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10. Dopamin und Stress

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10. Dopamin und Stress

Es besteht eine enge Verbindung zwischen dem dopaminergen System und der Stressreaktion des Menschen. Ist das dopaminerge System gestört, bewirkt dies zugleich eine gestörte Stressverarbeitung. Ebenso bewirkt früher oder chronischer Stress eine Beeinträchtigung des dopaminergen Systems.

10.1. Dopaminsystem beeinflusst Stresssysteme

Der Dopamintransporter (DAT) reguliert die HPA-Achse (Stress-Achse) zentral und periphär.1

DAT-/- Ratten (diese haben nahezu keine funktionalen DAT) zeigen1

  • während akutem Immobilisationsstress abnormale autonome Reaktionen der Atmung und des Herz-Kreislauf-Systems sowie einen verzögerten Anstieg der Körpertemperatur
  • nach akutem Bewegungseinschränkungsstress eine tiefgreifende Dysregulation der Hypophyse bei zugleich erhöhtem peripherem Corticosteron

DAT+/- Ratten (diese haben eine verringerte DAT-Funktion) zeigen1

  • während akutem Immobilisationsstress eine reduzierte Körpertemperatur
  • nach akutem Bewegungseinschränkungsstress eine ähnlich aktive Hypophyse wie Kontrolltiere mit normalen DAT, bei zugleich höherem peripherem Corticosteron als DAT-/- Ratten
  • erhöhte Vulnerabilität gegenüber Stress bei weiblichen Ratten mit Veränderungen , die an PTSD erinnern

Verringerte DAT könnten eine erhöhte Vulnerabilität für Stress durch ein verringertes mütterliches Fürsorgeverhalten vermitteln.2

Die Hochregulierung von DRD1, DRD2, DRD3, DRD4, DBH, DAT und BDNF sowie die Herunterregulierung von Serotonintransporter, MAO-A und COMT korrelieren mit Stressresilienz bei Menschen, die durch dopaminerge und serotonerge Wege moduliert wird.3 Eine andere Studie fand ebenfalls eine erhöhte D2-Sensibilität bei Ratten, die auf traumatisierenden Stress resilient reagierten.4

Dopaminmangel im PFC führt zu einer erhöhten Reaktion mesolimbischer dopaminerger Nervenzellen auf Stress.5 Ein Symptom von AD(H)S ist eine eingeschränkte Stressregulationsfähigkeit.

10.2. Früher oder chronischer Stress verändert das dopaminerge System

Pränataler täglicher milder Stress induziert bei erwachsenen nichtmenschlichen Primaten eine erhöhte Bindung des striatalen Dopamintransporters.6

Mitochondriale Beeinträchtigungen und metabolischer Stress verursachen mittels der DAT einen striatalen Dopamin-Efflux. Störungen der Dopamin-Homöostase, die aus energetischen Beeinträchtigungen resultieren, scheinen zur Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen beitragen zu können.7

Sozialer Stress in der Jugend kann im Erwachsenenalter Dopaminmangel im mPFC durch Hochregulierung der DAT auslösen.8

Geburtskomplikationen können beeinflussen, in welcher Art und Weise die DAT bei erwachsenen Ratten durch Stress verändert werden.9

Chronischer Immobilisationsstress oder chronischer sozialer Stress bewirkt eine Abstumpfung des mesolimbischen dopaminergen Systems (das die Motivation beeinflusst) bei Tieren, die sich nicht an den Stressor gewöhnen, was möglicherweise zum Teil auf anhaltende CORT-Erhöhungen zurückzuführen ist.

Im Striatum von Ratten bewirkte

  • Einmaliger Immobilisationsstress (im Vergleich zu Kontrollen)10
    • erhöhte Enkephalin-Gen-Expression (Enkephalin ist ein endogenes Opioid)
    • erhöhte DAT-Bindung
    • 3-fach erhöhte Corticosteronspiegel im Vergleich zu paarweise gehaltenen Kontrollen
  • Wiederholter Immobilisationsstress mit nachfolgender Isolierung (im Vergleich zu einmaligem Stress)10
    • verringerte Enkephalin-Gen-Expression
    • verringerte DAT-Bindung
    • erhöhte D2-Bindung im Nucleus accumbens
    • erhöhte Corticosteronspiegel im Vergleich zu einmaligem Stress und zu isoliert gehaltenen Kontrollen
      • hier scheint kein Gewöhnungseffekt einzutreten
  • Wiederholter Immobilisationsstress ohne nachfolgende Isolierung (im Vergleich zu einmaligem Stress)10
    • unverändert erhöhte Enkephalin-Gen-Expression
    • erhöhte DAT-Bindung
    • erhöhte D2-Bindung im dorsalen Striatum
    • unveränderte Corticosteronspiegel im Vergleich zu einmaligem Stress und zu nicht isolierten Kontrollen
      • dies scheint einen Gewöhnungsefffekt widerzuspiegeln
  • Chronischer sozialer Stress, noch Wochen nach dessen Beendigung11
    • verringerte Enkephalin-Genexpression
    • verringerte DAT-Bindung
    • erhöhte Dopamin-D2-Rezeptor-Bindung

