CRH

CRH, Corticotropin Releasing Hormon, wird auch Corticotropin releasing factor (CRF) genannt.

CRH wird im Hypothalamus, der ersten Stufe der HPA-Achse gebildet und spielt eine maßgebliche Rolle in der Regulierung der HPA-Achse und der menschlichen Stressreaktion.¹

• 1. Bildung und Hemmung von CRH
  • 1.1. Regionen, in denen CRH gebildet wird
  • 1.2. Was CRH-Bildung erhöht
  • 1.3. Was CRH-Bildung verringert
• 2. Wirkung von CRH
  • 2.1. CRH-Rezeptoren
    • 2.1.1. CRH1-Rezeptor
    • 2.1.2. CRH2-Rezeptor
      • 2.1.2.1. CRH2α-Rezeptor
      • 2.1.2.2. CRH2β-Rezeptor
      • 2.1.2.3. CRH2-gamma-Rezeptor
  • 2.2. Neurophysiologische Wirkungen von CRH
    • 2.2.1. Aktivierende Wirkung von CRH
    • 2.2.2. Hemmende Wirkung von CRH
  • 2.3. Verhaltenswirkung von CRH
    • 2.3.1. Verhaltensauslösung durch CRH
    • 2.3.2. Verhaltenshemmung durch CRH
    • 2.3.3. CRH und psychische Störungen
  • 2.4. Immunologische Wirkung von CRH
  • 2.5. Neurotoxische Wirkungen von CRH bei chronischem Stress
• 3. CRH-Agonisten und Antagonisten als Medikament
  • 3.1. Anwendungsbereiche von CRH-Agonisten
  • 3.2. Anwendungsbereiche von CRH-Antagonisten
• 4. Messung von CRH
• 5. CRH und ADHS

1. Bildung und Hemmung von CRH¶

1.1. Regionen, in denen CRH gebildet wird¶

• im Paraventricularen Nucleus (PVN) des Hypothalamus (erste Stufe der HPA-Achse)
• CRH wird daneben unter anderem auch im Limbischen System und im Cortex gebildet und dürfte die Wirkung des CRH aus dem des Hypothalamus auf die Hypophyse verstärken.²
• Weiterhin wird CRH direkt durch periphere Nerven produziert, wo es vornehmlich immunologische (entzündungsverstärkende) Auswirkungen haben dürfte.³⁴

1.2. Was CRH-Bildung erhöht¶

• Stress
  • Stress resultiert funktionell in einem Anstieg von CRH⁵
    • im zentralen Kern der Amygdala und
    • im Locus coeruleus
• Hypoglykämie (Unterzucker)
• Adrenalin⁶
• Noradrenalin⁶⁷
  • Es bestehen reziproke (gegenseitige) neuronale Verbindungen zwischen CRH- und noradrenergen Zellen im Locus coeruleus. CRH und Noradrenalin stimulieren sich dadurch gegenseitig, vornehmlich mittels noradrenerger α1-Rezeptoren.⁸³
    Dies ermöglicht das Zusammenspiel zwischen der HPA-Achse, dem autonomen Nervensystem und dem Herz-Kreislauf-System, um kurzfristige wie nachhaltige Stressreaktionen zu erzeugen.
• Serotonin⁹⁷
• Acetylcholin⁷
• Histamin¹⁰
• Interleukin-1 (IL-1) der Monozyten¹¹
• Interleukin-6 (IL-6) der Monozyten¹¹

1.3. Was CRH-Bildung verringert¶

• Cortisol
  negative Feedback-Schleife – Cortisol fährt die HPA-Achse wieder herunter
• GABA⁹ und dessen Agonisten, wie z.B. Benzodiapine¹⁰
• CRH selbst, mittels präsynaptischer CRH-Autorezeptoren⁸

