Cannabinoidrezeptoren, -wiederaufnahme, -abbau

• 1. Cannabinoidrezeptoren
  • 1.1. CB1-Rezeptor (CB1R)
  • 1.2. CB2-Rezeptor (CB2R)
  • 1.3. GPR55 als CB3-Rezeptor?
  • 1.4. Downregulation, Upregulation, Desensitisierung
  • 1.5. Weitere Rezeptoren, an denen Cannabinoide binden
    • 1.5.1. TRPV1
    • 1.5.1. PPARα (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor alpha)
• 2. Wiederaufnahme durch Cannabinoid-Transporter
  • 2.1. Cannabinoid-Wiederaufnahmehemmer
• 3. Cannabinoid-Abbau
  • 3.1. Cannabinoid-Abbauhemmer
    • 3.1.1. FAAH-Inhibitoren
    • 3.1.2. FLAT-Inhibitoren
    • 3.1.3. MAGL-Inhibitoren

1. Cannabinoidrezeptoren¶

Endocannabinoide binden als Neurotransmitter an Cannabinoid-Rezeptoren:¹
Dabei wirken Endocannabinoide nicht wie andere Neurotransmitter von der Präsynapse auf die Postsynapse, sondern werden von der Postsynapse des nachgeschalteten Neurons ausgeschüttet und binden an CB1R auf Prä-Synapse vorgeschalteter GABAerger und glutamaterger² Neuronen. Die präsynaptische Nervenzelle verringert oder stoppt darauf die GABA-² oder Glutamat-Freisetzung, was die Erregung verringert. Hält die Aktivierung der Cannabinoid-Rezeptoren jedoch länger an, und erfasst sie eine hohe Anzahl von Neuronen (z.B. bei der Drogeneinnahme), beendet dies auch die GABA-Signalisierung. Da GABA dämpfend wirkt, steigt das Aktivierungsniveau wieder an und die erregenden Prozesse nehmen wieder zu.³⁴
Endocannabinoide beeinflussen⁵⁶

• Gehirnentwicklung
• synaptische Plastizität
• Reaktion auf endogene und umweltbedingte Reize.

Mit CB1R und CB2R gibt es zwei Cannabinoid-Rezeptoren.⁷ Vereinzelt wird CB3R als dritter Cannabinoid-Rezeptor genannt, was jedoch nicht zutreffend sien dürfte.

1.1. CB1-Rezeptor (CB1R)¶

Die psychoaktiven Wirkungen von Cannabis im Gehirn werden durch Bindung seines Hauptbestandteils ∆9-Tetrahydrocannabinol (THC) an CB1R vermittelt.⁸ Selektive CB1R-Antagonisten lösen bei cannabinoidabhängigen Tieren ein Entzugssyndrom aus.⁸⁹¹⁰

Der CB1R (Cannabinoid-1-Rezeptor) ist in vielen Organen vorhanden, zuweilen in niedriger Konzentration.
Er ist einer der häufigsten Rezeptoren des Gehirns und dort der am häufigsten vorkommende G-Protein-gekoppelte Rezeptor.¹¹
Der CB1R findet sich:⁸¹²

• im Gehirn in:
  • Basalganglien
    • Nucleus accumbens¹³¹⁴
      • an präsynaptischen glutamatergen Terminals¹³
        • aus dem PFC, der basolateralen Amygdala und dem ventralen Hippocampus¹⁵ nicht aber aus dem Thalamus
      • auf hemmenden GABAergen Terminals von FSIs, aber nicht auf LTSIs, MSNs oder CINs¹³¹⁵
    • dorsales Striatum¹³
      • auf FSI und MSN-Kollateralen und in geringerem Maße auf CIN und LTSI
    • Globus pallidus¹⁶
    • auf striatoniagralen Neuronen, die Substanz P und Dopamin-D1-Rezeptoren exprimieren¹⁷
    • auf striatopallidalen Neuronen, die Enkephalin und Dopamin-D2-Rezeptoren exprimieren¹⁷
  • kortikolimbischen Regionen (beteiligt an Kognition, Gedächtnis und Motivation)
    • PFC¹⁶
      • CB1R die in kortikalen glutamatergen Neuronen exprimiert werden, fördern Novelty seeking¹⁸
      • CB1R auf hemmenden GABAergen Neuronen fördern die Verhaltenshemmung¹⁸
      • CB1R im vMPFC regulieren den Baroreflex¹⁹
    • Mittelhirn (Mesencephalon)
      • Nucleus entopeduncularis²⁰
      • Substantia nigra²⁰
      • VTA²¹
      • periaquäduktales Grau (PAG, beteiligt an Schmerzverarbeitung)²²
    • Rückenmark²⁰
    • limbisches System (steht mit Stressreaktionen in Verbindung)
      • Hippocampus²⁰,
        • paraventrikulärer Nucleus
      • Amygdala²²
        • zentrale Amygdala²³
  • Cerebellum (Kleinhirn)²⁰
  • Zwischenhirn (Diencephalon)
    • Thalamus²²
    • Hypothalamus²²
  • Hirnstamm
    • rostrale ventromediale Medulla (RVM, beteiligt an Schmerzverarbeitung)²²
    • Pons (in geringer Menge)
  • in Oligodendrozyten in der weißen Substanz bestimmter Gehirnregionen²⁴²⁵ zumindest während der Gehirnentwicklung:²⁶
    • Corpus callosum, Commissura anterior (Commissura rostralis), Stria terminalis, Fornix, Bereiche der weißen Substanz des Hirnstamms
• peripher in:
  • Neuronenendigungen
  • Gliazellen
  • Fortpflanzungssystem (Gebärmutter, Eierstock, Hoden, Prostata)
  • einigen Drüsensystemen (z.B. Nebenniere)
  • Fettgewebe
  • Herzen
  • Leber
  • Lunge
  • Knochenmark
  • Thymus
  • Mikrozirkulation
• insbesondere auf Axonendigungen.²⁷ CB1R unterliegen (nur) im somatodendritischen Kompartiment einem permanenten Zyklus von Endozytose und Recycling. Dadurch werden CB1Rs im somatodendritischen Kompartiment kontinuierlich durch Endozytose aus der Plasmamembran entfernt, nicht aber in den Axonen. Im Ergebnis führt dies zu einem überproportionalen Auftreten von CB1R auf Axonen.²⁸²⁹
• präsynaptischen Terminalen von GABAergen (in sehr hohen Konzentrationen) und glutamatergen (in niedrigeren Mengen) Neuronen³⁰²³ sowie auf Neuronen, die DRD1 exprimieren³¹
  • Aktivierung durch Endocannabinoide, die in postsynaptischen Terminalen als Reaktion auf postsynaptische Depolarisationen synthetisiert und freigesetzt werden³²³³
  • dies unterstreicht ihre Bedeutung für eine hemmende und exzitatorische Regulierung des Gehirns³⁴
• deneben auf Membranen und Mitochondrien von Astrozyten, wo er über den Crosstalk zwischen Astrozyten und Neuronen an der Regulierung der neuronalen/synaptischen Funktion beteiligt ist³⁵

