Darm-Hirn-Achse und ADHS

Das Darmnervensystem enthält mit 100 Millionen Neuronen in etwas so viele wie das Rückenmark. Beide stellen daher eigenständige Nervensysteme dar.
Die meisten Darmnervensystem-Neuronen befinden sich in:¹

Plexus myentericus Auerbach (in der Muskelwand)
Plexus submucosus Meissner (an die Schleimhaut anschließend).

Spezialisierte Neuronen des Darmnervensystems beeinflussen (je nach Transmitter und Rezeptor fördernd oder hemmend):¹

Motorik (verschiedene Bewegungsmuster)
Sekretion (Wasser, Elektrolyte, Hormone)
Perfusion (Gefäßtonus, die Durchblutung anregend (Vasodilatation) oder hemmend (Vasokonstriktion))
Resorption
Signalstoffbildung

Die Darm-Hirn-Achse spielt insbesondere im Säuglings- und Kleinkindalter und in der Kindheit eine Rolle bei der Gehirnentwicklung.² Das Mikrobiom der Mutter, die Art der Geburt und die Umgebung beeinflussen das Mikrobiom des Kindes. Stillen und gesunde Ernährung versorgen den Darm des Kindes mit wichtigen probiotischen Elementen, während Antibiotika die Darmflora (zer)stören können. Weiter beeinflusst die Darmflora die Neurogenese.² Mikrobiota sind für eine normale Stressreaktion, angstähnliche Verhaltensweisen, Sozialverhalten und Kognition notwendig und regulieren die Homöostase des zentralen Nervensystems über die Immunfunktion und die Integrität der Blut-Hirn-Schranke.³
Stress kann die Darm-Hirn-Achse erheblich beeinflussen.⁴

1. Darm-Hirn-Achse
2. Darmbakterien als mögliche kausale ADHS-Ursache?
3. Mikrobiom und kurzkettige Fettsäuren (SCFA) bei ADHS
4. Darmmikrobiota bei ADHS
5. Darmmikrobiota bei ADHS und ASS ähnlich
6. Urinmikrobiota bei ADHS
7. Darmflora und Stress

1. Darm-Hirn-Achse

Im menschlichen Körper leben Billionen an Mikroorganismen („Mikrobiota“), die zusammen mit ihrem Genom “Mikrobiom” genannt werden. Das Mikrobiom beinhaltet Bakterien, Archaeen, Pilze, Viren und Protozoen. Die Mikrobiota des Verdauungstrakts umfassen mehr als 100 Billionen Mikroorganismen aus 300-3000 verschiedenen Arten. Diese verfügen zusammen über 200 Mal so viele Gene wie der Mensch.⁵
Die Zusammensetzung des Mikrobioms ist bei jedem Menschen anders und verändert sich laufend.

Zu den Darmbakterien gehören hauptsächlich die sechs großen Phyla:⁵

Bacteroidetes (dominierend)
Proteobacteria (dominierend)
Actinomycetes
Verrucomicrobia
Fusobacteria.

Eine grafische Darstellung der Systematik von Bakterien findet sich bei Checa-Ros et al..

Das Darmmikrobiom hat weitreichende interaktive Auswirkungen auf den menschlichen Körper:⁵

gastrointestinal
- Stoffwechsel
- Nährstoffaufnahme
  - Kohlenhydrate
  - Proteine
  - Gallensäure
  - Vitamine
  - weitere bioaktive Verbindungen
nicht gastrointestinal (insbesondere in der kindlichen Entwicklungszeit und dann unumkehrbar, bereits vorgeburtlich durch das mütterliche Mikrobiom)
- Gehirnentwicklung
- Reifung des Immunsystems
- Reifung des neuroendokrinen Systems

Die Kommunikation der Darm-Hirn-Achse (englisch: Gut-Brain-Axis) ist bidirektional. Das Gehirn beeinflusst Top-down die motorischen, sensorischen und sekretorischen Funktionen des Magen-Darm-Trakts über efferente Fasern des Vagusnervs. Der Darm beeinflusst Bottom-up die Funktion des Gehirns, insbesondere der Amygdala und des Hypothalamus, über die afferenten vagalen Fasern.⁶

Darmbakterien (Darmmikrobiom, Darmflora) beeinflussen das Nervensystem über verschiedene Mechanismen:⁷