2. Wirkung von CRH¶

2.1. CRH-Rezeptoren¶

CRH ist 30-mal affiner zu CRH1 als zu CRH2.¹²
Urocortin (UCN) ist hoch affin zu CRH1 und CRH2¹²
UCN II und UCN III sind hoch affin zu CRH2¹²

2.1.1. CRH1-Rezeptor¶

CHR1-Rezeptoren vermitteln die via CRH gesteuerte schnelle Reaktion des Fight-Flight-Systems über den Sympathikus und die HPA-Achse. CRH1 aktiviert auch die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse).¹³
Beim Menschen soll CRH1 eher im Gehirn als im Körper relevant sein.¹²

Größte Dichte in

• Cortex¹⁴¹⁵
  • CRH-Neuronen im anterioren cingulären Kortex (ACC) erhalten Informationen aus¹
    • Cortex
    • Thalamus
    • Hippocampus
    • Amygdala
    • mehrere weitere Mittel- und Hinterhirnkernen
    • basalen cholinergen Vorderhirnneuronen
    • serotonergen Neuronen der Raphe-Kerne
• Amygdala¹⁴¹
• Cerebellum¹⁴¹⁵
• Hippocampus¹⁴
• Bulbus olfactorius¹⁴
• Hypophyse¹⁴
• Thalamus¹⁶
• Septum¹⁶
  • Der CRH-1-Rezeptor im medialen Septum scheint Gedächtnisschwierigkeiten (stärker bei männlichen als bei weiblichen Ratten) zu vermitteln.¹⁷ CRH am CRH-1-Rezeptor im medialen Septum vermittelte Probleme beim Wiederfinden, nicht aber bei der Erkennung von Gegenständen.
• Substantia nigra¹⁶
• ventrales Tegmentum (VTA)¹⁶
• Nucleus striae terminalis¹
• paraventrikulärer hypothalamischer Kern (PVN)¹
• Nucleus accumbens¹⁸

Mäuse ohne den CRH1-Rezeptor haben in Stresssituationen weniger Angst und weniger kognitive Störungen. Derzeit werden Medikamente getestet, die diesen Rezeptor hemmen.¹⁹²⁰

Differenzierend stellte eine Untersuchung an Mäusen fest, dass CRH über CRH1-Rezeptoren

• in glutamatergen Systemen des Vorderhirns Angst auslöst und die Neurotransmission in der Amygdala und im Hippocampus anregt.
  Eine künstliche selektive Entfernung dieser CRH1-Rezeptoren verringerte die Angst und hemmte die Neurotransmission in Amygdala und Hippocampus.¹⁶
• in dopaminergen Zellen im ventralen Tegmentum und der Substantia nigra die Dopaminausschüttung anregt und dadurch Angst verringernd wirkt.
  Eine künstliche selektive Entfernung dieser CRH1-Rezeptoren verringerte die Dopaminausschüttung in den PFC und erhöhte Angst.¹⁶

Eine CRH-Freisetzung im Nucleus accumbens scheint eine Schlüsselrolle bei der Potenzierung der Motivation für Belohnungserwartung zu spielen.²¹ Akuter Stress, der CRH erhöht, steigert auch Dopamin, unter anderem im Nucleus accumbens, was eine Motivationserwartung auslöst. Ein CRH1-Antagonist blockiert diese verstärkende Wirkung von akutem Stress auf die Belohnungsmotivation.²² Hoher chronischer Stress hebt – nach bis zu 90 Tage nach Beendigung des Stressors – die Fähigkeit von CRH auf, Dopamin im Nucleus accumbens zu erhöhen und bewirkte zugleich einem Wechsel von appetitiver zu aversiver Motivation verbunden,¹⁸ wie es auch bei bei majorer Depression MDD beobachtet wird.²³

Möglicherweise trägt ein Ungleichgewicht zwischen glutamatergen und dopaminergen Systemen in Bezug auf die Wirkung von CRH zur Entstehung von psychischen Störungen bei.²⁴