CB1R nehmen in der Jugend kontinuierlich zu, bis zu einem Maximum in der Pubertät. Danach verringert sich die CB1R-Anzahl wieder.³⁶³⁷³

CB1R ist beteiligt an der Regulierung von:

• Koordination von Bewegungen³⁸
  • Motorik wird durch Endocannabinoide mitreguliert, die auf den Nucleus subthalamicus wirken. Diese Wirkung wird durch CB1R vermittelt, die außerhalb des Nucleus subthalamicus sitzen, vermutlich u.a. im Globus Pallidus und im PFC.¹⁶
• Belohnung/Motivation⁵³⁹
• räumliche Orientierung³⁸
• Sinneswahrnehmung (Geschmack, Geruch, Tastsinn, Gehör)
• Appetit⁴⁰⁴¹⁴²
  • Der CB1R-Antagonist Rimonabant hemmte die Wirkung von Appetitanregern (Kokain, Morphin und Nahrung) und verringerte das Interesse an Saccharose, Bier und Alkohol⁴³
  • Endocannabinoide modulieren via CB1R Appetit und Energieaufwand. AEA wirkt je nach Sättigungszustand und je nach CB1R-Lage (peripher oder zentral) unterschiedlich auf das Fressverhalten:⁴⁴
    • Peripher: AM404 reduzierte die Nahrungsaufnahme bei teilweise gesättigten Tieren, nicht bei ungesättigten Tieren
    • Zentral: AM404 bewirkte bei ungesättigten Tieren ungezügeltes Fressen (Hyperphagie). Der inverse CBR-Agonist SR141716A unterband dieses.
  • Von THC-Konsum wird häufig eine appetitanregende Wirkung berichtet
  • Insulin vermittelt im VTA eine Endocannabinoid–vermittelte LTD in Dopamin-Neuronen:⁴⁵
    • Insulin unterdrückt den glutamatergen Input
    • der so verringerte Erregungsantrieb vermindert das Interesse an Nahrung
• Diurese (anders als CB2R)⁴⁶
• geistige Leistungsfähigkeit
• Lernen und Gedächtnis⁵⁴⁷⁴⁸
• Kurzzeitgedächtnis
  • CB1R-Agonisten beeinträchtigen das Kurzzeitgedächtnis⁴⁹
• Motivation³⁸
• Angst^50515253
  • CB1R auf kortikalen glutamatergen Neuronen verringert Angst⁵⁴
  • CB1R auf GABAergen Neuronen verstärkt Angst leicht⁵⁴
    • Der GABAerge Wirkpfad von Endocannabinoiden ist an der Vermittlung der anxiolytischen Wirkung von Benzodiazepinen beteiligt. Endocannabinoide können die angstlösende Wirkung von Benzodiazepinen verbessern.⁵⁵
  • Eine Blockade von CB1R verhindert die glucocorticoid-induzierte Abnahme des konditionierten Freezing-Verhaltens⁵⁶
    • Der CB1R-Antagonist AM281 i.p. wie intra-hippocampal gegeben förderte das kontextuelle Furchtgedächtnis⁵⁷
  • Endogene CB1R-Agonisten wirken angstlindernd und verhindern das Auftreten pathologischer Angstzustände⁵⁸
    • Der AEA-Wiederaufnahmehemmer AM404 hoch dosiert hemmte das kontextuelle Furchtgedächtnis⁵⁷
    • dagegen förderte 2-AG via CB1R-Bindung auf GABAergen Neuronen die Ausprägung konditionierter Furcht⁵⁴
    • Der CB1R-Antagonist SR141716 erhöhte das konditionierte Freezing⁵⁴
    • Der CBR2-Antagonist AM630 verringerte das konditionierte Freezing⁵⁴
    • Der TRPV1-Antagonist SB366791 beeinflusste das Freezing nicht⁵⁴
    • Der CBR2-Agonist JWH133 beeinflusste das Freezing nicht⁵⁴
    • Der CBR2-Agonist CP55.940 erhöhte das konditionierte Freezing⁵⁴
    • Der Endocannabinoid-Wiederaufnahmehemmer AM404 verringerte das konditionierte Freezing⁵⁴
    • Der Endocannabinoid-Wiederaufnahmehemmer VDM11 beeinflusste das Freezing nicht⁵⁴
    • Die gleichzeitige Verabreichung mit SR141716 oder SB366791 bestätigte eine Beteiligung von CB1 und TRPV1⁵⁴
    • Der AEA-Abbauhemmer URB597 verringerte das konditionierte Freezing⁵⁴
    • Der 2-AG-Abbauhemmer JZL184 verstärkte das konditionierte Freezing⁵⁴
    • Die angstfördernde Wirkungen von 2-AG wird via CB1R in GABAergen Neuronen vermittelt⁵⁴
• Verteidigungsverhalten⁵⁹
  • AM-404 erhöhte das Verteidigungsverhalten auf Geruch eines Angreifers bei Ratten
  • Der CB1R-Antagonist AM251 beeinflusste das Verteidigungsverhalten jedoch nicht
• Risikoverhalten / Erlernen von Risikovermeidung⁶⁰
• amphetaminvermittelte LTD in der Amygdala⁶¹
  • Amphetamin-LTD wird dosisabhängig durch den Cannabinoid-CB1-Rezeptor-Antagonisten AM251 blockiert. Weder Dopamin-, Serotonin-1A-, Noradrenalin-α2- noch GABA-B-Rezeptor-Antagonisten beeinflussten Amphetamin-LTD.
• Sozialverhalten⁶²
• Stimmung⁵⁰
• Antidepressiver Wirkung⁶³
• Krämpfe
  • Das ω-3-Endocannabinoid DHEA (Docosahexaenoyl-Ethanolamid) verringert die Anfälligkeit für Krampfanfälle bei Mäusen durch Aktivierung von CB1R⁶⁴
  • Status epilepticus wurden verringert durch AM404 und URB597, nicht aber durch AM251⁶⁵
