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4. Dopaminbildung und Einlagerung

Inhaltsverzeichnis

4. Dopaminbildung und Einlagerung

Die von erfolgt in mehreren Schritten. Zunächst wird L-Phenylalanin aus der Nahrung zu L-Tyrosin umgewandelt. Anschließend wird L-Tyrosin zu L-Dopa und schließlich zu umgewandelt. Alternativ kann auch aus L-Phenylalanin direkt synthetisiert werden. Ein weiterer alternativer weg erfolgt über Tyramin, das zu umgewandelt wird. Die von erfolgt durch die Umwandlung von , während die von Adrenalin aus erfolgt.

Die Bildung von findet in en Zellen verschiedener Gehirnregionen statt, vornehmlich in (A10) und (A9) sowie daneben im Nucleus retrorubralis (A8) und dem Nucleus arcuatus.
aus dem beeinflusst motiviertes Verhalten und Verstärkungslernen. Es werden verschiedene Arten von -Neuronen unterschieden, darunter rein e, rein erge und VGLUT2-positive en. Diese haben jeweils unterschiedliche Funktionen und projizieren in verschiedene Gehirnregionen.

Die Aktivität der Dopaminsynthese wird durch verschiedene Enzyme und Faktoren reguliert. Dazu gehören die (TH), Tetrahydrobiopterin (BH4), die GTP-Cyclohydrolase 1 (GTPCH), die aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC), Pyridoxalphosphat (Vitamin B6) und die Sauerstoffkonzentration.
Mechanismen wie , Dephosphorylierung und Rückkopplungshemmung beeinflussen die Aktivität der Enzyme. Auch die Bindung an Proteinkomplexe und die Interaktion mit anderen Proteinen spielen eine Rolle.

Die und Einlagerung von in erfolgt durch das VMAT2.
Eine Blockade der VMAT-Funktion führt zu parkinsonähnlichen Verhaltenseffekten, die durch L-DOPA behoben werden können. VMAT2-Inhibitoren hemmen die Dopaminbildung und reduzieren die Dopaminfreisetzung. Die Einlagerung von in hängt von der zytosolischen Dopaminkonzentration ab. VMAT2 kann durch verschiedene Mechanismen reguliert werden, darunter die zytosolische Chloridkonzentration, Ansäuerung durch V-ATPase, posttranslationale Modifikationen und die Dopaminmenge im . Verschiedene Medikamente können die VMAT2-Aktivität erhöhen oder hemmen. Erhöhte VMAT2- führt zu einer Erhöhung der Dopaminmenge in Vesikeln und der Dopaminfreisetzung.

4. und Einlagerung von , , Adrenalin

4.1. von , , Adrenalin

Die Bildung von erfolgt in mehreren Schritten:

  • L-Phenylalanin aus der Nahrung
    wird durch Phenylalaninhydroxylase unter Verbrauch von Tetrahydrobiopterin (BH4), Folsäure und Sauerstoff
  • zu L-Tyrosin
    dies wird durch (TH) unter Verbrauch von BH4 und Calciumcitrat
  • zu L-Dopa (Dihydroxyphenylalanin)
    dies wird durch Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC, Dopa Decarboxylase) unter Verbrauch von Pyridoxalphosphat (Vitamin B6)
  • zu und CO2 (Kohlendioxid)

Alternative wege von sind:

  • L-Phenylalanin aus der Nahrung
    wird durch Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC, Dopa Decarboxylase) unter Verbrauch von Pyridoxalphosphat (Vitamin B6)
  • zu Phenylethylalamin
    dieses wird zu
  • zu Tyramin

oder

  • L-Tyrosin
    wird durch Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC, Dopa Decarboxylase) unter Verbrauch von Pyridoxalphosphat (Vitamin B6)
  • zu Tyramin
    dieses wird beim Menschen durch CYP2D6, bei der Ratte durch CYP2D2, CYP2D4 und CYP2D18
  • zu

Dieser alternative pfad scheint unter normalen physiologischen Bedingungen bei Ratten quantitativ bescheiden zu sein, könnte aber im menschlichen Gehirn effizienter sein und insbesondere bei Beeinträchtigungen des Hauptsynthesepfades an Bedeutung gewinnen (z. B. bei Tyrosinhydroxylasemangel oder aromatischer Aminosäure-Decarboxylase-Mangel). Weiter könnte die alternative CYP2D6-vermittelte Dopaminsynthese bei Personen, die mehr als ein CYP2D6-Gen besitzen (z.B. in mediterranen Bevölkerungsgruppen), relativ bedeutend sein.

Daneben besteht - insbesondere im Blut - die Dopaminsynthese durch Umwandlung von

  • Dopaminsulfat
    durch Sulfatasen
  • zu

Dies scheint insbesondere durch Steroidsulfatase (STS, Arylsulfatase C) beeinflusst zu werden. Ein STS-Mangel oder STS-Gendefekt geht mit erheblich erhöhtem Risiko von einher.

Zum alternativen weg über Tyramin gibt es eine interessante -Studie an Ratten, bei denen der „klassische“ weg via Tyrosin geblockt wurde.

