. D3-Autorezeptoren: wenig Bedeutung

Während sowohl D2- als auch D3-Rezeptoren auf Dopamin-Neuronen vorhanden sind, spielt der D3-Rezeptor wohl nur eine geringe funktionelle Rolle als Autorezeptor. Der überwiegende Teil der Autofeedback-Hemmung dürfte durch den D2-Rezeptor vermittelt werden.⁶⁹ Auf nigrostriatalen Dopaminneuronen (im dorsalen Striatum) finden sich keine D3-Autorezeptoren.²³

9.2.3. Dopaminwippe PFC / Striatum

9.2.3.1. Niedriges tonisches Dopamin = hohes (“enthemmtes”) phasisches Dopamin im Striatum

Heinz stellt die Hypothese auf, dass eine verringerte (glutamaterg vermittelte) tonische Dopaminfreisetzung im Striatum mit einer enthemmten phasischen Dopaminfreisetzung korreliere.⁷⁷ So führt Dopaminmangel im PFC unter anderem zu einer erhöhten Reaktion mesolimbischer dopaminerger Nervenzellen auf Stress.⁷⁸

Abnorm niedriges tonisches extrazelluläres Dopamin führt zu einer Upregulation der Autorezeptoren, sodass das stimulierungsbedingte phasische Dopamin verstärkt wird. Hohes phasisches Dopamin soll dabei die hohe Sensibilität der Betroffenen gegenüber externen Reizen erklären. Stimuli, die eine moderate Erregung des Gehirns hervorrufen, bewirken eine gute Leistung, während zu geringe oder zu starke Stimuli die kognitive Leistung beeinträchtigen. Starke Reize können die Aufmerksamkeit leicht stören, während eine reizarme Umgebung eine geringe Erregung verursache, die typischerweise durch Hyperaktivität kompensiert wird.
Die Autoren berichten weiter über stochastische Resonanz. Stochastische Resonanz bedeutet, dass ein moderates Rauschen die Reizunterscheidung und die kognitive Leistung erleichtert. Computergestützte Modellierung zeigte, dass bei ADHS mehr Rauschen erforderlich ist, damit stochastische Resonanz in dopaminarmen neuronalen Systemen auftritt. Diese Vorhersage werde durch empirische Daten unterstützt.⁷⁹⁸⁰

Unter akutem Stress scheinen die Dopaminspiegel von PFC und Striatum auseinanderzufallen. Ratten zeigten bei elektrischen Schlägen einen Dopaminanstieg im PFC auf das doppelte, während er im Striatum lediglich um 25 % und Nucleus accumbens um 39 % anstieg.⁸¹ Eine andere Untersuchung fand nach wiederholtem Stress verringerte Dopaminspiegel im Striatum, leicht verringerte Dopaminspiegel im PFC, unveränderte Dopaminspiegel im Nucleus accumbens und ventralen Tegmentum sowie verringerte Dopaminspiegel im ventrolateralen Mittelhirn.⁸²

So wie Kokain oder Amphetamingabe (als Droge, nicht als Medikament) eine Sensitivierung für nachfolgende Stressreaktionen bewirkt, kann auch wiederholter Stress die nachfolgende Reaktion auf Kokain verstärken. Diese Sensitivierung tritt bei Tieren, die aufgrund einer Entfernung der Nebenniere keine Glucocorticoide ausschütten können, nicht auf, sodass sie durch eine stressbedingt erhöhte Glucocorticoid-Ausschüttung vermittelt werden könnte.⁸³⁸⁴⁸⁵⁸⁶⁸⁷

9.2.3.2. Hohes tonisches Dopamin = niedriges phasisches Dopamin im Striatum

Normalerweise führt ein hoher extrazellulärer Dopaminspiegel dazu, dass die durch Stimuli ausgelösten phasischen Dopaminantworten über Autorezeptoren herunterreguliert werden.⁷⁹ So hemmt tonisches (extrazelluläres) Dopamin im Striatum die phasische Dopaminfreisetzung durch Aktivierung der D2-Autorezeptoren. Die D2-Autorezeptoren werden aktiviert mittels:⁸⁸

Dopaminausschüttung in den Extrazellulärraum aufgrund Stimulation von Glutamatrezeptoren in der Nähe der Autorezeptoren
Diffusion von Dopamin nach phasischer Ausschüttung aus dem synaptischen Spalt in den Extrazellulärraum
- die stellt eine selbsthemmende Feedbackschleife dar

9.2.3.3. Extrazelluläres Dopamin aktiviert phasisches Dopamin im PFC

Im PFC soll demgegenüber (extrazelluläres) Dopamin die phasische Dopaminfreisetzung fördern, indem hohes extrazelluläres Dopamin die Aktivierung der Pyramidenzellen erhöht und verlängert. Dies korreliert mit einer geringen Bedeutung der hemmenden D2-Autorezeptoren im PFC.⁸⁸

9.2.4. D3-Rezeptoren reduzieren extrazelluläres Dopamin im mPFC

D3-Rezeptor-Agonisten reduzierten die DA-Freisetzung und die extrazellulären DA-Spiegel im mPFC/PFC.⁸⁹

9.2.5. D1-Rezeptoren reduzieren extrazelluläres Dopamin im mPFC

D1-Rezeptor-Agonisten⁹⁰ wie Apomorphin⁹¹ reduzierten die DA-Freisetzung und die extrazellulären DA-Spiegel im mPFC.

9.2.6. D2-Heterorezeptoren regulieren Dopamin im Striatum

Studien an autoDrd2KO-Mäusen zeigten, dass nicht nur D2-Autorezeptoren, sondern auch D2-Heterorezeptoren (also D2-Rezeptoren auf nicht-Dopamin-Neuronen) an der Dopamin-Regulation beteiligt sind. Dieser D2-Heterorezeptor-vermittelte Mechanismus wirkt auf Neuronen im SNc, die ins dorsale Striatum DSt projizieren stärker als auf Neuronen im VTA, die in den NAc-Kern projizieren (DA-Überlauf DSt: 37 %, NAc-Kern: 59 %, jeweils im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen). D2R-Signale scheinen somit mesolimbische und nigrostriatal vermittelte Funktionen unterschiedlich zu regulieren.⁹²

9.3. Externe Dopamin-Regulation

9.3.1 Externe Dopamin-Regulation direkt an Terminals

Die Freisetzung von Dopamin kann auch lokal an den Terminals selbst gesteuert werden. Möglicherweise wird die Dynamik der Dopaminfreisetzung im Zusammenhang mit der Kodierung von Belohnungswerten weitgehend durch lokale Kontrolle reguliert, während das Feuern der Dopaminzellen gleichzeitig wichtige Belohnungsvorhersagefehler-ähnliche Signale für das Lernen liefert.⁹³ Die unmittelbare Steuerung von DA an den Terminals kann räumlich-zeitliche DA-Muster ergeben, die von den Zellkörper-Dornen unabhängig sind.

9.3.1.1. Amygdala reguliert Dopamin direkt an Terminals

Die basolaterale Amygdala kann die Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens unmittelbar beeinflussen, selbst bei inaktivierter VTA.⁹⁴ Eine Inaktivierung der basolateralen Amygdala verringert die Dopamin-Freisetzung im Nucleus accumbens und damit das entsprechend motivierte Verhalten, unabhängig von der dopaminergen Feuerung durch das VTA.⁹⁵

9.3.1.2. Glutamat, Acetylcholin, Opioide regulieren Dopamin direkt an Terminals

Dopamin-Terminals verfügen über Neurotransmitter-Rezeptoren für

Glutamat
- NMDA-Rezeptor-Antagonisten bewirken akut⁹⁶
  - erhöhen tonisches Dopamin
  - verringern phasisches (Burst-)Feuern⁹⁷⁹⁸
  - NMDAR-Agonisten auf dem VTA bewirken akut⁹⁶
    - erhöhte phasische Feuerung im Nucleus accumbens⁹⁹
Acetylcholin
- Aktivierung cholinerger Interneuronen erhöht phasisches Dopamin im Striatum¹⁰⁰¹⁰¹
Opioide

9.3.2. N-Glykane und DRD2, DRD3

Der DRD2 unterliegt der N-Glykosylierung. N-Glykane am N-Terminus des DRD2 unterdrücken die Internalisierung des Rezeptors in das Zytosol, da sie für die Interaktion mit Caveolin-1 erdorderlich sind. Caveolin-1 hemmt die Endozytose. N-Glykane sind an der Desensibilisierung und Expression des DRD3 auf der Zelloberfläche sowie an dessen Clathrin-abhängiger Internalisierung beteiligt.¹⁰²

9.4. Regelmechanismen nach Neurotransmittern / Hormonen etc.

9.4.1. Dopamin - Dopamin Autoregulation

9.4.1.2. D2-Autorezeptoren hemmen phasisches Dopamin

ZU D2-Autorezeptoren siehe in diesem Beitrag oben.