• Zwangsverhalten⁶⁶
  • CB1R hemmt Zwangsverhalten, TRPV1 förderte Zwangsverhalten. AEA wirkt auf beide Rezeptoren.⁶⁷
  • Die zwangshemmende Wirkung von AEA ließ nach 14 Tagen nach, die des TRPV1-Antagonisten Capsazepin blieb erhalten.⁶⁷
• Sucht⁶⁸⁶⁹⁷⁰
  • Nikotinabhängige Mäuse zeigen verringerte 5-HT(1A)-Rezeptoren im Zwischenhirn:⁷¹
    • AM251 (CB1R-Antagonist) verringerte Abstinenzzeichen
    • AM-404 (das AEA erhöht) verringerte dosisabhängig die Immobilitätszeit
    • Der 5-HT(1A)-Rezeptor-Antagonist WAY 100635 hob die immobilitätshemmende Wirkung von AM404 auf
  • MA-404 mildert Entzugssymptome⁷²
• Schmerz⁷³⁷⁴
  • Diclofenac hemmt Schmerzen über CB1R, GPR55-Rezeptoren und Mu-Opioid-Rezeptoren von mPFC und ventrolateralem periaquäduktalen Grau im Hirnstamm⁷⁵
  • Systemisch verabreichte Cannabinoide wirken schmerzlindernd über CB1R (nicht aber über CB2R) mittels spinalen 5-HT7- und 5-HT(2A)-Rezeptoren⁷⁶
  • CB1R beeinflusst Migräne, Clusterkopfschmerzen⁷⁷
  • Kopfschmerzen gehen mit erhöhten FAAH- und AMT-Spiegeln (bei Frauen) und verringerten AEA-Spiegeln einher⁷⁸
  • FAAH-KO-Mäuse zeigen stark erhöhte Anandamidspiegel und ein stark verringertes Schmerzempfinden⁷⁹
  • AM404 verringerte die mechanische und kalte Hyperalgesie mit minimalen Auswirkungen auf die motorische Koordination. AM251 hemmte signifikant die schmerzlinderne Wirkung von AM404. Capsazepin verstärkte die schmerzindernde Wirkung. AM404 wirkt m Rückenmark schmerzlindern primär über CB1R, nicht über CB2R.⁸⁰
  • TRPV1-Rezeptoren scheinen bei CCI-Ratten eine schmerzerhöhend Rolle zu spielen⁸⁰
• Juckreiz
  • URB597 und JZL184, aber nicht AM404, dämpften ein Serotonin-induziertes Kratzen. SR144528 neutralisierte die hemmende Wirkung von URB597.⁸¹
• Hemmung einer überhöhten Signalweitergabe durch Neurotransmitter
• Hemmung der Ejakulation⁸²
• HPA-Achse / Stress
  • Eine Störung des CB1R-Gens (CNR1) bewirkte eine Hyperaktivität der HPA-Achse⁸³
  • Stress reduziert CB1R⁸⁴
  • Stress verringert Anandamid (AEA) und erhöht AG-2.⁸⁴
  • Endogene Cannabinoide scheinen die HPA-Achse über CB1R im Gehirn zu hemmen
  • Anandamid (AEA)
    • senkt den Corticosteronspiegel bei gestressten Tieren⁵⁸
    • verringert die endokrine Stressreaktion der HPA-Achse⁸⁵
    • verringert die durch das Stresshormon CRF verursachte Noradrenalinausschüttung⁸⁶ hier: via AM-404, das AEA erhöht, sowie durch den CB1R-Agonisten ACEA. Der CB1R-Antagonist AM 241 erhöhte dagegen die CRF-induzierte Noradrenalinfreisetzung
    • Der CBR1- und CBR2-Agonist WIN55212-2 verringerte Corticosteron, während der Endocannabinoid-Wiederaufnahmehemmer AM404 wie auch der Endocannabinoid-Abbauenzym-Inhibitor URB597 Corticosteron erhöhte⁸⁷
  • Endogene Cannabinoide hemmen die basale und unterdrücken die stressinduzierte Aktivität der HPA-Achse via Hypothalamus, der Hypophyse und Nebennierenrinde. Die Stimulation der zentralen Cannabinoidrezeptoren führt zu einer Aktivierung des Sympathikus⁵⁸
  • Eine Aktivierung der peripheren CB1R hemmt die Noradrenalinausschüttung aus den sympathischen Terminals und die Adrenalinausschüttung aus den Nebennieren⁵⁸
  • CB1R beeinflussen möglicherweise nicht die Adaption an täglichen chronischen Stress⁸⁸
  • CB1R vermittelt die schnelle Herunterregulierung der HPA-Achse durch GR-Agonisten (endokrine Feedbackschleife), hier durch Dexamethason⁸⁹⁹⁰ CB1R-Antagonisten unterbinden die Herabregulierung.
  • Eine Gabe des CB1R-Agonisten WIN55,212-2 bei singulärem Stress in einem PSTD-Mausmodell:⁹¹
    • intraperitoneal gegeben, verhinderte die traumabedingten Veränderungen:
      • in der Konditionierung der hemmenden Vermeidung (IA)
      • in der Konditionierung der Extinktion
      • die akustische Startle-Response-Potenzierung (ASR)
      • die Hemmung der HPA-Achse
    • in die basolaterale Amygdala gegeben verhinderte
      • die SPS-induzierten Veränderungen in IA und ASR.
    • Der CB1R-Antagonist AM251 in die basolaterale Amygdala blockierte die beschriebenen Wirkungen von WIN55,212-2
• Schlaf / Circadianer Rhythmus⁹²
  • CB1R-Antagonisten oder FAAH-Hemmung fördern das Wachsein
  • Erhöhte AEA-Spiegel, durch AEA-Gabe⁹³ oder AMT-Wiederaufnahmehemmung⁹⁴, fördern Schlaf
  • Schlafmangel verstärkte den 2-AG Rhythmus⁹⁵