Metabolischer / neuroendokriner Pfad:⁶⁵
- durch Modulation von Neurotransmittern⁷ wie GABA, Serotonin, Dopamin, Noradrenalin⁶
  - unmittelbare Synthese⁵
  - mittelbar über Biosynthesepfade des Wirtsorganismus
    - Synthese von Vorstufen von Neurotransmittern (z.B. für Dopamin)⁵
- durch Sekretion kurzkettiger Fettsäuren (SCFAs)⁶. Diese:
  - aktivieren Mikrogliazellen⁸
  - beeinflussen die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke⁹
Immunsystempfad: Zirkulierende Zytokine⁶⁵
durch Veränderung der HPA-Achsen-Aktivität¹⁰
Nervenpfad⁵
- durch Stimulation des Vagusnervs:⁶¹¹¹²
  - Der Vagusnerv hat 80 % afferente Fasern, die sensorische Reize vom Körper an das Gehirn leiten und 20 % efferente Fasern, die motorische Signale vom Gehirn zum Körper transportieren.¹
- mittels des enterischen Nervensystems⁵

Bakterien können Neurotransmitter und Hormone synthetisieren und auf diese reagieren:⁶

Bakterium	Dopamin (DA)	Noradrenalin (NE)	Serotonin (5-HT)	GABA	Acetylcholin (ACh)	Histamin (Hist)	weitere Einflüsse
Bacillus-Arten	produzieren DA¹³¹⁴	produzieren NE¹³¹⁴
Bacillus cereus	produzieren DA⁷
Bacillus mycoides	produzieren DA⁷	produzieren NE⁷
Bacillus subtilis	produzieren DA⁷	produzieren NE⁷
Bifidobacterium-Arten	produzieren Vorstufen von Dopamin⁵			produzieren GABA¹³¹⁴
Bifidobacterium adolescentis				produzieren GABA⁷
Bifidobacterium angulatum				produzieren GABA⁷
Bifidobacterium dentium				produzieren GABA⁷
Bifidobacterium infantis				produzieren GABA⁷
Candida			produzieren 5-HT¹⁴
Cirobacter freundii					produzieren Hist⁷
Enterobacter spp.					produzieren Hist⁷
Enterococcus	wandeln L-Dopa in DA¹⁵		produzieren 5-HT¹³¹⁴
Escherichia	produzieren DA⁷¹³¹⁴	produzieren NE¹⁴⁷	produzieren 5-HT¹⁴¹⁶⁷
Hafnia alvei (NCIMB, 11999)	produzieren DA⁷		produzieren 5-HT¹⁶⁷			produzieren Hist⁷
Klebsiella pneumoniae (NCIMB, 673)	produzieren DA⁷		produzieren 5-HT¹⁶⁷			produzieren Hist⁷
L. lactis subsp. lactis (IL1403)			produzieren 5-HT¹⁶
Lactobacillus-Arten				produzieren GABA¹³¹⁴	produzieren ACh¹³¹⁴
Lactobacillus brevis (DPC6108)				produzieren GABA⁷
Lactobacillus buchneri (MS)				produzieren GABA⁷
Lactobacillus delbrueckiisubsp. bulgaricus (PR1)				produzieren GABA⁷
Lactobacillus hilgardii					produzieren Hist⁷
Lactobacillus mali					produzieren Hist⁷
Lactobacillus plantarum (FI8595)			produzieren 5-HT¹⁶⁷	(ATCC14917) produzieren GABA⁷	produzieren ACh⁷	produzieren Hist⁷
Lactobacillus reuteri (100-23)				produzieren GABA⁷
Lactobacillus rhamnosus (JB-1)				produzieren GABA⁷; zu GABA-Rezeptoren siehe *			siehe **
Lactococcus lactis subsp. cremoris (MG 1363)			produzieren 5-HT¹⁶⁷			produzieren Hist⁷
Lactococcus lactis subsp. lactis (IL1403)						produzieren Hist⁷
Monasmus purpureus (CCRC 31615)				produzieren GABA⁷
Morganella morganii (NCIMB, 10466)	produzieren DA⁷		produzieren 5-HT¹⁶⁷			produzieren Hist⁷
Oenococcus oeni					produzieren Hist⁷
Pediococcus parvulus					produzieren Hist⁷
Proteus vulgaris	produzieren DA⁷	produzieren NE⁷
Saccharomyces		produzieren NE¹⁴
Serratia	produzieren DA¹⁴
Serratia marcescens	produzieren DA⁷	produzieren NE⁷
Staphylococcus aureus	produzieren DA⁷
Streptococcus			produzieren 5-HT¹³¹⁴
Streptococcus thermophilus (NCFB2392)			produzieren 5-HT¹⁶⁷			produzieren Hist⁷
Streptococcus salivarius subsp. thermophilus (Y2)				produzieren GABA⁷

* veränderte die Expression von GABA-Rezeptoren im Gehirn über den Vagusnerv¹²; GABA-B1b-Rezeptor-mRNA erhöht im Kortex (cingulär und prälimbisch), verringert in Hippocampus, Amygdala und Locus coeruleus, GABA-Aα2-mRNA reduziert in PFC und Amygdala, erhöht im Hippocampus.
** reduzierte stressbedingte Corticosteron-Ausschüttung¹²; reduzierte angst- und depressionsbedingtes Verhalten¹²

Die Produktion von Dopamin, Noradrenalin und Serotonin in Darmneuronen besagt noch nicht, dass die so transportierten Neurotransmitter ins Gehirn gelangen.

