Motivation bei ADHS - Neurophysiologische Korrelate

ADHS zeigt eine abweichende Reaktion auf erwartete Belohnung sowie auf empfangene Belohnung.

Das Belohnungssystem des menschlichen Gehirns besteht aus zwei Netzwerken:¹

• Mesolimbisches Belohungsnetzwerk aus VTA, Nucleus accumbens, Amygdala, Striatum und Septum
• Mesokortikolibmisches Belohnungsnetzwerk aus Hippocampus, PFC sowie parahippocampalen, entorhinalen und motorischen kortikalen Arealen

Das Belohnungsnetzwerk des Gehirns umfasst VTA, ventromedialen PFC, orbitofrontalen Kortex, Amygdala, Hippocampus, Nucleus accumbens, ACC, ventrales Pallidum und zugehörige Strukturen. Weiter sind je nach Belohnungreaktionsart involviert²
Konsumpräferenz (bei Tieren: Sucrose-Aufnahme-Präferenz): NAc, ventrales Pallidum, OFC; µ Opioid, GABA-A, Endocannabinoid-Rezeptoren
Antizipatorische Belohnung (bei Tieren: Positiv/Negativ-Kontrast): ACC, OFC, mPFC, Basalganglien, Thalamus, Hypothalamus
Motivationale Belohnung (bei Tieren: Reaktion auf Anstrengung): VTA zu NAc Dopamin; Amygdala µ-Opioidrezeptoren; vmPFC zu NAc Glutamat; ACC; lateraler Hypothalamus
Lernen: Dorsale Basalganglien (Caudat); ACC

Eine besonders gut erforschte Komponente des Gehirn-Belohnungsnetzwerks ist das mesolimbische dopaminerge System, das vom VTA zum Nucleus accumbens führt. Der dopaminerge Signalweg ist an motivationalen Aspekten und der Verarbeitung von belohnungsbezogenen Reizen beteiligt. Belohnende Reize wie Nahrung oder Drogen aktivieren das mesolimbische dopaminerge Systems und setzen Dopamin im Nucleus accumbens frei.³⁴⁵

ADHS geht mit einer abgeschwächten striatalen Reaktion auf die Erwartung von Belohnungen⁶ und einer verstärkten präfrontalen und striatalen Reaktion auf den Erhalt von Belohnungen⁷⁸⁹¹⁰ einher.¹¹

• 1. Neurophysiologische Korrelate der Belohnungserwartung
  • 1.1. Striatum und Belohnungserwartung: unteraktiviert bei ADHS und Stress
    • 1.1.1. Ventrales Striatum bei Belohnungserwartung: unteraktiviert bei ADHS
    • 1.1.2. Striatum bei Belohnungserwartung und Stress
      • 1.1.2.1. Striatum bei Belohnungserwartung: erhöhte Aktivierung bei akutem Stress
      • 1.1.2.2. Striatum bei Belohnungserwartung: unteraktiviert bei chronischem Stress
      • 1.1.2.3. Striatum bei Belohnungserwartung: unteraktiviert nach frühkindlichem Stress
  • 1.2. ACC, PFC, Cerebellum bei Belohnungserwartung: überaktiviert bei ADHS
  • 1.3. Ventraler anteriorer Thalamus bei Belohnungserwartung: unteraktiviert bei ADHS
  • 1.4. OFC-Aktivität bei Belohnungserwartung: erhöht bei ADHS
  • 1.5. Weitere Veränderungen während Belohnungs- und Verlusterwartung bei frühkindlichem Stress
  • 1.6. Stress, Anhedonie und der VTA-BLA-NAc-Pfad
• 2. Neurophysiologische Korrelate des Belohnungsempfangs
  • 2.1. OFC bei Belohnungserhalt: Überaktivierung bei ADHS
  • 2.2. Nucleus caudatus und frontales Augenfeld bei Belohnungserhalt bei ADHS
  • 2.3. Nucleus accumbens und Belohnungsreaktion
  • 2.4. Konnektivität des ventralen Striatums bei Belohnungsempfang: erhöht bei ADHS
• 3. Steuerung der Motivation durch Dopamin
  • 3.1. Phasische Impulse aus dopaminergen Zellen des VTA
  • 3.2. Erhöhung tonischen extrazellulären Dopamins durch Varikositäten?