9.4.1.3. Dopaminwippe PFC / Striatum

9.4.1.3.1. Niedriges tonisches Dopamin = hohes (“enthemmtes”) phasisches Dopamin im Striatum

Abnorm niedriges tonisches extrazelluläres Dopamin führt zu einer Upregulation der Autorezeptoren, sodass das stimulierungsbedingte phasische Dopamin verstärkt wird. Hohes phasisches Dopamin soll dabei die hohe Sensibilität der Betroffenen gegenüber externen Reizen erklären. Stimuli, die eine moderate Erregung des Gehirns hervorrufen, bewirken eine gute Leistung, während zu geringe oder zu starke Stimuli die kognitive Leistung beeinträchtigen. Starke Reize können die Aufmerksamkeit leicht stören, während eine eine reizarme Umgebung eine geringe Erregung verursache, die typischerweise durch Hyperaktivität kompensiert wird.
Die Autoren berichten weiter über stochastische Resonanz. Stochastische Resonanz bedeutet, dass ein moderates Rauschen die Reizunterscheidung und die kognitive Leistung erleichtert. Computergestützte Modellierung zeigte, dass bei ADHS mehr Rauschen erforderlich ist, damit stochastische Resonanz in dopaminarmen neuronalen Systemen auftritt. Diese Vorhersage werde durch empirische Daten unterstützt.⁷⁹⁸⁰

9.4.1.3.2. Hohes tonisches Dopamin = niedriges phasisches Dopamin im Striatum

Dopaminausschüttung in den Extrazellulärraum aufgrund Stimulation von Glutamatrezeptoren in der Nähe der Autorezeptoren
Diffusion von Dopamin aus dem synaptischen Spalt nach phasischer Ausschüttung in den Extrazellulärraum
- Die Aktivierung der hemmenden Dopaminautorezeptoren durch Dopamindiffusion aus dem synaptischen Spalt in den Extrazellulärraum stellt eine selbsthemmende Feedbackschleife dar

9.4.1.4. e-DA aktiviert phasisches DA im PFC

9.4.1.5. DA-Regulation direkt an Terminals

Die Freisetzung von Dopamin kann auch lokal an den Terminals selbst gesteuert werden und dadurch räumlich-zeitliche Dopamin-Muster ergeben, die von den Zellkörper-Spikes unabhängig sind. Möglicherweise wird die Dynamik der Dopaminfreisetzung im Zusammenhang mit der Codierung von Belohnungswerten weitgehend durch lokale Kontrolle reguliert, während das Feuern der Dopaminzellen gleichzeitig wichtige Belohnungsvorhersagefehler-ähnliche Signale für das Lernen liefert.⁹³

9.4.1.5.1. Amygdala reguliert DA direkt an Terminals

Die basolaterale Amygdala kann die Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens unmittelbar beeinflussen, selbst bei inaktivierter VTA.⁹⁴ Eine Inaktivierung der basolateralen Amygdala verringert die DA-Freisetzung im Nucleus accumbens und damit das entsprechend motivierte Verhalten, unabhängig von der dopaminergen Feuerung durch das VTA.⁹⁵

9.4.1.5.2. Glutamat, Acetylcholin, Opioide regulieren DA direkt an Terminals

Dopamin-Terminals verfügen über Neurotransmitter-Rezeptoren für

Glutamat
Acetylcholin
- hierüber schnelle Steuerung der Dopaminfreisetzung im Striatum¹⁰⁰¹⁰¹
Opioide

9.4.1.6. D3-Rezeptoren reduzieren e-DA im mPFC

D3-Rezeptor-Agonisten reduzierten die DA-Freisetzung und die extrazellulären DA-Spiegel im mPFC/PFC.⁸⁹

9.4.1.7. D1-Rezeptoren reduzieren e-DA im mPFC

D1-Rezeptor-Agonisten⁹⁰ wie Apomorphin⁹¹ reduzierten die DA-Freisetzung und die extrazellulären DA-Spiegel im mPFC.

9.4.2. Noradrenalin

9.4.2.1. e-NE beeinflusst DA-Aufnahme und e-DA

Da DAT im PFC selten sind und DA im PFC vornehmlich durch NET wiederaufgenommen wird, konkurrieren DA und NE im PFC um die Wiederaufnahme durch den NET.
Daraus wurde angenommen, dass hohes extrazelluläres NE die DA-Aufnahme verringert, was zu erhöhtem extrazellulären DA führen würde. Umgekehrt würde niedriges extrazelluläres NE die DA-Aufnahme erleichtern, was zu verringertem extrazellulären DA-Spiegel führte.
Zudem sollen α2-Adreno-Autorezeptoren die Spiegel von NE und DA beeinflussen, unter anderem, indem sie die Katecholaminfreisetzung aus dopaminergen Terminals kontrollieren, sodass ihre Blockade und Stimulation zu einem Anstieg bzw. einer Abnahme von DA im PFC führen würde.

Im Gegensatz zu diesen Hypothesen scheint extrazelluläres DA im PFC nicht nur von dopaminergen, sondern auch von noradrenergen Terminalen abzustammen, wo DA sowohl als Vorläufer als auch als Co-Transmitter von NE fungiert. Passend hierzu verhinderte eine zentrale noradrenerge Denervierung den durch den α2-Adrenozeptor-Antagonisten Atipamezol ausgelösten Anstieg des extrazellulären DA im mPFC, was darauf hindeutet, dass noradrenerge Terminals die primäre Quelle des durch α2-Adrenozeptor-Antagonisten im mPFC freigesetzten DA sind.⁶⁸

9.4.2.2. α2-Adreno-Autorezeptoren hemmen DA im PFC

α2-Adreno-Autorezeptoren hemmen die Dopaminausschüttung im PFC.⁶⁸

9.4.2.3. α2-Adrenozeptoren hemmen DA im Nucleus accumbens

Der Nucleus accumbens erhält erheblichen noradrenergen Input.¹⁰³¹⁰⁴ Dieser Input hemmt die Dopamin-Freisetzung über α2-Adrenozeptoren.¹⁰⁵¹⁰⁶
Das noradrenerge System beeinflusst daher das dopaminerge System im Nucleus accumbens¹⁰³, was ADHS-Symptome beeinflussen kann.

9.4.3. Glutamat

Glutamat erhöht tonisches Dopamin im Striatum

Bei Dopamin soll die phasische Freisetzung aufgrund eintreffender Aktionspotentiale erfolgen, während die tonische Freisetzung durch glutamaterge Signale vom PFC zum Striatum ausgelöst wird.¹⁰⁷¹⁰⁸¹⁰⁹ Eine tonische Dopaminfreisetzung im Striatum erfolge jedoch nur bei ungewöhnlich hohen Glutamatspiegeln.¹¹⁰ Der selbe Hauptautor bestätigte indes in einer weiteren Studie, dass Glutamat einen Einfluss auf die tonische Dopaminerhöhung im Striatum durch Dopaminwiederaufnahmehemmer habe. Glutamatantagonisten verringerten die Wirkung der Dopaminerhöhung durch Dopaminwiederaufnahmehemmer.¹¹¹

Ein selektiver mGlu5R-Agonist hemmt die durch D2R-Agonisten induzierte motorische Aktivierung. mGlu5R-Antagonisten heben dagegen die Wirkung von D2R-Antagonisten auf. A2AR- und mGlu5R-Agonisten verstärken sich gegenseitig, ebenso wie A2AR- und mGlu5R-Rezeptorantagonisten. Diese Wechselwirkungen bilden die Grundlage für die Anwendung von A2AR-Antagonisten (und möglicherweise auch mGlu5R-Antagonisten) bei Parkinson.¹¹²

Signale aus dem laterodorsalen tegmentalen Nukleus (Teil des Stammhirns) lösen phasische Dopaminreaktionen im VTA aus, die wiederum mit Aktivierung von Glutamatrezeptoren im ventralen Tegmentum (VTA) die extrasynaptische (basale/tonische) Dopaminfreisetzung u.a. im Nucleus accumbens (Teil des Striatums) erhöhen, was die Signale aus dem laterodorsalen tegmentalen Nukleus herunterregelte. Damit führt ein hoher basaler/tonischer Dopaminspiegel im Nucleus accumbens zu einem verringerten phasischen Dopaminausstoß. Ein D2-Rezeptor-Agonist verringerte die glutamaterg vermittelte Signalverringerung aus dem laterodorsalen tegmentalen Nukleus, sodass phasisches Dopamin wieder anstieg und tonisches Dopamin zurückging. Ein hoher basaler/tonischer Dopaminspiegel kann somit die durch den laterodorsalen tegmentalen Nukleus gesteuerte phasische Doopaminausschüttung hemmen. Glutamatrezeptoren wirken im VTA als Autorezeptoren, die dazu beitragen, bei hohem tonischem Dopamin den verringerten phasischen Dopaminspiegel zu stabilisieren. Das Zusammenspiel zwischen Autorezeptoren im VTA und D2-Autorezeptoren z.B. im Striatum steuert das funktionelle Gleichgewicht zwischen tonischem und phasischem Dopamin.¹¹³

9.4.3.1 Stickoxid erhöht via Glutamat tonisches Dopamin im Striatum

Weiter scheint Stickoxid im Striatum durch eine Erhöhung des glutamatergen Tonus den Dopaminspiegel zu erhöhen.¹¹⁴

Inwieweit hier Zusammenhänge mit den erhöhten Stickoxid-Blutplasmawerten bei ADHS bestehen, die durch MPH noch weiter erhöht werden,¹¹⁵ ist eine interessante Frage.

9.4.4. Acetylcholin

9.4.4.1. β2-Nikotinrezeptor-Agonisten verringern tonisches und erhöhen phasisches Dopamin im Striatum

9.4.4.1.1. Acetylcholin

Acetylcholin ist ein β2-Nikotinrezeptor-Agonist und beeinflusst die Dopaminausschüttung im Striatum.¹¹⁶

9.4.4.1.2. Nikotin

Nikotin ist ein β2-Nikotinrezeptor-Agonist. Nikotin verringert die tonische und erhöht die phasische Dopaminausschüttung im Nucleus Accumbens (Striatum).¹¹⁷

9.4.4.2. β2-Nikotinrezeptor-Antagonisten verringern phasisches Dopamin im Striatum

9.4.4.2.1. Dihydro-β-erythroidine (DHβE)

Dihydro-β-erythroidine (DHβE) ist ein pflanzlicher kompetitiver Antagonist von Nikotinrezeptoren. Es ist ein Inhibitor von nikotinischen Acetylcholin-Rezeptoren, die β2-Einheiten enthalten (β2* nAChRs; β2-Nikotinrezeptoren). DHβE verringert die phasische Dopaminausschüttung im dorsolateralen Striatum.¹¹⁷
Daraus folgt, dass die Erwartung von Belohnungen, die durch phasisches Dopamin im Striatum und noch mehr im Nucleus accumbens gesteuert wird, auch durch β2-Nikotinrezeptor-Agonisten - wie Nikotin - erhöht wird.