Dies deutet auf eine Dopaminrezeptor-Upregulation als Folge eines Dopaminmangels hin.

Soziale Isolierung nach einmaligem sozialem Stress bewirkt eine verringerte DAT-Bindung im Striatum.12 Chronischer sozialier Stress verringert die Anzahl der DAT im Striatum.13

Sozialer Stress verringerte die Dichte der DAT im dorsolateralen Putamen des Striatum, wiederholter sozialer Stress im Nucleus accumbens des Striatums, jeweils von sozial untergeordneten Ratten, wenn diese eine abgeflachte Corticosteronantwort auf akuten Stress zeigten. Sozial unterlegene Ratten ohne abgeflachte Cortocosteronstressantwort zeigten dies nicht.
Die Dopamin-D2-Rezeptor-Dichte war nach einmaligem sozialem Stress im Nucleus accumbens des Striatums und nach wiederholtem sozialem Stress im Putamen und Nucleus accumbens erhöht, bei allen sozial untergeordneten Ratten (also unabhängig von der Corticosteronstressantwort).
Keine Gruppe zeigte veränderte D1-Rezeptoren.14

Chronischer sozialer Stress führt bei weiblichen Cynomolgus-Affen zu verringerten15, bei männlichen Cynomolgus-Affen zu unveränderten16 Dopamin-D2-Rezeptoren und zu erhöhter Kokainsuchtanfälligkeit.

Chronischer unvorhersehbarer Stress der Mutter vor der Zeugung führte bei Ratten zu Störungen des dopaminergen Systems im mPFC und der Stressreaktionen der Nachkommen. Die Nachkommen zeigten:17

  • erhöhte Serum-Corticosteronspiegel
  • erhöhte CRH-Spiegel
  • verringertes Verhältnis von Dihydroxy-Phenyl-Essigsäure (DOPAC) zu Dopamin im mPFC
    • im rechten mPFC noch niedriger als im linken
    • im rechten mPFC bei Weibchen niedriger als bei Männchen
  • verringerte DAT im mPFC
  • verringerte Noradrenalin-Transporter im mPFC
    • im rechten mPFC noch niedriger als im linken
    • im rechten wie linken mPFC bei Weibchen niedriger als bei Männchen
  • verringerter COMT-Spiegel
    • im linken mPFC der weiblichen Nachkommen (unverändert bei Männchen)
    • im rechten mPFC der weiblichen wie männlichen Nachkommen
    • im rechten mPFC noch niedriger als im linken
    • im rechten wie linken mPFC bei Weibchen niedriger als bei Männchen

  1. Illiano, Bigford, Gainetdinov, Pardo (2020): Rats Lacking Dopamine Transporter Display Increased Vulnerability and Aberrant Autonomic Response to Acute Stress. Biomolecules. 2020 May 31;10(6):842. doi: 10.3390/biom10060842. PMID: 32486390; PMCID: PMC7356162.

  2. Mariano, Pardo, Buccheri, Illiano, Adinolfi, Lo Russo, Alleva, Carbone, Adriani (2020): Own or dam’s genotype? Classical colony breeding may bias spontaneous and stress-challenged activity in DAT-mutant rats. Dev Psychobiol. 2020 May;62(4):505-518. doi: 10.1002/dev.21927. PMID: 31599465.

  3. Azadmarzabadi, Haghighatfard, Mohammadi (2018): Low resilience to stress is associated with candidate gene expression alterations in the dopaminergic signalling pathway. Psychogeriatrics. 2018 May;18(3):190-201. doi: 10.1111/psyg.12312. PMID: 29423959. n = 400

  4. Brodnik, Black, Clark, Kornsey, Snyder, España (2017): Susceptibility to traumatic stress sensitizes the dopaminergic response to cocaine and increases motivation for cocaine. Neuropharmacology. 2017 Oct;125:295-307. doi: 10.1016/j.neuropharm.2017.07.032. PMID: 28778834; PMCID: PMC5585061.