1. Neurophysiologische Korrelate der Belohnungserwartung¶

Die dopaminergen Projektionen aus dem VTA in das ventrale Striatum (den Nucleus accumbens) beeinflussen Belohnung und Motivation, während dopaminerge Projektionen der Substantia nigra in das dorsale Striatum willkürliche Bewegungen und Erlernen von Gewohnheiten beeinflussen .¹²

Es wurden sechs Komponenten der Belohnungsverarbeitung identifiziert:¹³

• Assoziation
• Unterscheidung
• Vorliebe/Bewertung
• Anstrengung
• Erwartung
• Reaktion

Diese scheinen sich in den ersten 6 Lebensmonaten nach der Geburt zu entwickeln.¹³

1.1. Striatum und Belohnungserwartung: unteraktiviert bei ADHS und Stress¶

ADHS könnte auf eine veränderte Belohnungssensitivität zurückzuführen sein. fMRT-Studien fanden bei ADHS

• bei Hinweisen auf (monetären wie affiliate) Anreize
  • eine Hypoaktivierung im bilateralen ventralen und dorsalen Striatum

• Bei Nahrungsmittelbelohnungen zeigte sich dagegen kein Unterschied zwischen ADHS und Nichtbetroffenen.¹⁴
  Affiliate Reaktionen sind Verhaltensweisen, die den Wunsch nach Kontaktaufnahme signalisieren.

1.1.1. Ventrales Striatum bei Belohnungserwartung: unteraktiviert bei ADHS¶

Bei Ratten, die Handlungen ausführten, die für die Erlangung einer Belohnung erforderlich waren, stieg der Dopaminspiegel immer weiter an, je näher die Belohnung kam und erreichte seinen Höhepunkt mit dem Erhalt der Belohnung. Danach, als sie die Belohnung verzehrten, fiel er schnell wieder ab.¹⁵

ADHS korreliert mit einer verringerten Aktivität auf erwartete Belohnungen in den Gehirnregionen des Belohnungszentrums (einschließlich Nucleus accumbens). Durch (entsprechend hohe) persönlich interessante Belohnungen ausgelöste Motivation reduziert ADHS-Symptome.

Bei erwachsenen Männern mit ADHS-HI fand sich eine verminderte Aktivierung des ventralen Striatums während der Gewinnantizipation und eine erhöhte Aktivierung des orbitofrontalen Cortex als Reaktion auf einen Gewinn. Je geringer Aktivierung des ventralen Striatums während der Gewinnantizipation war, desto höher waren Hyperaktivität und Impulsivität.¹⁰¹⁶ Kinder mit ADHS-HI zeigten bilateral ein signifikant verringertes Volumen des ventralen Striatums und eine Korrelation der Verkleinerung des rechten ventralen Striatums mit Hyperaktivität / Impulsivität.¹⁷

Die Gehirnaktivität auf Belohnungserwartung und Belohnungserhalt scheint subtypenspezifisch zu sein. ADHS-I zeigte während der Belohnungserwartung eine bilaterale Unteraktivierung des ventralen Striatums im Vergleich zu ADHS-C und gesunden Kontrollen. ADHS-C zeigte hingegen eine Unteraktivierung des OFC als Reaktion auf Belohnung im Vergleich zu ADHS-I und Kontrollen.¹⁸

Eine Untersuchung fand eine Unteraktivierung des Striatums während der Belohnungserwartung bei ADHS-C nur bei Erwachsenen, nicht aber bei Kindern.¹⁹