CB1R zeigen in vitro eine signifikante konstitutive Aktivität (d.h. eine spontane Aktivierung in Abwesenheit von Liganden).²⁸

Aktivierte CB1-Rezeptoren:

• hemmen GABA-Neuronen (signifikanten Hemmung der evozierten und der spontanen GABA-vermittelten synaptischen Ereignisse⁷⁸.)
  • Folge: geringere Hemmung von Dopamin-Neuronen führt. Dadurch erhöhen Cannabinoide indirekt den Dopaminspiegel.
  • Die durch Stimulation des CB1R veränderte Empfindlichkeit der GABA-Synapsen bewirkte einer verstärkte GABA-Freisetzung. Dies deutet darauf hin, dass die CB1R wesentlich zur Regulierung der hemmenden Übertragung im Striatum beitragen.⁷⁸
  • Der synthetische CB1R-Agonist HU210 bewirkte jedoch keine Verringerung der GABA-Übertragung im Striatum, sondern zu einer signifikanten Erhöhung der GABA-Freisetzung⁹⁶
    • Entweder können CB1R unter bestimmten Umständen die Freisetzung von Transmittern begünstigen, oder HU210-vermittelt seine Effekte noch über andere Wege als CB1R.
  • Während hemmender Synapsen nach chronischer Inaktivität überwiegend homöostatisch verkleinert wurden, stärkte ein verminderter Endocannabinoid-Tonus eine Untergruppe GABAerger Synapsen im Hippocampus in vitro und damit die Wahrscheinlichkeit der GABA-Freisetzung⁹⁷
• hemmen eine Überaktivität der Schmerzregelung und wirken so schmerzlindernd
• THC als CB1R-Agonist wirkt Dopamin erhöhend im Nucleus accumbens. Adenosin A2A-Rezeptor-Antagonisten (z.B. Koffein) wirken dem entgegen.⁹⁸
• CB1R (nicht TRPV1) vermittelt den amnestischen Effekt, der durch erhöhtes AEA verursacht wird. AM-404 störte sowohl die Gedächtniskonsolidierung als auch den Gedächtnisabruf bei kontextueller Angstkonditionierung und hob die LTP-Induktion auf.⁹⁹
• CB1R erhöhen Histamin¹⁰⁰
  • Die CB1R-Agonisten ACEA und mAEA erhöhten die Histaminfreisetzung aus dem hinteren Hypothalamus, wo sich die histaminergen tuberomamillären Kerne (TMN) befinden, sowie aus den istaminergen Projektionsgebieten Nucleus basalis magnocellularis und dorsales Striatum
  • AM404 im TMN begrenzte die erhöhte Histaminfreisetzung auf den TMN
  • Der CB1R-Antagonisten AM251 blockierte die Histaminfreisetzung

Da der CB1R im Hirnstamm, der Atmung und Herzkreislaufsystem reguliert, nicht vorhanden ist, soll eine Überdosis an THC nicht zu hiermit in Verbindung stehenden Todesfällen führen können.

THC verursacht eine Überstimulation der CB1R, was diese beeinträchtigt, ihren physiologischen Aufgaben nachzukommen, wie der Regulierung der Nahrungsaufnahme, des Stoffwechsels, der kognitiven Prozesse und des Vergnügens. Dies führt zu einer Verringerung von Gedächtnisleistung und Motivation sowie langfristig zur Abhängigkeit. In der Folge wird schwerer Langzeit-Cannabiskonsum mit einem erhöhten Risiko für psychische Störungen assoziiert, darunter Psychosen, Sucht, Depressionen, Suizidalität und Beeinträchtigung von Kognition und Motivation.⁸

Bei Epilepsie scheint ein Mangel an Cannabinoid-Rezeptoren zu einer Übererregung zu führen.³ Paracetamol konnte in vitro den status epilepticus in Nervenzellen beenden, was über den CB1R vermittelt wurde.¹⁰¹
Huntington geht mit einem schweren Verlust von CB1R einher.⁷⁸
Parkinson (zerstörte Dopamin-Neuronen) zeigt eine erhöhte CB1R-Expression in den Basalganglien^102103104 sowie erhöhte Anandamid-Spiegel¹⁰⁵. Bei ADHS sind Anandamid-Spiegel ebenfalls erhöht, was allerdings aus einem veränderten Anandamid-Abbau resultieren soll.¹⁰⁶ DAT-KO-Mäuse zeigen dagegen massiv verringerte Anandamid-Spiegel, was darauf hindeutet, dass Anadamid vom Dopaminspiegel beeinflusst wird.¹⁰⁷
Unserer Ansicht nach könnte eine erhöhte CB1R-Expression rein theoretisch eine neurophysiologische Erklärung für die Verringerung des Suchtrisikos durch Stimulanzien bei ADHS sein, da diese Dopamin erhöhen. Dagegen spricht allerdings, dass bei Parkinson, das ebenfalls von Dopaminmangel geprägt ist, kein erhöhtes Risiko einer THC-Sucht bekannt ist. Denkbar wäre, dass bei Parkinson nicht durch einen CB1R-Mangel gekennzeichnet ist.

Omega 3 soll CB1R erhöhen.¹⁰⁸

CB1R-Agonisten sind u.a.:

- 2-Arachidonylglycerol (2-AG)
- CB1R- und CB2R-Agonist⁴¹⁰⁹

• ACEA (Arachidonyl-2’chlorethylamid/N-(2chlorethyl)-5Z,8Z,11Z,14Z-Eicosatetraenamid)¹¹⁰ selektiver CB1R-Agonist¹¹¹
  • hochselektiver CB1R-Agonist⁵
• ACPA (Arachidonoylcyclopropylamid), selektiver CB1R-Agonist⁵
  - Anandamid (AEA, N-Arachidonoylethanolamin)
  • Partialagonist von CB1R und CB2R⁷⁸
• AM2389 [9β-hydroxy-3-(1-hexyl-cyclobut-1-yl)-hexahydrocannabinol]⁴⁶
• AM-356 ((R)-Methanandamid), ein synthetisches Anandamid-Analog
• AM4054 [9β-(hydroxymethyl)-3-(1-adamantyl)-hexahydrocannabinol]⁴⁶
• Catechine aus der Teepflanze (Camellia sinensis)¹¹²
• CP 55940 CP 55,940 ((-)-cis-3-[2-hydroxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-trans-4-(3-hydroxy-propyl)cyclohexanol), auch CB1-Agonist¹¹³
• HU210⁹⁶
• mAEA (R(+)-Methanandamid)¹⁰⁰
  - THC (Δ9-Tetrahydrocannabinol), Partialagonist¹¹⁴
  • Δ9-Tetrahydrocannabinol hat psychoaktive Metaboliten, wie 11-hydroxy-THC¹¹⁵
• WIN 55,212 [R-(1)-[2,3-dihydro-5-methyl-3-[(morpholinyl)methyl]pyrrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazinyl]-(1-naphthalenyl)methanon mesylat]⁴⁶
• Yangonin aus der Kavapflanze (Piper methysticum)¹¹⁶

CB1R-Antagonisten sind u.a.:

• Rimonabant (SR 141716A Hydrochloride, N-(piperidin-1-yl)-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide)
  • CB1R Rezeptor-Antagonist/Partialagonist^113101117 inverser Agonist
• AM251 (N-(piperidin-1-yl)-5-(4-iodophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-1-H-pyrazole-3-carboxamide)⁷⁴¹¹⁸
  • verringert die Alkoholselbstadministration bei Mäusen¹¹⁸
• O-Arachidonylethanolamid (Virodhamin)
  • partieller CB1R-Antagonist¹¹⁹
• AM 281¹⁶

Langfristige Agonistengabe führt zunächst zur Desensibilisierung und später unter Mitwirkung von Clathrin-beschichteten Pits zur Internalisierung von CB1R. Bei Abwesenheit eines Agonisten wird der Rezeptor wieder an die Zelloberfläche geführt.¹²⁰