9.4.4.2.2. Eierstockhormone

Die Dopaminfreisetzung aus den Axonendigungen im NAc wird unabhängig von der somatischen Aktivität im VTA durch lokale regulatorische Mikroschaltkreise rasch moduliert. Die tonische (langsam und regelmäßig) und phasische (kurz, Burst/Spikes) Dopaminfreisetzung um NAc unterliegt einer starken Modulation durch cholinerge (ChAT) Interneuronen. Die ChAT signalisieren über α4β2*-haltige nikotinische Acetylcholinrezeptoren (nAChRs), die sich direkt an Dopaminterminalen befinden.
Die ChAT-Regulierung der Dopaminfreisetzung durch nAChRs ist bei Männern und Frauen grundlegend unterschiedlich.
Bei weiblichen Mäusen ist eine ChAT-Regulation der Dopaminfreisetzung durch α4β2*-nAChRs meist nicht vorhanden. Eine beeinträchtigte nAChR-Modulation der Dopaminfreisetzung wurde bei intakten (nicht-ovariektomierten) Weibchen nicht durch den Östrus-Zyklus beeinflusst. Bei ovariektomierten Weibchen wurde eine beeinträchtigte nAChR-Modulation der Dopaminfreisetzung jedoch wiederhergestellt. 17β-Estradiol (E2) erhöhte die Dopaminfreisetzung akut, was durch α4β2*-NAChRs-Antagonisten blockiert wurde. Weibchen zeigten eine geringere Wirkung von nAChR-Agonisten auf die Dopaminfreisetzung, was bei desensibilisierten Rezeptoren zu erwarten wäre. In Verhaltensstudien lernten männliche Mäuse schneller als intakte Weibchen, wenn ChAT-Interneuronen aktiviert waren.
Unabhängig vom Hormonzyklus beeinflussen zirkulierende Eierstockhormone die Fähigkeit von α4β2*-nAChRs auf Dopamin-Terminals, die Dopaminfreisetzung im NAc zu modulieren. Dies deutet darauf hin, dass geschlechtsspezifische Unterschiede in der ChAT-Regulation der Dopamin-Neurotransmission der geschlechtsabhängigen Differenzierung beim Belohnungslernen zugrunde liegen.¹¹⁸

9.4.4.3. Acetylcholin bewirkt phasische Dopaminausschüttung im Striatum

Acetylcholin-Neurone im Striatum können durch eine Aktivierung von Acetylcholin-Rezeptoren auf Dopamin-Axonen, ein Aktionspotenzial in den dopaminergen Axonen auslösen, das in der Folge eine phasische Dopaminausschüttungen an den dopaminergen Terminalen auslöst. Es bedarf dazu keines Signals aus dem dopaminergen Zellkern.¹¹⁹
Im Striatum sind 1 % bis 3 % der Neuronen tonisch aktive Interneuronen, die Acetylcholin (ACh) freisetzen. Die Axone der ACh-Neuronen sind mit den Axonen der Dopamin-Neuronen an vielen Stellen verflochten, wo Dopamin-Axone hohe Konzentrationen an nikotinischen ACh-Rezeptoren (nAChRs) aufweisen. Eine synchrone Aktivierung dieser ACh-Rezeptoren in den distalen dopaminergen Axonen durch Aktionspotenziale aus den ACh-Neuronen kann die Dopaminfreisetzung direkt steuern, also unabhängig von den Aktionspotenzialen aus den dopaminergen Somata im Mittelhirn.

9.4.4.4. Acetylcholin aktiviert dopaminerge Nervenzellen in VTA

Acetylcholin aktiviert dopaminerge Neuronen des VTA.¹²⁰
Cholinerge Hirnstamm-Neuronen aktivieren nikotinische und muskarinische M5-Rezeptoren. Dies bewirkt:

erhöhte Dopamin-Bursts in VTA
Beeinflussung von Belohnungsprozessen/Sucht

9.4.5. TAAR1 hemmt Dopamin

Der TAAR1 (Trace Amine 1 Rezeptor) beeinflusst die Regulierung von Dopamin. VTA und Substantia nigra zeigen eine hohe Expression von TAAR1.¹²¹

TAAR1-Agonisten verringern die Feuerrate dopaminerger Neuronen im VTA.¹²²¹²³
Die Hemmung von TAAR1 verstärkt die dopaminerge Aktivität.¹²³

Mehr hierzu im Beitrag => Spurenamine.

9.4.6. Adenosin hemmt Dopamin

Adenosinrezeptoren sind überall im Gehirn in der Nähe von Dopaminrezeptoren zu finden und eng mit diesen verbunden (teils sogar als Heteromere). Adenosin hemmt Dopamin, Adenosinantagonisten wie Koffein (Kaffee, Cola, Schwarztee) oder Theobromin (Kakao) erhöhen mithin Dopamin.
Mehr hierzu im Beitrag => Adenosin.

9.4.8. Casein Kinase 2 (CK2) reguliert Dopamin

Mäuse ohne CK2 zeigten hyperaktives Verhalten, das durch veränderte Dopaminwirkung vermittelt wurde.¹²⁴

9.4.9. Zelluläres Prionprotein (PrP(C)) reguliert Dopamin

Zelluläres Prionprotein (PrP(C)) ist im Gehirn weitverbreitet. Es könnte die Neuroplastizität im Gehirn mittels des glutamatergen und serotonergen Systems regulieren. PrP(C) ist mit dopaminergen Neuronen und Synapsen im Striatum kolokalisiert.
Eine genetische Deletion von PrP(C) bewirkte¹²⁵

im Striatum
- Downregulation von Dopamin-D1-Rezeptoren
- Downregulation von DARPP-32
im PFC
- verringerte Dopaminspiegel

(PrP(C)) scheint zu beeinflussen:¹²⁵

Dopaminsynthese
Dopaminspiegel
Dopaminrezeptordichte
Signalwege in verschiedenen Hirnregionen

9.4.10. Östrogen und Östradiol fördern Dopamin im Striatum und PFC

Östrogen wirkt in Striatum und Nucleus accumbens über einen G-Protein-gekoppelten Membran-Östrogenrezeptor (GPER) schnell und direkt erhöhend auf die Dopaminfreisetzung und dopaminerg vermittelte Verhaltensweisen - nicht jedoch bei männlichen Ratten.¹²⁶

Es besteht ein enger Zusammenhang zwischen Östrogenen und erhöhter Dopaminaktivität in Belohnungsstrukturen des Gehirns.¹²⁷¹²⁸
Die Wirkung von Östrogen auf Dopaminaktivität und Belohnungsmotivation scheint insbesondere im Striatum auch durch eine Bindung von Östradiol an membranständige Östrogenrezeptoren beeinflusst zu werden. Die geschlechtsabhängige Wirkung könnte aus einer geschlechtsabhängig ungleichen Verteilung der Rezeptoren resultieren.¹²⁹¹³⁰¹³¹

Während der Lutealphase (die durch hohe Östradiol- und Progesteronkonzentrationen geprägt ist) wurde eine größere Verfügbarkeit von D2-Bindungsstellen im Striatum berichtet.¹³² Daraus wurde auf eine verringerte Dopamin-Freisetzung während der hohen Östradiolphase als Ursache geschlossen.¹³³

Der Östrogenspiegel beeinflusst zyklusabhängig die mesolimbische dopaminerge Aktivität (Freisetzung, Aufnahme und Transport).¹³⁴
Der basale Dopaminspiegel im PFC ist bei Nagetieren:¹³⁵

am höchsten während des Östrus (fruchtbare Phase, entsprechend Ende der Follikelphase / Proliferationsphase mit der Ovulation beim Menschen, der mit einem sehr hohen Östrogenspiegel einhergeht)
verringert während des Diöstrus am niedrigsten (entsprechend Mitte der Sekretionsphase bis Anfang der Proliferationsphase beim Menschen, unfruchtbarer Zeitraum)
am niedrigsten während des Proöstrus, der Phase, in der der Östrogenspiegel typischerweise am höchsten ist (entsprechend zweite Hälfte der Proliferationsphase beim Menschen)

Dies korreliert jedoch wohl nur bedingt damit, dass manche Frauen mit ADHS unmittelbar vor der Menstruationsphase, also zum Ende der Lutealphase, höhere Dosen von ADHS-Medikamenten benötigen als in anderen Zyklusphasen.¹³⁶ Zwar sinkt der Östrogenspiegel in dieser Zeit, jedoch findet sich der niedrigste Östrogenspiegel während der Menstruation (1. bis 4. Zyklustag) und in den ersten Tagen der Proliferationsphase (5. bis 14. Zyklustag). Für diese Zeiträume gibt es keine Berichte über einen zyklusbedingt erhöhten ADHS-Medikationsbedarf.
Die Verstärkung von PMS-Symptomen zum Ende der Lutealphase könnte eher auf die Serotonin erhöhende Wirkung von Östrogen zurückzuführen sein, die in dieser Phase wegfällt, was ein Absinken von Serotonin bewirkt.¹³⁷

Östrogen moduliert Dopamin und Noradrenalin im PFC. 20 μg/kg 17β-Östradiol bewirkte bei Nagetieren:¹³⁸¹³⁹

verbesserte Gedächtniskonsolidierung
erhöhte dopaminerge, noradrenerge und serotonerge Neurotransmission im PFC
erhöhte Konzentrationen von 5-HT, MHPG (Metabolit von NE)
erhöhte DOPAC (Metabolit von DA)
erhöhte Umsatzrate von NE zu MHPG kurz nach der Behandlung