Eine weitere Studie fand bei ADHS-HI, dass Hyperaktivität/Impulsivität mit einer (relativ) verringerten Aktivität des ventralen Striatums während der Belohnungserwartung und einer erhöhten Aktivität des ventralen Striatums als Belohnungsreaktion korrelierte. Nichtbetroffene zeigten dagegen eine erhöhte Aktivität des ventralen Striatums bei der Belohnungserwartung.²⁰

ADHS-Symptome korrelierten bei Kindern mit einer verringerten Aktivierung des Striatums bei Belohnungserwartung, unabhängig von der Stärke der ADHS-Symptome.²¹

Dihydro-β-erythroidine (DHβE) ist ein pflanzlicher kompetitiver Antagonist von Nikotinrezeptoren. Es ist ein Inhibitor von nikotinischen Acetylcholinrezeptoren, die β2-Einheiten enthalten (β2* nAChRs; β2-Nikotinrezeptoren). DHβE verringert die phasische Dopaminausschüttung im dorsolateralen Striatum.²²
Daraus folgt, dass die Erwartung von Belohnungen, die durch phasisches Dopamin im Striatum und noch mehr im Nucleus accumbens gesteuert wird, auch durch β2-Nikotinrezeptor-Agonisten - wie Nikotin - erhöht wird.

1.1.2. Striatum bei Belohnungserwartung und Stress¶

1.1.2.1. Striatum bei Belohnungserwartung: erhöhte Aktivierung bei akutem Stress¶

Akuter Stress steigert auch Dopamin, unter anderem im Nucleus accumbens, was eine Motivationserwartung auslöst. Die Vermittlung der erhöhten Motivationerwartung scheint durch eine CRH-Freisetzung im Nucleus accumbens zu erfolgen.²³ Ein CRH1-Antagonist blockiert diese verstärkende Wirkung von akutem Stress auf die Belohnungsmotivation.²⁴ Hoher chronischer Stress hebt – nach bis zu 90 Tage nach Beendigung des Stressors – die Fähigkeit von CRH auf, Dopamin im Nucleus accumbens zu erhöhen und bewirkte zugleich einem Wechsel von appetitiver zu aversiver Motivation verbunden,²⁵ wie es auch bei bei majorer Depression MDD beobachtet wird.²⁶

1.1.2.2. Striatum bei Belohnungserwartung: unteraktiviert bei chronischem Stress¶

Chronischer Stress verringert die dopaminerge Aktivität des Striatums langfristig. Institutionelle Vernachlässigung, frühkindlicher Stress oder Misshandlung hemmen die striatale Belohnungsfunktion, die dopaminerg vermittelt wird.^27282930

Mehr hierzu unter ⇒ Veränderung des dopaminergen Systems durch chronischen Stress

1.1.2.3. Striatum bei Belohnungserwartung: unteraktiviert nach frühkindlichem Stress¶

Frühkindlicher Stress (z.B. postnatale Deprivation, mütterliche Trennung) führte bei erwachsenen Ratten und Affen zu einem verringerten mesolimbischen Dopaminspiegels im Striatum und einer verminderten Motivation, Belohnungen zu verfolgen.³¹ Bei Affen mit frühkindlicher Stresserfahrung zeigte sich eine verringertes Interesse an Belohnungen. Der Belohnungskonsum blieb jedoch unverändert. Es fanden sich erhöhte Noradrenalinabbaustoffe im Urin.³²

Auch bei Menschen ist frühkindlicher Stress mit einer verringerten Aktivität in Bezug auf Belohnung im ventralen Striatum verbunden³³, was mit verstärkten Symptomen von Anhedonie einhergeht,³⁴ wobei die Daten nicht zwischen Belohnungserwartung und Belohnungserhalt differenzierten. Es wäre denkbar, dass insbesondere eine verringerte Reaktivität auf erhaltene Belohnungen mit Anhedonie bzw. Depression korreliert.