Blut-Hirn-Schranke
Acetylcholin kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Dopamin, Noradrenalin, Serotonin und GABA können dies jedoch nicht, sodass diese letztere im Darm produzierten Neurotransmitter die Spiegel im Gehirn nicht unmittelbar verändern.
Axonaler Transport
Wir fragen uns, ob über den Vagusnerv im Darm synthetisierte Neurotransmitter ins Gehirn transportiert werden könnten. Bislang gibt es hierfür keine Belege. Es gibt jedoch Hinweise, dass Nervenfaser des Vagusnervs Dopamin beinhalten.¹⁷ Weiter können periphere Nerven wie der Vagusnerv Nanopartikel in das Gehirn transportieren.¹⁸ Ebenso kann Synuclein aus dem Körper über Nerven ins Gehirn transportiert werden, was für die Frage nach der Entstehung von Parkinson interessant sein dürfte.¹⁹ Eine trunkale Vagotomie zeigte in Kohortenstudien eine signifikante Schutzwirkung vor Parkinson.²⁰²¹
Beeinflussung des Prodrug-Haushalts
Selbst wenn von Darmbakterien peripher synthetisiertes oder freigesetztes Dopamin, Noradrenalin oder Serotonin nicht unmittelbar über die Blut-Hirnschranke ins Gehirn eingeschleust werden könnte, haben Darmbakterien Einfluss auf den Blutspiegel der Vorstufen, die die Blut-Hirnschranke überwinden können. In der Folge könnte der Blutspiegel über die Synthesemenge der Vorstoffe die Menge der aus ihnen synthetisierten Neurotransmitter im Gehirn beeinflussen. So soll eine leichte Erhöhung von Bifidobacterium im Darm, wie sie bei ADHS gefunden wurde, mit einer erhöhten Produktion von Cyclohexadienyl Dehydratase einhergehen, die ein Vorstoff zu Phenylanalin ist, was ein Vorstoff zu Dopamin ist. Zugleich soll die Erhöhung von Bifidobacterium mit einer verringerten Belohnungsantizipierung einhergehen, was auf einen verringerten Dopaminspiegel im Striatum schließen lassen dürfte.²² Wie diese beiden widersprüchlich scheinenden Pfade zusammenpassen, erklärt sich uns derzeit noch nicht.

Wird der Vagusnerv, der das Darmnervensystem mit dem Gehirn verbindet, operativ unterbrochen (Vagotomie), bewirkt dies Verhaltensveränderungen:⁴

Zunahme psychiatrisch bedingter Störungen
neurogene Darmstörungen häufiger²³
verringerte Lokomotorik während der Dunkelphase von Nagetieren
erhöhte Noradrenlin-Blutplasmawerte
- basal
- nach Immobilisationsstress
verringerte Proliferation und verringertes Überleben neugeborener Zellen, verringerte Anzahl unreifer Neuronen
Aktivierung von Mikroglia im Gyrus dentatus des Hippocampus

Vagale Afferenzen beeinflussen:⁴

angstähnliches und angstbezogenes Verhalten
Links-Rechts-Diskriminierung und Umkehrlernen
sensomotorisches Gating (Pre-Pulse-Inhibition)
Aufmerksamkeitskontrolle
- bei assoziativem Lernen
- bei konditionierter Geschmacksaversion
die Genexpression im Nucleus accumbens
die Auswirkungen von L. reuteri auf das Sozialverhalten von Autismus-Maus-Modelle (Verbesserung wird durch Vagotomie unterbunden)

Eine Vagusnervstimulation beeinflusst / wirkt bei:⁴

die Stimmungsregulierung
die Schmerzwahrnehmung (chronische Schmerzen)
Morbus Crohn
bestimmten Epilepsien
erhöht die Neurogenese im Hippocampus von Erwachsenen
moduliert die Freisetzung von Noradrenalin, 5-HT und Dopamin in Hirnregionen, die mit Angst und Depression in Zusammenhang stehen
erhöht die Expression von BDNF im Hippocampus, was depressionsähnliche Verhaltensweisen bei Tieren mit chronischem Immobilisationsstress verbesserte
beeinflusst das Belohnungsverhalten von Mäusen

Behandlungsoptionen bei Mikrobiotaproblemen sind Probiotika und Fäkaltransplantationen.