CB1R-Wirkung im Zeitverlauf

• zig-Sekunden¹³
  Eine einer kurze (5 bis 10 Sekunden) postsynaptische Depolarisation bewirkt eine kurzfristige Depression (STD - eine durch Depolarisation induzierte Unterdrückung der Hemmung (DSI) oder Erregung (DSE))
  • des Glutamat-Eingangs in MSN oder FSI oder
  • des GABAergen Eingangs von FSI in MSN.
  • entsteht durch retrograde Endocannabinoid-Mobilisierung an präsynaptischen CB1R-Rezeptoren und ermöglicht eine fein abgestimmte Regulierung des laufenden präsynaptischen Inputs
• langfristige Wirkung: Langzeitdepression (LTD)¹³
  • von CB1R-exprimierenden
    • glutamatergen Terminals aus dem PFC, der basolateralen Amygdala und dem ventralen Hippocampus
    • GABAergen Terminals aus CB1-exprimierenden FSIs

1.2. CB2-Rezeptor (CB2R)¶

Der CB2R (Cannabinoid-2-Rezeptor) ist wie der CB1RG-Protein-gekoppelt, jedoch seltener im Gehirn zu finden⁷³ und vornehmlich mit dem Immunsystem verbunden.
Es existieren verschiedene Isoformen des CB2R:¹²¹

• CB2RA
• CB2RB
• CB2RC
• CB2RD
  Der CB2R findet sich:¹²³⁰
• im Gehirn in:
  • PFC
  • Striatum
  • Basalganglien
  • Amygdala
  • Hippocampus¹²²
  • VTA
    • CB2R sind im VTA häufiter als im Nucleus accumbens oder im dorsalen Striatum bei Nagetieren¹²¹
    • CB2R finden sich im VTA auch auf Dopamin-Neuronen¹²¹
  • Stammhirn
  • Gliazellen, die mit neuritischen Plaques in Alzheimer-Gehirnen assoziiert sind
    • Im gesunden Gehirn finden sich in den Mikrogliazellen und Astrozyten nur wenige CB2R. Pathologische Zustände wie Hirnverletzungen, Schlaganfall oder neurodegenerative Erkrankungen erhöhen die CB2R-Expression stark.⁵
  • Gehirnkapillaren und Mikrogefäße
• peripher
  • Immunzellen¹²⁰
    • Mastzellen
      • Palmitoylethanolamid, nicht aber Anandamid, hemmt via CB2R die Aktivität von Mastzellen.¹²³
    • B-Zellen
    • T-Zellen
    • Makrophagen
    • Neutrophilen

CB2R ist involviert in¹²⁰

• Schmerzregulation
  • akuter Schmerzen sowie neuropathische Schmerzen
  • die CB2R-Anzahl erhöht sich bei neuropathischen und entzündlichen Schmerzen.⁷³
• Symptome von Angst und Depression werden durch CB1R- und CB2R-Signale vermittelt.
• neuroprotektive Wirkung
• Neuromodulation
• Osteoporose
• Allergische Dermatitis
• Leberprobleme
• Arteriosklerose
• Multiple Sklerose
• keine psychoaktive Wirkung (anders CB1R)

CB2-Agonisten hemmen das Feuern von Dopamin-Neuronen und die terminale Dopamin-Freisetzung.^124125126

CP55,940 bewirkt Internalisierung von CB2R¹²⁷
WIN55, 212-2 und andere Aminoalkylindole bewirken keine Internalisierung von CB2R¹²⁷
WIN55,212-2 antagonisierte konkurrierend die durch CP55,940 induzierte CB2R-Internalisierung¹²⁷

Echinacin enthält N-Isobutylamide, die als potente Cannabinoidmimetika an periphere CB2R auf Immunzellen binden, nicht aber an CB1R im ZNS.¹²⁸
Verschiedene Gewürzpflanzen enthalten Beta-Caryophyllen, die an CB2R binden.¹²⁹
Immunreaktionen werden nicht alleine durch den CB2R, sondern auch durch CB1R und TRPV1 vermittelt.¹³⁰

CB2 Agonisten sind u.a.:

• AM1241 [1-(methylpiperidin-2-ylmethyl)-3-(2-iodo-5-nitrobenzoyl)indol]⁴⁶
• CP 55,940 ((-)-cis-3-[2-hydroxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-trans-4-(3-hydroxy-propyl)cyclohexanol), auch CB1-Agonist¹¹³
• GW405833, selektiver CB2R-Agonist¹³¹
• JWH133, selektiver CB2R-Agonist¹³²
• THC (Partialagonist)¹¹⁴
  • an CB2R wohl nicht psychoaktiv
• Vicasinabin (RG7774)
  • selektiver CB2R-Agonist¹³³¹³⁴

CB2 Antagonisten sind u.a.:

• AM630 (6-iodo-2-methyl-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H-indol-3-yl](4-methoxyphenyl) methanon)⁴⁶
• SR 144528 (N-[(1S)-endo-1,3,3-trimethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-yl]5-(4-chloro-3-methyl-phenyl)-1-(4-methybenzyl)pyrazole-3-carboxamide)¹¹³

Eine wiederholte und längere Exposition von GPCRs, einschließlich CBRs, ist für die Veränderungen der Rezeptorreaktion im Vergleich zur kurzfristigen Aktivierung verantwortlich. Der CB2R ist zwar noch nicht gut erforscht, weist aber aufgrund seiner Aktivierung häufig eine basale Internalisierung auf. Atwood et al. charakterisierten die Rolle von Agonisten und inversen Agonisten bei der Internalisierung des CB2R [159]. Es scheint, dass die Internalisierung des Rezeptors eine entscheidende Determinante für die funktionelle Aktivität des Agonisten ist.
Agonistenabhängige Internalisierung des CB2R, die in Gegenwart eines Antagonisten blockiert wird [160].
Synthetisches Cannabinoide sollen die Internalisierung effektiver verursachen als Phyto- oder Endocannabinoide.[159].

1.3. GPR55 als CB3-Rezeptor?¶

Neben CB1R und CB2R wurde zuweilen GPR55 als CB3R bezeichnet.⁷⁸¹³⁵ GPR55 habe jedoch zu geringe Übereinstimmung mit CB1R und CB2R um als CB-Rezeptor gelten zu können.⁴³

Mehr zum Thema Medizinisches Cannabis als Medikament bei ADHS unter Medizinisches Cannabis bei ADHS

1.4. Downregulation, Upregulation, Desensitisierung¶

Cannabinoidrezeptoren sind Mitglieder der GPCR-Familie. GPCR unterliegen häufig einer dynamischen Veränderung ihrer Aktivität.
Ein Mangel an Agonisten kann zu einer Upregulation führen
Eine langanhaltender Überschuss an Agonisten kann eine Desensitisierung und Downregulation bewirken.¹³⁶
Agonisten können eine zeit- und temperaturabhängige Endozytose (Internalisierung) auslösen. Während der Endozytose werden einige Rezeptorproteine wieder in die Zellmembran integriert (Recycling), während andere aussortiert und durch Lysosomen abgebaut werden, was die Rezeptoranzahl verringert.¹³⁷¹³⁸

Homologe Desensitisierung
Der Rezeptor, der einen Liganden gebunden hat, wird durch eine Kinase (G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinase, GRK) phosphoryliert. Diese Phosphorylierung stabilisiert die Bindung zwischen dem Rezeptor und Arrestinen. Dies verhindert die Interaktion mit dem G-Protein und unterbricht die Signalweiterleitung.