Durch die Gabe eines CYP2D-Inhibitors ist bei den Ratten mit blockiertem „klassischen“ -Syntheseweg die Dopaminkonzentration in mehreren Gehirnbereichen gefallen (insbesondere in und , weniger stark in und Frontallappen). Eine Tyramin-Gabe ins führte bei nicht-blockiertem CYP2D außerdem zu stärkerem Anstieg extrazellulären Dopamins als bei blockiertem CYP2D.
Dieser weg scheint bei Ratten nur einen geringen Anteil an der Gesamt--Synthese zu haben. CYP2D-Enzyme sollen bei Ratten jedoch weniger effizient sein, als beim Menschen, sodass der alternative weg über Tyramin und CYP2D beim Menschen möglicherweise einen größeren Einfluss haben könnte als bei der Ratte.

Die statistische Über- und Unterrepräsentation von langsamen bzw. ultraschnellen CYP2D6-Metabolisierungstypen bei verschiedenen psychiatrischen Erkrankungen könnte zumindest als Hinweis in diese Richtung interpretiert werden, auch wenn bislang (Anfang 2023) belastbare Studien fehlen.

In en Zellen bleibt es hierbei.
In en Zellen wird zu umgewandelt:


  • wird durch das Dopamin-β-Hydroxylase (DHB) unter Verbrauch von oxidiertem Vitamin C
  • zu

In en Zellen bleibt es hierbei.
In adrenergen Zellen wird zu Adrenalin umgewandelt:


  • wird durch das Phenylethanolamin-N-Methyltransferase (PNMTase) unter Verbrauch von S-Adenosylmethionin (SAM), Pyridoxalphosphat (Vitamin B6) und Vitamin B12
  • zu Adrenalin.

ist zudem ein Präkursor (Vorstoff) für

  • Isochinolinalkaloiden
    • z.B. Berberin
  • Morphin

4.2. Einzelne Elemente der Dopaminsynthese

4.2.1. L-Phenylalanin

Phenylalanin hemmt die Hydroxylierung von Tyrosin.

Während eine Gabe von Tyrosin in der Retina von Ratten Dopa und erhöht, führt eine Gabe von Phenylalanin nicht direkt zu einer Erhöhung von Dopa in der Retina, sondern lediglich mittelbar über die Erhöhung von Tyrosin durch Phenylalanin-Hydroxylierung in der Leber.
Phenylalanin hemmte die Umwandlung von markiertem Tyrosin in DOPA weniger effektiv als Tyrosin die Umwandlung von markiertem Phenylalanin in DOPA. Dies deutet darauf hin, dass die -Affinität von Tyrosin höher ist als die von Phenylalanin.
Studien an -Zellen deuten darauf hin, dass fast das gesamte DOPA, das in der Netzhaut synthetisiert wird, bei normalen Tyrosin-Konzentrationen in der Netzhaut aus Tyrosin resultiert, unabhängig von der Phenylalanin-Konzentration in der Netzhaut. Schwankungen im retinalen Phenylalanin haben nur geringe Auswirkungen auf die gesamte DOPA- in der Netzhaut.

Anhand von -Zellen, die verschiedenen Konzentrationen von Phenylalanin und Tyrosin ausgesetzt wurden, zeigte sich:

  • Hohe extrazelluläre Phenylalaninspiegel führen zu einer Verarmung an intrazellulärem Tyrosin und .
  • Anders als physiologische Phenylalaninkonzentrationen (75 μM) bewirkten:
    • niedrige (35 μM) Phenylalaninkonzentrationen ebenso wie
    • hohe Tyrosinkonzentrationen (275 oder 835 μM)
      verringerte Spiegel von
      • zellulärem
      • (TH)
      • TH-Phosphorylierungswerte

In der Leber wird Phenylalanin sofort zu Tyrosin verstoffwechselt.

Phenylketonurie (PKU) ist ein ist eine angeborene Stoffwechselkrankheit des Aminosäurestoffwechsels, bei der Phenylalanin aufgrund eines Mangels an Phenylalaninhydroxylasen nicht zu Tyrosin verstoffwechselt werden kann. PKU geht mit erhöhten Phenylalaninspiegeln, verringerten Tyrosinspiegeln sowie -Symptomen einher.

4.2.2. Tyrosin

Tyrosin ist ein Vorstoff bei der Dopaminsynthese. Obwohl das ratenbegrenzende der synthese nicht Tyrosin, sondern die ist, stimuliert eine Erhöhung des Tyrosin-Spiegels im Gehirn die produktion, jedoch ausschließlich bei aktiv feuernden en.

Tyrosin wird durch Tyrosinase oxidiert.

4.2.2.1. Tyrosingabe erhöht und

Eine Tyrosin-Gabe erhöhte bei Ratten das extrazelluläre im und . Eine andere Quelle berichtete dies für das nur, wenn die Tiere zuvor einen -Rezeptor-en (Halperidol) erhalten hatten. Tyrosin-Gabe erhöhte (nur bei Licht) auch die Umwandlung von Tyrosin zu L-Dopa (Teil des Dopaminsynthesepfads) in der Retina von Ratten deutlich und erhöht in der Folge in der Retina. Da Dopamin Melatonin unterdrückt, könnte dieser Pfad den circadianen Rhythmus beeinflussen. Mehr hierzu unter Melatonin und Dopamin und der circadiane Rhythmus im Beitrag Melatonin bei ADHS
Bei Ratten variiert der Tyrosin-Spiegel im linear mit einer Spanne des Proteinanteils in der Nahrung zwischen 2 und 10 %. Bei 20 % stieg der Tyrosinspiegel im kaum noch weiter an.