Östrogen steuert den Dopaminspiegel durch eine Beeinflussung des Dopaminabbaus im PFC durch COMT.¹³⁸ Siehe hierzu unter Östrogen verringert COMT und damit den Dopaminabbau durch COMT im PFC im Abschnitt Abschnitt Regulation von COMT im Beitrag Dopaminwiederaufnahme, Dopaminabbau

Östradiol fördert ebenfalls die Dopamin-Freisetzung.¹⁴⁰¹⁴¹¹⁴²
Progesteron verringert dagegen die dopaminerge Aktivität bei Frauen mit Suchtstörungen.¹⁴²
Im Striatum moduliert Estradiol die Dopamin-Freisetzung schnell durch Bindung an membranständige Estradiolrezeptoren.¹⁴³¹³¹

9.4.11. Melanin-konzentrierendes Hormon (MCH) hemmt Dopamin

Dieser Abschnitt basiert bislang maßgeblich auf Torterolo et al (2016).¹⁴⁴

Das MCH- und das Dopaminsystem interagieren hinsichtlich der Kontrolle von Verhaltenszuständen.¹⁴⁵
Das Neuropeptid Melanin-konzentrierendes Hormon (MCH) wird im Hypothalamus synthetisiert. MCH-erge Neuronen projizieren in das gesamte ZNS, einschließlich in die dopaminergen Bereichen Substantia nigra und VTA. Die MCH-Expression unterscheidet sich nach Geschlecht. Die MCH Expression hängt vom weiblichen Fortpflanzungszustand ab. MCH steuert Energiehomöostase und fördert Schlaf.
MCH-Neuronen feuern

am stärksten im REM-Schlaf
mittel während des Non-REM-Schlafs
schwach im Wachzustand

MCH-erge Fasern und Rezeptoren finden sich im dopaminergen mesokortikolimbischen System, das ein Schlüsselzentrum für Aktivierung und Motivation ist.
MCH induziert Schlaf. MCH hemmt die Dopaminfreisetzung, was eine Upregulation von Dopaminrezeptoren bewirkt.

Es existieren 2 MCH-Rezeptoren:

MCHR1
- wird gemeinsam mit Dopaminrezeptoren in der Nucleus accumbens shell exprimiert. Möglicherweise interagieren MCH und Dopamin in der Nucleus accumbens shell bei motivierten Reaktionen wie Nahrungs- oder Drogensuche.
  - MCH allein veränderte in vitro das Spike-Firing in der Nucleus accumbens shell nicht
  - MCH zusammen mit D1- oder D2-Agonisten erhöhte die Feuerrate
  - MCH blockierte die durch Dopamin induzierte Phosphorylierung des AMPA-Glutamatrezeptors in der Nucleus accumbens shell.
MCHR2

MCH wirkt präsynaptisch wie postsynaptisch vornehmlich hemmend. Präsynaptisch verringert es die Freisetzung von GABA und Glutamat.

Umgekehrt beeinflusst Dopamin das MCH-System.
Dopamin hyperpolarisiert MCH-erge Neuronen über die Aktivierung von noradrenergen Alpha-2a-Rezeptoren
MCH-Neuronen erhalten mehr GABAerge Eingänge als glutamaterge. Dopamin beeinflusst diese Eingänge auf komplexe Weise.
Dopamin verringert die Erregbarkeit von MCHergen-Neuronen. D1- oder D2-Agonisten im Hypothalamus beeinflussten die MCH-Genexpression nicht.
Das von starkem Dopaminmangel gekennzeichnete Parkinson geht mit erhöhten MCH-Konzentrationen einher, die für die Beeinträchtigung des REM-Schlafs bei Parkinson verantwortlich sein dürften. Auch bei Depression wird ein MCH-Überschuss beobachtet. MCHR1-Antagonisten könnten zur Behandlung von Depression hilfreich sein.
Adipositas korreliert mit einem MCH-Überschuss. Eine Erhöhung von Dopamin (durch ADHS-Medikamente) geht dagegen häufig mit einem Appetitverlust einher. MCH und Dopamin scheinen beim Essverhalten und damit bei der Fettleibigkeit genauso eine komplementäre Rolle zu spielen, wie es auch für andere Verhaltensweisen erörtert wird.

9.4.12. Serotonin hemmt Dopamin

5-HT-Neuronen innervieren Dopamin-Neuronen sowohl in den Regionen der Dopaminsynthese (VTA und SNc) als auch in den dopaminergen Zielregionen (Nucleus accumbens, mPFC und Amygdala). Der Einfuss von Serotonin auf die dopaminerge Signalisierung ist abhängig von:¹⁴⁶
- Subtyp des 5-HT-Rezeptors (z. B, 5-HT1a, 5-HT1b, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7)
- dem DA-Ziel (VTA oder Substantie nigra)
- wechselseitigen afferenten/efferenten Verbindungen
5-HT-Agonisten/Agonisten, SSRI und 5-HT-Läsionen beeinflussen die Aktivität von Dopaminneuronen auf sehr komplexe und bislang nur unvollständig verstandene Art und Weise.¹⁴⁷

Serotonin hemmt Dopamin.

Eine Serotoningabe hemmt die Feuerung dopaminerge Neuronen¹⁴⁸
- in VTA (schwach)
  - z.B. durch injizierte SSRI¹⁴⁹
- in Substantia nigra pars compacta (stärker)
- im Nucleus accumbens durch injizierte 5-HT2/2B-Serotoninantagonisten, nicht aber durch 5-HT2A/2C-Antagonisten¹⁵⁰
Eine elektrische Stimulation des dorsalen Raphe-Kerns¹⁵¹, vor allem durch 5-HT-1A-Agonisten, nur schwach durch 5-HT-1B-Agonisten¹⁵²
- in Substantia nigra pars compacta
  - Hemmung dopaminerge Neuronen mit niedrigen Feuerrate
  - Erregung anderer Neuronen
- in VTA
  - Hemmung dopaminerger Neuronen, die in Nucleus accumbens projizieren
  - Erregung anderer VTA-DA-Neuronen
Stimulation von 5-HT-Terminals bewirkte (nur bei gleichzeitiger Glutamatfreisetzung¹⁴⁷ und moduliert durch GABA.¹⁵³
- in VTA kleinere exzitatorischen postsynaptische Potenziale
- in SNc größere exzitatorischen postsynaptische Potenziale
5-HT2C-Antagonisten erhöhen Dopamin im Nucleus accumbens
- Amitriptylin (10 mg, nicht aber 5 mg) und Mianserin (5 mg, nicht aber 2,5 mg) injiziert
  - erhöhten signifikant das extrazelluläre Dopamin im Nucleus accumbens¹⁵⁴
  - Mianserin verbesserte auch Anhedoniesymptome von chronischem mildem Stress¹⁵⁵
  - D2-/D3-Antagonisten blockierten diese Verbesserung¹⁴⁷

Dopamin trägt über den meslombischen Dopaminpfad zur Entstehung von Depression bei,¹⁵⁶

9.4.13. CHR aktiviert dopaminerge Nervenzellen in VTA

CRH aktiviert dopaminerge Neuronen des VTA.¹²⁰
CRH-Rezeptoren fanden sich in 70 % der dopaminergen VTA-Zellen. CRF-Rezeptor 2 war stärker exprimiert als CRF-Rezeptor 1.¹⁵⁷

9.4.14. Substanz P

9.4.14.1. Substanz P aktiviert dopaminerge Nervenzellen in VTA

Substanz P aktiviert die meisten dopaminergen Neuronen des VTA.¹⁵⁷

9.4.14.2. Substanz P reguliert Dopamin im Striatum

Diese Darstellung basiert auf Sulzer et al.⁷²

Substanz P bindet an Neurokinin-1-Rezeptoren, die von DA-Neuronen exprimiert werden
Im Striatum wird Substanz P von D1R-exprimierenden Neuronen freigesetzt und in striatalen Kompartimenten, den sogenannten Striosomen, angereichert.
Substanz P moduliert die DA-Freisetzung in Abhängigkeit von der Lage der Striosomen-Matrix

innerhalb der Striosomen wird die DA-Übertragung verstärkt
an den Striosomen-Matrix-Grenzen wird die DA-Übertragung verringert
in der umgebenden Matrix ist sie unverändert(Abbildung 4A)

Die Regulierung der DA-Freisetzung durch die Anreicherung anderer Modulatoren und Rezeptoren, einschließlich der mu-Opioidrezeptoren, zwischen Striosomen und Matrixkompartiment ist noch nicht bekannt, könnte aber einen sehr wichtigen Prozess bei der Regulierung der DA-Freisetzung und der Funktion der Basalganglien darstellen.