2. Darmbakterien als mögliche kausale ADHS-Ursache?

Eine Studie fand Hinweise auf eine kausale Ursache von Darmbakterien bei ADHS.²⁴ (Anmerkung: Selbst wenn sich eine Kausalität bestätigen würde, sollte davon ausgegangen werden, dass dies nur einen von vielen verschiedenen möglichen Wegen darstellt, wie ADHS entstehen kann und daher nicht auf alle Betroffene zutreffen würde.)

Eine Studie fand, dass Mäuse, deren Darm mit Darmbakterien von Menschen mit ADHS kontaminiert wurden, strukturelle Veränderungen im Gehirn (weiße Masse, graue Masse, Hippocampus, Capsula interna), eine verringerte Konnektivität zwischen motorischen und visuellen Kortizes rechts im Resting state und eine höhere Angst aufwiesen als Mäuse, bei denen Darmbakterien von Menschen ohne ADHS verwendet wurden.²⁵

Eine Einzelfallstudie berichtet eine Verbesserung der ADHS-Symptome einer jungen Frau durch Darmbakterienaustausch, der in Bezug auf eine rezidivierende Clostridioides-difficile-Infektion erfolgte.²⁶

In der Mikrobiota von Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit ADHS fanden sich taxonomische Unterschiede im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen:²²

Bei den ADHS-Betroffenen fand sich eine Fülle von Actinobakterien
die Kapazität des Darmmikrobioms zur Produktion von Monoaminvorläufern (Phenylalanin) war erhöht
die Häufigkeit der Cyclohexadienyl-Dehydratase (CDT)-Gene im Mikrobiom, die an der Phenylalaninproduktion beteiligt sind, korrelierte negativ mit den Reaktionen auf die Belohnungserwartung im ventralen Striatum (wobei die Aktivierung des ventralen Striatums für die Belohnungserwartung bei ADHS verringert war)

Darmmikrobiom und Dopamin

Das Darmmikrobiom beeinflusst den Dopaminspiegel im PFC und im Striatum von Nagetieren.⁵
Eine leichte Erhöhung von Bifidobacterium im Darm, wie sie bei ADHS gefunden wurde, soll mit einer erhöhten Produktion von Cyclohexadienyl Dehydratase einhergehen, die ein Vorstoff zu Phenylanalin ist, was ein Vorstoff zu Dopamin ist. Zugleich soll die Erhöhung von Bifidobacterium mit einer verringerten Belohnungsantizipierung einhergehen, was auf einen verringerten Dopaminspiegel im Striatum schließen lassen dürfte.²² Wie diese beiden widersprüchlich scheinenden Pfade zusammenpassen, erklärt sich uns derzeit noch nicht.
Die Zusammensetzung des Darmmikrobioms korreliert mit Impulsivität, erhöhten striatalen D1R und verringerten D2R bei zunehmender Anfälligkeit für Alkoholabhängigkeit²⁷
Eine Darmentzündung kann den Dopaminstoffwechsel beeinträchtigen²⁸
- Eine Infektion mit Citrobacter rodentium löst Mäusen eine entzündliche Darmerkrankung aus. Dadurch wurde neben den intestinalen Mikrobiota auch der Gehirn-Dopamin-Stoffwechsel beeinflusst. Eine zusätzliche Gabe von MPTP (einem Vorläufer des Neurotoxins 1-Methyl-4-phenylpyridinium (MPP+), das durch die Schädigung dopaminerger Neurone Parkinson-Symptome auslösen kann) im Vergleich zur Gabe von Citrobacter rodentium oder MPTP alleine:
  - verschlechterte die Verhaltensleistung
  - erhöhte die dopaminerge Degeneration und Überaktivierung der Gliazellen im nigrostriatalen Signalweg
  - erhöhte die Expression von TLR4 und NF-κB p65 im Dickdarm und im Striatum
  - erhöhte die Expression proinflammatorischer Zytokine.

3. Mikrobiom und kurzkettige Fettsäuren (SCFA) bei ADHS

Zu den primären Funktionen der Mikrobiota gehören:²⁹

Schutz vor Krankheitserregern durch Steigerung der Schleimproduktion und damit Stabilisierung der Darm-Blut-Schranke
Unterstützung des Immunsystems
Produktion von Vitaminen
Produktion von kurzkettigen Fettsäuren (SCFAs) aus unverdaulichen Kohlenhydraten (“Ballaststoffen”).

Eine ballaststoffarme Diät verringert den SCFA-Spiegel, ebenso wie Antibiotika.