Eiweißreiche Nahrung erhöht den Tyrosinspiegel im Gehirn. Theoretisch könnte eine eiweißreiche Nahrung somit dazu beitragen, einen Dopaminmangel und daraus entstehende -Symptome zu lindern. Bei Betroffenen, deren Dopaminsynthese normal funktioniert, dürfte der Effekt gering sein. Falls ein Dopaminmangel explizit durch Dopaminsyntheseprobleme aufgrund von Tyrosinmangel entsteht, könnte der Effekt stärker sein. Dies dürfte zwar nur sehr selten der Fall sein, wir halten es jedoch für denkbar, dass dies einer der vielen Entstehungspfade von sein könnte.

Dies eröffnet eine Behandlungsmöglichkeit mittels Tyrosin bei .
Mehr hierzu unter Tyrosin bei ADHS.

4.2.2.2. Tyrosindepletion verringert und

Die Menge des im Gehirn verfügbaren Tyrosins wird auch durch andere große neutrale Aminosäuren beeinflusst, die mit Tyrosin um denselben Transporter durch die Blut-Hirn-Schranke konkurrieren, z.B.:

  • Tryptophan
  • Phenylalanin
  • L-Methionin
  • Histidin
  • Threonin
  • L-Glycin
  • L-Lysin
  • L-Arginin
  • L-Leucin
  • L-Isoleucin
  • L-Valin
  • nicht aber Alanin

Daher kann eine Gabe dieser großen neutralen Aminosäuren (ohne Tyrosin und ohne Phenylalanin, da Phenylalanin in der Leber sofort zu Tyrosin verstoffwechselt wird) binnen 2 Stunden den Gehirn-Tyrosin-Spiegel im und in der Retina verringern. In der Folge sinkt auch der Dopaminspiegel im Gehirn, allerdings nicht im .

Dopaminverringerung im Gehirn durch Tyrosindepletion - Hinweis auf Dopaminsynthese auch in den Zielregionen?

Studien zu einer en Tyrosin-/Phenylalanin- bei Menschen zeigten binnen weniger Stunden einen Dopaminmangel in den Zielgebieten. Dies deckt sich nicht mit der , dass alleine im Zellkern synthetisiert und dann durch über die Axone in die Zielgebiete transportiert wird, da dieser Transport wesentlich länger dauert als der Eintritt der dopaminmangelbedingten Verhaltensänderungen nach der Tyrosindepletion.
Dies deutet auf eine Dopaminsynthese auch in en Zielregionen hin.
Vielleicht wären diese Ergebnisse bei einer ausreichend langen Dauer der Tyrosindepletion noch wesentlich deutlicher.

Andererseits ist die als Teil der Basalganglien räumlich nah am . Wir konnten bislang allerdings keine Entfernungsangaben finden.
Doch bei einer Transportgeschwindigkeit von 25 bis 40 cm / Tag dürfte die Entfernung bei den beobachteten Verhaltensänderungen durch Tyrosindepletion innerhalb von weniger als 2 Stunden allenfalls 2 bis 3 cm entfernt sein. Dies erscheint uns unwahrscheinlich.

Dies eröffnet Behandlungsmöglichkeiten bei Störungsbildern, die durch überhöhte - oder Noradrenalinspiegel gekennzeichnet sind.
Mehr hierzu unter Tyrosin bei ADHS.

4.2.2.3. Tyrosinüberschuss verursacht Unaufmerksamkeit

Tyrosinämie (hier: Hereditäre Tyrosinämie Typ 1, HT-1 oder TT-1), eine seltene (1:100 000 bis 120 000 Lebendgeburten) des Tyrosinabbaus, die damit zu erhöhten Tyrosinwerten führt, geht mit erhöhter Unaufmerksamkeit einher.

4.2.3. (TH)

Die TH ist das geschwindigkeitslimitierende der Dopaminsynthese. TH verwendet BH4 und molekularen Sauerstoff, um Tyrosin in DOPA umzuwandeln.

Was die Aktivität der TH beeinflusst, beeinflusst damit die Dopaminsynthese. Einige Mechanismen verändern die Aktivität von TyrH, andere bringen das einfach in die Nähe anderer verwandter Proteine. Zu den posttranslationalen Mechanismen der TH-Regulation gehören:

  • durch Kinasen
    • Die Aktivität und Stabilität der wird durch verschiedene Kinasen wie PKA, PKC, CaMPKII, PKG, MPK und ERK beeinflusst, die sie an den Serinstellen 8 (nur Ratte), 19, 31 und 40 phosphorylieren. Eine der
      • an Ser40 erhöht die TH Aktivität stark (bis zu 10-fach)
      • an Ser31 erhöht die TH Aktivität schwach
      • an Ser19 oder Ser8 (nur Ratte) beeinflusst die TH-Aktivität nicht
      • an Ser19 erhöht die Geschwindigkeit der Ser40- erhöht, was die TH-Aktivität erhöht.
    • Weiter scheinen die Argininstellen 37 und 38 TH regulieren zu können. Eine Deletion oder eine Ersetzung von Arginin 37 und 38 durch Glycin oder bewirkten eine bessere BH4-Affinität und damit eine erhöhte TH-Aktivität.
  • Dephosphorylierung durch Phosphatasen
    • Die Phosphatasen PP2A und PP2C machen die der TH rückgängig und können TH so deaktivieren.
  • Rückkopplungshemmung
    • e regulierten TH. e konkurrieren mit BH4 um die Bindung des Eisen(III)-Ions an der katalytischen Stelle der . Dadurch hemmen hohe spiegel die und damit ihre eigene in Form einer Rückkopplungsschleife.
    • hemmt TH (auch in Gegenwart von GTPCH) als negative Rückkopplungsschleife
  • Oxidation durch Nitrite
    • TH kann durch Nitrierung mittels reaktiver Stickstoffspezies (Peroxynitrit) oder durch S-Thiolierung an Cysteinresten inaktiviert werden.
  • Einbindung in Proteinkomplexe
    • Stabilität, Aktivität und wahrscheinlich auch die intrazelluläre Lokalisierung der TH wird zudem durch Wechselwirkungen mit anderen Proteinen reguliert, wie
      • 14-3-3
        • aktiviert TH
      • α-Synuclein
        • hemmt TH
      • VMAT-2
      • AADC
      • GTPCH
      • DJ-1 ( deglycase DJ-1, auch genannt Parkinson disease protein 7, PARK7) reguliert TH.
        • DJ-1 reguliert die TH-Transkription durch Veränderung des Acetylierungsstatus des TH-s. DJ-1 erhöht die TH-, indem es die von PSF hemmt und dessen sumoylierungsabhängige Rekrutierung von Histondeacetylase 1 verhindert. Das Silencing von DJ-1 verringert die Acetylierung von TH--gebundenen Histonen. Histon-Deacetylase-Inhibitoren stellen die DJ-1 siRNA-induzierte Unterdrückung von TH wieder her. DJ-1 -Silencing bewirkt somit eine verminderte TH- und eine verringerte Dopaminsynthese.
        • Der Oxidationszustand von DJ-1 reguliert seine eigene Aktivität und damit zugleich die TH-
          • DJ-1 ist ein Transkriptionsregulator
          • DJ-1 spielt eine Rolle bei der Umgehung von oxidativem Stress
          • Bei Parkinson wurden bestimmte DJ-1-Varianten festgestellt
          • DJ-1 ist ein TH-Repressor und bindet an den des TyrH-Gens bindet
          • DJ-1 bindet direkt an TyrH selbst (ebenso wie an AADC) bindet und aktiviert TH wie AADC
  • Salsolinol, ein Tetrahydroisochinolin-Alkaloid, hemmt die TH.
    • findet sich mit bis zu 25 µg/g in Schokolade, Kakao und Bananen, kann jedoch die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden.
    • wird daneben im Organismus gebildet
  • hemmt TH.
  • Alpha-Methyl-p-Tyrosin (AMPT, α-Methyl-DL-Tyrosin, αMPT) hemmt TH so stark, dass die -Synthese blockiert wird und der -Gewebespiegel in -KO-Mäusen auf 0,2 % des normalen Spiegels ansinkt. Dieser extreme -Mangel nach AMPT bewirkt Parkinson-Symptome wie schwere Akinese, Steifheit, Tremor und Ptose.
  • Aspirin in niedriger Dosierung (2 mg / kg / Tag) erhöhte bei Mäusen die TH und in der Folge im .
  • Prolaktin soll die TH- und TH-Aktivität und damit die Dopaminsynthese binnen 12 bis 16 Stunden erhöhen

bindet lieber an Tyrosin als an Phenylalanin.

4.2.4. Tetrahydrobiopterin (BH4, Sapropterin, INN)

Tetrahydrobiopterin (BH4) entsteht mittels GTP-Cyclohydrolase 1 (GTPCH) aus Guanosintriphosphat. GTPCH ist der limitierende Faktor der BH4-.

  • zu hohe BH4-Spiegel blockieren GTPCH
    • dies verhindert GTPCH-TH-Interaktion
    • daher beeinträchtigt zu viel BH4 die TH
  • zu niedrige BH4-Spiegel hemmen TH
    • BH4 ist ein Cofaktor für TH
  • BH4 fördert nur ab 10 bis 25 und bis zu 100 MikroM die . Niedrigere oder höhere Mengen hemmen sie.
    BH4-Mangel oder BH4-Überschuss können somit die Dopaminsynthese behindern. BH4-Gabe kann aufgrund einer Phenylketunorie entstehende -Symptome verbessern.

Genetisch bedingte BH4-Störungen wie

  • autosomal rezessiver (AR) Guanosintriphosphat-Cyclohydrolase-Mangel (GTPCH-Mangel)
  • 6-Pyruvoyl-Tetrahydropterin-Synthase-Mangel (PTPS)

scheinen und andere psychische Störungen wie Angstzustände, Depressionen, Aggression oder oppositionelles Trotzverhalten mitzuverursachen.
Eine Nutzung von Tetrahydrobiopterin zur Behandlung von wird bislang rein theoretisch diskutiert.