9.4.15. Neuropeptid Y aktiviert dopaminerge Nervenzellen in VTA

Neuropeptid Y aktiviert nur einen Teil der dopaminergen und GABAergen Neuronen des VTA.¹⁵⁷

9.4.16. Orexin (Hypocretin) aktiviert dopaminerge Nervenzellen in VTA

Orexin (Hypocretin) erhöht in dopaminergen Neuronen des VTA sowie in benachbarten GABAergen Neuronen die mittlere Feuerrate und das Bursting.¹²⁰

9.4.17. Neuropeptide ohne Aktivierung dopaminerger Nervenzellen in VTA

Das Alpha-Melanozyten-stimulierende Hormon hatte keine Auswirkungen auf dopaminerge Zellen der VTA und beeinflusste nur einen kleinen Teil der GABAergen Neuronen. Ghrelin, Agouti-verwandtes Peptid, Kokain, Amphetamin-verwandtes Transkript (CART) und Leptin modulierten die Feuerrate und das Membranpotenzial von VTA-Neuronen nicht.¹⁵⁷

9.4.18. Cortisol hemmt Dopaminsynthese

Auf zahlreichen dopaminergen Zellen des Mittelhirns und des Hypothalamus befinden sich Glucocorticoidrezeptoren.¹⁵⁸ Es wird angenommen, dass Cortisol die Dopaminfreisetzung in den Basalganglien und in nigrostriatalen und mesolimbischen Pfaden beeinflussen kann.¹⁵⁹
Cortisol hemmt die Tyrosinhydroxylase, ein Enzym, das die Katecholaminsynthese limitiert, indem es als Katalysator für die Umwandlung von Tyrosin zu DOPA dient. Die Tyrosinhydroxylase wird durch Cortisol gehemmt (ebenso wie durch Dopamin und Noradrenalin selbst (negatives Feedback).¹⁶⁰
Eine retrospektive Analyse fand eine Korrelation zwischen der Einnahme von Inhalations-Kortikosteroiden bei jüngeren Kindern mit mittelschwerem bis schwerem Asthma. Bei älteren Kindern fand sich diese Korrelation nicht.¹⁶¹

9.4.19. β-Arrestin hemmt Dopaminwirkung

DA-Rezeptoren können auch durch von G-Proteinen unabhängige Mechanismen aktiviert werden. Dies kann durch das multifunktionale Adaptorprotein Arrestin vermittelt werden, das von GPCR-Kinasen (GRKs) phosphorylierte DA-Rezeptoren bindet und mehrere Proteine rekrutiert, darunter Akt, GSK-3, MAPK, c-Src, Mdm2 und N-Ethylmaleimid-sensitiver Faktor. Die Bindung von Arrestin an aktive phosphorylierte Rezeptoren stoppt die weitere Aktivierung von G-Proteinen und fördert die Endozytose des Rezeptors. Bei Säugetieren gibt es sieben GRKs: GRK2, GRK3, GRK4, GRK5 und GRK6 regulieren D1R und D2R, während GRK4 den D3R kontrolliert. Im Striatum werden die GRKs 2, 3, 5 und 6 mit unterschiedlichen Expressionsniveaus und unterschiedlicher zellulärer und subzellulärer Verteilung exprimiert.¹⁶²¹⁶³

β-Arrestin:¹⁶⁴

bewirkt Desensibilisierung von Rezeptoren
bewirkt Internalisierung von Rezeptoren
dient als multifunktionaler Signalübermittler
- β-Arrestin dient als Adaptor/Gerüst, um die aktivierten Rezeptoren mit verschiedenen Signalwegen innerhalb der Zelle zu verbinden¹⁶⁵
- β-Arrestin scheint (ebenso wie cAMP) dosisabhängig D1-Agonisten zu beeinflussen

9.4.20. VMAT2-Blockade unterbindet Dopaminübertragung

Die Dopaminübertragung wird durch Blockade oder Ausschalten des vesikulären Monoamintransporters Typ 2 (VMAT2) deaktiviert.¹⁶⁶¹⁶⁷

9.4.21. Botulinum A und B beeinträchtigen Dopaminübertragung

Die Botulinumtoxine A und B spalten SNAP-25 bzw. Synaptobrevin-2. Synaptobrevin-2 findet sich in den Dopamin-Varikositäten.¹⁶⁸

9.4.25. GABA hemmt Dopamin

GABA, das an GABA-B-Rezeptoren bindet, hemmt die Ausschüttung von Dopamin im VTA. ¹⁶⁹²³ VTA-Dopamin adressiert den Nucleus accumbens.

9.4.26. FOXP2HUM beeinflusst Dopaminspiegel im Gehirn

Eins Substitution von zwei Aminosäuren (T303N, N325S) im Transkriptionsfaktor FOXP2 zeigte bei Mäusen zeigte verringerte Dopaminspiegel in:¹⁷⁰

Nucleus accumbens
Frontaler Cortex
Cerebellum
Putamen caudatus
Globus pallidus
Glutamat, GABA, Serotonin unverändert

Bei heterozygoten FOXP2wt/ko-Mäusen, die einen intermediären FOVP2-Protein-Spiegel aufweisen und damit als Modell einer reduzierten FOXP2-Expression dienen, fanden sich dagegen erhöhte Dopaminspiegel.

Da FOXP2 nicht in dopaminergen Zellen exprimiert wird, handelt es sich um einen indirekten Effekt auf den Dopaminspiegel.

9.4.27. REV-ERB-Alpha

Rev-Erbα (nuclear receptor subfamily 1 group D member 1) ist ein zirkadianer nuklearer Rezeptor.¹⁷¹
Rev-Erbα hemmt die Transkriptions-Translations-Rückkopplungsschleife (TTFL) des Nucleus suprachiasmaticus, die auf Bmal1 mRNA abzielt.
Rev-Erbα beeinflusst die Dopamin-Produktion im Mittelhirn durch die Unterdrückung der Tyrosinhydroxylase mRNA-Produktion. Die Tyrosinhydroxylase-Spiegel waren nachts am höchsten, während die Rev-Erbα-Spiegel am niedrigsten waren. Dies deutet auf eine umgekehrte Beziehung hin.
Rev-Erbα-KO-Mäuse zeigen eine höhere DA-Freisetzung im Nucleus accumbens.

9.4.28. Oxytocin

Eine Aktivierung von Oxytocin-Neuronen im VTA erhöht die dopaminerge Aktivität im mesokortikolimbischen System. Mäuse zeigten nach Verabreichung eines Oxytocin-Rezeptor-Agonisten eine Abnahme der dopaminergen Freisetzung im Nucleus accumbens.¹⁷²

9.4.29. RACK1

RACK1 ist ein kleines, vielseitiges Gerüstprotein, das mit vielen mit vielen Rezeptoren und Signalmolekülen interagiert. In Dopamin-Neuronen bindet RACK1 an DAT und reguliert die DAT-Phosphorylierung durch Protein kinase C.¹⁷³

9.4.30. Nf-kB

Die Expression des striatalen Dopamin-D2-Rezeptors (DRD2) und der Adenosin-A2A-Rezeptors (A2AAR) wird durch den Nuklearfaktor KappaB (NF-KappaB, Nf-kB) reguliert. NF-kappaB p50-Untereinheit-KO-Mäuse (Nf-kB-p50 KO-Mäuse) zeigten im Striatum:¹⁷⁴

mehr A2AAR
weniger A1AR
weniger DRD2 mRNA
verringerte [(3)H]-Methylspiperon-Bindung
erhöhte G(alphaolf)- und G(alphas)-Proteine
- diese übertragen A2AAR-Signale
  -reduziertes G(alphai1)-Protein
  dieses leitet Signale von A1AR und DRD2 weiter

Nf-kB p50-KO-Mäuse zeigten auf Koffein eine erhöhte Bewegungsaktivität.

9.4.31. Steroidhormone beinflussen Dopamin

Alle Substrate und Metaboliten des 5α-Reduktase-Stoffwechsels beeinflussen die Dopaminübertragung und -signalisierung auf vielfältige Weise:¹⁷⁵

Pregnenolon
Progesteron
5α-DHP
Allopregnanolon

9.4.31.1. DHEA fördert tonische und phasische Dopaminfreisetzung im Striatum

Dehydroepiandrosteron (DHEA) scheint die tonische und phasische Dopaminfreisetzung im Striatum zu erhöhen.⁶²¹⁷⁶
Die extrazelluläre Dopamin-Konzentration war bei DHEA-Gabe erhöht, während Dopamin-Metaboliten und das Dopamin/Metaboliten-Verhältnis verringert war. DHEA verringerte auch die motorische Aktivität, vor allem in den ersten 20 Minuten nach der Behandlung.
Eine frühere Studie desselben Hauptautors fand einen durch DHEA (um bis zu 33 %) reduzierten Dopamin-Umsatz im Striatum (nicht aber im Nucleus accumbens) und einen (um bis zu 76 %) erhöhten Serotonin-Umsatz in beiden Regionen.¹⁷⁷ Die dort noch berichtete verringerte Dopamin-Freisetzung wurde in der neueren Studie nicht mehr aufrechterhalten.

9.4.31.2. Allopregnanolon

Antagonist: Isoallopregnanolon
Ähnliche Stoffe: Brexanolon, Ganaxolon, Zuranolon

Das Neurosteroid Allopregnanolon

verringert die evozierte Dopaminfreisetzung in Abhängigkeit von Geschlecht und Östrusphase.¹⁷⁸
hemmt die basale und die stressinduzierte Dopaminausschüttung im PFC und im Nucleus accumbens.¹⁷⁹
erhöht die Dopaminfreisetzung und die dopaminerge Reaktion auf Morphin im Nucleus accumbens¹⁸⁰

Akuter Stress erhöht, chronischer Stress verringert die Neurosteroidsynthese.¹⁷⁵

5α-Reduktase ist an der Allopregnanolon-Synthese beteiligt.¹⁷⁵
Mehr hierzu unter Allopregnanolon im Kapitel Neurologische Aspekte.
5α-Reduktase-Inhibitoren könnten damit im Ergebnis das Dopaminsystem beeinflussen, weisen jedoch erhebliche und langanhaltende Nebenwirkungen auf.