Eine intradermale CRH-Injektion induziert einen deutlichen Anstieg der Gefäßpermeabilität und der Degranulation der Mastzellen, der durch CRH-Typ-1-Rezeptoren vermittelt wird.²⁵

2.1.2. CRH2-Rezeptor¶

Der CRH2-Rezeptor vermittelt die langsamere Reaktion des Stresssystems (Anpassung und Wiederherstellung). An CRH2 binden Urocortin II und Urocortin III.¹³ Urocortin ist ein mit CRH verwandtes Neuropeptid und bindet sehr viel stärker an CRH2 als CRH.¹⁴ Es wirkt eher angsthemmend.¹³ Der CRH2-Rezeptor vermittelt keine Depressions- oder Angstsymptome, sondern Stresscopingverhalten.²⁰ Anders als bei CRH1-Rezeptoren hemmt Cortisol die CRH-Wirkung am CRH2-Rezeptor nicht.
Beim Menschen soll CRH eher im Körper als im Gehirn relevant sein.¹²

Größte Dichte in

• Hypothalamus¹⁴
• laterales Septum¹⁴¹⁵
• Hippocampus¹⁴
  • ventral¹⁵
• Riechkolben¹⁵
• Bettkern der Stria terminalis¹⁵
• ventromedialer Hypothalamuskern¹⁵
• mediale und posteriore kortikale Kerne der Amygdala¹⁵
• mesencephale Raphe-Kerne¹⁵
• und neue Lokalisationen im Kern des Solitärtraktes und Area postrema.¹⁵

2.1.2.1. CRH2α-Rezeptor¶

Bei Ratten kommt der CRH2α-Rezeptor nicht im Gehirn vor.¹⁴

Beim Menschen ist die CRH2α die vorherrschende Isoform. Findet sich sowohl in zentralen als auch in peripheren Regionen.
Hauptsächlich in subkortikalen Hirnregionen:¹²

• Hypothalamus
• laterales Septum
• Riechkolben

2.1.2.2. CRH2β-Rezeptor¶

Bei Ratten kommt der CRH2β-Rezeptor nur im Gehirn vor, nicht aber der CRH2α-Rezeptor.¹⁴
Vornehmlich in¹²

• Herz
• Skelettmuskulatur

2.1.2.3. CRH2-gamma-Rezeptor¶

Dritte Isoform des CRH2-Rezeptors.¹²
Wurde beim Menschen in der Amygdala gefunden.

2.2. Neurophysiologische Wirkungen von CRH¶

2.2.1. Aktivierende Wirkung von CRH¶

CRH aktiviert bzw. fördert

• die (Adeno-)Hypophyse (2. Stufe der HPA-Achse), indem es den hemmenden Kaliumstrom verringert²⁶
• den Sympathikus (vegetatives Nervensystem)²⁷ indem es im Nebennierenmark eine Adrenalinausschüttung auslöst²⁸
• Dopaminsynthese²⁹
• Noradrenalin-Bildung im Locus coeruleus³⁰⁵
  • Noradrenalin steuert die Stressreaktionen des Gehirns (ZNS).
  • Noradrenalin aktiviert seinerseits den Sympathikus und die HPA-Achse (positive Rückkopplung, Verstärkung). Hemmung dieser Kaskade erfolgt durch GABA und Glucocorticoide (Cortisol).³¹³² Glucocorticoide hemmen CHR und Noradrenalinproduktion des Nucleus coeruleus.³
• die Ausschüttung von Somatostatin
  • Somatostatin hat wiederum eine hemmende Wirkung auf die HPA-Achse (negative Feedback-Schleife). Möglicherweise sei dies ein Grund für den häufigen Befund erhöhter CRH-Werte bei erniedrigten Cortisolwerten.³³
  • Somatostatin hemmt die Sekretion von
    • Wachstumshormon
    • TRH- und
    • Thyrotropin
      und unterdrückt somit die Fortpflanzungs-, Wachstums- und Schilddrüsenfunktionen, die allesamt katecholaminerg gesteuert werden.³