4.2.5. GTP-Cyclohydrolase 1 (GTPCH)

GTPCH interagiert mit :

  • -Gabe erhöht GTPCH-Genexpression
  • Phenylalanin induziert GTPCH-Aktivität
  • von Ser81 erhöht GTPCH-Aktivität.
  • BH4 hemmt GTPCH über das GTPCH-Feedback-Regulationsprotein (GFRP) in Form einer Feedbackschleife

GTPCH interagiert mit :

  • Die Interaktion hängt von der von TH wie von GTPCH ab.
  • Die Interaktion mit TH verhinderte die BH4-vermittelte Hemmung von GTPCH
    • dies erhöhte die GTPCH- und TH-Aktivität
  • GTPCH-Aktivität wird durch phosphorylierte TH stimuliert
  • Dopaminsynthese ist von GTPCH abhängig
  • Bei Drosophila mit inaktiven GTPCH-Gen-Versionen erhöht BH4 die TH-Aktivität nicht
  • TH-Aktivität hängt von einer Interaktion zwischen TH und GTPCH ab

4.2.6. Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC, Dopa Decarboxylase)

AADC ist an der von en, Indoleaminen und Spurenaminen beteiligt.

  • Decarboxylierung von aromatischen Aminosäuren tritt in verschiedenen Zelltypen auf, sodass Spurenamine theoretisch in diesen entstehen können:
    • Nervenzellen
    • n
    • Blutgefäße
    • Zellen des Magen-Darm-Trakts
    • Niere
    • Leber
    • Lunge
    • Magen
      • serotonerge AADC, insbesondere im Pylorus

Im Gehirn fanden sich in folgenden Bereichen Zellen, die AADC enthalten:

  • Raphe-Kerne (serotonerg, sehr starke AADC)
  • Pons (serotonerg, sehr starke AADC)
  • Medulla (serotonerg, sehr starke AADC)
  • mesenzephale retikuläre Formation (, moderate bis starke AADC)
  • (, moderate bis starke AADC)
  • (domapinerg, moderate bis starke AADC)
  • (, moderate bis starke AADC)
  • Subcoeruleus-Kerne (, moderate bis starke AADC)
  • mediane und e Teile des intermediären retikulären Kerns in der Medulla oblongata ( / adrenerg, mäßige AADC)
  • Vorderhirn: wenige nichtaminerge AADC-positive en (D-en); diese waren in anderen Gehirnteilen beim Menschen nicht feststellbar.

AADC katalysiert die Decarboxylierung verschiedener aromatischer l-Aminosäuren wie:

  • L-DOPA
  • L-Tyrosin
  • L-Tryptophan
  • L-Histidin

AADC unterliegt ihrerseits regulierenden Einflüssen:

  • transkriptionell (langsamere, länger anhaltende Regulierung durch Anpassung der Genexpression)
    • Exprimierung wird beeinflusst von
      • unterschiedliche enverwendung
      • unterschiedliches Spleißen
  • posttranslational (schnell wirkender, kurzfristiger Mechanismus)
      • durch PKA im und Mittelhirn
      • AADC um 20 bis 70 % erhöht
    • PH-Wert-Änderungen
    • Denaturierung
      • en verstärken, en verringern AADC-Aktivität
      • via
        • -D1 bis D4-Rezeptoren
        • Dopaminantagonisten erhöhen AADC, z.B.
          • Cis-flupenthixol
          • Haloperidol
        • Dopaminerhöhung verringert AADC
          • MOA-Inhibitoren
        • Die Zerstörung er Zellen verringerte nur die e 3,4-Dihydroxyphenylalanin Decarboxylase, nicht die serotonerge 5-Hydroxytryptophan Decarboxylase-Aktivität, die sich dabei sogar verstärkte.
        • Eine andere Studie fand dagegen, dass die Zerstörung er ebenso wie die Zerstörung serotonerger Nervenzellen beide jeweils e wie serotonerge AADC gleichermaßen reduzierten.
      • Serotonin via
        • 1A-Rezeptor
        • 2A-Rezeptor
      • via
        • NMDA-Rezeptor
      • nikotinische Acetylcholinrezeptoren

Unterschiedliche Formen der AADC bewirken die e und die serotonerge Decarboxylase. Die beiden Formen zeigten voneinander abweichende Aktvitätsmaxima je nach ph-Wert, Temperatur und Substratkonzentrationen:

  • Dopaminerg: 3,4-Dihydroxyphenylalanin Decarboxylase
    * Die e AADC Aktivität:
    * nur in löslichen Zellfraktionen
    * Verteilung entsprach Milchsäure Dehydrogenase
    * Pyridoxal-5-Phosphat steigert diese um das 20-fache
    * Carboxyl-Fänger hemmen sie vollständig
  • Serotonerg: 5-Hydroxytryptophan Decarboxylase
    * in löslichen wie partikulären Zellfraktionen
    * Pyridoxal-5-Phosphat verdoppelt diese
    * Pyridoxal-P-en beeinflussen sie kaum
    * Serotonerge AADC wird durch 3-Isobutyl-1-Methylxanthin potenziert.