Kurzkettige Fettsäuren sind:

Kurzschreibweise der Fettsäure	Trivialname	Systemischer Name	Trivialname Salz/Ester	Systemischer Name Salz/Ester	chemische Formel	typischer Plasmawert³⁰
C1:0 (keine SCFA)	Ameisensäure	Methansäure	Formiate	Methanoate	HCOOH
C2:0	Essigsäure	Ethansäure	Acetate	Ethanoate	CH₃COOH	64 μM
C3:0	Propionsäure	Propansäure	Propionate	Propanoate	CH₃CH₂COOH	2.2 μM
C4:0	Buttersäure	Butansäure	Butyrate	Butanoate	CH₃(CH₂)₂COOH	0.54 μM
C4:0	Isobuttersäure	2-Methylpropansäure	Isobutyrate	2-Methylpropanoate	(CH₃)₂CHCOOH	0.66 μM
C5:0	Valeriansäure	Pentansäure	Valerate	Pentanoate	CH₃(CH₂)₃COOH	0.18 μM
C5:0	Isovaleriansäure	3-Methylbutansäure	Isovalerate	3-Methylbutanoate	(CH₃)₂CHCH₂COOH	0.40 μM
C6:0	Capronsäure	Hexansäure	Capronate	Hexanoate	CH₃(CH₂)₄COOH	0.34 μM

Beim Menschen machen Acetate, Propionate und Butyrate 95 % der SCFA aus, im Verhältnis 3:1:1.⁴ Eine neuere Studie fand andere und detailliertere Unterschiede, die in der obígen Tabelle dargestellt sind.³⁰

Studien zu kurzkettigen Fettsäuren fanden bei ADHS verringerte SCFA-Blut-Spiegel:³¹³²

Erwachsene mit ADHS
- Ameisensäure verringert
- Essigsäure verringert
- Propionsäure verringert
- Bernsteinsäure verringert (C4H6O, eine aliphatische Dicarbonsäure; Lebensmittelzusatzstoff Nummer E 363)
Kinder mit ADHS
- Ameisensäure niedriger als bei Erwachsenen
- Propionsäure niedriger als bei Erwachsenen
- Isovaleriansäure niedriger als bei Erwachsenen
Antibiotika-Medikamente in den letzten 2 Jahren bewirkten
- Ameisensäure verringert
- Propionsäure verringert
- Bernsteinsäure verringert
aktuelle Stimulanzieneinnahme bei Kindern bewirkte
- Essigsäure verringert
- Propionsäure verringert

SCFA behoben die Veränderungen, die chronischer psychosozialer Stress an der Darm-Hirn-Achse verursachte.³³ SCFAs

milderten die durch psychosozialen Stress ausgelösten Veränderungen im Belohnungsverhalten
erhöhten die Reaktionsfähigkeit auf einen akuten Stressor
erhöhten die In-vivo-Darmdurchlässigkeit
wirkten antidepressiv
wirkten anxiolytisch
beeinflussten nicht die stressbedingte Zunahme der Körpergewichts

4. Darmmikrobiota bei ADHS

Untersuchungen fanden Abweichungen der Darmflora bei Kindern mit ADHS.²⁹
ADHS korrelierte mit einem undichten Darm (leaky gut), Neuroinflammation und überaktivierten Mikrogliazellen. Die Dickdarm-Mikrobiota weisen eine entzündungsfördernde Verschiebung dar und beherbergen mehr gramnegative Bakterien, die immunauslösende Lipopolysaccharide in ihren Zellwänden enthalten.³⁴

Erwachsene mit ADHS hatten niedrigere Plasmakonzentrationen von Ameisen-, Essig-, Propion- und Bernsteinsäure als ihre gesunden Familienmitglieder. Bereinigt man die ADHS-Patienten um SCFA-beeinflussende Faktoren, so wiesen Kinder niedrigere Konzentrationen von Ameisen-, Propion- und Isovaleriansäure auf als Erwachsene, und diejenigen, die in den letzten zwei Jahren mehr Antibiotika-Medikamente eingenommen hatten, hatten niedrigere Konzentrationen von Ameisen-, Propion- und Bernsteinsäure. Bereinigt um die Antibiotikamedikation stellten wir fest, dass bei den Kindern diejenigen, die derzeit stimulierende Medikamente einnehmen, niedrigere Essig- und Propionsäurekonzentrationen aufwiesen, und Erwachsene mit ADHS hatten niedrigere Ameisen- und Propionsäurekonzentrationen als erwachsene gesunde Familienmitglieder.