2.2.2. Hemmende Wirkung von CRH¶

CRH hemmt die Entstehung von:

• GHRH³
• Glycogen-Synthase-Kinase 3β
  GSK-3β inaktiviert das Protein Glykogensynthase durch Phosphorylierung und trägt dadurch zur Pathophysiologie von Alzheimer bei. Es wird eine Nutzung von CRH bei der Behandlung von Alzheimer erörtert.³⁴

2.3. Verhaltenswirkung von CRH¶

2.3.1. Verhaltensauslösung durch CRH¶

CRH (direkt injiziert) löst unmittelbare Stressreaktionen aus.³⁵ CRH-Antagonisten blockieren diese Reaktionen.²⁷

• Aufmerksamkeit
  • Daueraufmerksamkeit wird durch CRH beeinträchtigt.³⁶
• akustische Wahrnehmung
• Gedächtnisprobleme
  • CRH im medialen Septum (das in den Hippocampus projiziert) verursachte im Hippocampus Gedächtnisprobleme bei männlichen wie weiblichen Ratten. Männchen reagierten empfindlicher auf CRH. Weibchen hatten höhere Spiegel des CRH-Bindungs-Proteins, was den CRH-Spiegel verringert. Die CRH1-Rezeptoren waren bei beiden Geschlechtern gleich stark ausgebildet. CRH1-Antagonisten verhinderten die Gedächtnisprobleme durch CRH.³⁷
• Wachheit
• lokomotorische Aktivität (Bewegungsdrang)⁵³⁸
• Vorsicht in unbekannten Umgebungen, im Freifeld, im elevated plus maze und bei Konflikten
• Erkundungsintensität in bekanntem Umfeld³⁸
• verringerte Erkundungsaktivität in neuer Umgebung¹²
• Freezing-Verhalten in ungewohnter Umgebung³⁸
• soziales Rückzugsverhalten (fördert Sozialphobie)
• Angst¹²
  • Differenzierend stellte eine Untersuchung an Mäusen fest, dass CRH über CRHR1-Rezeptoren
    • in glutamatergen Systemen des Vorderhirns Angst auslöst und die Neurotransmission in der Amygdala und im Hippocampus anregt.
      Eine künstliche selektive Entfernung dieser CRH1-Rezeptoren verringerte die Angst und hemmte die Neurotransmission in Amygdala und Hippocampus.¹⁶
    • in dopaminergen Zellen im ventralen Tegmentum und der Substantia nigra die Dopaminausschüttung anregt und dadurch Angst verringernd wirkt.
      Eine künstliche selektive Entfernung dieser CRHR1-Rezeptoren verringerte die Dopaminausschüttung in den PFC und erhöhte Angst.¹⁶
  • CRH vermittelt Fluchtverhalten und Angstkonditionierung bei unvermeidbaren Schmerzzufügungen mittels Aktivierung der Serotoninausschüttung in den (caudalen dorsalen) Raphekernen (DRN). CRH, das unmittelbar in die caudalen DRN appliziert wird, vermittelt diese Reaktionen auch ohne dass unvermeidbaren Schmerzzufügungen erfolgen.³⁹ CRH in den rostralen DRN löste dies nicht aus.
• Schreckreaktion
• Furchtkonditionierung³⁹
  • erhöhte Abneigung gegen einen Stressor aufgrund der durch diesen erfahrenen Furcht⁴⁰
• Verzweiflung
• negative Stimmung⁴¹
• erhöhte Thermogenese über das katecholaminerge System³
• Steigerung von Energieumsatz und Fettverbrennung³⁴
• Erhöhte Herzfrequenz und erhöhter Blutdruck¹²
• Stimulation/Hemmung der Magen-Darm-Funktionen¹²
• verringerter Schlaf¹²
• verringerte Nahrungsaufnahme¹²