Bei fand sich eine um 50 % verringerte AADC-Aktivität im en und linken , nicht aber im oder Mittelhirn. Eine weitere Studie derselben Forschergruppe mit einer kleineren Probandenzahl fand eine erhöhte AADC-Aktivität bei .

AADC ist auch bei der von Melatonin relevant. Hier könnte ein Zusammenhang mit den erhöhten Schlafproblemen bei bestehen.

4.2.7. Pyridoxalphosphat (PLP, PALP, P5P, aktives Vitamin B6)

Pyridoxalphosphat (PLP, PALP, P5P) ist einer der wichtigsten Cofaktoren im tierischen Organismus. Pyridoxalphosphat ist die metabolisch aktive Form von Vitamin B6.
PLP ist an verschiedenen Reaktionen der Aminosäuren beteiligt:

  • Transaminierung
    katalysiert z.B. durch
    • -Transaminase
  • Decarboxylierung
    katalysiert z.B. durch
    • AADC
    • Histidindecarboxylase
    • Ornithindecarboxylase
  • Dehydratisierung
  • Abbau von Glykogen

4.2.8. Sauerstoffkonzentration und Dopaminsynthese

Die intrazelluläre O2-Konzentration im Gehirngewebe beeinflusst und Stabilität von . Die O2-Konzentration im Hirngewebe liegt normalerweise bei 1-5 %, somit deutlich niedriger als die 20 % in der Atmosphäre. Ein erhöhter Sauerstoffgehalt induziert -Oxidation und damit die Bildung von ROS. erhöhte die TH-Aktivität und damit die Dopaminsynthese.

Erythropoietin, ein Zytokin, das bei verringerter Blut-Sauerstoffsättigung vornehmlich aus der Niere ausgeschüttet wird, zeigte im Tierversuch eine Schutzwirkung vor dem Absterben von en Zellen bei und .
Bei -Betroffenen fand sich eine Korrelation zwischen erhöhten Erythropoietin-Werten im Blut und Unaufmerksamkeit und stark erhöhten Erythropoietin-Werten und Hyperaktivität.

verursacht eine globale Neurodegeneration im . Diese geht (bei Ratten) mit einem Anstieg von HDAC2 einher. IN der Folge zeigen hypoxische Ratten einen Rückgang von H3K9ac und H3K14ac, begleitet von einer signifikanten Abnahme der SNAP-25-Spiegel. Eine Gabe des breit wirksamen HDAC-Inhibitors von Natriumbutyrat (NaB), hebt die Hypoacetylierung und die steigert die SNAP-25-Konzentration.

4.2.9. Sport und Denken beeinflussen Dopaminsynthese

Die Dopaminbildung wird erhöht durch

  • Bewegung und Sport
  • (strategisches) Denken (Zusammenhang: Arbeitssucht)

Manche -Betroffene betreiben exzessiv Sport. Der Sport wird “gebraucht”. Sport erhöht die Stressresistenz.

4.3. Ort der Dopaminsynthese

4.3.1. Dopaminsynthese innerhalb der en

werden im Zellkörper (Soma) gebildet und, in eingeschlossen, vor allem durch die Mikrotubuli über die Axone in den Nervenfasern mit bis zu ca. 25 bis 40 cm / Tag zu den Synapsen transportiert.

4.3.2. Gehirnregionen, in denen entsteht

Die Bildung von im Gehirn erfolgt in Nervenzellen von: A8 bis A15, sowie in den kleinen Zellgruppen des Aaq ( im Zentralen Grau, Mittelhirn) und der telencephalischen Gruppe (A16, A17).

  • im en Mittelhirn (rund 70 % der -Neuronen)
    • (in A10)
      • Mesolimbisches System; Ziel: Limbisches System
      • Mesokortikales System; Ziel:
    • (in A9)
      • Pars reticulata (SNpr) und Pars compacta (SNpc)
      • Mesostriatales System (Nigrostriatales System); Ziel: Basalganglien (u.a. )
    • Nucleus retrorubralis (Nucleus retrorubricus, A8, im Thalamus).
      • Mesostriatales System (Nigrostriatales System); Ziel: Basalganglien (u.a. )
  • im Zwischenhirn (Diencephalon): A11 bis A15
    • subparafaszikulärer thalamischer Nucleus, A11
      • von hier aus innerviert den en Olivary-Komplex und den en Colliculus im Hirnstamm (A13)
      • wo es die auditorische Verarbeitung regulieren soll
    • Nucleus arcuatus (Nucleus infundibularis, Kerngebiet am unteren Ende des Infundibulums des , A12)
      • Tuberoinfundibuläres System; Ziel: Hypophysenvorderlappen
      • Hemmung von Prolaktin
    • Dopaminerge Neuronen des präoptischen Bereichs (A14)
      • geben in das hypophysäre Pfortadersystem aus und regulieren dadurch die Sekretion von Prolaktin und
    • Die A15-en finden sich im periventrikulären Bereich des en Hypothalamus
  • im Telencephalon (Endhirn)
    • glomeruläre Schicht des Riechkolbens (A16)
    • Retina (A17)
      • wird in amakrinen und interplexiformen Zellen in der Retina gebildet
      • Mangel an hellem Tageslicht in der Kindheit fördert Kurzsichtigkeit durch Dopaminmangel im Auge
  • im Hirnstamm
    • e Projektion in en Hippocampus (73 % des en Tonus ím en Hippocampus; Rest aus )
    • e Projektion in

Nach der in der Nervenzelle wird das in verpackt und durch die Axone zu den Nervenendigungen transportiert. Dieser axonale Transport von Vesikeln erfolgt mit 25 bis 40 cm / Tag.
Die von erfolgt dabei im Cytosol. Das Cytosol befindet sich im Soma, aber auch im , sodass in en Zellen auch im und dessen Endigungen (Terminalen) synthetisiert wird.