9.4.31.3. Pregnenolon

Pregnenolon

moduliert die Dopaminfreisetzung im PFC von Nagetieren¹⁷⁵
heilt es dosisabhängig schizophrenieähnliche Verhaltensphänotypen in Dopamintransporter (DAT)-Knockout-Mäusen¹⁸¹
Eine Pregnenolon-Gabe lindert signifikant hyperdopaminerge Verhaltensphänotypen, die durch Deletion von DAT im Gehirn verursacht werden:¹⁷⁵
- psychomotorische Unruhe
- Stereotypie
- kognitiver Defizite
  - bei der Präpulshemmung (PPI)
  - beim Objekterkennungstest (ORT)¹⁸², Wong et al., 2012)
- verbessert die funktionelle Kapazität von Patienten mit Schizophrenie im Vergleich zu Placebo
  - jedoch ohne signifikante Verbesserung der kognitiven Symptome¹⁸³
- dämpft die durch Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) verursachten Phänomene von¹⁸⁴¹⁸²
  - starkem Anstieg der extrazellulären Dopaminwerte in der NAK
  - erhöhter Feuerungsaktivität der VTA-Neurone
- behebt psychoseähnliche Zustände bei Nagetieren durch eine endogene allosterische negative Modulation des CB1-Rezeptors¹⁸⁵

9.4.32. Extrazelluläres Kalzium beeinflusst Dopaminfreisetzung in Striatum und Mittelhirn

Extrazelluläres Kalzium ist gleichermaßen erforderlich für die Dopaminfreisetzung aus:¹⁸⁶

Axon-Endigungen im Striatum
Dendriten im Mittelhirn

9.4.33. Tyrosingabe / Tyrosindepletion beeinflusst DA-Synthese

Tyrosin ist ein Vorstoff von Dopamin.
Eine Gabe von Tyrosin kann Dopamin im Gehirn erhöhen, eine Depletion von Tyrosin kann Dopamin verringern. Mehr hierzu unter Tyrosin bei ADHS

9.4.34. KCNH3-Inhibitor erhöht Dopamin-Efflux

KCNH3 (BEC1) Ist ein spannungsgesteuerter Kaliumkanals der Unterfamilie H, Mitglied 3.¹⁸⁷
ASP2905 (N-(4-Fluorphenyl)-N’-phenyl-N“-(pyrimidin-2-ylmethyl)-1,3,5-Triazin-2,4,6-triamin) ist ein potenter und selektiver Inhibitor ist ein KCNH3-Inhibitor.¹⁸⁸

KCNH3 findet sich überwiegend im PFC.
Mäuse mit einer KCNH3-Überexpression zeigen kognitive Defizite, KCNH3-Knockout-Mäuse zeigen eine erhöhte kognitive Leistung (z.B. Aufmerksamkeit)

ASP2905 erhöhte den Efflux von Dopamin und Acetylcholin im mPFC bei Ratten.¹⁸⁹
ASP2905 (0,0313 und 0,0625 mg/kg, po) verbesserte die latente Lernfähigkeit (als Abbild der Aufmerksmakeit) von Mäusen.
Bei jungen zu stroke-prone SHR wirkte ASP2905 so gut auf Unaufmerksamkeit und Impulsivität wie Methylphenidat.
ASP2905 erhöhte ebenso wie Amphetamin und Methylphenidat - signifikant die Alpha-Band-Leistung von Ratten, was auf eine Arousal-Erhöhung hindeutet, wie sie für die ADHS-Behandljung wichtig ist.

9.4.35. BDNF reguliert Dopamin im Striatum

Diese Darstellung basiert auf Sulzer et al.⁷²

Der neurotrophe Faktor BDNF wirkt an TrkB- (und P75-) Rezeptoren.
Eine genetische Beseitigung (BDNF-/- -Mäuse) oder starke Verringerung von BDNF (BDNF-/+ -Mäuse) im Gehirn bewirkt¹⁹⁰¹⁹¹

evozierte Dopaminfreisetzung
- in der NAc-Shell deutlich verringerte
- im dorsalen Striatum deutlich verringerte
- im NAc-Kern unverändert
dramatisch erhöhter Konsum fettreicher Nahrung (Aufnahme normaler Nahrung unverändert)
normalisierter Konsum fettreicher Nahrung durch D1-Rezeptor-Agonisten
extrazellulären Dopaminspiegel im Nucleus caudatus / Putamen mehr als verdoppelt
verstärkten Anstieg des Dopaminspiegels nach Kaliumstimulation (120 mM) auf (10-fach) im Vergleich zu Wildtyp-Kontrollen (6-fach)
elektrisch evozierte Dopamin-Freisetzung als auch die Dopamin-Aufnahmerate im Nucleus caudatus / Putamen reduziert

BDNF-Gabe

verstärkt den durch Depolarisation evozierten DA-Überlauf im Striatum
kann das elektrisch evozierte Dopamin in BDNF-/+-Mäusen teilweise wiederherstellen
lässt extrazellulären Dopaminspiegel unverändert

9.4.36. GDNF reguliert Dopamin-Freisetzung und Dopamin-Aufnahme im Striatum

Diese Darstellung basiert auf Sulzer et al.⁷²

Der neurotrophe Faktor GDNF kann die striatale DA-Freisetzung und -Aufnahme regulieren. GDNF spielt eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung, Aufrechterhaltung und Regeneration des mesostriatalen DA-Systems.¹⁹²
Eine GDNF-Injektion in den NAc bewirkte in vivo einen Anstieg der K+-ausgelösten DA-Freisetzung im Nucleus caudatus / Putamen¹⁹³ über einen lang anhaltenden Anstieg der TH-Phosphorylierung und vermutlich der DA-Synthese im Striatum und SNc.¹⁹⁴
GDNF erhöht die Menge der Ausschüttung von DA aus Vesikeln in axonalen Varizen von DA-Neuronen des Mittelhirns.¹⁹⁵
GDNF erhöht die Anzahl der DA-Neuronen im Mittelhirn und der Terminals im Striatum und erhöht dadurch Dopamin im Striatum.¹⁹⁶
GDNF reguliert über seinen Rezeptor (Ret) die DAT-Oberflächenexpression mittels des Guanin-Nukleotid-Austauschfaktor-Proteins VAV2 (aus der Rho-Familie). Mäuse ohne Vav2 oder Ret zeigen eine erhöhte DAT-Aktivität im NAc.¹⁹⁶

9.4.37. Insulin reguliert Dopamin in Striatum, VTA, Substantia nigra

Diese Darstellung basiert auf Sulzer et al.⁷²

Insulin im Gehirn stammt hauptsächlich peripher aus β-Zellen der Bauchspeicheldrüse.
Insulinrezeptoren sind im Gehirn weit exprimiert. Sie finden sich

im Striatum
- besonders häufig im NAc
auf DA-Neuronen in VTA und Substantia nigra pars compacta
auf cholinergen Interneuronen

Insulin reguliert Dopamin:¹⁹⁷

im Striatum
- erhöhte DAT-Dopamin-(Wieder)aufnahme
  - via PI3-Kinase
- erhöhte DA-Freisetzung
  - durch Insulinrezeptoren auf cholinergen Interneuronen¹⁹⁸
  - erfordert Aktivierung von nikotinischen Acetylcholin-Rezeptoren (nAChR)
    - nAChR-Antagonisten blockieren Insulinwirkung
    - Cholin-Acetyltransferase-Knockout-Mäuse zeigen keine Wirkung von Insulin auf Dopamin
  - stärker als DAT-Wiederaufnahmeerhöhung
- in der Summe damit erhöhtes extrazelluläres (?) Dopamin¹⁹⁸
im VTA¹⁹⁹
- erhöhte DAT-Dopamin-(Wieder)aufnahme
- in der Summe verringertes extrazelluläres Dopamin, da keine verstärkte DA-Freisetzung
- Endocannabinoide verstärken Verringerung des extrazellulären Dopamins im VTA dies durch längerfristige Induktion einer langfristigen Depression von VTA-Neuronen²⁰⁰²⁰¹
in der Substantia nigra²⁰²
erhöhte Feuerrate bei der Hälfte der dopaminergen SNc-Neuronen
nicht bei Mäusen, denen Insulinrezeptoren in Tyrosinhydroxylase (TH) exprimierenden Neuronen

Insulin scheint neben dem Sättigungssignal auch ein (dopaminerges) Belohnungssignal auslösen zu können¹⁹⁸

Verhaltenstests zu Geschmackspräferenz bei verhaltensauffälligen Tieren zeigen, dass Insulin in der NAc-Schale die Nahrungspräferenz beeinflusst
Insulin könnte am nahrungsbezogenen Lernen beteiligt sein

9.5. Nahrung, Medikamente, Gifte

9.5.1. Alkoholkonsum erhöht Dopamin

Der Konsum von Alkohol erhöht Dopamin.¹⁶⁹

9.5.2. Kohlenhydrate erhöhen Dopamin

Kohlenhydratekonsum (Fast food) erhöht Dopamin.¹⁶⁹

9.5.3. Nahrungsmangel beeinflusst Dopamin

Veränderungen in der chronischen Nahrungsverfügbarkeit fördern die Desensibilisierung der D2-Rezeptoren im Mittelhirn.²⁰³
Eine chronische leichte Nahrungsbeschränkung erhöht das dopaminerge Burst-Feuern in der Substantia nigra. Das verstärkte Burst-Feuern hielt auch nach 10 Tagen freier Fütterung im Anschluss an eine chronische Nahrungsrestriktion an.
Ein einzelner Fasten-Tag beeinflusste das Burst-Feuern nicht.

9.5.4. Medikamente

9.5.4.1. Stimulanzien

9.5.4.1.1. Methylphenidat

Methylphenidat erhöht extrazelluläres Dopamin; phasisches nur in Abhängigkeit von D2-Rezeptoren

Methylphenidat scheint tonisches Dopamin anzuheben. Phasisches Dopamin wird durch MPH nicht verändert, offenbar, weil der D2-Rezeptor-Feedbackmechanismus dies hemmt. Wird parallel zu MPH ein D2-Antagonist gegeben, erhöht MPH auch phasisches Dopamin.²⁰⁴ Dies wirft unserer Ansicht nach die Frage auf, wie sehr die Menge und Bindungsempfindlichkeit der verfügbaren D2-Rezeptoren bei Betroffenen zu einer individuell unterschiedlichen Wirkung von MPH führt.