Jugendliche, die als Kinder misshandelt wurden, zeigten eine verringerte dopaminerge Aktivierung des Pallidums (Teil des Striatums) bei Belohnungserwartung bei zugleich stärkeren Depressionssymptomen.³⁵

Weitere Studien bestätigen, dass frühkindlicher Stress (ohne direkte Verknüpfung zu Depression) mit einer verringerten Aktivierung des Striatums während der Belohnungserwartung, nicht aber während des Belohnungserhalts korreliert.³⁶²⁹ Dies deckt sich mit den Veränderungen bei ADHS sowohl in Bezug auf Belohnungserwartung wie auf Belohnungserhalt.

Mehr hierzu unter ⇒ Frühkindlicher Stress verändert das dopaminerge System dauerhaft

1.2. ACC, PFC, Cerebellum bei Belohnungserwartung: überaktiviert bei ADHS¶

Eine größere Untersuchung fand bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit ADHS erhöhte Reaktionen während der Belohnungserwartung im³⁷

• vorderen cingulären Cortex (ACC)
• PFC
• Cerebellum

Bei den nicht betroffenen Geschwistern waren die Ergebnisse identisch, mit Ausnahme des Kleinhirns.

1.3. Ventraler anteriorer Thalamus bei Belohnungserwartung: unteraktiviert bei ADHS¶

Hinweise, die eine Belohnung voraussagten, bewirkten bei der Kontrollgruppe im ventralen anterioren Thalamus eine stärkere Aktivierung als bei Hinweisen, die keine Belohnung voraussagten, während bei ADHS genau umgekehrt Hinweise, die eine Belohnung voraussagten, eine geringere Aktivierung verursachten als bei Hinweisen, die keine Belohnung voraussagten.³⁸

1.4. OFC-Aktivität bei Belohnungserwartung: erhöht bei ADHS¶

Eine fMRI-Studie fand bei allen Probanden einen signifikanten Signalanstieg im OFC auf große gegenüber kleinen erwarteten Belohnungen. Bei ADHS waren die Antworten signifikant stärker und korrelierten zudem mit Hyperaktivität / Impulsivität. Hohe kognitive Fähigkeiten normalisierten die OFC-Reaktionen.³⁹

1.5. Weitere Veränderungen während Belohnungs- und Verlusterwartung bei frühkindlichem Stress¶

Eine Studie, die Kinder mit hohem und niedrigem frühkindlichem Stress nach 10 Jahren nochmals untersuchte, fand:⁴⁰

Frühkindlicher Stress korrelierte mit

• bei Verlusterwartung
  • verringerter Aktivierung des Putamen
  • verringerter Aktivierung der Insula
• beim Erleiden von Verlusten
  • erhöhter Aktivierung des linken unteren frontalen Gyrus
• bei Belohnungserwartung
  • verringerter Aktivierung des posterioren cingulären Cortex
  • verringerter Aktivierung des Precuneus
  • verringerter Aktivierung des mittleren temporalen Gyrus
  • verringerter Aktivierung des oberen okzipitalen Cortex

1.6. Stress, Anhedonie und der VTA-BLA-NAc-Pfad¶

Ein Signalpfad zwischen ventralem Tegmentum, basolateraler Amygdala und Nucleus accumbens scheint durch (sexuelle) Belohnung aktiviert zu werden. Eine Blockade dieses Signalpfades bewirkte anhedonisches Verhalten. Chronischer Stress (durch Bewegungseinschränkung bei Ratten) hemmte die Reaktionsfähigkeit der dopaminergen VTA-Neuronen auf sexuelle Belohnung. Die Reaktivierung von Zellen des ventralen Tegmentums, die mit sexueller Belohnungserfahrung assoziiert sind, wirkten akut einer durch Stress ausgelösten Beeinträchtigung von belohnungssuchendem Verhalten (Anhedonie) entgegen.⁴¹

(Schwerer) einmaliger Stress kann lang anhaltende neuro-adaptive Veränderungen an VTA-Dopamin-Neuronen verursachen. Somit kann schon einmaliger akuter Stress die Reaktionsfähigkeit der VTA-Dopamin-Neuronen auf zukünftige Stressoren oder Belohnungen verändern.⁴²