Heterologe Desensitisierung
Die Signalkette eines Rezeptors wird (unabhängig von der Ligandenbindung) aufgrund einer Aktivierung anderer Rezeptoren auf der Zelloberfläche unterbrochen bzw. verringert. Die aktivierten Rezeptoren aktivieren über Second messenger Kinasen (z.B. Proteinkinase A, Proteinkinase C), die nicht den aktivierten Rezeptors selbst, sondern andere Rezeptoren phosphorylieren.

1.5. Weitere Rezeptoren, an denen Cannabinoide binden¶

Cannabinoide binden nicht nur an den klassischen Cannabinoid-Rezeptoren (siehe oben), sondern auch an weiteren Rezeptoren.

1.5.1. TRPV1¶

Manche Cannabinoide binden auch an den TRPV1 (transient receptor potential cation channel subfamily V member 1, Transienter Rezeptor-Potential-Kationenkanal der Unterfamilie V (für vanilloid), Subtyp 1, veraltet Vanilloid Receptor 1 (VR1) oder Capsaicin-Rezeptor). Der TRPV1 wurde 1997 erstmals beschrieben.¹³⁹
TRPV1 ist in erster Linie ein peripherer Schmerzrezeptor. Er regiert auf verschiedene Umweltfaktoren und Agonisten, weshalb sich alle diese Reize vergleichbar anfühlen (brennende Schärfe ebenso wie Verbrennungen durch Hitze oder Brennen durch Säure).
TRPV1 ist ein polymodaler Ionenkanal. TRPV1 wird durch verschiedene physikalische oder chemische) Reize aktiviert:¹⁴⁰

• Geschmacksschärfe
• Temperaturen ab 42 Grad
• pH-Wert unter 5,9
• Spannung
• mechanische Kraft
• Agonisten
  • Capsaicin (Paprika- und Chilischoten)
  • Verschiedene Toxine¹⁴¹¹⁴²
    • Psalmotoxine
    • Vanillotoxine (Tarantel, Psalmopoeus cambridgei)
    • DkTx
    • RhTx
    • BmP01
    • Echis coloratus Toxine
    • APHCs
    • HCRG21
    • Botulinum-Neurotoxin
    • Skorpiongift
    • Spinnentoxin
    • Ciguatera-Fischvergiftung (CFP)
    • neurotoxische Schalentiervergiftung (NSP)
    • Latoia consocia Raupengift¹⁴³

Im Gehirn hat TRPV1 keine Rolle in der Schmerzempfindung.
Wir stellen im Folgenden insbesondere Wirkungen und Wechselwirkungen in Bezug auf Dopamin dar.

TRPV1 findet sich auf dopaminergen Neuronen im VTA, insbesondere während der Geburt.
TRPV1 vermittelt verschiedene dopaminerg beeinflusste Wirkungen:

• TRPV1 beeinflusste die Empfindlichkeit gegenüber Amphetamin.¹⁴⁴
• Eine striatale TRPV1-Aktivierung durch Paracetamol verbessert durch D2Rezeptor-Antagonisten ausgelöste orofaziale Dyskinesie.¹⁴⁵
• TRPV1 auf Astrozyten rettet nigrale Dopamin-Neuronen bei Parkinson, durch eine von TRPV1 vermittelte körpereigene Produktion des ziliaren neurotrophen Faktors (CNTF)¹⁴⁶

TRPV1 finden sich im Gehirn an Stellen, die aufgrund der Blut-Hirn-Schranke nicht unbedingt durch klassische Entzündungsvorgänge aktiviert werden¹⁴⁷, wie:¹⁴⁸

• Nucleus tractus solitarius
• Area postrema
• Locus ceruleus
• präoptischer Bereich des Hypothalamus
• viele kortikale Regionen
• limbisches System
  • Hippocampus
  • zentrale Amygdala
  • mediale und laterale Habenula
• Substantia nigra
• Kleinhirn
• Thalamuskerne
• inferiore Olive

Endogene TRPV1-Agonisten sind:¹⁴⁹

• 9(10)-EpOME (9(10)-Epoxy-12Z-Octadecensäure, Epoxy-Metabolit der Linolsäure)
• 9, 10-DiHOME (9,10-Dihydroxy-12Z-Octadecensäure, Hydroxy-Metabolit der Linolsäure)
• 9-HODE (9-Hydroxy-10E,12Z-Octadecadiensäure, Hydroxy-Metabolit der Linolsäure)
• 9-oxoODE (9-oxo-10E,12Z-Octadecadiensäure, Epoxy-Metabolit der Linolsäure)
• 12(13)-EpOME (12(13)-Epoxy-9Z-Octadecensäure, Epoxy-Metabolit der Linolsäure)
• 12(S)-HPETE (12(S)-Hydroperoxyeicosatetraensäure)
• 12, 13-DiHOME (12,13-Dihydroxy-9Z-Octadecensäure)
• 12/15 -LOX (12/15-Lipoxygenase)
• 13-HODE (13-Hydroxy-9Z, 11E-Octadecadiensäure, LA-Derivat)
• 13-oxoODE (13-oxo-9Z,11E-Octadecadiensäure)
• 20-HEPE (20-Hydroxyeicosapentaensäure, abgeleitet von EPA)
• 20-HETE (20-Hydroxyeicosatetraensäure, abgeleitet von AA)
• 22-HDoHE (22-Hydroxydocosahexaensäure, abgeleitet von DHA)
• α-Linolensäure (ALA)
• Anandamid (AEA)
• Arachidonsäure (AA)
• Cyclooxygenase-1,-2 (COX-1,-2)
• Cytochrom P450 (CYP450)
• Docosahexaensäure (DHA)
• Eicosapentaensäure (EPA)
• Epoxyeicosatriensäuren (EETs)
• Hepoxilin A3 (HXA3)
• Hepoxilin B3 (HXB3)
• Hydroxyeicosatetraensäuren (HETEs)
• Leukotrien B4 (LTB4)¹⁵⁰
• Linolsäure (LA)
• Lipoxygenase vom Epidermistyp 3 (eLOX-3)
• Lysophosphatidsäure (LPA)
• Mehrfach ungesättigte Fettsäuren (PUFAs)
• N-Acylaminosäuren/Neurotransmitter (NAANs)
• N-Acylethanolamine (NAEs)
• N-Acylphosphatidylethanolamine (NAPEs)
• N-Arachidonoyl-Dopamin (NADA){{Hwang SW, Cho H, Kwak J, Lee SY, Kang CJ, Jung J, Cho S, Min KH, Suh YG, Kim D, Oh U (2000): Direct activation of capsaicin receptors by products of lipoxygenases: endogenous capsaic
  in-like substances. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 May 23;97(11):6155-60. doi: 10.1073/pnas.97.11.6155. PMID: 10823958; PMCID: PMC18574.}}
• N-Arachidonoyl-GABA (A-GABA)
• Natriumhydrogensulfid (NaHS)
• N-Docosahexaenoyl GABA (D-GABA)
• N-Linoleoyl-GABA (L-GABA)
• Oleoyl-Ethanolamin (OEA oder NOE)
• Oxytocin
• Palmitoylethanolamid (PEA)
• Schwefelwasserstoff (H2S)