Frühzeitige Störungen der sich entwickelnden Darmmikrobiota können die neurologische Entwicklung beeinflussen und möglicherweise später im Leben zu nachteiligen Ergebnissen für die psychische Gesundheit führen.³⁵

4.1. Verringerte Darmbakterien bei ADHS

Bacteroides coprocola (B. coprocola)³⁶
Bifidobakterium in den ersten 6 Lebensmonaten³⁷
Butyricicoccus²⁴
Clostridia_UCG_014 (Metastudie, k = 4, n = 627)³⁸

Coprococcus
- entzündungshemmend³⁴

Desulfovibrio²⁴
Dialister³⁹
- nach ADHS-Behandlung stieg Dialister-Niveau an
Enterococcus⁴⁰
- wandeln L-Dopa in Dopamin¹⁵ Da L-Dopa, nicht aber Dopamin, die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann, müsste eine Verringerung von Enterococcus im Darm zu mehr L-Dopa im Gehirn führen, wo es als Precursor von Dopamin zur Verfügung stünde. Wie dies zusammenspielt, erschließt sich uns noch nicht.

Eubacterium
- Eubacterium_xylanophilum_Gruppe (Metastudie, k = 4, n = 627)³⁸
- entzündungshemmend³⁴
- Eubacterium rectale
  - entzündungshemmend³⁴
- Eubacterium_ruminantium_Gruppe (Metastudie, k = 4, n = 627)³⁸

Enterococcus⁴⁰
- Faecalibacterium (Stamm Firmicutes, Klasse Flavobacteria)⁴¹⁴²⁴⁰
- entzündungshemmend³⁴
- verringerte Faecalibacterium korrelierten mit
  - erhöhter Hyperaktivität / Impulsivität⁴³
  - erhöhten ADHS-Symptomen⁴¹
Faecalibacterium prausnitzii (auch Faecalibacterium duncaniae genannt)⁴⁴
- entzündungshemmend³⁴
- LachnospiraceaeNC2004group²⁴
Lachnospiraceae bacterium⁴⁴

Lactobacillus
- entzündungshemmend³⁴

Oxalobacteraceae²⁴

Peptostreptococcaceae²⁴
Prevotella⁴⁵
- produzieren kurzkettige Fettsäuren (SCFAs)⁴⁶
- entzündungshemmend³⁴

RF39 (Metastudie, k = 4, n = 627)³⁸;
Romboutsia²⁴
Ruminococcus gnavus ⁴⁴
- erhöht dagegen: RuminococcaceaeUCG013²⁴
- erhöht ebenfalls: RuminococcaceaeUGC003⁴⁷
- deutlich erhöht Ruminococcus_torques_Gruppe (Metastudie, k = 4, n = 627)³⁸
  - korreliert mit Unaufmerksamkeit⁴⁷

4.2. Erhöhte Darmbakterien bei ADHS

Acidaminococcus⁴⁸

Actinobacteria⁴⁹
- Collinsella⁴⁹

Agathobacter⁴⁸
- korrelierte mit Entzugserscheinungen und Depressionen

Bacillota (Synonym: Firmicutes)⁴⁹
- Coprococcus⁴⁹
- Subdoligranulum⁴⁹
Bacteroidaceae⁵⁰
Bacteroidetes⁴⁹
- Bacteroides⁴⁹
  - korrelierten mit Hyperaktivität / Impulsivität bei ADHS⁴³
  - Bacteroides uniformis (B. uniformis)³⁶
  - Bacteroides ovatus (B. ovatus)
    - Erhöhung korrelierte mit ADHS-Symptomen³⁶
  - Bacteroides caccae⁴⁴
  - Bacteroides faecis (OR: 1,09)⁵¹
  - Bacteroides eggerthii korrelierten mit PTSD (OR: 1,11), nicht mit ADHS⁵¹
  - Bacteroides thetaiotaomicron korrelierten mit PTSD (OR: 1,11), nicht mit ADHS⁵¹
Bacteroidota⁴⁹
- Alistipes⁴⁹
  - entzündungsfördernd³⁴
Bifidobacterium (Stamm: Actinobacterium)
- entzündungshemmend³⁴
- erhöht²²
  - eine leichte Erhöhung von Bifidobacterium im Darm soll mit einer erhöhten Produktion von Cyclohexadienyl Dehydratase einhergehen, die ein Vorstoff zu Phenylanalin ist, was ein Vorstoff zu Dopamin ist. Zugleich soll die Erhöhung von Bifidobacterium mit einer verringerten Belohnungsantizipierung einhergehen, was auf einen verringerten Dopaminspiegel im Striatum schließen lassen dürfte.²² Wie diese beiden widersprüchlich scheinenden Pfade zusammenpassen, erklärt sich uns derzeit noch nicht.
  - Bifidobacterium kodiert für das Enzym Arenatdehydratase (ADT), das für die Produktion von Phenylalanin wichtig ist. Phenylalanin kann die Blut-Hirn-Schranke passieren und ist Vorstoff von Tyrosin, das für die DA- und NE-Synthese erforderlich ist.⁵² Eine kleine Studie fand jedoch keine systematischen Phenylalanin- oder Tyrosin-Abweichungen bei Kindern mit ADHS.⁵³
Clostridiales (als Ordnung)⁵⁴
Desulfovibrio (Gattung)⁵⁴
Eisenbergiella (Metastudie, k = 4, n = 627)³⁸
Eggerthella⁴²
- entzündungsfördernd³⁴
- Eggerthella lenta bewirkt über Molybdän-abhängige Dehydroxylase eine Umwandlung von Dopamin in m-Tyramin¹⁵
Eubacteriumhalliigroup²⁴
Flavonifractor
- entzündungsfördernd³⁴
Neisseriaceae ⁵⁰
Neisseria spec.⁵⁰
Odoribacter (Metastuie, k = 2)⁴²
- anders eine Studie, wonach Odoribacter verringert waren⁴⁰
Odoribacter splanchnicus⁴⁰
Paraprevotella xylaniphila⁴⁰