9.5.4.1.2. Amphetamin erhöht phasisches Dopamin

Amphetamin erhöht Dopamin auf verschiedenen Wegen:²⁰⁵

9.5.4.1.2.1. Amphetamin erhöht phasisches DA durch Wiederaufnahmehemmung

AMP hemmt die Dopamin-Wiederaufnahme²⁰⁶²⁰⁷²⁰⁸ was die tonische Dopaminfreisetzung erhöhe.²⁰⁶

9.5.4.1.2.2. Amphetamin erhöht (kurz)phasisches Dopamin durch erhöhte Ausschüttung

AMP fördert das phasische Burst-Firing von Dopamin-Neuronen
- über Alpha-1-Adrenozeptoren²⁰⁹ und
- indem es die hemmende glumaterge Transmission verringert²¹⁰
AMP bewirkte eine Upregulation der Dopamin-Freisetzung aus den Vesikeln ²¹¹
AMP bewirkte dosisabhängig eine erhöhte Dopaminausschüttung auf phasische elektrische Impulse²⁰⁶
AMP erhöhte die Amplitude, Dauer und Häufigkeit von spontanen Dopamin-Transienten (die natürlich auftretenden, nicht elektrisch evozierten, phasischen Anstiege des extrazellulären Dopamins).²⁰⁶
Niedrig dosiertes AMP erhöhte die Dopamintransienten, die durch erwartete Belohnung hervorgerufen wurden²⁰⁶
AMP kehrt Richtung des Dopamintransporters um (Dopamin-Efflux)²¹²²¹³²⁰⁵
- bewirkt nicht-exozytotische Freisetzung, unabhängig vom Aktionspotential
- begrenzt durch vesikuläre Erschöpfung

Amphetamin scheint in medikamentös relevanten Dosen vornehmlich phasisches Dopamin zu erhöhen. Bei Dosen weit oberhalb medikamentös relevanter Dosierungen scheint AMP eine paradoxe Erhöhung von tonischem und phasischem Dopamin zu bewirken:²¹¹

An anästhetisierten Ratten bewirkte²⁰⁵

im dorsalen Striatum
- 1 mg/kg Amphetamin (dies entspricht einer sehr hohen medikamentösen Dosis)
  - eine leichte Erhöhung des kurzphasischen Dopamins um ca. 15 %
  - eine deutliche Verringerung des langphasischen Dopamins um ca. 40 %
  - eine sehr starke Verringerung des tonischen Dopamins um ca. 65 %
- 10 mg/kg Amphetamin im dorsalen Striatum (dies entspricht einer Drogen-Dosierung)
  - eine extreme Erhöhung des kurzphasischen Dopamins um ca. 300 %
  - eine Verringerung des langphasischen Dopamins um ca. 20 %
  - eine sehr starke Verringerung des tonischen Dopamins um ca. 75 %
- 40 mg/kg Cocain im dorsalen Striatum (dies entspricht einer Drogen-Dosierung)
  - eine extreme Erhöhung des kurzphasischen Dopamins um ca. 300 %
  - keine Veränderung des langphasischen Dopamins
  - keine Veränderung des tonischen Dopamins
im ventralen Striatum
- 1 mg/kg Amphetamin (dies entspricht einer sehr hohen medikamentösen Dosis)
  - eine deutliche Erhöhung des kurzphasischen Dopamins um ca. 50 %
  - eine leichte Erhöhung des mittelphasischen Dopamins
  - eine leichte Verringerung des langphasischen Dopamins
- 10 mg/kg Amphetamin im dorsalen Striatum (dies entspricht einer Drogen-Dosierung)
  - eine extreme Erhöhung des kurzphasischen Dopamins um ca. 370 %
  - eine Erhöhung des mittelphasischen Dopamins um ca. 40 %
  - keine Veränderung des langphasischen Dopamins
- 40 mg/kg Cocain im dorsalen Striatum (dies entspricht einer Drogen-Dosierung)
  - eine starke Erhöhung des kurzphasischen Dopamins um ca. 170 %
  - eine leichte Erhöhung des mittelphasischen Dopamins
  - eine leichte Verringerung des langphasischen Dopamins

Kurzphasisches Dopamin meint das Dopamin, das auf eine elektrische Stimulation von 0,4 Sekunden ausgeschüttet wurde, das den sofort ausschüttbaren Vesikelpool (Readily Releasable Pool) adressiert.
Mittelphasisches Dopamin meint das Dopamin, das auf eine elektrische Stimulation von 2 Sekunden ausgeschüttet wurde.
Langphasisches Dopamin meint das Dopamin, das auf eine elektrische Stimulation von 10 Sekunden ausgeschüttet wurde, das aus dem Reserve-Vesikel-Pool gespeist wird.
Tonisches Dopamin wird durch Amphetamin dagegen durch eine Umkehr der Dopamintransporter (Dopamin-Efflux) erhöht.²⁰⁵
Die Autoren interpretieren die Ergebnisse dahin gehend, dass Amphetamin unterschiedliche Wirkungen auf verschiedene Vesikelpools habe, die das phasische Dopamin in der Präsynapse vorhalten.

Offen ist, inwieweit Amphetamin auch bei normaler bis niedriger Dosierung innerhalb des medikamentenüblichen Rahmens phasisches Dopamin erhöht.

Vesikel werden typisiert in:²¹⁴

Readily Releasable Pool
- primär in der präsynaptischen Zone positioniert
- meist unmittelbar ausschüttungsbereit
Recycling Pool
- wird durch moderate Stimulationen adressiert
- wird kontinuierlich wieder aufgefüllt
Reserve Pool
- wird nur durch außergewöhnlich intensive Stimulation adressiert
- bei normalen physiologischen Reaktion nicht involviert

9.5.4.1.3. AMP setzt Dopamin in PFC via NET frei

Amphetamin setzt im PFC extrazelluläres Dopamin primär via NET frei, während Methamphetamin die NET kaum anzusprechen scheint.²¹⁵