Exogene TRPV1-Agonisten:

• Koffein (1,3,7-Trimethylxanthin)¹⁵¹¹⁵²
  • TRPV1-Agonist¹⁵³
  • TRPVA1-Agonist bei Nagetieren¹⁵³
  • TRPVA1-Antagonist bei Menschen¹⁵³
• CBD (Aktivierung/Desensibilisierung)
  • TRPV1-Agonist
    • darüber möglicherweise antipsychotische Wirkung¹⁵⁴
  • TRPA1 (Ankyrin-Typ-1; Aktivierung/Desensibilisierung)
  • TRPV2 (Vanilloid-Typ-2; Aktivierung/Desensibilisierung)
  • TRPM8 (Melastatin-Typ-8; Hemmung)
• Alkohol¹⁵²
• AM404
  • FAAH-Inhibitoren scheinen auch als TRPV1-Agonisten zu wirken.¹⁵⁵

Antagonist:

• Capsazepin
  • blockierte die schmerzlindernde Wirkung von CBD²²
• (E)-CBG (Cannabigerol)¹²⁰¹⁵⁶
  • schwacher TRPV1- und TRPV2-Agonist

Dopamin moduliert TRPV1¹⁵⁷

• D1-/D5-Agonisten hemmten das durch Capsaicin indizierte TRPV1-Signal
• ein D2-Agonist veränderte das TRPV1-Signal nicht

1.5.1. PPARα (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor alpha)¶

Endogene Agonisten:

• Anandamid (AEA): Vollagonist, schwache Bindung⁷⁸ (Partialagonist)¹³
• Palmitoylethanolamid (PEA)¹⁵⁸
• OEA (Oleoylethanolamid)¹⁵⁹
• Oleamid ((Z)-octadec-9-enamid)⁴⁸

Exogene Agonisten:

• CBD
• CBDA (Cannabidiolisäure)
  • PPAR-α- und PPAR-γ-Agonist¹⁶⁰
• (E)-CBG (Cannabigerol)
  • PPAR-α- und PPAR-γ-Agonist¹⁶⁰

2. Wiederaufnahme durch Cannabinoid-Transporter¶

Der Cannabinoid-Membrantransporter nimmt Cannabinoide wieder in die Nervenzelle auf. Danach hydrolysieren die Endocannabinoide sofort.¹⁶¹

Der Abbau von AEA durch FAAH scheint entweder andere Wirkpfade zu bedienen oder deutlich stärker zu sein als der Abbau durch Wiederaufnahme. Jedenfalls zeigen FAAH-Inhibitorennandere bzw. stärkere Wirkungen als AEA-Wiederaufnahmehemmer.¹⁶²

2.1. Cannabinoid-Wiederaufnahmehemmer¶

Cannabinoid-Wiederaufnahmehemmer sind unter anderem:

• AM404^163164165
  • aktiver Metabolit von Paracetamol
    • AM-404 wie Paracetamol verhindern Dyskinesien, die durch Dopamin-D2-Rezeptorantagonisten (Antipsychotika wie Haloperidol) ausgelöst werden¹⁴⁵
    • bindet an Transient Receptor Potential Vanilloid 1 (TRPV1)¹⁴⁵
    • verhinderte die Haloperidol-induzierte Abnahme der c-Fos+Preproenkephalin+-Striatum-Neuronen in Wildtyp-Mäusen, aber nicht in TRPV1-defizienten Mäusen¹⁴⁵
    • wirkt schmerzhemmend über 5-HT1A-Rezeptoren¹⁶⁶
    • verringert die Alkoholselbstadministration bei Mäusen¹¹⁸¹⁶⁷
    • wirkte antidepressiv und antikompulsiv und verstärkte die Wirkung von Fluoxetin¹⁶⁸¹⁶⁹
    • bindet an TRPV1 über die Vanilloid-Bindungsstelle; TRPV1 ist der Hauptrezeptor für AM404 in DRG-Neuronen¹⁷⁰
  • schmerzhemmend
  • angstlösend¹⁷¹
• AM1172¹⁷²¹⁷³
• Guineensin¹⁷⁴
• Linvanil¹⁶⁴
• LY-2183240¹⁷⁵¹⁷⁶
• O-2093, O-2247, O-2248, O-3246, O-3262¹⁷⁷
• OMDM-2
  • verringerte soziale Isolation¹⁷⁸
• Olvanil¹⁷⁹
• RX-055
• SYT-510
• UCM-707 (N-(3-furylmethyl)eicosa-5,8,11,14-tetraenamide)¹⁶²
• VDM-11¹⁸⁰
• WOBE437¹⁸¹¹⁸²
• OMDM-1¹⁸³¹⁸⁴

3. Cannabinoid-Abbau¶

Der Abbau von AEA durch FAAH scheint entweder andere Wirkpfade zu bedienen oder deutlich stärker zu sein als der Abbau durch Wiederaufnahme. Jedenfalls zeigen FAAH-Inhibitoren andere bzw. stärkere Wirkungen als AEA-Wiederaufnahmehemmer.¹⁶²