4.3.2.1. pars compacta

Die pars compacta beinhaltet mehr als 70 % aller en Neuronen des Menschen (bei jungen Menschen sind es insgesamt ca. 400.000 bis 600.000). Sie liegt im Brodman-Areal A9 im en Mittelhirn und trägt Ihren Namen („schwarze Substanz“) aufgrund des hohen Eisen- und Neuromelaninspiegels, der sie dunkler wirken lassen als benachbarte Areale.

Von den en Neuronen der geht ein dichtes Netzwerk an Axonen aus, über das vor allem die Zielregionen im en Striatum mit versorgt werden.

4.3.2.2. : , , VGLUT2

aus dem moduliert motiviertes Verhalten und Verstärkungslernen.
Auch die weiteren , die -Neuronen ausschütten, beeinflussen .

Es gibt 6 Typen von -Neuronen:

  • rein
    • Aktivierung durch positive Reize wie Nahrung, Zucker, Wasser oder Suchtmittel
    • Projektion nach:
      • D1-Typ-
        • aktiviert, wenn ausgeschüttet wird, durch Verstärkung des PKA-Wegs
        • kodieren Belohnung/positive Reize
        • hemmen direkt das e Mesencephalon, das wiederum den Thalamus hemmt (direkter Weg).
      • D2-Typ-
        • aktiviert, wenn niedrig, durch Aktivierung des Adenosin-A2A-Rezeptors (A2AR), der den intrazellulären Kalziumspiegel erhöht
        • kodieren aversive/negative Reize
        • enthemmen das e Mesencephalon durch Unterdrückung des en Pallidums (indirekter Weg)
    • die Hälfte der en VTA-en ist aktiv und feuert spontan
      • die andere Hälfte ist inaktiv und feuert nicht spontan, weil sie durch einen hemmenden ergen Einfluss aus dem en Pallidum konstant hyperpolarisiert und dadurch inaktiv gehalten werden. Durch Unterbindung der pallidalen Afferenzen werden die en von der ergen Hemmung befreit, und feuern wieder spontan.
  • rein erg
    • erge VTA-en projizieren in , , zentrale , e Habenula und die e Raphe-Kerne.
    • -A-Rezeptoren bewirken eine Hyperpolarisierung von Postneuronen durch den Einstrom von Chloridionen
    • -B-Rezeptoren induzieren weiter eine Hyperpolarisation durch Unterdrückung der Adenylylcyclase und der spannungsabhängigen Kalziumkanäle
    • Aufgaben:
      • Hemmung er Neuronen im und Hemmung er Hirnregionen
      • Aversion und Unterbrechung von Belohnungen
      • Reaktion auf Hinweise und beim belohnungsassoziierten Lernen
      • -GABAerge en werden aktiv und unterdrücken -DA-en, wenn Mäuse eine Belohnung wie Saccharose oder Kokain erwarten, nachdem sie einem Reiz ausgesetzt wurden, der nicht mit der Belohnung verbunden ist. erge Neuronen im steuern somit die e Aktivität des , indem sie den Konsum von Belohnungen und die der Reaktionsfähigkeit unterbrechen
      • regulieren Ortspräferenz, wenn die Projektion von en GABAergen en des zu serotonergen en des DRN aktiviert ist
      • erge VTA-en sagen das Ausbleiben einer Belohnung vorher
  • rein VGLUT2 (Typ 2 vesikulärer Glutamattransporter)
    • Knockout der glutamatergen -Neuronen verringert motiviertes Verhalten
    • VGLUT2--Neuronen werden bei Selbstverabreichung von Drogen, drogensuchendem Verhalten und Verstärkung aktiv
    • projizieren in die e Hülle des , es Palladium und e Habenula
    • erregen und es Palladium direkt
    • hemmen e Habenula
    • im Axonterminal bindet an N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren (NMDA-Rs), was zu Kalziumeinstrom führt, der den pERK-Signalweg aktiviert
    • werden bei klassischer Konditionierung aktiv, wenn sie Belohnung oder Elektroschock ausgesetzt werden
      • aktives Feuern als Reaktion auf den mit der Belohnung verbundenen konditionierten Reiz
    • glutamaterge -Neuronen sagen eine Belohnung vorher
  • VGLUT2-/-Neuronen
    • setzen an den Axonenden und gemeinsam frei
      • über asymmetrische Synapsen
      • über symmetrische Synapsen
    • VGLUT2--Neuronen erhöhen die Überlebensfähigkeit und die axonale Arborisierung von -Dopamin-en
    • projizieren zu den cholinergen en in der en Schale des
    • tragen zur Umschaltung der Verhaltensreaktion bei Aufgaben mit kognitiver Verstärkung bei
  • VGLUT2-/-Neuronen
    • unterscheiden sich von reinen VGLUT-en auf der Ebene der Schaltkreise
    • sind stark mit er Habenula und em Palladium verbunden
    • werden bei klassischer Konditionierung aktiv, wenn sie Belohnung oder Elektroschock ausgesetzt werden
      • kein aktives Feuern als Reaktion auf den mit der Belohnung verbundenen konditionierten Reiz
    • VGLUT2--Neuronen
      • kodieren die Valenz selbst
      • signalisieren belohnende und aversive Ergebnisse, ohne gelernte Hinweise in Bezug auf diese Ergebnisse zu signalisieren
  • -Dopamin-en
    • sind stark auf ausgerichtet
    • Freisetzung von Neurotransmittern wird durch Aufnahmemechanismus gesteuert, nicht durch den klassischen GAD1/2-Weg
      • -DA-en synthetisieren über die Aldehyddehydrogenase 1A1
      • -Vesikel werden durch vesikulären transporter befüllt, nicht durch vesikulären -Transporter