2. Neurophysiologische Korrelate des Belohnungsempfangs¶

2.1. OFC bei Belohnungserhalt: Überaktivierung bei ADHS¶

Eine größere Untersuchung fand bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit ADHS erhöhte Reaktionen während des Empfangs von Belohnung im³⁷

• OFC
• Occipitallappen
• ventralen Striatum

Bei den nicht betroffenen Geschwistern waren die Ergebnisse identisch, mit Ausnahme des ventralen Striatums.

Der Schweregrad der ADHS-HI-Symptome sagte eine höhere orbitofrontale Aktivität als Reaktion auf eine sofortige Belohnung voraus.⁴³

2.2. Nucleus caudatus und frontales Augenfeld bei Belohnungserhalt bei ADHS¶

Rückmeldungen, dass keine Belohnung erfolgte, bewirkten bei der Kontrollgruppe eine stärkere Aktivierung im linken Nucleus caudatus und im frontalen Augenfeld als Rückmeldungen über erhaltene Belohnungen, während bei ADHS-HI-Gruppe genau umgekehrt Rückmeldungen, dass keine Belohnung erfolgte, eine schwächere Aktivierung im linken Nucleus caudatus und im frontalen Augenfeld bewirkte als Rückmeldungen über erhaltene Belohnungen.³⁸

2.3. Nucleus accumbens und Belohnungsreaktion¶

Mäuse, bei denen chemisch Dopamin im Nucleus accumbens verringert wurde, zeigten eine verringerte Reaktion auf angebotene Belohnungen. Der Nucleus accumbens scheint die Reaktion auf Belohnungen und aversive Reize dopaminerg zu moderieren.⁴⁴ Die Motivationssteuerung durch den Nucleus accumbens scheint dabei durch den mPFC mittels Noradrenalin stimuliert zu werden. Noradrenalinmangel im mPFC führt zu Dopaminmangel im Nucleus accumbens mit den daraus resultierenden Veränderungen der Motivationssteuerung.⁴⁵

2.4. Konnektivität des ventralen Striatums bei Belohnungsempfang: erhöht bei ADHS¶

ADHS-Betroffene zeigen beim Empfang von Belohnungen eine erhöhte Aktivität des ventralen Striatums und des superioren frontalen Gyrus sowie ein erhöhte Konnektivität zwischen dem ventralen Striatum und den Regionen der motorischen Steuerung.⁴⁶

Auch beim Empfang affiliativer Belohnungenzeigte sich eine erhöhte Aktivierung im ventralen Striatum bei ADHS.
Bei Nahrungsmittelbelohnungen zeigte sich dagegen kein Unterschied zwischen ADHS und Nichtbetroffenen.¹⁴

3. Steuerung der Motivation durch Dopamin¶

Motivation wird durch erhöhtes Dopamin im ventralen Striatum (Nucleus accumbens) gesteuert.
Die Erhöhung des Dopaminspiegels kann durch verschiedene Mechanismen ausgelöst werden.

3.1. Phasische Impulse aus dopaminergen Zellen des VTA¶

Die mesolimbische Dopaminprojektion vom VTA zum Nucleus accumbens ist ein zentrales Element für belohnungsgesteuertes Lernen und für die Motivation, für mehr Belohnung aktiv zu sein.