  5. Deutch, Clark, Roth (1990): Prefrontal cortical dopamine depletion enhances the responsiveness of mesolimbic dopamine neurons to stress. Brain Res. 1990 Jun 25;521(1-2):311-5.

  6. Converse, Moore, Moirano, Ahlers, Larson, Engle, Barnhart, Murali, Christian, DeJesus, Holden, Nickles, Schneider (2013): Prenatal stress induces increased striatal dopamine transporter binding in adult nonhuman primates. Biol Psychiatry. 2013 Oct 1;74(7):502-10. doi: 10.1016/j.biopsych.2013.04.023. PMID: 23726316; PMCID: PMC3775901.

  7. Moy, Wang, Sonsalla (2007): Mitochondrial stress-induced dopamine efflux and neuronal damage by malonate involves the dopamine transporter. J Pharmacol Exp Ther. 2007 Feb;320(2):747-56. doi: 10.1124/jpet.106.110791. PMID: 17090704.

  8. Novick, Forster, Hassell, Davies, Scholl, Renner, Watt (2015): Increased dopamine transporter function as a mechanism for dopamine hypoactivity in the adult infralimbic medial prefrontal cortex following adolescent social stress. Neuropharmacology. 2015 Oct;97:194-200. doi: 10.1016/j.neuropharm.2015.05.032.PMID: 26056032; PMCID: PMC4537323.

  9. El-Khodor, Boksa (2002): Birth insult and stress interact to alter dopamine transporter binding in rat brain. Neuroreport. 2002 Feb 11;13(2):201-6. doi: 10.1097/00001756-200202110-00006. PMID: 11893910.

  10. Lucas, Wang, McCall, McEwen (2007): Effects of immobilization stress on neurochemical markers in the motivational system of the male rat. Brain Res. 2007 Jun 25;1155:108-15. doi: 10.1016/j.brainres.2007.04.063. Erratum in: Brain Res. 2007 Dec 12;1184:372. PMID: 17511973; PMCID: PMC2752980.

  11. Lucas, Celen, Tamashiro, Blanchard, Blanchard, Markham, Sakai, McEwen (2004): Repeated exposure to social stress has long-term effects on indirect markers of dopaminergic activity in brain regions associated with motivated behavior. Neuroscience. 2004;124(2):449-57. doi: 10.1016/j.neuroscience.2003.12.009. PMID: 14980394.

  12. Isovich, Engelmann, Landgraf, Fuchs (2001): Social isolation after a single defeat reduces striatal dopamine transporter binding in rats. Eur J Neurosci. 2001 Mar;13(6):1254-6. doi: 10.1046/j.0953-816x.2001.01492.x. PMID: 11285023.

  13. Isovich, Mijnster, Flügge, Fuchs (2000): Chronic psychosocial stress reduces the density of dopamine transporters. Eur J Neurosci. 2000 Mar;12(3):1071-8. doi: 10.1046/j.1460-9568.2000.00969.x. PMID: 10762338.

  14. Lucas, Celen, Tamashiro, Blanchard, Blanchard, Markham, Sakai, McEwen (2003):Repeated exposure to social stress has long-term effects on indirect markers of dopaminergic activity in brain regions associated with motivated behavior. Neuroscience. 2004;124(2):449-57. doi: 10.1016/j.neuroscience.2003.12.009. PMID: 14980394.

  15. Shively (1998): Social subordination stress, behavior, and central monoaminergic function in female cynomolgus monkeys. Biol Psychiatry. 1998 Nov 1;44(9):882-91. doi: 10.1016/s0006-3223(97)00437-x. PMID: 9807643.

  16. Morgan, Grant, Gage, Mach, Kaplan, Prioleau, Nader, Buchheimer, Ehrenkaufer, Nader (2002): Social dominance in monkeys: dopamine D2 receptors and cocaine self-administration. Nat Neurosci. 2002 Feb;5(2):169-74. doi: 10.1038/nn798. PMID: 11802171.

  17. Huang, Chen, Xu, Yu, Lai, Ho, Huang, Shi (2013): Pre-gestational stress alters stress-response of pubertal offspring rat in sexually dimorphic and hemispherically asymmetric manner. BMC Neurosci. 2013 Jul 8;14:67. doi: 10.1186/1471-2202-14-67. PMID: 23829597; PMCID: PMC3707759.

Diese Seite wurde am 15.01.2022 zuletzt aktualisiert.