2.3.2. Verhaltenshemmung durch CRH¶

CRH verringert:

• Appetit über das katecholaminerge System³
• Libido
• slow-wave-Schlaf / Tiefschlaf
• CRH (wenn unmittelbar in den dorsalen mPFC appliziert, wo besonders viele CRH-Rezeptoren sitzen, und ebenso, wenn global im Gehirn angewendet) verringert dosisabhängig die Leistungsfähigkeit des PFC (vor allem des Arbeitsgedächtnisses). CRH-Antagonisten heben diese Wirkung auf.⁴²¹⁹
  Das Arbeitsgedächtnis ist bei ADHS besonders stark beeinträchtigt.

2.3.3. CRH und psychische Störungen¶

CRH ist erhöht bei¹

• Alzheimer
• Depression
• Angststörungen

2.4. Immunologische Wirkung von CRH¶

• direkt durch die peripheren Nerven ausgeschiedenes CRH stimuliert lokale Entzündungen (Immun-CRH)³⁴
• CRH im Gehirn hemmt über Glucocorticoide (Cortisol) und Katecholamine die Entzündungsreaktion.³
  Gemeint ist vermutlich, dass CRH eine Cortisolreaktion auslöst. Cortisol hemmt bekanntlich Entzündungen.

2.5. Neurotoxische Wirkungen von CRH bei chronischem Stress¶

Langanhaltend hohe CRH-Spiegel führen zu einer verringerten Bindungsfähigkeit der CRH-Rezeptoren im PFC (Downregulation).⁴³ Da der PFC an der Hemmung der HPA-Achse (Stressachse) beteiligt ist, führt ein lang anhaltend hoher Cortisolspiegel zu einer Beeinträchtigung der Hemmung der HPA-Achse.⁴⁴

Die Wirkung von CRH kann vor allem bei langanhaltendem Stress durch Vasopressin an den corticotrophen Hypohysenzellen verstärkt werden.⁴⁵
Der CRH-Ausstoß wird durch übergeordnete Instanzen, u.a. dem Hippocampus, mit reguliert.⁴⁵

3. CRH-Agonisten und Antagonisten als Medikament¶

3.1. Anwendungsbereiche von CRH-Agonisten¶

Bei einer hypoaktiven HPA-Achse, die meist durch eine abgeflachte Cortisostressantwort, Müdigkeit, depressive Symptomatologie, Hyperalgesie und erhöhte Immun- / Entzündungsreaktionen identifiziert werden kann, könnten möglicherweise CRH-Agonisten hilfreich sein. Anwendungsbereiche könnten beispielsweise sein

• atypische Depression³
• bipolare Störung / manisch-depressive Störung
  Dies ergibt sich unserer Ansicht nach daraus, dass bipolare Depressionen wie atypische Depressionen von einer abgeflachten endokrinen Stressantwort gekennzeichnet sind.
• postpartale Depression³
• Fibromyalgie³
• chronische Erschöpfungssyndrom (Fatigue)³
• ADHS-HI (mit Hyperaktivität)
  Dies ergibt sich unserer Ansicht nach daraus, dass ADHS-HI ebenfalls von einer abgeflachten endokrinen Stressantwort gekennzeichnet ist.

3.2. Anwendungsbereiche von CRH-Antagonisten¶

Bei einer hyperaktiven HPA-Achse, die meist durch eine überhöhte Cortisolstressantwort identifiziert werden kann, könnten möglicherweise CRH-Antagonisten hilfreich sein.