Insgesamt sind -Neuronen

  • : > 70 %
  • erg: ca. 30 %
  • VGLUT2erg: ca. 30 %

Die Dopaminausschüttung aus dem folgt einem 12-Stunden-Rhythmus. -Neuronen feuern früh im Lichtzyklus und früh im Dunkelzyklus am höchsten. Es scheint insbesondere eine kleine Untergruppe von -Neuronen nachts aktiv zu sein.
en der zeigten dagegen keine Veränderungen über die zirkadiane Zeit hinweg.

4.4. Einlagerung von in die (VMAT)

und andere e werden nach ihrer Bildung mittels VMAT2 in Vesikeln eingelagert, in denen es bis zur aufbewahrt wird:

  • kleine synaptischen in en
  • kleine und große dichte Kernvesikel in en und neuroendokrinen Zellen.

Durch einen leicht sauren pH-Wert schützen die das vor der Oxidation im Zytosol.

VMAT2-KO-Mäuse haben verringerte Dopaminspiegel in den en. kann bei diesen nicht durch elektrische Signale ausgeschüttet werden, wohl aber durch Amphetamin. Fehlende oder zu stark gehemmte VMAT2 bewirken zu hohe zelluläre Dopaminspiegel, die nach Oxidation neurotoxisch wirken. VMAT-Full-KO-Mäuse überleben meist nur wenige Tage.

Während man früher davon ausging, dass einheitlich große Mengen (ein “Quantum”) an Neurotransmittern beherbergen, sind heute etliche Einflussfaktoren bekannt, die die Menge an Neurotransmittern in Vesikeln und die Menge der aus Vesikeln beeinflussen.

4.4.1. VMAT-Isoformen

2 VMAT-Isoformen:

Gehören beide zur SLC18-Familie.

  • VMAT1
    • wird nur in endokrinen und parakrinen Zellen iert, die mit dem Magen, dem Darm und dem sympathischen Nervensystem verbunden sind
  • VMAT2
    • wird von monoaminergen Neuronen im gesamten exprimiert (Ratte), insbesondere in
      • Mittelhirn
      • Tuberculum olfactorius
      • den en paraventrikulären Kernen
      • Nucleus tuberomammillaris
      • Nucleus raphe
      • .
    • In -Neuronen auf beiden Arten sekretorischer
      • kleine synaptische
      • große dichte Kernvesikel

Für andere gibt es andere Vesikulärtransporter:

  • vesikulärer -Transporter (VAChT)
  • drei vesikuläre -Transporter (VGLUT1, VGLUT2, VGLUT3)
  • vesikulärer /Glycin-Transporter (VGAT; andere Bezeichnung: vesikulärer inhibitorischer Aminosäure-Transporter, VIAAT)
  • vesikulärer Nukleotid-Transporter (VNUT).

4.4.2. Regulation der VMAT

Eine Unterbindung der allgemeinen VMAT-Funktion mit Reserpin führte bei Ratten zu deutlichen parkinsonähnlichen Verhaltenseffekten. Diese konnten durch das -Prodrug L-DOPA behoben werden.
Da L-Dopa bei nur in seltenen Fällen hilfreich ist, könnten VMAT bei entsprechend selten involviert sein.
Ebenso unterbindet der selektive VMAT2- Tetrabenazin die Dopaminbildung.

VMAT2-Inhibitoren hemmen die Selbstverabreichung von Methamphetamin und Amphetamin bei Ratten:

  • (+)eCYY477, VMAT2-Hemmer (ein Dihydrotetrabenazin-Derivat)
  • Lobelan
  • GZ-793A (Lobalan-Analogon)
    • reduziert zudem die Dopaminfreisetzung speziell in limbischen Endfeldern (z. B. shell).

VMAT2 sind für ihre e Funktion auf V-ATPase (vacuolar-type H+ ATPase) angewiesen. Störungen der Funktion der V-ATPase oder des von ihr geschaffenen Protonengradienten beeinträchtigen die Einlagerung von in die durch VMAT2.

Die Einlagerung von in mittels VMAT2 hängt auch von der Menge der zytosolischen Dopaminkonzentration ab. L-Dopa erhöht innerhalb der Zelle. