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2. Stress nach Dauer: Langanhaltender, chronischer Stress

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2. Stress nach Dauer: Langanhaltender, chronischer Stress

Hier stellen wir Untersuchungen über die Schädlichkeit von langfristigem Stress dar, die nicht auf das Alter der Betroffenen abstellen. Langfristiger Stress bewirkt bei Menschen jeden Alters neurologische Schäden, auch wenn diese Schädigungen bei älteren Menschen regelmäßig nicht die für AD(H)S typische allgemeine Veränderung der Stresstriggerlevel bewirken, sondern andere Schadensbilder zeigen.

Dauerstress (lange anhaltender Stress) und zu intensiver Stress (Trauma) können die neuronalen Stresssysteme dauerhaft schädigen.12

Akuter (kurzzeitiger) Stress erhöht das Dopaminniveau im PFC.34
Chronischer schwerer Stress verringerte dagegen das Dopaminniveau im PFC3 und führte zu einem Verlust dopaminerger Zellen in Hypothalamus, VTA und Substantia nigra, sowie zu einem Verlust noradrenerger Zellen im Locus coeruleus.5 In der Folge verringerte sich das Dopaminniveau im Striatum um rund 40 % in Woche 4 und 8. Serotonin war im Striatum nach 4 Wochen um 25 % und nach 8 Wochen um 15 % verringert.
Vor diesem Hintergrund ist es wenig verwunderlich, dass chronischer Stress sehr ähnliche Symptome hervorruft wie das ebenfalls durch Dopaminmangel gekennzeichnete AD(H)S.

2.1. Schadensmechanismen von chronischem Stress

2.1.1. Downregulation / Upregulation

2.1.1.1. Downregulation (Rezeptordesensibilisierung): Grundprinzip

Neurotransmittersysteme sind dazu da, Signale im Gehirn zu übertragen. Ist der Neurotransmitterspiegel optimal, funktioniert auch die Signalübertragung optimal. Ein zu geringer Neurotransmitterspiegel stört die Signalübertragung in etwa genau so wie ein zu hoher Neurotransmitterspiegel.

Neurotransmitter werden von der sendenden Nervenzelle (Präsynapse) in den synaptischen Spalt abgegeben und dort von Rezeptoren der empfangenden Synapse (Postsynapse) aufgenommen. Danach wird der Neurotransmitter von der Empfangssynapse wieder in den synaptischen Spalt zurückgegeben und von der sendenden Synapse über die Transporter wieder aufgenommen und bis zur nächsten Verwendung in die Vesikel eingelagert.
Wird nun für eine längere Zeit zu viel eines Neurotransmitters ausgeschüttet, führt dies zu einer Desensibilisierung der Rezeptoren der Empfangssynapse (Downregulation).

Mittels Down- (bzw. Up-)Regulation wirkt der Körper überschiessenden (bzw. verminderten) Spiegeln eines Botenstoffs entgegen.

Eine Downregulation erfolgt in mehreren Stufen, die je nach Intensität und Dauer des Neurotransmitter-Überangebots nacheinander stattfinden.6

  1. Desensibilisierung
  2. Rezeptorinternalisierung
  3. Rezeptorrückbildung
  4. Änderung der Expression der Rezeptor mRNA (epigenetische Änderung der Genexpression)

Dies passiert vergleichbar bei Nikotin-, Alkohol oder Drogenmissbrauch. Der Entzug bewirkt dann Entzugserscheinungen, weil die desensibilisierten Rezeptoren nun zu wenig von den jeweiligen (nun nicht mehr künstlich erhöhten) Neurotransmittern erhalten. Nach einigen Wochen Entzug erholen sich die dort relevanten Neurotransmittersysteme, indem sich die Rezeptoren nach und nach wieder sensibler werden.

Leider gibt es keine Hinweise darauf, dass ein Entzug von Stress dazu führen könnte, dass sich die bei AD(H)S geschädigten Stressregulationssysteme wieder regenerieren würden. Dies ist auch nicht besonders wahrscheinlich, da es sich bei AD(H)S in der Regel nicht um die Folge von chronischem Stress handelt, sondern um eine Wirkung bestimmter Genvarianten, die den Dopamin- und Noradrenalinspiegel ebenso verringern, wie es ganz ähnlich auch chronischer Stress bewirkt.

AD(H)S könnte man in der Außenwirkung auch als extreme Überempfindlichkeit der Stresssysteme beschreiben. Dennoch dürfte selbst ein sehr weitgehender Stressentzug nicht so erfolgen können, dass eine angemessene Teilnahme am Leben möglich bleibt. Einen Menschen davon abzuhalten, jemals wieder Stress zu haben, ist nahezu unmöglich – und in gewisser Weise unsinnig. Denn Stress ist eine grundsätzlich sehr gesunde Reaktion (siehe: Stressnutzen).

Weiter können AD(H)S-Gene und zusätzlicher chronischer Stress gemeinsam eine Verstärkung der Symptome bewirken. Denkbar wäre ein subklinisches AD(H)S, das durch hinzutretenden chronischen Stress den Schweregrad eines AD(H)S-Störung erreicht. Dieses Bild deckt sich mit Berichten, wonach bei AD(H)S-Betroffenen die erfolgreiche Behandlung einer komorbiden Rhinitis die AD(H)S-Symptomatik deutlich verbessern konnte, oder dass die Beseitigung einer Lebensmittelunverträglichkeit durch entsprechende Diät gleiches bewirkte. Möglicherweise liegt hier auch ein Schlüssel zum Verständnis von late onset AD(H)S.

In jedem Fall dürfte für AD(H)S-Betroffene die Entwicklung eines Bewusstseins, dass chronischer Stress ihr ärgster Feind ist, sicherlich therapeutisch hilfreich. Akuter Stress hingegen - wohl dosiert - kann durchaus hilfreich sein.

Diesem Mechanismus entsprechend kann eine zu hohe und zu lange Ausschüttung von Zytokinen zu einer verminderten Empfindlichkeit von Immunzellen auf die entzündungshemmende Wirkung von Glucocorticoiden beitragen.7 Cytokinpfade wie p38 MAPK bewirken ausserdem eine Unterbrechung der Glucocorticoid-Rezeptor-Kommunikation.89

2.1.1.1.1. Downregulation bei Stress: Desensibilisierte Cortisolrezeptoren verhindern Stresssystemabschaltung = AD(H)S

Cortisol vermittelt nach seiner Ausschüttung zunächst die Stresssymptome, indem es viele Organe und Gehirnbereiche alarmiert. Danach aber hat ein hoher Cortisolspiegel die Wirkung, das Stresssystem wieder herunterzufahren, weil Stress eben ein Ausnahmezustand ist – ein System, das auf 100% ausgelegt ist, nimmt bei dauerhaften 130% irgendwann Schaden.

Da jedoch die (Gluco-)Corticoidrezeptoren nach lang anhaltendem Stress aufgrund Downregulation weniger sensibel sind, nehmen sie dieses Signal nicht wahr. Die Abschaltung der Stresssysteme bleibt aus.10 In der Folge bleiben die CRH-Werte dauerhaft überhöht und lösen die von CRH vermittelten Symptome dauerhaft aus. Dieser Mechanismus ist für Depression bereits dargelegt.117

Die Cortisolantwort bei AD(H)S auf einen akuten Stressor unterscheidet sich nach Subtypen. Der ADHS-Subtyp und der Mischtyp (mit Hyperaktivität) zeigen häufig eine verringerte Cortisolstressantwort, während der ADS-Subtyp sehr häufig eine überhöhte Cortisolantwort auf einen akuten Stressor zeigt.
Die HPA-Achse / Stressregulationsachse.

Das genaue Verständnis, bei welchem Subtyp welches Stresshormonsystem welche Veränderung erfahren hat, könnte den zentralen Schlüssel für die zukünftige Behandlung von AD(H)S darstellen.

2.1.1.1.2. Downregulation bei chronischem Stress: Glutamatrezeptoren im mPFC

Chronischer unverhersagbarer Stress führt bei Mäusen zu einer Deregulierung des Glutamathaushalts mit der Folge einer Downregulation der Glutamatrezeptoren im mPFC.12 Dies korreliert zudem mit Taskwechselproblemen.
Eine Downregulation von Glutamatrezeptoren deutet auf einen überhöhten Glutamatspiegel hin. Dies deckt sich schlüssig mit der Tatsache, dass chronischer Stress den GABA-Spiegel verringert. GABA hemmt Glutamat.

2.1.1.1.3. Downregulation bei chronischem Stress: Dopamin-D2-Rezeptoren im mesolimbischen System

Chronischer unvorhersehbarer milder Stress bewirkte in mehreren Studien bei 70 % der Ratten Anhedonie, ein typisches von chronischem mildem Stress ausgelöstes Depressionssymptom. 30 % der Ratten erwiesen sich als stressresilient.1314
In einer Studie zeigte sich bei den stressresilienten Ratten nach 2 Wochen eine Downregulation von D2-Rezeptoren im gesamten Gehirn, mit Ausnahme der medialen VTA (Rückgang des Rezeptorproteins). Dabei handelte es sich offenbar um eine Internalisierung der Rezeptoren, denn die Rezeptor-mRNA (Expression) blieb unverändert.
Bei den stressreaktiven Ratten zeigte sich diese Downregulation nach 5 Wochen. Während die stressempfindlichen Ratten keine Veränderung der Rezeptor-mRNA-Expression zeigten, erhöhte sich diese bei den stressresilienten Ratten nach 5 Wochen, sodass der Expressionsanstieg nach 5 Wochen die Anzahl der D2-Rezeptoren ausgeglichen hatte. Die stressresilienten Ratten zeigten damit eine starke neurobiologische Plastizität der Dopamin-D2-Rezeptordichte und der mRNA-Expression, im Gegensatz zu den stressempfindlichen Tieren.14
Eine andere Studie fand keinen Zusammenhang zwischen der stressbedingten Anhedonie und Unterschieden13

  • im ventralen Striatum zu
    • D1-Expression
    • D2-Expression
    • Enkephalin
    • Dynorphin
    • NMDA-NR2B-Rezeptor
  • im Gyrus dentatus zu
    • BDNF Expression
  • im paraventrikularen Nucleus des Hypothalamus zu
    • CRH
    • Arginin / Vasopressin

Unterschiede ergaben sich bei Anhedonie

  • im CA3 des ventralen Hippocampus:
    • Upregulierung der BDNF-mRNA in der stressresilienten Gruppe
    • Downregulierung der VEGF-mRNA (Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) in der stressempfindlichen Gruppe.

Weiter fand sich bei den stressresistenten Ratten eine Aktivierung der HPA-Achse.

Antidepressiva erhöhen die D2-Rezeptor-Expression, was ein Element ihrer antidepressiven Wirkung beschreiben könnte.15

2.1.1.2. Upregulation

Bei Upregulation ist der selbe Anpassungsmechanismus am Werk, der versucht, langfristige Schwankungen von Neurotransmitter- oder Hormonspiegeln auszugleichen. Während Downregulation eine Anpassung an zu hohe Neurotransmitter-/Hormonspiegel ist, ist Upregulation die Folge eines zu niedrigen Neurotransmitter-/Hormonspiegels. Auf langfristig zu niedrige Spiegel reagieren die Rezeptorsysteme mit einer Erhöhung der Rezeptoranzahl bzw. einer Sensibilisierung der Rezeptoren.

2.1.2. Unspezifische, dauerhaft erhöhte Erregbarkeit von Nervenzellen (Grundprinzip)

Aldenhoff beschrieb bereits 1990 ein Modell, das das Entstehen von erhöhter Erregung von Nervenzellen als krankhaften Dauerzustand erklären könnte.
Wird eine Nervenzelle in bestimmter Weise (mit einer bestimmten Frequenz) synaptisch erregt, kann eine länger andauernde Potenzierung der synaptischen Übertragung entstehen (Long-term-potentation = LTP). Bindet ein Ligand an den NMDA-Rezeptor (NMDA = N-Methyl-D-Aspartate) während gleichzeitig eine Membrandepolarisation erfolgt, führt dies zu einem überdurchschnittlichen Kalziumstrom. Derart überhöhte Kalziumströme bewirken eine Verselbstständigung der Phosphorrylierungsprozesse, die in der Folge unabhängig von Kalzium ablaufen. Dies ist der grundlegende Mechanismus für die Steigerung synaptischen Übertragung und dürfte die Grundfunktion von Lernprozessen darstellen.16

Hypercortisolismus ist bei vielen psychischen Erkrankungen ein endokriner Befund.17
Bei ADS besteht nach unserem Verständnis ein hypercortisolerges Ungleichgewicht der Stresssysteme.

Bei Stress wird im Hypothalamus das Stresshormon CRH freigesetzt. Dieses wirkt auf Zellen des Hippocampus erregend, indem es die kalziumabhängige Kaliumleitfähigkeit vermindert.

2.1.2.1. Noradrenalinausschüttung von äußeren Reizen entkoppelt

Erhöhte Dosen von CRH über längere Zeit bewirken, dass die erregende Wirkung sich dauerhaft manifestiert. Das heißt, dass unabhängig von der Anwesenheit von CRH ein gesteigertes zelluläres Erregungsniveau erhalten bleibt.18

Die der Aufmerksamkeit dienende phasische Aktivität von Zellen des Locus coeruleus ist eine Reaktion auf von außen eingehende Signalreize. Diese lösen im Locus coeruleus eine Entladung aus (Noradrenalinausschüttung), der (im Interesse des Signal-Rausch-Abstands) eine Aktivitätspause folgt.
Eine höhere Menge an CRH steigert zunächst die Erregbarkeit und damit die Noradrenalinfreisetzung. Eine dauerhaft erhöhte Menge an CRH entkoppelt jedoch die Noradrenalinfreisetzung auf Dauer vom phasischen Stimulus. Noradrenalin wird dann unabhängig von eingehenden Reizen ausgeschüttet. Dies führt zu einer Verschlechterung des Signal-Rausch-Abstands, was kognitive Funktionen stören kann.19

Daneben steigt die stressbedingte Noradrenalinausschüttung mit der Häufigkeit einer Stresserfahrung. Bei wiederholten Stresserfahrungen ist die stressbedingt ausgeschüttete Noradrenalinmenge höher als bei der ersten Stresserfahrung.20

2.1.2.2. CRH-Rezeptor-Downregulation verringert Stresssystemhemmung und führt zu unspezifischer Erregbarkeit

Eine dauerhaft überhöhte Freisetzung von CRH und/oder Corticosteroiden (Cortisol) führt zugleich zu einer Rückbildung der entsprechenden Rezeptoren (Downregulation). Damit tritt neben die dauerhaft erhöhte erregende Wirkung des CRH zugleich eine verringerte Hemmung aufgrund der Rückbildung der Corticosteroid-Rezeptoren. Auch dies führt zu einer gesteigerten unspezifischen psychophysiologischen Erregbarkeit.21

Der Mechanismus der Downregulation dürfte durch die dauerhaft erhöhten Noradrenalinwerte auch eine Downregulation der Noradrenalinrezeptoren (Adrenozeptoren) bewirken.

2.1.3. Neurotoxische Wirkungen von Stresshormonen bei chronischem Stress

2.1.3.1. Glucocorticoide (Cortisol)

Siehe hierzu Neurotoxische Wirkungen von Glucocorticoiden (Cortisol) bei langanhaltendem Stress im Beitrag Cortisol im Abschnitt Hormone bei AD(H)S im Kapitel Neurologische Aspekte.

2.1.3.2. CRH

Siehe hierzu Neurotoxische Wirkungen von CRH bei langanhaltendem Stress im Beitrag CRH im Abschnitt Hormone bei AD(H)S im Kapitel Neurologische Aspekte.

2.1.4. Veränderte Genexpressionen durch chronischen Stress

Stress hat je nach Dauer unterschiedliche Auswirkungen auf ein und dasselbe Gen. Kurzzeitiger Stress wirkt anders als mittellanger Stress und lang anhaltender Stress führt zu wiederum anderen Genexpressionen.

  • Bei Stress sind vornehmlich die Katecholamin-Neurotransmittersysteme betroffen. Das TYH-Gen reguliert die Tyrosinhydroxylase, die in den Nebennieren und im Gehirn produziert wird. Tyrosinhydroxylase (TYH) ist das Enzym, das die Umwandlung der Aminosäure L-Tyrosin in die Aminosäure Levodopa katalysiert, aus dem Adrenalin, Dopamin und Noradrenalin entstehen. Dies ist somit der geschwindigkeitsbestimmende Reaktionsschritt bei der Biosynthese der Katecholamine.22
  • Langanhaltender Stress bewirkt bei erwachsenen Mäusen eine chronifizierte Demethyliserung des CRH-Gens.23
  • Stress bewirkt, je nach Dauer, dass unterschiedliche Transkriptionsfaktoren des TYH-Gens adressiert werden:
    • Kurzzeitiger Stress (3 Minuten) bewirkt die Phosphorylierung von CREB-1 und Jun
    • Mittlerer Stress (30 – 120 Minuten) bewirkt die de novo Synthese von Transkriptionsfaktoren wie c-fos und EGR1
    • Langanhaltender Stress aktiviert EGR1 und FRA224

Je nach Dauer des Stresses wird das TYH-Gen somit anders exprimiert. Dies äußert sich in anderer Genaktivität, was die Adrenalin-, Dopamin- und Nordrenalinverfügbarkeit verändert.

2.1.5. Atrophie in verschiedenen Gehirnbereichen

Chronischer unvorhersagbarer Stress verursacht bei Ratten Atrophie (Gewebeschrumpfungen) in etlichen Gehirnbereichen:25

  • verschiedene kortikale Areale
    • prälimbischer Cortec
    • cingulärer Cortex
    • insularer Cortex
    • retrosplenzieller Cortex
    • somatosensorischer Cortex
    • motorischer Cortex
    • auditorischer Cortex
    • perirhinalentorhinaler Cortex
  • Hippocampus
  • dorsomediales Striatum
  • Nucleus accumbens
  • Septum
  • Bettkern der Stria terminalis
  • Thalamus
  • mehrere Hirnstamm-Kerne.

Zugleich erhöht sich die funktionale Konnektivität innerhalb eines aus diesen Regionen bestehenden Netzwerks.

Es zeigten sich Gruppen aus High-Stressrespondern und Low-Stressrespondern.25

  • High Responder (stressempfindliche Tiere) zeigten eine lokale Atrophie des ventralen Tegmentums und eine Zunahme der funktionellen Konnektivität zwischen diesem Bereich und dem Thalamus sowie weiteren Gehirnregionen, die das kognitive System mit dem Fight- or Flight-System verbinden.
  • High-Stress-Responder und Low-Stress-Responder unterschieden sich weiter anhand der funktionellen Konnektivität in einem Netzwerk zwischen Hirnstamm und limbischen System. Diese sollen die ersten bekannten potentiellen bildgebenden prädiktiven Biomarker für die Resilienzgefährdung eines Individuums gegenüber Stressbedingungen darstellen.

2.2. Konkrete Schäden durch chronischen Stress

2.2.3. Veränderung des dopaminergen Systems durch chronischen Stress

Das mesopräfrontale dopaminerge System ist besonders anfällig für chronischen Stress.

Chronischer Stress führt zu einer Downregulation des mesolimbischen Dopaminsystems.2627

  • Abstumpfung der dopaminergen Reaktion auf akuten Stress.282930
  • Abfall des tonischen Dopamins im Nucleus accumbens unter den Ausgangswert vor erstmaligem Auftreten des Stressors, bis der Stressor endet. Dies entspricht der primären und sekundären Beurteilung eines nicht beseitigbaren Stressors durch das Individuum.31
  • Akuter und wiederholter Stress aktivieren das gesamte Dopaminsystem, das insbesondere das assoziative (dorsale) Striatum adressiert, das für die Objektschärfe wichtig ist, während bei chronisch stressinduzierter Depression das Abstumpfen der Dopaminreaktion hauptsächlich in den Nervenzellen auftritt, die in das ventromediale Striatum projizieren, wo belohnungsbezogene Variablen verarbeitet werden28

Chronischer Stress scheint je nach Stressor unterschiedliche Wirkungen zu entfalten:

  • Chronischer unkontrollierbarer Stress bewirkt eine Downregulation der dopaminergen mesolimbischen Bahnen mit einer Veringerung des Dopaminspiegels im Nucleus accumbens mit der Folge einer verringerten Sensitivität für Belohungen und anhedonischen Verhaltensweisen.27
    • Dies entspricht den bei AD(H)S bekannten Verändeurngen der verringerten Dopaminspiegel und und der desensibilisierten Belohnungserwartung. Neurophysiologische Korrelate von Belohnung bei AD(H)S Akuter Stress erhöht dagegen bei Gesunden den Dopaminspiegel (auch) im Nucleus accumbens während der Belohnungserwartung.32
  • Chronischer Lärmstress verursachte Dopaminverringerungen im PFC und verschlechterte die Leistung bei verzögerten Reaktionen, nicht aber die Leistung bei unverzögerten Reaktionen.33
  • Chronischer Kältestress sensibilisierte dopaminerge und noradrenerge Neuronen im PFC, wohl aber nicht dopaminerge subkortikale Nervenzellen.34 Chronischer milder Kältestress verringert die dopaminerge Reaktion auf akuten Stress, scheint aber keinen unmittelbaren Einfluss auf die Wahrnehmung von Belohungen zu nehmen.35
  • Chronischer psychosozialer Stress bewirkte unter anderem eine Verzögerung der Aktivierung des Arbeitsgedächtnisses.36
  • Chronischer Stress scheint eine Beeinträchtigung des Arbeitsgedächtnisses über einen hypodopaminergen Mechanismus im PFC hervorrzurufen.37
2.2.1.1. Dopaminveränderungen durch chronischen Immobilisationsstress

Ratten wurden pber längere Zeit 8 Stunden am Tag, 5 Tage die Woche gefesselt. Der hierdurch ausgelöste chronischer schwere Stress führte zu einem Verlust dopaminerger Zellen in:5

  • Hypothalamus (hier: Nucleus arcuatus): Verlust dopaminerger Zellen
    • in der 2. Woche um 11 %
    • in der 4. Woche um 38 %
    • in der 8. Woche um 56 %.
    • in der 16. Woche um 57 %.
  • VTA: Verlust dopaminerger Zellen
    • in der 2. Woche um 10 %
    • in der 4. Woche um 19 %
    • in der 8. Woche um 40 %.
    • in der 16. Woche um 41 %.

Chronischer Immobilisationsstress Stress führte weiter zu einem Verlust dopaminerger Zellen in der Substantia nigra;38

  • Substantia nigra: Verlust dopaminerger Zellen
    • in der 2. Woche um 18 %
    • in der 4. Woche um 30 %
    • in der 8. Woche um 40 %.
    • in der 16. Woche um 60 %.

In der Folge verringerte sich das Dopaminniveau im Striatum um rund 40 % in Woche 4 und 8. Serotonin war im Striatum nach 4 Wochen um 25 % und nach 8 Wochen um 15 % verringert.

2.2.1.2. Dopaminveränderungen durch unausweichlichen Schmerzstress

Ratten, die 3 Wochen lang unausweichliche Stromschläge erhielten, zeigten noch Wochen nach dem letzten Stressor eine verringerte Dopaminausschüttung im Nucleus accumbens.39 Im mPFC waren die 3 Tage nach dem letzten Stress noch verringerten Dopamin- und Serotoninwerte nach 14 Tagen wieder hergestellt (Serotonin) bzw. überhöht (Dopamin).

2.2.1.3. Dopaminveränderungen durch chronischen psychosozialen Stress

Chronischer Stress verringert die dopaminerge Aktivität des Striatums langfristig. Institutionelle Vernachlässigung, frühkindlicher Stress oder Misshandlung hemmen die striatale Belohnungsfunktion, die dopaminerg vermittelt wird.40414243 Eine langfristige Exposition gegenüber psychosozialem Stress korreliert mit einer Downregulation von:28

  • Dopamin
    • insbesondere im Striatum
  • autonomen und endokrinen Systemen

Ob früher lang anhaltender Stress den Dopaminspiegel im Striatum stets verringert, ist offen. Auch in Bezug auf Psychosen, die mit einem erhöhten Dopaminspiegel im Striatum einhergehen, wird berichtet, dass diese häufig mit frühen lang anhaltenden Stresserfahrungen korrelierten.44
Möglicherweise könnte dies von der bestehenden Gendisposition, dem Zeitpunkt der Stresseinwirkung oder der Art des Stressors abhängen.

Eine Studie fand, dass bei Probanden mit niedriger langfristiger psychosozialer Stressexposition die Dopaminsynthese bei akutem Stress anstieg, während bei Probanden mit einer langfristigen Exposition gegenüber psychosozialen Widrigkeiten (im Sinne einer Aufsummierung lebenslänglicher psychosozialer Stresserfahrungen) die dopaminerge Stressantwort im Striatum verringert war. Die niedrigere dopaminerge Stressreaktion im Striatum korrelierte zudem mit einer erhöhten subjektiven Reaktion auf akuten psychosozialen Stress.28

Bei Ratten bewirkte 4-maliger psychosozialer Stress binnen 10 Tagen eine Sensibilisierung der Dopaminantwort, während chronischer 5-wöchiger psychosozialer Stress eine Abflachung der Dopaminantworte im Nucleus accumbens verursachte.45
Dies entspricht unserer Hypothese, dass die Symptome von chronischem Stress und AD(H)S zumindest mit den verringerten Dopaminspiegeln im Striatum ein übereinstimmendes neurophysiologisches Korrelat besitzen.

2.2.1.4. Chronischer Stress beeinträchtigt Arbeitsgedächtnis durch Dopaminmangel via D1-Rezeptor

Während akuter Stress die im dlPFC ansässigen Exekutivfunktionen über erhöhte Dopaminspiegel beeinträchtigt,46 bewirkte chronischer Stress verringerte Dopaminspiegel im PFC, welche die Funktion des Arbeitsgedächtnisses im dlPFC und damit der Exekutivfunktionen beeinträchtigen. Dabei induzierte chronischer Stress eine deutliche Verringerung der Dopaminübertragung und eine Erhöhung der Dopamin-D1-Rezeptordichte im PFC und beeinträchtigte zugleich das räumliche Arbeitsgedächtnis. Diese Gedächtnisstörung wurde durch Infusionen eines spezifischen D1-Rezeptor-Agonisten in den PFC verbessert. Eine Vorbehandlung mit einem D1-Rezeptorantagonisten verhinderte die Verbesserung durch den D1-Rezeptor-Agonisten. Chronischer Stress scheint daher durch Dopaminmangel im PFC über den D1-Rezeptor eine Beeinträchtigung des Arbeitsgedächtnisses zu bewirken.47

2.2.1.5. Milder und schwerer chronischer Stress verringern Dopaminspiegel

Eine Exposition gegenüber milden Stressoren erhöhte die dopaminerge Aktivität, während schwere chronische Stressoren eine verringerte dopaminerge Aktivität bewirkten.48 Nach einer anderen Quelle korrelierte chronischer milder Stress, wie er z.B. als Depressionsmodell bei Tieren genutzt wird, mit einer Dopaminverarmung im Gehirn und war mit dopaminerg wirksamen Substanzen (hier: Pramipexol) therapierbar.49

2.2.2. Erhöhtes ΔFosB in den Belohnungsschaltkreisen

ΔFosB (DeltaFosB) ist eine verkürzte Form des Transkriptionsfaktors FosB. ΔFosB gilt als molekularer Marker für eine chronische Stimulation der Belohnungsschaltkreise, stressbedingte Neuroplastizität und Sensibilisierung für Psychostimulanzien.50 Direkt nach singulärem Stress ist ΔFosB kaum nachweisbar, summiert sich aber aufgrund seiner Langlebigkeit nach wiederholtem sozialem Stress oder wiederholter Drogengabe erheblich auf. Auch chronischen psychosozialen Stress erhöhte sich die Anzahl von ΔFosB-Neuronen im PFC, Nucleus accumbens und der Amygdala von Ratten für 3 Wochen deutlich.5152 Erhöhtes ΔFosB in den Belohnungsschaltkreisen steigert die Empfindlichkeit gegenüber Psychostimulanzien wie Kokain.53 ΔFosB reguliert die Expression vieler mit der Neuroplastizität zusammenhängender Gene in den Belohnungsschaltkreisen nach chronischer Drogenexposition.54

2.2.3. Schädigung der Amygdala (verstärkte Ängstlichkeit)

2.2.3.1. Vergrößerung der Amygdala durch Serinprotease “tissue-plasminogen factor”

Bei Dauerstress wird die Serinprotease “tissue-plasminogen factor” in der Amygdala vermehrt exprimiert. Das führt zu einer Vergrößerung der Amygdala, was eine verstärkte Ängstlichkeit bewirkt.55

Es ist empirisch anerkannt, dass Stress eine (Mit-)Ursache von Angst- und Furchtstörungen (z.B. Posttraumatische Belastungsstörung, Phobien, Panikattacken, generalisierte Angststörungen) und Depressionen ist.56

2.2.3.2. Amygdala-Neuronen werden übererregbar

Chronischer Stress führt dazu, dass die Hauptausgangsneuronen der basolateralen Amygdala übererregbar werden.57
Mehr hierzu oben unter Unspezifische dauerhaft erhöhte Erregbarkeit von Nervenzellen (Grundprinzip).

2.2.4. Schädigung des Hippocampus (Lern- und Gedächtnisstörungen)

Chronischer Stress beeinträchtigt den Hippocampus.58 Der Hippocampus ist – wie die Amygdala – an der Steuerung der HPA-Achse und damit an der Regulierung des CRH-Ausstoß beteiligt.59 Eine Schädigung des Hippocampus verschlechtert daher die Steuerbarkeit der HPA-Achse.606162 Der Hippocampus wirkt vornehmlich hemmend auf die HPA-Achse.

Der Hippocampus ist eine der empfindlichsten und formbarsten Regionen des Gehirns und sehr wichtig für Lern- und Gedächtnisprozesse. Innerhalb des Hippocampus werden Signale vom entorhinalen Cortex an den Gyrus dentatus durch die Verbindungen zwischen dem Gyrus dentatus und den pyramidalen Neuronen CA3 geroutet. Ein einzelnes Neuron adressiert im Durchschnitt 12 CA3-Neuronen, wobei jedes CA3-Neuron über Axon-Kollaterale im Schnitt 50 weitere CA3-Neuronen sowie 25 inhibitorische Zellen adressiert. Daraus ergibt sich eine 600-fache Verstärkung der Anregung sowie eine 300-fache Verstärkung der Inhibition.63 Die hohe Signalverstärkung macht den Hippocampus besonders anfällig.56

Ein moderater Anstieg von Cortisol unterstützt die Gedächtnisbildung durch erhöhte Erregung des Hippocampus. Ein starker Cortisolanstieg (wie durch die stressbedingte Aktivität der HPA-Achse) stört diese Funktionen des Hippocampus.646566

Keimdrüsen-, Schilddrüsen- und Nebennierenhormone modulieren Veränderungen in der Synapsenbildung und in der dendritischen Struktur des Hippocampus, was das Volumen des Gyrus dentatus (Teil des Hippocampus) im Kindes- und Erwachsenenalter beeinflusst.63

Langfristig erhöhte Cortisolspiegel schädigen den Hippocampus.6267

2.2.4.1. Frühe lange Stresserfahrungen bewirken verkleinerten Hippocampus bei Erwachsenen

Erwachsene, die als Kinder frühe intensive Stresserfahrungen erlitten haben, zeigen eine Verringerung des Hippocampusvolumens.68697071
Auch bei Kindern mit frühen Stresserfahrungen ist der Hippocampus verkleinert.7273

Hippocampusvolumenverkleinerungen bei Kindern durch frühzeitigen Stress sind permanenter als Hippocampusvolumenverringerungen durch akuten Stress bei Erwachsenen.7475

Chronischer Stress durch Eintauchen in Wasser oder durch Immobilisierung bewirkt bei Ratten eine neuronale Degeneration des Hippocampus.7677

2.2.4.2. Zellschichtunregelmäßigkeiten

Chronische Cortisolgabe bewirkte bei Primaten Zellschichtunregelmäßigkeiten im Hippocampus.78

2.2.4.3. Soma-Schrumpfung und -kondensation

Chronische Cortisolgabe bewirkte bei Primaten im Hippocampus eine Schrumpfung und Kondensation (Verdichtung) des Zytosoma (Zellkörper).78

2.24.4. Kernpyknose

Cortisol bewirkt bei Primaten im Hippocampus Kernpyknose (Verdichtung des Chromatins im Zellkern und gleichzeitige Schrumpfung der Kernmembran).78

2.2.4.5. Dauerstress verkleinert apikale Dendritenbäume im Hippocampus

Langanhaltender massiver Stress bewirkt eine Verkleinerung des apikalen (apikal: zum Cortex zeigenden) Dendritenbaums (Dendriten: Zellfortsätze von Nervenzellen) von Pyramidenzellen in den Regionen CA1 und CA3 des Hippocampus. Der apikale Dendritenbaum hat dadurch weniger Verzweigungen und eine geringere Gesamtlänge.7963 Diese Wirkung wird durch Cortisol vermittelt.7867

Sind die Nervenzellen des Hippocampus aufgrund der verkleinerten Dendriten in ihrer Aktivität beeinträchtigt, verringert das die Fähigkeit des Hippocampus zur Stresskontrolle.
Dies kann in einen Teufelskreis führen, bei dem der immer schlechter kontrollierte Stress zu einer immer größeren und längeren Cortisolausschüttung führt, die den Hippocampus immer weiter beeinträchtigt und dessen Stresskontrolle immer weiter reduziert.56

2.2.4.6. Dauerstress verändert Zelladhäsionsmoleküle im Hippocampus

Dauerstress verändert Zelladhäsionsmoleküle (Immunglobulin-Proteine), die bei der

  • Entwicklung des Nervensystems,
  • plastischer Veränderung des Gehirns,
  • Kontaktvermittlung zwischen Präsynapse und Postsynapse mitwirken
    und die ausserdem
  • Signalmoleküle sind.

Dauerstress verringert die Transkription des Zelladhäsionsmoleküls NCAM-140. Dies bewirkt eine Verkleinerung des Hippocampus.56

2.2.4.7. Akuter wie chronischer Stress unterdrückt die Neurogenese von Zellen im Gyrus dentatus des Hippocampus

Glucocorticoide (Cortisol), exzitatorische Aminosäuren und N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptoren sind an der Beeinträchtigung der Neurogenese von Zellen im Gyrus dentatus (Teil des Hippocampus) sowie am neuronalen Tod durch Anfälle und Ischämie von Zellen im Gyrus dentatus beteiligt. Der menschliche Hippocampus erleidet bei einer Reihe von Störungen, zu denen die genannten gehören, eine selektive Atrophie, begleitet von Defiziten in der deklarativen episodischen, räumlichen und kontextuellen Gedächtnisleistung. Aus therapeutischer Sicht ist es wichtig, zwischen einem permanenten Zellverlust und einer reversiblen Atrophie zu unterscheiden.70

2.2.4.8. Cortisol verstärkt Glutamat-Wirkung an NMDA-Rezeptoren im Hippocampus

Cortisol verstärkt die Wirkung des erregenden Neurotransmitters Glutamat an NMDA-Rezeptoren. Dies verstärkt erstens den Calcium-Einstrom in Neuronen des Hippocampus und beeinflusst zweitens das Serotoninsystem des Hippocampus hin zu vermehrter Exzitation.79
Dieser Mechanismus verbessert grundsätzlich das Lernen. Bei einer zu starken oder zu langen Cortisolbelastung wird der Hippocampus jedoch dadurch geschädigt.56

2.2.4.9. Noradrenalin erhöht

Chronischer Stress durch Bewegungseinschränkung bewirkte im Hippocampus von Ratten:80

  • Noradrenalin erhöht um 104 %
  • Noradrenalin-Transporterverringert um 16 %
  • DBH (Dopamine-β-Hydroxylase) erhöht um 30 %
  • VMAT2 erhöht um 11 %
  • BDNF erhöht um 11 %

Chronischer Immobilisationsstress Stress führte zuerst zu einem Anstieg und nachfolgend zu einem Verlust noradrenerger Zellen im Locus coeruleus:38

  • Locus coeruleus: Veränderung noradrenerger Zellen
    • am ersten Tag Anstieg um 33 % (akuter Stress)
    • in der 2. Woche Anstieg um 8 % (ab jetzt chronischer Stress)
    • in der 4. Woche Verlust um 6 %.
    • in der 8. Woche Verlust um 24 %.
    • in der 16. Woche Verlust um 30 %.

In der Folge erhöhte sich Noradrenalin im Striatum nach 4 Wochen um 80 % und nach 8 Wochen um 30 %.

2.2.5. Veränderungen im PFC

Cortisol schädigt auf Dauer den PFC.81 Da der PFC an der Hemmung der HPA-Achse (Stressachse) beteiligt ist, führt ein langanhaltend hoher Cortisolspiegel zu einer Beeinträchtigung der Hemmung der HPA-Achse.8283 Auch dies ist ein Teufelskreis.

2.2.5.1. Dauerstress verkleinert apikale Dendritenbäume im PFC

Langanhaltender Stress bewirkt eine Verkleinerung von Neuronen und Dendriten im PFC, indem eine ausgeprägte und anhaltende ERK1 / 2-Hyperphosphorylierung in Dendriten der höheren präfrontokortikalen Schichten (II und III) und eine Reduktion der Phospho-CREB-Expression in verschiedenen kortikalen und subkortikalen Regionen ausgelöst wird.84

2.2.5.2. Cortisol reorganisiert Dendritenbäume in PFC und Hippocampus

Die Veränderungen der Dendritenbäume im PFC durch lang anhaltende hohe Cortisolspiegel ähneln den Veränderungen im Hippocampus.85

2.2.6. Veränderungen im BDNF-System durch chronischen Stress

Wiederholter Sozialstress führt bei Mäusen zu einer lebenslangen Sozialphobie aufgrund von:

  • überhöhtem BDNF-Spiegel im Pfad VTA / Nucleus accumbens86
  • verringertem BDNF-Spiegel im Hippocampus87

Bei Ratten bewirkte episodischer psychosozialer Stress (4 mal in 10 Tagen) eine Erhöhung von BDNF im VTA, während chronischer 5-wöchiger psychosozialer Stress eine abgeflachte BDNF-Antwort verursachte.45

2.2.7. Veränderungen im serotonergen System durch chronischen Stress

Wiederholter chronischer Stress führt bei Mäusen zu Veränderungen der Serotoninausschüttung in den dorsalen Raphekernen bei akutem Stress. Die dadurch bewirkten Verhaltens- und Funktionsanpassungen an chronischen Stress werden anscheinend durch regulatorische Änderungen von microRNA vermittelt.88

2.2.8. Veränderungen im cortisolergen System durch chronischen Stress

Neben Veränderungen des dopaminergen und noradrenergen Systems zeigt langanhaltender chronischer Stress auf Veränderungen im cortisolergen System. Chronischer Stress geht regelmäßig mit einem verringerten basalen Cortisolspiegel einher89 (leichter tonischer Hypocortisolismus). Die schematischen Abläufe, wie es zum Zusammenbruch des cortisolergen Systems kommt, finden sich unter Zusammenbruch des Cortisolystems über die Stressphasen im Beitrag Die Stresssysteme des Menschen – Grundlagen von Stress im Kapitel Stress.

Bei AD(H)S ist der basale Cortisolspiegel ebenso verringert. Dies betrifft alle AD(H)S-Subtypen.

2.2.9. Veränderungen des circadianen Systems durch chronischen Stress

Wiederholter Stress führt zu Veränderungen des circadianen Rhythmus. Nur gelegentlicher Stress hat nur geringe Auswirkungen auf das Taktsystem. Stresssignale, die häufiger auftreten, desynchronisieren die verschiedenen Zell- und Gewebeuhren im Körper.9091

Wird der circadiane Rhythmus (hier: des Cortisoltagesspiegels) künstlich nivelliert, führt dies zu einer abgeschwächten Abschaltung der HPA-Achse (dort mindestens von ACTH).9293
Nach unserem Verständnis sind der ADHS- und der Mischtyp häufig durch Abschaltprobleme der HPA-Achse geprägt.

Cortisol ist zudem in der Lage, periphere Oszillatoren in weiteren Körpergeweben zurückzusetzen:92
Es besteht offenbar eine wichtige Beziehung zwischen gestörten circadianen Rhythmen und allostatischer Belastung.9495 Die circadiane Hauptuhr im SCN des Hypothalamus steuert alle circadianen Rhythmen in der Physiologie und im Verhalten.96 Daneben dienen “periphere” circadiane Uhren im ganzen Körper zur Einstellung der lokalen Zeit. Diese peripheren Uhren werden durch eine Vielzahl von Signalen (uter anderem Glucocorticoide) mit dem SCN synchronisiert. Glucocorticoide sind in der Lage, einige (nicht jedoch alle) periphere Uhren im Gehirn und im Körper (z. B. in der Leber) “zurückzustellen”.97
Die Rhythmen der Glucocorticoide modulieren im Gehirn die Expression von Clock-Proteinen im ovalen Nucleus des Bed nucleus der Stria terminalis sowie in der zentralen Amygdala.98 Die basolateralen Kerne der Amygdala und der Gyrus dentatus des Hippocampus exprimieren dagegen zur zentralen Amygdala entgegengesetzte Tagesrhythmen von PERIOD2 (einer zentralen Clock-Komponente). Eine Adrenalektomie (Entfernung der Nebenniere, in deren Rinde u.a. Cortisol synthetisiert wird) beeinflusst den Rhythmus der zentralen Amygdala.99

Gestörte oder fehlende circadiane Muster können zu einer ungesunden Regulation der HPA-Achse führen und somit zur allostatischen Belastung beitragen. Somit könnten sowohl eine Störung der HPA-Achse als auch eine Störung der zirkadianen Rhythmen interagierende Effekte haben und zu Verschiebungen der Resilienz und Vulnerabilität beitragen.100

Eingehend zu Stress und Störungen des circadianen Systems: Wolf, Calabrese (2020).101

2.2.10. Veränderungen der Energiespeicherung in Fett durch chronischen Stress

  • Chronischer Stress bewirkt58
    • Einlagerung von Energie in viszerale Fettdepots durch Kombination von Hypercortisolismus und Hyperinsulinämie
    • Unterdrückung der Gonaden- / Wachstumshormon-/Schilddrüsenachse.
    • Folgen:
      • zentrale Adipositas
      • Hypertonie
      • Dyslipidämie
      • endotheliale Dysfunktion

2.3. Wirkmechanismen von akutem Stress

Akuter Stress bewirkt:

  • Glucocorticoidausschüttung erhöht58
  • Katecholaminausschüttung erhöht58
    • Dopaminausschüttung im Gehirn erhöht10210310410534
      • was vermutlich auch über das Stresshormon CRH vermittelt wird106
      • Verringerung der dopaminergen Aktivität im dorsalen ventralen Tegmentum bei Erwachsenen durch Stress107
      • Erhöhung der dopaminergen Aktivität im ventralen Teil des ventralen Tegmentums bei Erwachsenen107
      • Erhöhung des tonischen31 und phasischen108 Dopamins im Nucleus accumbens bei neuartigem unausweichlichem/unkontrollierbarem Stress. Bei chronischem Stress Abfall des tonischen Dopamins unter den Ausgangswert, bis der Stressor endet. Dies entspricht der primären und sekundären Beurteilung eines nicht beseitigbaren Stressors durch das Individuum.
        • Diese Veränderungen des toniaschen Dopamins im Nucleus accumbens wird durch den mPFC kontrolliert.31
        • Akuter und wiederholter Stress aktiviert das gesamte Dopaminsystem, das insbesondere das assoziative (dorsale) Striatum adressiert, das für die Objektschärfe wichtig ist, während bei chronisch stressinduzierter Depression das Abstumpfen der Dopaminreaktion hauptsächlich in den Nervenzellen auftritt, die in das ventromediale Striatum projizieren, wo belohnungsbezogene Variablen verarbeitet werden28
      • Während elektrophysiologische Studien zu dem Ergebnis kamen, dass aversive Stimuli die Aktivität der meisten dopaminergen VTA-Neuronen hemmen und nur in einer kleinen Untermenge dopaminerger VTA-Neuronen die dopaminerge Aktivität erhöhen, zeigten Mikrodialysestudien, dass verschiedene Stressoren einen robusten dopaminergen Anstieg von extrazellulärem Dopamin und seine Metaboliten im Nucleus accumbens und mPFC bewirken, in die das ventrale Tegmentum projiziert. Bei akutem (erstmaligem) Stress beginnt im Nucleus accumbens der Anstieg sofort, erreicht nach 30 bis 40 Minuten sein Maximum und kehrt nach 70 bis 80 Minuten zum Ausgangswert zurück. Bei wiederholtem oder chronischem Stress verringert sich der Anstieg im Nucleus accumbens bis auf Null und weiter hin zu einer Dopaminverringerung mit einem Maximum binnen 80 bis 120 Minuten. Im mPFC zeigte sich auf akuten Stress ein Dopaminanstieg während des Stresses und ein nochmaliger Anstieg ach Ende des Stressors. Frühkindlicher Stress (Unterernährung in der Schwangerschaft) korrelierte mit keinem Dopaminanstieg und einem Dopaminverringerung nach Ende des Stresses.109
      • Möglichwerweise gibt es (mindestens) zwei Subgruppen an Dopamin-Neuronen im VTA: eine Gruppe, die Belohnungs-Vorhersage-Fehler kodiert und durch aversive Stimulation unterdrückt wird, und eine zweite Gruppe mit atypischem Ih und hohem Basislinien-Burst-Firing, die phasisch durch aversive Stimuli stimuliert wird.110
    • schon eine einmalige Stresserfahrung erhöht nicht nur einmalig die Dopaminausschüttung im ventralen Tegmentum (VTA) sondern erhöht zusätzlich die Bereitschaft der dopaminergen Zellen im VTA, bei künftigen Stresserfahrungen Dopamin auszuschütten. Somit kann akuter Stress die Reaktionsfähigkeit der VTA-Dopamin-Neuronen auf zukünftige Stressoren oder Belohnungen verändern.109 Dieser Erhöhung der dopaminergen Reaktionsbereitschaft gegenüber folgenden Stresserfahrungen tritt nicht ein, wenn zuvor die Glucocorticoidrezeptoren blockiert werden.111112113114 Die Erhöhung der dopaminergen Reaktionsbereitschaft auf Kokaingabe trat nicht ein, wenn dabei der Dopamin-D1-Rezeptor blockiert war.112
    • Dopaminausschüttung im Körper erhöht115
      • beachte: Dopamin kann die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden. Das periphere Dopaminsystem ist daher vom zentralen Dopaminsystem vollständig entkoppelt. * sympathisches Nervensystem aktiviert58
  • Hemmung der Hypothalamus-Hypophysen-Achse und damit der Fortpflanzung116
  • Insulinresistenz in der Leber58
  • Insulinresistenz in der Skelettmuskulatur58
  • Mikroglia-Aktivierung:5
    Ein einzelner 8-stündiger Immobilitätsstress veränderte die Morphologie von Mikrogliazellen hin zu intensiveren und größeren Zellkörpern in Substantia nigra und Locus coeruleus. Diese Reaktion der Mikroglia blieb auch bei 16 Wochen andauerndem chronischem Stress bestehen. Die Entzündungswerte konnten anhand einer erhöhten iNOS-Proteinexpression nachgeweisen werden.

Intermittierender akuter Schwanzschockstress erhöhte das extrazelluläre Dopamin bei Ratten im Vergleich zum Ausgangswert im Striatum um 25%, im Nucleus accumbens um 39% und im medialen frontalen Cortex um 95%.105 Eine Überstimulation des Dopamin-D1-Rezeptors im PFC beeinträchtigt das Arbeitsgedächtnis.117 Der PFC benötigt für eine optimale Funktion ausgewogene Dopaminspiegel.11733

2.4. Unterschiedliche Folgen von akutem und chronischem Stress

2.4.1. Folgen von akutem Stress

Akuter Stress kann auslösen:118

  • allergische Erscheinungen, wie
    • Asthma
    • Ekzeme
    • Urtikaria
  • angiokinetische Phänomene, wie
    • Migräne
  • hypertensive oder hypotensive Anfälle
  • Schmerzen, wie
    • Kopfschmerzen
    • Bauchschmerzen
    • Beckenschmerzen
    • Kreuzschmerzen
  • gastrointestinale Symptome wie
    • Schmerzen
    • Verdauungsstörungen
    • Durchfall
    • Verstopfung
  • Panikattacken
  • psychotische Episoden

2.4.2. Folgen von chronischem Stress

Chronischer Stress kann auslösen:118

  • körperliche Manifestationen
    • kardiovaskuläre Herz-Kreislauf-Phänomene, wie
      • Bluthochdruck
    • atherosklerotische kardiovaskuläre Herz-Kreislauf-Erkrankungen
    • neurovaskuläre degenerative Erkrankungen
    • Osteopenie / Osteoporose
    • Stoffwechselstörungen, wie
      • Adipositas
      • metabolisches Syndrom
      • Typ-2-Diabetes mellitus
  • verhaltensbezogene und oder neuropsychiatrische Manifestationen
    • Angst
    • Depression,
    • exekutive und/oder kognitive Dysfunktion
    • Schlafstörungen wie
      • Schlaflosigkeit
      • übermäßige Tagesmüdigkeit

  1. Rensing, Koch, Rippe, Rippe (2006): Mensch im Stress; Psyche, Körper Moleküle; Elsevier (jetzt Springer), Seite 115

  2. Bremner JD. Long-term eff ects of childhood abuse on brain and neurobiology. Child Adolesc Psychiatr Clin North Am 2003; 12: 271–92.

  3. Gresch, Sved, Zigmond, Finlay (1994): Stress-induced sensitization of dopamine and norepinephrine efflux in medial prefrontal cortex of the rat. J Neurochem. 1994 Aug;63(2):575-83.

  4. Morrow, Redmond, Roth, Elsworth (2000): The predator odor, TMT, displays a unique, stress-like pattern of dopaminergic and endocrinological activation in the rat. Brain Res. 2000 May 2;864(1):146-51.

  5. Sugama, Kakinuma (2016): Loss of dopaminergic neurons occurs in the ventral tegmental area and hypothalamus of rats following chronic stress: Possible pathogenetic loci for depression involved in Parkinson’s disease. Neurosci Res. 2016 Oct;111:48-55. doi: 10.1016/j.neures.2016.04.008. PMID: 27142317.

  6. am Beispiel der GABA-Rezeptoren: Bäckstrom, Birzniece, Fernandez, Johansson, Kask, Lindblad, Lundgren, Hyberg, Ragagnin, Sundström-Poromaa, Strömberg, Turkman, Wang, von Boekhoven, van Wingen: Neuroactive Steroids: Effects on Cognitive Functions; in: Weizman (Herausgeber) (2008): Neuroactive Steroids in Brain Function, Behavior and Neuropsychiatric Disorders: Novel Strategies for Research and Treatment; Chapter 5, S 103 ff

  7. Miller, Ancoli-Israel, Bower, Capuron, Irwin (2008): Neuroendocrine-Immune Mechanisms of Behavioral Comorbidities in Patients With Cancer; J Clin Oncol. 2008 Feb 20; 26(6): 971–982. doi: 10.1200/JCO.2007.10.7805, PMCID: PMC2770012, NIHMSID: NIHMS147295

  8. Wang, Wu, Miller (2004): Interleukin 1alpha (IL-1alpha) induced activation of p38 mitogen-activated protein kinase inhibits glucocorticoid receptor function. Mol Psychiatry. 2004 Jan;9(1):65-75.

  9. Pace, Hu, Miller (2007): Cytokine-effects on glucocorticoid receptor function: relevance to glucocorticoid resistance and the pathophysiology and treatment of major depression. Brain Behav Immun. 2007 Jan;21(1):9-19.

  10. Rensing, Koch, Rippe, Rippe (2006): Mensch im Stress; Psyche, Körper Moleküle; Elsevier (jetzt Springer), Seiten 120, 151

  11. Holsboer (2001): Stress, hypercortisolism and corticosteroid receptors in depression: implications for therapy. J Affect Disord. 2001 Jan;62(1-2):77-91.

  12. Jett, Bulin, Hatherall, McCartney, Morilak (2017): Deficits in cognitive flexibility induced by chronic unpredictable stress are associated with impaired glutamate neurotransmission in the rat medial prefrontal cortex. Neuroscience. 2017 Mar 27;346:284-297. doi: 10.1016/j.neuroscience.2017.01.017.

  13. Bergström, Jayatissa, Mørk, Wiborg (2008): Stress sensitivity and resilience in the chronic mild stress rat model of depression; an in situ hybridization study. Brain Res. 2008 Feb 27;1196:41-52. doi: 10.1016/j.brainres.2007.12.025. PMID: 18234161.

  14. Zurawek, Faron-Górecka, Kuśmider, Kolasa, Gruca, Papp, Dziedzicka-Wasylewska (2013): Mesolimbic dopamine D₂ receptor plasticity contributes to stress resilience in rats subjected to chronic mild stress. Psychopharmacology (Berl). 2013 Jun;227(4):583-93. doi: 10.1007/s00213-013-2990-3. PMID: 23377023; PMCID: PMC3663201.

  15. Gershon, Vishne, Grunhaus (2007): Dopamine D2-like receptors and the antidepressant response. Biol Psychiatry. 2007 Jan 15;61(2):145-53. doi: 10.1016/j.biopsych.2006.05.031. PMID: 16934770. REVIEW

  16. Brown, Chapman, Kairiss, Keenan (1988): Long-term synaptic potentation. Science 242:724-728, zitiert nach Aldenhoff (1990): Erregungsungleichgewicht als mögliche Ursache seelischer Erkrankungen, in: Beckmann, Osterheider: Neurotransmitter und psychische Erkrankungen, Springer, Seite 183

  17. APA Task Force on Laboratory Tests on Psychiatry (1987): The dexamethasone suppression test: An overview of its current status in psychiatry, AM J Psychiatry 144, 1253-1262, zitiert nach Aldenhoff (1990): Erregungsungleichgewicht als mögliche Ursache seelischer Erkrankungen, in: Beckmann, Osterheider: Neurotransmitter und psychische Erkrankungen, Springer, Seite 184

  18. Aldenhoff (1990): Erregungsungleichgewicht als mögliche Ursache seelischer Erkrankungen, in: Beckmann, Osterheider: Neurotransmitter und psychische Erkrankungen, Springer, Seite 183

  19. Aldenhoff, Erregungsungleichgewicht als mögliche Ursache seelischer Erkrankungen (1990) in Beckmann, Osterheider: Neurotransmitter und psychische Erkrankungen, Springer, Seite 183

  20. Thierry, Javoy, Glowinski, Kety (1968): Effects of stress on the metabolism of norepinephrine, dopamine and serotonin in the central nervous system of the rat. I. Modifications of norepinephrine turnover. J Pharmacol Exp Ther. 1968 Sep;163(1):163-71. PMID: 5673703

  21. Aldenhoff (1990): Erregungsungleichgewicht als mögliche Ursache seelischer Erkrankungen, in: Beckmann, Osterheider: Neurotransmitter und psychische Erkrankungen, Springer, Seite 185 unter Verweis auf Aldenhoff (1989): Imbalance of neuronal excitability as a possible cause of psychic disorder; Pharmacopsychiatry 22:222-240

  22. https://de.wikipedia.org/wiki/Tyrosinhydroxylase

  23. Elliott, Gili, Limor, Neufeld-Cohen (2010): Resilience to social stress coincides with functional DANN methylation of the CRF gene in adult mice. Nat Neurosci 2010; 13: 1351–53.

  24. Rensing, Koch, Rippe, Rippe (2006): Mensch im Stress; Psyche, Körper Moleküle; Elsevier (jetzt Springer), Seite 134

  25. Magalhães, Barrière, Novais, Marques, Marques, Cerqueira, Sousa, Cachia, Boumezbeur, Bottlaender, Jay, Mériaux, Sousa (2018): The dynamics of stress: a longitudinal MRI study of rat brain structure and connectome. Mol Psychiatry. 2018 Oct;23(10):1998-2006. doi: 10.1038/mp.2017.244.

  26. Pizzagalli (2014): Depression, stress, and anhedonia: toward a synthesis and integrated model. Annu Rev Clin Psychol. 2014;10:393-423. doi: 10.1146/annurev-clinpsy-050212-185606. PMID: 24471371; PMCID: PMC3972338.

  27. Ironside, Kumar, Kang, Pizzagalli (2018): Brain mechanisms mediating effects of stress on reward sensitivity. Curr Opin Behav Sci. 2018 Aug;22:106-113. doi: 10.1016/j.cobeha.2018.01.016. PMID: 30349872; PMCID: PMC6195323.

  28. Bloomfield, McCutcheon, Kempton, Freeman, Howes (2019): The effects of psychosocial stress on dopaminergic function and the acute stress response. Elife. 2019 Nov 12;8:e46797. doi: 10.7554/eLife.46797. PMID: 31711569; PMCID: PMC6850765.

  29. Chrapusta, Wyatt, Masserano (1997): Effects of single and repeated footshock on dopamine release and metabolism in the brains of Fischer rats. J Neurochem. 1997 May;68(5):2024-31. doi: 10.1046/j.1471-4159.1997.68052024.x. PMID: 9109528.

  30. Gresch, Sved, Zigmond, Finlay (1994): Stress-induced sensitization of dopamine and norepinephrine efflux in medial prefrontal cortex of the rat. J Neurochem. 1994 Aug;63(2):575-83. doi: 10.1046/j.1471-4159.1994.63020575.x. PMID: 8035182.

  31. Cabib, Puglisi-Allegra (2011): The mesoaccumbens dopamine in coping with stress. Neurosci Biobehav Rev. 2012 Jan;36(1):79-89. doi: 10.1016/j.neubiorev.2011.04.012. PMID: 21565217. REVIEW

  32. Kumar, Berghorst, Nickerson, Dutra, Goer, Greve, Pizzagalli (2014): Differential effects of acute stress on anticipatory and consummatory phases of reward processing. Neuroscience. 2014 Apr 25;266:1-12. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.01.058. PMID: 24508744; PMCID: PMC4026279.

  33. Arnsten, Goldman-Rakic (1998): Noise stress impairs prefrontal cortical cognitive function in monkeys: evidence for a hyperdopaminergic mechanism. Arch Gen Psychiatry. 1998;55(4):362-368. doi:10.1001/archpsyc.55.4.362

  34. Gresch, Sved, Zigmond, Finlay (1994): Stress-induced sensitization of dopamine and norepinephrine efflux in medial prefrontal cortex of the rat. J Neurochem. 1994;63(2):575-583. doi:10.1046/j.1471-4159.1994.63020575.x

  35. Valenti, Gill, Grace (2012): Different stressors produce excitation or inhibition of mesolimbic dopamine neuron activity: response alteration by stress pre-exposure. Eur J Neurosci. 2012 Apr;35(8):1312-21. doi: 10.1111/j.1460-9568.2012.08038.x. PMID: 22512259; PMCID: PMC3335739.

  36. Krugers, Douma, Andringa, Bohus, Korf, Luiten (1997): Exposure to chronic psychosocial stress and corticosterone in the rat: effects on spatial discrimination learning and hippocampal protein kinase Cgamma immunoreactivity. Hippocampus. 1997;7(4):427-436. doi:10.1002/(SICI)1098-1063(1997)7:4<427::AID-HIPO8>3.0.CO;2-F

  37. [Mizoguchi, Yuzurihara, Ishige, Sasaki, Chui, Tabira (2000): Chronic stress induces impairment of spatial working memory because of prefrontal dopaminergic dysfunction. J Neurosci. 2000;20(4):1568-1574. doi:10.1523/JNEUROSCI.20-04-01568.2000](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10662846/

  38. Sugama, Sekiyama, Kodama, Takamatsu, Takenouchi, Hashimoto, Bruno, Kakinuma (2017): Chronic restraint stress triggers dopaminergic and noradrenergic neurodegeneration: Possible role of chronic stress in the onset of Parkinson’s disease. Brain Behav Immun. 2016 Jan;51:39-46. doi: 10.1016/j.bbi.2015.08.015. Erratum in: Brain Behav Immun. 2017 Mar;61:389. PMID: 26291405; PMCID: PMC4849407.

  39. Mangiavacchi, Masi, Scheggi, Leggio, De Montis, Gambarana (2001): Long-term behavioral and neurochemical effects of chronic stress exposure in rats. J Neurochem. 2001 Dec;79(6):1113-21. doi: 10.1046/j.1471-4159.2001.00665.x. PMID: 11752052.

  40. Hanson, Hariri, Williamson (2015): Blunted Ventral Striatum Development in Adolescence Reflects Emotional Neglect and Predicts Depressive Symptoms. Biol Psychiatry. 2015 Nov 1;78(9):598-605. doi: 10.1016/j.biopsych.2015.05.010. PMID: 26092778; PMCID: PMC4593720.

  41. Takiguchi, Fujisawa, Mizushima, Sait, Okamoto, Shimada, Koizumi, Kumazaki, Jung, Kosaka, Hiratani, Ohshima, Teicher, Tomoda (2015): Ventral striatum dysfunction in children and adolescents with reactive attachment disorder: functional MRI study. BJPsych Open. 2015 Oct 14;1(2):121-128. doi: 10.1192/bjpo.bp.115.001586. PMID: 27703736; PMCID: PMC4995568.

  42. Mehta, Gore-Langton, Golembo, Colvert, Williams, Sonuga-Barke (2010): Hyporesponsive reward anticipation in the basal ganglia following severe institutional deprivation early in life. J Cogn Neurosci. 2010 Oct;22(10):2316-25. doi: 10.1162/jocn.2009.21394. PMID: 19929329.

  43. Dillon, Holmes, Birk, Brooks, Lyons-Ruth, Pizzagalli (2009): Childhood adversity is associated with left basal ganglia dysfunction during reward anticipation in adulthood. Biol Psychiatry. 2009 Aug 1;66(3):206-13. doi: 10.1016/j.biopsych.2009.02.019. PMID: 19358974; PMCID: PMC2883459.

  44. Egerton, Valmaggia, Howes, Day, Chaddock, Allen, Winton-Brown, Bloomfield, Bhattacharyya, Chilcott, Lappin, Murray, McGuire (2016): Adversity in childhood linked to elevated striatal dopamine function in adulthood. Schizophr Res. 2016 Oct;176(2-3):171-176. doi: 10.1016/j.schres.2016.06.005. PMID: 27344984; PMCID: PMC5147458.

  45. Miczek KA, Nikulina EM, Shimamoto A, Covington HE 3rd. Escalated or suppressed cocaine reward, tegmental BDNF, and accumbal dopamine caused by episodic versus continuous social stress in rats. Version 2. J Neurosci. 2011 Jul 6;31(27):9848-57. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0637-11.2011. PMID: 21734276; PMCID: PMC3144494.

  46. Bahari, Meftahi, Meftahi (2018): Dopamine effects on stress-induced working memory deficits. Behav Pharmacol. 2018;29(7):584-591. doi:10.1097/FBP.0000000000000429

  47. Mizoguchi, Yuzurihara, Ishige, Sasaki, Chui, Tabira (2000): Chronic stress induces impairment of spatial working memory because of prefrontal dopaminergic dysfunction. J Neurosci. 2000;20(4):1568-1574. doi:10.1523/JNEUROSCI.20-04-01568.2000

  48. Holly, Miczek (2016): Ventral tegmental area dopamine revisited: effects of acute and repeated stress. Psychopharmacology (Berl). 2016 Jan;233(2):163-86. doi: 10.1007/s00213-015-4151-3. PMID: 26676983; PMCID: PMC4703498.

  49. Willner, Lappas, Cheeta, Muscat (1994): Reversal of stress- induced anhedonia by the dopamine receptor agonist, promipexde. Psychopharmacology, 115: 454- 462.

  50. Wang, Fanous, Terwilliger, Bass, Hammer, Nikulina (2013): BDNF overexpression in the ventral tegmental area prolongs social defeat stress-induced cross-sensitization to amphetamine and increases ΔFosB expression in mesocorticolimbic regions of rats. Neuropsychopharmacology. 2013 Oct;38(11):2286-96. doi: 10.1038/npp.2013.130. PMID: 23689674; PMCID: PMC3773680.

  51. Nikulina, Arrillaga-Romany, Miczek, Hammer (2008): Long-lasting alteration in mesocorticolimbic structures after repeated social defeat stress in rats: time course of mu-opioid receptor mRNA and FosB/DeltaFosB immunoreactivity. Eur J Neurosci. 2008 May;27(9):2272-84. doi: 10.1111/j.1460-9568.2008.06176.x. PMID: 18445218; PMCID: PMC2442756.

  52. Perrotti, Hadeishi, Ulery, Barrot, Monteggia, Duman, Nestler (2004): Induction of deltaFosB in reward-related brain structures after chronic stress. J Neurosci. 2004 Nov 24;24(47):10594-602. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2542-04.2004. PMID: 15564575; PMCID: PMC6730117.

  53. Kelz, Chen, Carlezon, Whisler, Gilden, Beckmann, Steffen, Zhang, Marotti, Self, Tkatch, Baranauskas, Surmeier, Neve, Duman, Picciotto, Nestler (1999): Expression of the transcription factor deltaFosB in the brain controls sensitivity to cocaine. Nature. 1999 Sep 16;401(6750):272-6. doi: 10.1038/45790. PMID: 10499584.

  54. McClung, Ulery, Perrotti, Zachariou, Berton, Nestler (2004): DeltaFosB: a molecular switch for long-term adaptation in the brain. Brain Res Mol Brain Res. 2004 Dec 20;132(2):146-54. doi: 10.1016/j.molbrainres.2004.05.014. PMID: 15582154.

  55. Pawlak, Magarinos, Melchor, McEwen, Strickland (2003): Tissue plasminogen activator in the amygdala is critical for stress-induced anxiety-like behavior. Nat Neurosci. 2003 Feb;6(2):168-74.

  56. Rensing, Koch, Rippe, Rippe (2006): Mensch im Stress; Psyche, Körper Moleküle; Elsevier (jetzt Springer), Seite 117

  57. Sharp (2017): Basolateral amygdala and stress-induced hyperexcitability affect motivated behaviors and addiction. Transl Psychiatry. 2017 Aug 8;7(8):e1194. doi: 10.1038/tp.2017.161. PMID: 28786979; PMCID: PMC5611728.

  58. Tsatsoulis, Fountoulakis (2006): The protective role of exercise on stress system dysregulation and comorbidities. Ann N Y Acad Sci. 2006 Nov;1083:196-213.

  59. Trapp, Holzboer (2013): Molekulare Mechanismen der Glucocorticoidtherapie; in: Ganten, Ruckpaul (2013): Erkrankungen des Zentralnervensystems, Springer, Seite 104

  60. Herman, Schäfer, Young, Thompson, Douglas, Watson (1989): Evidence for hippocampal regulation of neuroendocrine neurons of the hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis. J Neurosci 9:3072–3082

  61. Herman, Prewitt, Cullinan (1996): Neuronal circuit regulation of the hypothalamo-pituitary-adrenocortical stress axis. Crit Rev Neurobiol 10:371–394

  62. Nestler, Barrot, Dileone, Eisch, Gold, Monteggia (2002): Neurobiology of depression. Neuron 2002; 34: 13–25

  63. McEwen (1999): Stress and hippocampal plasticity.; Annu Rev Neurosci. 1999;22:105-22.

  64. Diamond, Bennett, Fleshner, Rose (1992): Inverted-U relationship between the level of peripheral corticosterone and the magnitude of hippocampal primed burst potentiation. Hippocampus 2, 421–43010.1002/hipo.450020409

  65. Pavlides, Watanabe, McEwen (1993): Effects of glucocorticoids on hippocampal long-term potentiation. Hippocampus 3, 183–19210.1002/hipo.450030210

  66. Pavlides, Kimura, Magarinos, McEwen (1994): Type I adrenal steroid receptors prolong hippocampal long-term potentiation. Neuroreport 5, 2673–267710.1097/00001756-199412000-00067

  67. Sapolsky (1985): A mechanism for glucocorticoid toxicity in the hippocampus: increased neuronal vulnerability to metabolic insults. J Neurosci 5:1228–1232

  68. Bei Depression: Vythilingam, Heim, Newport, Miller, Anderson, Bronen, Brummer, Staib, Vermetten, Charney, Nemeroff, Bremner (2002): Childhood trauma associated with smaller hippocampal volume in women with major depression. Am J Psychiatry 2002; 159: 2072–80.

  69. Buss, Lord, Wadiwalla, Hellhammer, Lupien, Meaney, Pruessner (2007): Maternal care modulates the relationship between prenatal risk and hippocampal volume in women but not in men. J Neurosci 2007; 27: 2592–5.

  70. McEwen (1999): Stress and hippocampal plasticity. Annu Rev Neurosci. 1999;22:105-22.

  71. McEwen (2007): Physiology and neurobiology of stress and adaptation: central role of the brain. Physiol Rev. 2007 Jul;87(3):873-904.

  72. Tottenham, Sheridan (2009): A review of adversity, the amygdala and the hippocampus: a consideration of developmental timing. Front Hum Neurosci 2009; 3: 68., dort unter “Hippocampus und Stress”; entgegen Zitierung durch Egle, Joraschky, Lampe, Seiffge-Krenke, Cierpka (2016): Sexueller Missbrauch, Misshandlung, Vernachlässigung – Erkennung, Therapie und Prävention der Folgen früher Stresserfahrungen; 4. Aufl., Schattauer, S. 50, die diese Quelle entgegen unserer Wahrnehmung als Stimme für keine verkleinerte Hippocampusvolumen bei früh stressbelasteten Kindern zitieren

  73. anders angeblich De Bellis, Keshavan, Spencer, Hall (2000): N-Acetylaspartate concentration in the anterior cingulate of maltreated children and adolescents with PTSD. Am J Psychiatry 2000; 157: 1175–7., zitiert nach Egle, Joraschky, Lampe, Seiffge-Krenke, Cierpka (2016): Sexueller Missbrauch, Misshandlung, Vernachlässigung – Erkennung, Therapie und Prävention der Folgen früher Stresserfahrungen; 4. Aufl., Schattauer, S. 50

  74. Tottenham, Sheridan (2009): A review of adversity, the amygdala and the hippocampus: a consideration of developmental timing. Front Hum Neurosci 2009; 3: 68., dort unter “Hippocampus und Stress”

  75. Seckl, Meaney (2004): Glucocorticoid programming. Ann N Y Acad Sci. 2004 Dec;1032:63-84.

  76. Mizoguchi, Kunishita, Chui, Tabira (1992): Stress induces neuronal death in the hippocampus of castrated rats. Neurosci Lett. 1992;138(1):157-160. doi:10.1016/0304-3940(92)90495-s

  77. Watanabe, Gould, McEwen (1992): Stress induces atrophy of apical dendrites of hippocampal CA3 pyramidal neurons. Brain Res. 1992;588(2):341-345. doi:10.1016/0006-8993(92)91597-8

  78. Sapolsky, Uno, Rebert, Finch (1990): Hippocampal damage associated with prolonged glucocorticoid exposure in primates. J Neurosci 10:2897–2902

  79. McKittrick, Magarinos, Blanchard, Blanchard, McEwen, Sakai (2000): Chronoc social stress reduces dendritic arbors in CA3 of hippocampus and decreases binding to serotonin transporter sites.cSynapse. 2000 May;36(2):85-94. PMID: 10767055 DOI: 10.1002/(SICI)1098-2396(200005)36:2<85::AID-SYN1>3.0.CO;2-Y

  80. Gavrilović, Popović, Stojiljković, Pejić, Todorović, Pavlović, Pajović (2020): Changes of Hippocampal Noradrenergic Capacity in Stress Condition. Folia Biol (Praha). 2020;66(2):81-84. PMID: 32851838.

  81. Egle, Joraschky, Lampe, Seiffge-Krenke, Cierpka (2016): Sexueller Missbrauch, Misshandlung, Vernachlässigung – Erkennung, Therapie und Prävention der Folgen früher Stresserfahrungen; 4. Aufl., Schattauer, S. 45

  82. Egle, Joraschky, Lampe, Seiffge-Krenke, Cierpka (2016): Sexueller Missbrauch, Misshandlung, Vernachlässigung – Erkennung, Therapie und Prävention der Folgen früher Stresserfahrungen; 4. Aufl., Schattauer, S. 44

  83. Steckler, Kalin, Reul (2005): Handbook of Stress and the Brain, Teil 1; Elsevier, Seite 809

  84. Trentani, Kuipers, Ter Horst, Boer (2004): Selective chronic stress-induced in vivo ERK1/2 hyperphosphorylation in medial prefrontocortical dendrites: implications for stress-related cortical pathology? European Journal of Neuroscience, 15: 1681–1691. doi:10.1046/j.1460-9568.2002.02000.x

  85. Wellman (2001), zitiert nach Steckler, Kalin, Reul (2005): Handbook of Stress and the Brain, Teil 1; Elsevier, Seite 809

  86. Berton, McClung, Dileone, Krishnan, Renthal, Russo, Graham, Tsankova, Bolanos, Rios, Monteggia, Self, Nestler (2006): Essential role of BDNF in the mesolimbic dopamine pathway in social defeat stress. Science. 2006 Feb 10;311(5762):864-8. doi: 10.1126/science.1120972. PMID: 16469931.

  87. Duman, Deyama, Fogaça (2021): Role of BDNF in the pathophysiology and treatment of depression: Activity-dependent effects distinguish rapid-acting antidepressants. Eur J Neurosci. 2021 Jan;53(1):126-139. doi: 10.1111/ejn.14630. PMID: 31811669; PMCID: PMC7274898. REVIEW

  88. Babicola, Pietrosanto, Ielpo, Luca D’Addario, Cabib, Ventura, Ferlazzo, Helmer-Citterich, Andolina, Lo Iacono (2020): RISC RNA sequencing in the Dorsal Raphè reveals microRNAs regulatory activities associated with behavioral and functional adaptations to chronic stress. Brain Res. 2020 Mar 10:146763. doi: 10.1016/j.brainres.2020.146763. PMID: 32169579.

  89. Wolf, Calabrese (2020): Stressmedizin & Stresspsychologie, S. 205

  90. Wolf, Calabrese (2020): Stressmedizin & Stresspsychologie, S. 199

  91. Albrecht (2019): Molecular Connections Between Circadian Clocks and Mood-related Behaviors. J Mol Biol. 2020 May 29;432(12):3714-3721. doi: 10.1016/j.jmb.2019.11.021. PMID: 31863752. REVIEW

  92. McEwen, Karatsoreos (2015): Sleep Deprivation and Circadian Disruption: Stress, Allostasis, and Allostatic Load. Sleep Med Clin. 2015 Mar;10(1):1-10. doi: 10.1016/j.jsmc.2014.11.007. PMID: 26055668. REVIEW

  93. Jacobson, Akana, Cascio, Shinsako, Dallman (1988): Circadian variations in plasma corticosterone permit normal termination of adrenocorticotropin responses to stress. Endocrinology. 1988 Apr;122(4):1343-8. doi: 10.1210/endo-122-4-1343. PMID: 2831028.

  94. Boivin, Tremblay, James (2007): Working on atypical schedules. Sleep Med. 2007 Sep;8(6):578-89. doi: 10.1016/j.sleep.2007.03.015. Epub 2007 May 3. PMID: 17481949. REVIEW

  95. Knutsson (2003): Health disorders of shift workers. Occup Med (Lond). 2003 Mar;53(2):103-8. doi: 10.1093/occmed/kqg048. PMID: 12637594. REVIEW

  96. Moore-Ede (1986): Physiology of the circadian timing system: predictive versus reactive homeostasis. Am J Physiol. 1986 May;250(5 Pt 2):R737-52. doi: 10.1152/ajpregu.1986.250.5.R737. PMID: 3706563.

  97. Balsalobre, Brown, Marcacci, Tronche, Kellendonk, Reichardt, Schütz, Schibler (2000): Resetting of circadian time in peripheral tissues by glucocorticoid signaling. Science. 2000 Sep 29;289(5488):2344-7. doi: 10.1126/science.289.5488.2344. PMID: 11009419.

  98. Segall, Perrin, Walker, Stewart, Amir (2006): Glucocorticoid rhythms control the rhythm of expression of the clock protein, Period2, in oval nucleus of the bed nucleus of the stria terminalis and central nucleus of the amygdala in rats. Neuroscience. 2006 Jul 7;140(3):753-7. doi: 10.1016/j.neuroscience.2006.03.037. PMID: 16678973.

  99. Lamont, Robinson, Stewart, Amir (2005): The central and basolateral nuclei of the amygdala exhibit opposite diurnal rhythms of expression of the clock protein Period2. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Mar 15;102(11):4180-4. doi: 10.1073/pnas.0500901102. PMID: 15746242; PMCID: PMC554834.

  100. Karatsoreos, McEwen (2011): Psychobiological allostasis: resistance, resilience and vulnerability. Trends Cogn Sci. 2011 Dec;15(12):576-84. doi: 10.1016/j.tics.2011.10.005. PMID: 22078931. REVIEW

  101. Wolf, Calabrese (2020): Stressmedizin & Stresspsychologie, S. 195 ff

  102. Wand, Oswald, McCaul, Wong, Johnson, Zhou, Kuwabara, Kumar (2007): Association of amphetamine-induced striatal dopamine release and cortisol responses to psychological stress. Neuropsychopharmacology. 2007 Nov;32(11):2310-20. doi: 10.1038/sj.npp.1301373. PMID: 17342167.

  103. Imperato, Puglisi-Allegra, Casolini, Zocchi, Angelucci (1989): Stress-induced enhancement of dopamine and acetylcholine release in limbic structures: role of corticosterone. Eur J Pharmacol. 1989 Jun 20;165(2-3):337-8. doi: 10.1016/0014-2999(89)90735-8. PMID: 2776836.

  104. Zweifel, Fadok, Argilli, Garelick, Jones, Dickerson, Allen, Mizumori, Bonci, Palmiter (2011): Activation of dopamine neurons is critical for aversive conditioning and prevention of generalized anxiety. Nat Neurosci. 2011 May;14(5):620-6. doi: 10.1038/nn.2808. PMID: 21499253; PMCID: PMC3083461.

  105. Abercrombie, Keefe, DiFrischia, Zigmond (1989): Differential effect of stress on in vivo dopamine release in striatum, nucleus accumbens, and medial frontal cortex. J Neurochem. 1989;52(5):1655-1658. doi:10.1111/j.1471-4159.1989.tb09224.x

  106. Payer, Williams, Mansouri, Stevanovski, Nakajima, Le Foll, Kish, Houle, Mizrahi, George, George, Boileau (2017): Corticotropin-releasing hormone and dopamine release in healthy individuals. Psychoneuroendocrinology. 2017 Feb;76:192-196. doi: 10.1016/j.psyneuen.2016.11.034. PMID: 27951520.

  107. Brischoux, Chakraborty, Brierley, Ungless (2009): Phasic excitation of dopamine neurons in ventral VTA by noxious stimuli. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Mar 24;106(12):4894-9. doi: 10.1073/pnas.0811507106. PMID: 19261850; PMCID: PMC2660746.

  108. Wenzel, Rauscher, Cheer, Oleson (2015): A role for phasic dopamine release within the nucleus accumbens in encoding aversion: a review of the neurochemical literature. ACS Chem Neurosci. 2015 Jan 21;6(1):16-26. doi: 10.1021/cn500255p. PMID: 25491156; PMCID: PMC5820768. REVIEW

  109. Holly, Miczek (2016): Ventral tegmental area dopamine revisited: effects of acute and repeated stress. Psychopharmacology (Berl). 2016 Jan;233(2):163-86. doi: 10.1007/s00213-015-4151-3. Epub 2015 Dec 17. PMID: 26676983; PMCID: PMC4703498. REVIEW

  110. Ungless , Argilli, Bonci (2010): Effects of stress and aversion on dopamine neurons: implications for addiction. Neurosci Biobehav Rev. 2010 Nov;35(2):151-6. doi: 10.1016/j.neubiorev.2010.04.006. PMID: 20438754.

  111. Saal, Dong, Bonci, Malenka (2003): Drugs of abuse and stress trigger a common synaptic adaptation in dopamine neurons. Neuron. 2003 Feb 20;37(4):577-82. doi: 10.1016/s0896-6273(03)00021-7. Erratum in: Neuron. 2003 Apr 24;38(2):359. PMID: 12597856.

  112. Dong, Saal, Thomas, Faust, Bonci, Robinson, Malenka (2004): Cocaine-induced potentiation of synaptic strength in dopamine neurons: behavioral correlates in GluRA(-/-) mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Sep 28;101(39):14282-7. doi: 10.1073/pnas.0401553101. PMID: 15375209; PMCID: PMC521147.

  113. Graziane, Polter, Briand, Pierce, Kauer (2013): Kappa opioid receptors regulate stress-induced cocaine seeking and synaptic plasticity. Neuron. 2013 Mar 6;77(5):942-54. doi: 10.1016/j.neuron.2012.12.034. PMID: 23473323; PMCID: PMC3632376.

  114. Niehaus, Murali, Kauer (2010): Drugs of abuse and stress impair LTP at inhibitory synapses in the ventral tegmental area. Eur J Neurosci. 2010 Jul;32(1):108-17. doi: 10.1111/j.1460-9568.2010.07256.x. PMID: 20608969; PMCID: PMC2908505.

  115. Ben-Jonathan (2020): Dopamine - Endocrine and Oncogenic Functions, S. 94

  116. Ben-Jonathan (2020): Dopamine - Endocrine and Oncogenic Functions, S. 97

  117. Zahrt, Taylor, Mathew, Arnsten (1997): Supranormal stimulation of D1 dopamine receptors in the rodent prefrontal cortex impairs spatial working memory performance. J Neurosci. 1997;17(21):8528-8535. doi:10.1523/JNEUROSCI.17-21-08528.1997

  118. Chrousos (2009): Stress and disorders of the stress system. Nat Rev Endocrinol. 2009 Jul;5(7):374-81. doi: 10.1038/nrendo.2009.106. PMID: 19488073. REVIEW

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