Das dorsolaterale Striatum, der Nucleus accumbens Kern und die Nucleus accumbens Shell reagierten in vitro mit unterschiedlichen Dopaminausschüttungen auf elektrische Stimulation unterschiedlicher Anzahl (Einzelimpuls (tonisch), 5 Impulse, 20 Impulse (phasisch) bei je 20 Hz und 0,5 bis 1 ms Länge):⁴⁷

• Einzelimpuls (tonisches Signal)
  • dorsolaterales Striatum: hohe dopaminerge Reaktion
  • Nucleus accumbens Kern: mittlere dopaminerge Reaktion
  • Nucleus accumbens Shell: niedrige dopaminerge Reaktion
• 5 Impulse
  • dorsolaterales Striatum: hohe dopaminerge Reaktion
  • Nucleus accumbens Kern: mittlere dopaminerge Reaktion
  • Nucleus accumbens Shell: mittlere dopaminerge Reaktion
• 20 Impulse (phasisches Signal)
  • dorsolaterales Striatum: kleinster Anstieg der dopaminergen Reaktion
  • Nucleus accumbens Kern: mittlerer Anstieg der dopaminergen Reaktion
  • Nucleus accumbens Shell: größter Anstieg der dopaminergen Reaktion

Das dorsolaterale Striatum reagierte auf tonische Impulse mit einer Verstärkung des dopaminergen Signals und auf phasische Impulse mit einer Abschwächung, während die Nucleus accumbens Shell aut tonische Stimulation mit einem schwachen Dopaminsignal und auf phasische Stimulation mit einem starken Dopaminsignal reagierte.

Bei einer sehr langsamen tonischen Stimulation mit 0,2 Hz, auf die ein 5-Impulse-Burst mit 20 Hz folgt, ist die Dopaminamplitude im dorsolateralen Striatum höher als in der Nucleus accumbens Shell, die Dopaminausschüttung auf den phasischen Stimulus ist in beiden Regionen höher als auf die vorhergehende tonische Stimulation. Im Nucleus accumbens Shell ist der Anstieg der Dopaminausschüttung vom tonischen auf den phasischen Stimulus höher als im Striatum.

Die übliche tonische Feuerungsfrequenz dopaminerger Neuronen beträgt etwa 4 Hz.^{22 48}

• Laufende Einzelimpulse von 3,3 Hz (tonisches Signal)
  • Dopaminreaktion begann zu verschwimmen
  • statisches dopaminerges Hintergrundniveau
• 5 Impulse bei 20 Hz
  • dorsolaterales Striatum: nur leicht erhöhte dopaminerge Reaktion
  • Nucleus accumbens Kern: deutlich erhöhte dopaminerge Reaktion
  • Nucleus accumbens Shell: sehr deutlicher erhöhte dopaminerge Reaktion

Eine starke phasische Dopaminreaktion ist ein Repräsentant für ein unerwartet positive Wahrnehmung, die besser ausfällt als die Erwartung, z.B. für eine überraschende Belohnung. Erwartete Belohnungen korrelieren nicht mit phasischem Dopaminbursts im Striatum.⁴⁹

3.2. Erhöhung tonischen extrazellulären Dopamins durch Varikositäten?¶

Es gibt Hinweise, dass die motivationsbezogene Dopamin-Dynamik nicht aus dem Feuern der VTA-Dopaminzellen resultiert, sondern lokale Einflüsse auf die Dopamin-Varikositäten des Vorderhirns widerspiegeln könnte:⁵⁰

Die mesolimbische Dopaminprojektion, die vom VTA zum Nucleus accumbens gesendet wird, kodiert Belohnungsvorhersagefehler. Diese als Lernsignale für die Verhaltensanpassung wichtig sind.
Die tatsächliche Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens entspricht jedoch eher dem Wert der Belohnungserwartung, einem Motivationssignal, das Annäherungsverhalten fördert.
Diese Diskrepanz könnte auf Veränderungen im tonischen Feuern der Dopaminneuronen beruhen, oder auf eine grundsätzliche Trennung zwischen Feuern und Freisetzung.

Die Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens Kern und dem ventralen prälimbischen Kortex korreliert mit der Belohnungserwartung.
Die Feuerrate von Dopaminneuronen im VTA korreliert dagegen nicht mit der Belohnungserwartung, sondern mit vorübergehenden, fehlerähnlichen Reaktionen auf unerwartete Hinweisen und kodiert so Belohnungsvorhersagefehler.