CRH-Antagonisten sind beispielsweise:

• alpha-helikales CRH (ah-CRH)¹²
• d-Phe CRH (d-Phe CRH)¹²
• Antalarmin (CP-156,181); ähnlich CP‐154,526)
  • selektiver CRH-1-Antagonist¹²
  • 20 mg / kg bewirkte bei sozialem Stress ausgesetzten Primaten⁴⁶
    • verringertes Angst- / Furchtverhalten
      • Körperzittern
      • Grimassieren
      • Zähneknirschen
      • Urinieren
      • Stuhlgang
    • verstärktes Verhalten, das bei Stress unterdrückt wird
      • exploratives Verhalten
      • sexuelle Verhaltensweisen
    • Antalarmin (ebenso CP-154,526) verhindern ACTH-Anstieg auf CRH¹²
      • basaler ACTH-Spiegel
        • unverändert nach 1 Woche
        • verringert nach 11 Tagen ebenso wie nach 8 Wochen (Corticosteron ebenfalls verringert)
          • verringerte Reaktionsfähigkeit der Nebennierenrinde auf ACTH
          • keine Anzeichen für Nebenniereninsuffizienz
        • ACTH- und Kortikosteronantwort auf Immobilisationsstress unverändert
          • Reaktion auf akuten Stress blieb intakt
    • Antalarmin hemmte ACTH-Antwort auf konditionierte Furcht und sozialen Stress, nicht aber auf unentrinnbare Schmerzschocks¹²

• CP‐154,526
  • Antalarmin-Analogon
  • selektiver CRH-1-Antagonist¹²
  • geringe orale Bioverfügbarkeit
  • hohe hepatische Clearance
  • Medikamenten-Entwicklung wurde präklinisch gestoppt
  • CP-154,526 hemmte ACTH-Antwort auf Immobilisationsstress, weniger aber auf andere Stressoren wie z.B. Kältestress
  • CP-154,526 in den Locus coeruleus appliziert hemmte Noradrenalinantwort auf Handling-Stress, ließ aber Noradrenalin-, Dopamin- und Serotonin-Spiegel im PFC unverändert

• Astressin¹²

  • CRH1- und CRH2-Antagonist

• Antisauvagin-30 (AS-30)¹²

  • über 300-fache Selektivität für CRH2 gegenüber CRH1

• R121919 (NBI30775)⁴⁷

  • selektiver CRH1-Antagonist (Ki 2 - 5 nM)
  • CRH2-Bindung über 1000 Mal schwächer

• SSR125543A

  • CRH1-Antagonist

• Alprazolam

  • hemmte eine durch Serotonin induzierte CRH-Freisetzung signifikant und dosisabhängig⁴⁸
  • wahrscheinlich durch Hemmung der CRH-Ausschüttung

• Diazepam

  • hemmte eine durch Serotonin induzierte CRH-Freisetzung signifikant und dosisabhängig, aber 40 Mal schwächer als Alprazolam⁴⁸

Anwendungsbereiche könnten beispielsweise sein

• melancholische Depression³
• psychotische Depression
• chronische Angstzustände³
• ADHS-I
  Dies ergibt sich unserer Ansicht nach daraus, dass ADHS-I ebenfalls von einer überhöhten endokrinen Stressantwort gekennzeichnet ist.
• SCT
  Dies ergibt sich unserer Ansicht nach daraus, dass SCT höchstwahrscheinlich ebenfalls von einer abgeflachten endokrinen Stressantwort gekennzeichnet ist.

4. Messung von CRH¶

CRH im Gehirn kann nur in der Zerebrospinalflüssigkeit gemessen werden. Dies ist für die übliche Diagnostik oder Behandlung nicht praktikabel.
CRH kann auch im Blutplasma gewessen werden.

5. CRH und ADHS¶

Eine Studie fand, dass CRH1-Antagonisten dosisabhängig in der Lage sind, bei durch intensives Handling gestressten Ratten das Arbeitsgedächtnis zu verbessern. Die Verbesserung entsprach dem Maß der Verbesserung durch ADHS-Medikamente.⁴⁹ Dies betraf den nichtselektiven CRH-Antagonisten D-Phe-CRF ebenso wie den selektiven CRH1-Antagonisten NBI 35965.