Phascolarctobacterium⁴⁸
Prevotella_2,⁴⁸
Proteobakterien (Phylum)⁴⁸
Roseburia²⁴⁴⁸
- entzündungshemmend³⁴
Ruminococcus gnavus⁴⁸
- korrelierte mit regelverletzendem Verhalten

Ruminococcus torques Group (Metastudie, k = 4, n = 627)³⁸; ²⁴
- RuminococcaceaeUCG013²⁴
- RuminococcaceaeUGC003⁴⁷
  - korreliert mit Unaufmerksamkeit⁴⁷
Sutterella stercoricanis (S. stercoricanis)
- Erhöhung korrelierte mit Aufnahme von Milchprodukten, Nüssen, Samen, Hülsenfrüchten, Eisen, Magnesium³⁶
- Erhöhung korrelierte mit ADHS-Symptomen³⁶
Veillonella parvula⁴⁰
Veillonellaceae⁴⁰

Es wurde kein signifikanter Unterschied in der Alpha-Diversität der Darmbakterien bei ADHS gefunden.⁴⁰⁴¹

75 Säuglinge erhielten in den ersten 6 Lebensmonaten nach dem Zufallsprinzip entweder Lactobacillus rhamnosus GG oder ein Placebo. Nach 13 Jahren fand sich bei 17 % der Placebogruppe ADHS oder ASS, in der Probiotikagruppe bei keinem. Bei den betroffenen Kindern waren Bifidobakterien im Darmmikrobiom in den ersten 6 Lebensmonaten signifikant verringert.⁵⁵⁵⁶

Eine Studie an Urin- und Fäkalproben mittels 1H-Kernresonanzspektroskopie und Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie fand geschlechtsspezifische Muster im metabolischen Phänotyp bei ADHS:⁵⁷

Urinprofil
- Hippurat (ein Produkt des mikrobiellen Wirts-Co-Stoffwechsels, das die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann)
  - erhöht (nur Männer)
  - korrelierte negativ mit IQ (bei Männern)
  - korrelierte mit fäkalen Metaboliten, die mit dem mikrobiellen Stoffwechsel im Darm in Verbindung stehen.
Fäkalprofil (jeweils unabhängig von ADHS-Medikation, Alter und BMI)
- Stearoyl-Linoleoyl-Glycerin erhöht
- 3,7-Dimethylurat erhöht
- FAD erhöht
- Glycerin-3-Phosphat verringert
- Thymin verringert
- 2(1H)-Chinolinon verringert
- Aspartat verringert
- Xanthin verringert
- Hypoxanthin verringert
- Orotat verringert

4.3. Alpha-Diversität

Die Studienergebnisse zur Alpha-Diversität der Darm-Mikrobiota bei ADHS sind uneinheitlich.
Die Mehrheit der Studien scheint keine erhöhte Alpha-Diversität festzustellen.
Wir werden an dieser Stelle Studienergebnisse zu diesem Thema sammeln.

Eine Metaanalyse (k = 4, n = 619 Erwachsene) fand keine Veränderung der Alpha-Diversität bei ADHS.³⁸

Eine Studie an n = 73 Probanden fand eine signifikant geringere Vielfalt der Darmmikrobiota bei ADHS auf, bei einem signifikant niedrigeren α-Diversitätsindizes (Shannon-Index, beobachtete Arten, Faith-PD-Index) und einem Trend zur Signifikanz der β-Diversität (gewichteter UniFrac).⁵⁸

4.4. Beta-Diversität

Die Studienergebnisse zur Beta-Diversität der Darm-Mikrobiota bei ADHS sind uneinheitlich.
Die Mehrheit der Studien scheint keine erhöhte Beta-Diversität festzustellen.
Wir werden an dieser Stelle Studienergebnisse zu diesem Thema sammeln.