Endocannabinoide werden vornehmlich abgebaut durch

• FAAH (Fatty-acid amide hydrolase 1, N-arachidonoylethanolamin amidohydrolase, Fettsäureamidohydrolase, auch Oleamid-Hydrolase, Anandamid-Amidohydrolase) baut ab:
  • AEA⁷⁸¹⁸⁵ zu Arachidonsäure und Ethanolamid⁹²
  • 2-AG¹⁸⁵
  • Oleamid (cis-9,10-octadecenoamide), ein schlafinduzierendes Lipid¹⁸⁶
    • unklar, ob Oleamid mit FAAH interagiert¹⁸⁷
  • N-acyltaurin¹⁸⁸
  • N-acylethanolamin
    • N-oleoylethanolamin
    • N-palmitoylethanolamine
• FLAT (FAAH-like anandamide transporter)
  • verkürzte und katalytisch inaktive Variante von FAAH¹⁸⁹
  • bindet Anandamid mit geringer mikromolarer Affinität¹⁸³
  • erleichtert dessen Verlagerung in die Zellen¹⁸³
  • wird von den Anandamid-Transporter-Hemmern AM404 und OMDM-1 blockiert¹⁸³
  • das Phthalazin-Derivat ARN272 ist ein kompetitiver Antagonisten der Interaktion von Anandamid mit FLAT und verhinderte die Aufnahme von Anandamid in Zellen¹⁸³
  • pharmakologische Hemmung von FLAT verstärkte die AEA-Signalisierung und deren antinozizeptiven Wirkung¹⁸⁹
  • bisher in keinem Gewebe nachgewiesen¹⁸⁹
  • ist in erster Linie an intrazellulären Membranen lokalisiert¹⁸⁹
  • zeigt keinen Kontakt zur Plasmamembran hat¹⁸⁹
    • Verstärkung der AEA-Aufnahme daher eher aufgrund enzymatischer Wirkung als aufgrund von Transportaktivität
• MAGL, Monoacylglycerin-Lipase⁹²
  • 2-AG zu Arachidonsäure und Glycerin)

Bei Alzheimer scheint FAAH insgesamt erhöht¹⁹⁰ aber im PFC verringert zu sein⁹².

3.1. Cannabinoid-Abbauhemmer¶

Auch bei Cannabinoiden ist eine Hemmung des Abbaus von besonderem pharmakologischem Interesse.
Ein Abbauhemmer ist

• AACOCF3⁵¹
• VDM-11¹⁸⁰

3.1.1. FAAH-Inhibitoren¶

Synthetische FAAH-Inhibitoren zeigten massive bis tödliche Nebenwirkungen, insbesondere bei Langzeiteinnahme, wie Beeinträchtigungen der kognitiven und motorischen Funktionen und erhöhtes Psychoserisiko¹⁹¹ (angegebene Quellen waren für uns indes nicht verifizierbar). Die Erprobung des synthetischen FAAH-Hemmers BIA 10-2474 am Menschen zeigte bei einer Einmalgabe bei 86 Probanden keine Nebenwirkungen. In einer folgenden Phase einer täglichen oralen Gabe wurde jedoch ein Proband nach wenigen Tagen ins Krankenhaus eingeliefert und starb kurz darauf durch Hirntod, 4 von 5 weiteren Probanden erlitten im Gehirn schwere Blutungen und absterbendes Gewebe mit vermutlich irreversiblen Beeinträchtigungen.¹⁹²
Auch wenn es sich dabei um ein sehr seltenes Unglück in einer Phase 1-Studie handelt, sollte es eine deutliche Warnung davor sein, mit nicht erprobten Substanzen Selbstversuche zu betreiben.
Biologische FAAH sollen diese Nebenwirkungen nicht aufweisen.¹⁹¹

Organophosphate hemmen FAAH, das den CB1R- und CB2R-Agonisten Anandamid (AEA) abbaut und führen bei Mäusen zu ADHS-Symptomen. Eine überstarke FAAH-Hemmung erhöht AEA so stark, dass es neurotoxisch wirkt.¹⁹³

Weitere FAAH-Inhibitoren:¹²

• biologische FAAH-Inhibitoren¹⁹¹
  • Biochanin A (Flavonoid in Rotklee; Trifolium pretense)
  • Daidzein (Flavonoid in Rotklee; Trifolium pretense)
  • Formononetin (Flavonoid in Rotklee; Trifolium pretense)
  • Genistein (Flavonoid in Rotklee; Trifolium pretense)
  • Guineensin (Alkaloid in Mönchspfeffer; Piper longum)
  • Kaempferol¹⁹⁴¹⁹⁵ (Brokkoli, Rosenkohl, Tomaten, Weintrauben, grüner Tee, Rittersporn, Hamamelis, Grapefruit, roten Weintrauben, Ginkgo, Grapefruits, Passionsblumen, Seidelbast, Äpfeln, Kartoffeln, Zwiebeln, Kürbis, Salatgurke, Salat, grünen Bohnen, Pfirsich, Brombeeren, Himbeeren, Spinat, Hopfen, Aloe vera, Coccinia grandis, Cuscuta chinensis, Euphorbia pekinensis, Glycine max, Hypericum perforatum, Pinus sylvestris, Moringa oleifera, Rosmarin, Sambucus nigra, Toona sinensis, Ilex, Endivie, Gewürzlilie)
  • (N-BenzylOctadeca-9Z, 12Z-dienamid) (Maca, Lepidium meyenii)
  • N-Benzylstearamid (Maca, Lepidium meyenii)
  • Macamide (Maca, Lepidium meyenii)
  • Myristicin (Muskatnuss, Anis, Petersilie, Dill),
  • Pelargonidin (alle Beeren, Pflaumen, Granatäpfel)
• synthetische FAAH-Inhibitoren¹⁹¹
  • BIA 10-2474¹⁹²
  • JNJ-42165279
  • JZL195 (zugleich MAGL-Inhibitor)
  • LY-2183240
  • PF-04457845¹⁹⁶
  • URB597 (KDS-4103, Cyclohexyl carbamic acid 3’-carbamoyl-biphenyl-3-yl ester)¹⁶²
    • potenzierte die Fähigkeit von Anandamid, den Dopaminspiegel in der Nucleus accumbens shell zu erhöhen¹⁶²
    • erhöhte FAAHs auch im Gehirn, wenn subkutan oder intraperitoneal gegeben¹⁹⁷
• unbekannt, ob natürlicher oder synthetischer FAAH-Inhibitor
  • 4-Nonylphenylboronsäure
  • (9Z)-1-(5-pyridin-2-yl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)octadec-9-en-1-one¹⁹⁸
  • MK-4409¹⁹⁹
  • PF-622 (N-phenyl-4-(quinolin-2-ylmethyl)piperazine-1-carboxamide)²⁰⁰
  • PF-750 (N-phenyl-4-(quinolin-3-ylmethyl)piperidine-1-carboxamide)²⁰⁰
  • PF3845²⁰¹
  • SA-57 (zugliech MAGL-Inhibitor)
  • ST4070²⁰²

FAAH-Inhibitoren scheinen auch als TRPV1-Agonisten zu wirken.¹⁵⁵

3.1.2. FLAT-Inhibitoren¶

Guineensin soll als FLAT-Inhibitor wirken.¹⁹⁸

3.1.3. MAGL-Inhibitoren¶

MAGL baut 2-AG ab.

• JZL195 ist FAAH- und MAGL-Inhibitor¹²
• JZL184 ist ein MAGL-Inhibitor¹¹⁸
  • erhöhte die Alkoholselbstadministration bei Mäusen¹¹⁸
• SA-57 (zugliech FAAH-Inhibitor)