Inhaltsverzeichnis

9. Wodurch Dopamin reguliert wird

9.1. Beeinflussung der Wiederaufnahme (DAT)¶

9.1.1. Veränderungen der Anzahl / Aktivität der DAT¶

9.1.1.1. Veränderungen der DAT über das Lebensalter¶

9.1.1.2. Up- und Downregulation des DAT¶

9.1.1.3. Dopamintransporter bei ADHS erhöht oder verringert?¶

9.1.1.3.1. Hypothese 1: verringerte DAT bei ADHS (Folge: extrazellulär hyperdopaminerg, phasisch hypodopaminerg)¶

9.1.1.3.2. Hypothese 2: erhöhte DAT bei ADHS (Folge: extrazellulär und phasisch hypodopaminerg)¶

9.1.1.3.3. Studienlage: eher erhöhte DAT (Anzahl/Aktivität) bei ADHS¶

9.1.2. D2-Autorezeptoren regulieren DAT¶

9.1.3. Beta-Phenylethylamin (PEA) beeinflusst DAT via TAAR1 (?) und D2-Autorezeptoren¶

9.1.4. Natrium beeinflusst DAT-Wiederaufnahme¶

9.1.5. Phosphorylierung beeinflusst DAT¶

9.1.5.1. Proteinkinase C (PKC) verringert DAT-Aktivität¶

9.1.5.2. Extrazelluläre signalregulierte Kinasen (ERK1 bis ERK8) erhöhen DAT-Aktivität¶

9.1.5.3. Kappa-Opiod-Rezeptoren regulieren DAT-Phosphorylierung¶

9.1.6. Ubiquitinierung beeinflusst DAT¶

9.1.6.1. Ubiquitinierung via Nedd4-2 beeinflusst DAT¶

9.1.6.2. Ubiquitinierung via Parkin beeinflusst DAT¶

9.1.7. Syntaxin 1A (Syn1A) erhöht DA-Aufnahme und verringert Efflux¶

9.1.8. S-Palmitoylierung erhöht DAT-Aktivität¶

9.1.9. Calcium-Calmodulin-abhängige Proteinkinase (CaMK) reguliert DAT¶

9.1.10. α-Synuclein (α-Syn) erhöht DAT-Aktivität¶

9.1.11. Flotillin 1 (Flot1) erhöht DAT-DA-Efflux¶

9.1.12. Protein-Protein-Wechselwirkungen regulieren DAT¶

9.1.13. βγ-Untereinheiten des G-Proteins hemmen DAT-Aktivität¶

9.1.14. Synaptogyrin-3 erhöht DAT-Aktivität¶

9.1.15. Membran-Rafts beeinflussen DAT-Aktivität¶

9.1.16. Cholesterin erhöht DAT-Aktivität¶

9.1.17. Cannabinoide hemmen Dopaminwiederaufnahme¶

9.1.18. N-Glykane erhöhen DAT-Aktivität¶

9.1.19. DHEA blockiert die Dopamin-Aufnahme in striatalen Synaptosomen¶

9.1.20. DAT-Genvarianten¶

9.1.21. Frühkindliches enriched environment verringert DAT im mPFC¶

9.1.22. DAT-Regulation durch Autophagie¶

9.1.23. Nurr1 und Pitx3 aktivieren DAT-Promotor-Transkription¶

9.1.24. DAT-Regulation durch Epigenetik¶

9.2. Dopamin-Autoregulation¶

9.2.1. D2-Autorezeptoren¶

9.2.2. D3-Autorezeptoren: wenig Bedeutung¶

9.2.3. Dopaminwippe PFC / Striatum¶

9.2.3.1. Niedriges tonisches Dopamin = hohes (“enthemmtes”) phasisches Dopamin im Striatum¶

9.2.3.2. Hohes tonisches Dopamin = niedriges phasisches Dopamin im Striatum¶

9.2.3.3. Extrazelluläres Dopamin aktiviert phasisches Dopamin im PFC¶

9.2.4. D3-Rezeptoren reduzieren extrazelluläres Dopamin im mPFC¶

9.2.5. D1-Rezeptoren reduzieren extrazelluläres Dopamin im mPFC¶

9.2.6. D2-Heterorezeptoren regulieren Dopamin im Striatum¶

9.3. Externe Dopamin-Regulation¶

9.3.1 Externe Dopamin-Regulation direkt an Terminals¶

9.3.1.1. Amygdala reguliert Dopamin direkt an Terminals¶

9.3.1.2. Glutamat, Acetylcholin, Opioide regulieren Dopamin direkt an Terminals¶

9.3.2. N-Glykane und DRD2, DRD3¶

9.4. Regelmechanismen nach Neurotransmittern / Hormonen etc.¶

9.4.1. Dopamin - Dopamin Autoregulation¶

9.4.1.2. D2-Autorezeptoren hemmen phasisches Dopamin¶

9.4.1.3. Dopaminwippe PFC / Striatum¶

9.4.1.3.1. Niedriges tonisches Dopamin = hohes (“enthemmtes”) phasisches Dopamin im Striatum¶

9.4.1.3.2. Hohes tonisches Dopamin = niedriges phasisches Dopamin im Striatum¶

9.4.1.4. e-DA aktiviert phasisches DA im PFC¶

9.4.1.5. DA-Regulation direkt an Terminals¶

9.4.1.5.1. Amygdala reguliert DA direkt an Terminals¶

9.4.1.5.2. Glutamat, Acetylcholin, Opioide regulieren DA direkt an Terminals¶

9.4.1.6. D3-Rezeptoren reduzieren e-DA im mPFC¶

9.4.1.7. D1-Rezeptoren reduzieren e-DA im mPFC¶

9.4.2. Noradrenalin¶

9.4.2.1. e-NE beeinflusst DA-Aufnahme und e-DA¶

9.4.2.2. α2-Adreno-Autorezeptoren hemmen DA im PFC¶

9.4.2.3. α2-Adrenozeptoren hemmen DA im Nucleus accumbens¶

9.4.3. Glutamat¶

9.4.3.1 Stickoxid erhöht via Glutamat tonisches Dopamin im Striatum¶

9.4.4. Acetylcholin¶

9.4.4.1. β2-Nikotinrezeptor-Agonisten verringern tonisches und erhöhen phasisches Dopamin im Striatum¶

9.4.4.1.1. Acetylcholin¶

9.4.4.1.2. Nikotin¶

9.4.4.2. β2-Nikotinrezeptor-Antagonisten verringern phasisches Dopamin im Striatum¶

9.4.4.2.1. Dihydro-β-erythroidine (DHβE)¶

9.4.4.2.2. Eierstockhormone¶

9.4.4.3. Acetylcholin bewirkt phasische Dopaminausschüttung im Striatum¶

9.4.4.4. Acetylcholin aktiviert dopaminerge Nervenzellen in VTA¶

9.1. Beeinflussung der Wiederaufnahme (DAT)

9.1.1. Veränderungen der Anzahl / Aktivität der DAT

9.1.1.1. Veränderungen der DAT über das Lebensalter

9.1.1.2. Up- und Downregulation des DAT

9.1.1.3. Dopamintransporter bei ADHS erhöht oder verringert?

9.1.1.3.1. Hypothese 1: verringerte DAT bei ADHS (Folge: extrazellulär hyperdopaminerg, phasisch hypodopaminerg)

9.1.1.3.2. Hypothese 2: erhöhte DAT bei ADHS (Folge: extrazellulär und phasisch hypodopaminerg)

9.1.1.3.3. Studienlage: eher erhöhte DAT (Anzahl/Aktivität) bei ADHS

9.1.2. D2-Autorezeptoren regulieren DAT

9.1.3. Beta-Phenylethylamin (PEA) beeinflusst DAT via TAAR1 (?) und D2-Autorezeptoren

9.1.4. Natrium beeinflusst DAT-Wiederaufnahme

9.1.5. Phosphorylierung beeinflusst DAT

9.1.5.1. Proteinkinase C (PKC) verringert DAT-Aktivität

9.1.5.2. Extrazelluläre signalregulierte Kinasen (ERK1 bis ERK8) erhöhen DAT-Aktivität

9.1.5.3. Kappa-Opiod-Rezeptoren regulieren DAT-Phosphorylierung

9.1.6. Ubiquitinierung beeinflusst DAT

9.1.6.1. Ubiquitinierung via Nedd4-2 beeinflusst DAT

9.1.6.2. Ubiquitinierung via Parkin beeinflusst DAT

9.1.7. Syntaxin 1A (Syn1A) erhöht DA-Aufnahme und verringert Efflux

9.1.8. S-Palmitoylierung erhöht DAT-Aktivität

9.1.9. Calcium-Calmodulin-abhängige Proteinkinase (CaMK) reguliert DAT

9.1.10. α-Synuclein (α-Syn) erhöht DAT-Aktivität

9.1.11. Flotillin 1 (Flot1) erhöht DAT-DA-Efflux

9.1.12. Protein-Protein-Wechselwirkungen regulieren DAT

9.1.13. βγ-Untereinheiten des G-Proteins hemmen DAT-Aktivität

9.1.14. Synaptogyrin-3 erhöht DAT-Aktivität

9.1.15. Membran-Rafts beeinflussen DAT-Aktivität

9.1.16. Cholesterin erhöht DAT-Aktivität

9.1.17. Cannabinoide hemmen Dopaminwiederaufnahme

9.1.18. N-Glykane erhöhen DAT-Aktivität

9.1.19. DHEA blockiert die Dopamin-Aufnahme in striatalen Synaptosomen

9.1.20. DAT-Genvarianten

9.1.21. Frühkindliches enriched environment verringert DAT im mPFC

9.1.22. DAT-Regulation durch Autophagie

9.1.23. Nurr1 und Pitx3 aktivieren DAT-Promotor-Transkription

9.1.24. DAT-Regulation durch Epigenetik

9.2. Dopamin-Autoregulation

9.2.1. D2-Autorezeptoren

9.2.2. D3-Autorezeptoren: wenig Bedeutung

9.2.3. Dopaminwippe PFC / Striatum

9.2.3.1. Niedriges tonisches Dopamin = hohes (“enthemmtes”) phasisches Dopamin im Striatum

9.2.3.2. Hohes tonisches Dopamin = niedriges phasisches Dopamin im Striatum

9.2.3.3. Extrazelluläres Dopamin aktiviert phasisches Dopamin im PFC

9.2.4. D3-Rezeptoren reduzieren extrazelluläres Dopamin im mPFC

9.2.5. D1-Rezeptoren reduzieren extrazelluläres Dopamin im mPFC

9.2.6. D2-Heterorezeptoren regulieren Dopamin im Striatum

9.3. Externe Dopamin-Regulation

9.3.1 Externe Dopamin-Regulation direkt an Terminals

9.3.1.1. Amygdala reguliert Dopamin direkt an Terminals

9.3.1.2. Glutamat, Acetylcholin, Opioide regulieren Dopamin direkt an Terminals

9.3.2. N-Glykane und DRD2, DRD3

9.4. Regelmechanismen nach Neurotransmittern / Hormonen etc.

9.4.1. Dopamin - Dopamin Autoregulation

9.4.1.2. D2-Autorezeptoren hemmen phasisches Dopamin

9.4.1.3. Dopaminwippe PFC / Striatum

9.4.1.3.1. Niedriges tonisches Dopamin = hohes (“enthemmtes”) phasisches Dopamin im Striatum

9.4.1.3.2. Hohes tonisches Dopamin = niedriges phasisches Dopamin im Striatum

9.4.1.4. e-DA aktiviert phasisches DA im PFC

9.4.1.5. DA-Regulation direkt an Terminals

9.4.1.5.1. Amygdala reguliert DA direkt an Terminals

9.4.1.5.2. Glutamat, Acetylcholin, Opioide regulieren DA direkt an Terminals

9.4.1.6. D3-Rezeptoren reduzieren e-DA im mPFC

9.4.1.7. D1-Rezeptoren reduzieren e-DA im mPFC

9.4.2. Noradrenalin

9.4.2.1. e-NE beeinflusst DA-Aufnahme und e-DA

9.4.2.2. α2-Adreno-Autorezeptoren hemmen DA im PFC

9.4.2.3. α2-Adrenozeptoren hemmen DA im Nucleus accumbens

9.4.3. Glutamat

9.4.3.1 Stickoxid erhöht via Glutamat tonisches Dopamin im Striatum

9.4.4. Acetylcholin

9.4.4.1. β2-Nikotinrezeptor-Agonisten verringern tonisches und erhöhen phasisches Dopamin im Striatum

9.4.4.1.1. Acetylcholin

9.4.4.1.2. Nikotin

9.4.4.2. β2-Nikotinrezeptor-Antagonisten verringern phasisches Dopamin im Striatum

9.4.4.2.1. Dihydro-β-erythroidine (DHβE)

9.4.4.2.2. Eierstockhormone

9.4.4.3. Acetylcholin bewirkt phasische Dopaminausschüttung im Striatum

9.4.4.4. Acetylcholin aktiviert dopaminerge Nervenzellen in VTA

9.4.5. TAAR1 hemmt Dopamin

9.4.6. Adenosin hemmt Dopamin