Eine Metaanalyse (k = 4, n = 619 Erwachsene) fand in 3 der 4 Studien eine signifikante Korrelation zwischen Beta-Diversität und ADHS.³⁸

5. Darmmikrobiota bei ADHS und ASS ähnlich

Die Darmmikrobiota bei ADHS und ASS sind sich sowohl in der Alpha- als auch bei der Beta-Diversität recht ähnlich und unterscheiden sich deutlich zu Nichtbetroffenen.
Darüber hinaus wies eine Untergruppe der ADHS- und ASS-Fälle im Vergleich zu nicht betroffenen Kindern eine erhöhte Konzentration an Lipopolysaccharid-bindendem Protein auf, die positiv mit Interleukin IL-8, IL-12 und IL-13 korrelierte. Dies deutet auf eine Störung der Darmbarriere und eine Dysregulation des Immunsystems bei einer Untergruppe von Kindern mit ADHS oder ASS hin.⁵⁹

Keimfreie Mäuse, die eine Fäkaltranplantation von ASS-Betroffenen erhielten, zeigten danach:⁶⁰

charakteristische autistische Verhaltensweisen
ein alternatives Spleißen von ASD-relevanten Genen im Gehirn

Erhielten ASS-Modell-Mäuse passende mikrobiellen Stoffwechselprodukte, verbesserte dies die Verhaltensanomalien und modulierte die neuronale Erregbarkeit im Gehirn.⁶⁰

6. Urinmikrobiota bei ADHS

Eine Untersuchung der Urin-Mikrobioms bei ADHS fand:⁶¹

eine geringere Alpha-Diversität in den Urinbakterien der ADHS-Gruppe
- reduzierte Shannon- und Simpson-Indizes (p < 0,05)
signifikante Unterschiede in der Beta-Diversität
häufig waren bei ADHS:
- Phyla Firmicutes
- Actinobacteriota
- Ralstonia (Gattung)
- Afipia (Gattung)
seltener bei ADHS:
- Phylum Proteobacteria
- Corynebacterium (Gattung)
- Peptoniphilus (Gattung)
Afipia korrelierte signifikante mit dem Ergebnis der Child Behavior Checklist Attention Problems und der DSM-orientierten ADHS-Subskala

7. Darmflora und Stress

Mikrobiota sind für eine normale Stressreaktion, angstähnliche Verhaltensweisen, Sozialverhalten und Kognition notwendig und regulieren die Homöostase des zentralen Nervensystems über die Immunfunktion und die Integrität der Blut-Hirn-Schranke.³

Vagusnerv und HPA-Achse beeinflussen sich gegenseitig.
Eine Vagalnervstimulation⁴

erhöhte bei Nagetieren die Expression von CRF mRNA im Hypothalamus
erhöhte die Plasmaspiegel ACTH und Corticosteron auffällig

Psychischer Stress erhöhte in Tiermodellen die Durchlässigkeit des Darms und bewirkte eine Verlagerung von Darmbakterien in den Wirt. Die Aktivierung Immunantwort aufgrund der Exposition gegenüber Bakterien und bakteriellen Antigenen jenseits der Epithelbarriere bewirkt eine proinflammatorische Zytokinsekretion und aktiviert schließlich die HPA-Achse.⁶²

Das Darmmikrobiom ist für die Entwicklung und Funktion der HPA-Achse (Stress-Achse) von wesentlicher Bedeutung.⁶³⁵
Keimfrei aufgewachsene Mäuse zeigen eine übertriebene HPA-Achsen-Reaktion und eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber negativen Rückkopplungssignalen. Früh gegebene Bifidobacterium infantis kehrten diese Reaktion um.⁵

Inhaltsverzeichnis

Darm-Hirn-Achse und ADHS

1. Darm-Hirn-Achse¶

2. Darmbakterien als mögliche kausale ADHS-Ursache?¶

3. Mikrobiom und kurzkettige Fettsäuren (SCFA) bei ADHS¶

4. Darmmikrobiota bei ADHS¶

4.1. Verringerte Darmbakterien bei ADHS¶

4.2. Erhöhte Darmbakterien bei ADHS¶

4.3. Alpha-Diversität¶

4.4. Beta-Diversität¶

5. Darmmikrobiota bei ADHS und ASS ähnlich¶

6. Urinmikrobiota bei ADHS¶

7. Darmflora und Stress¶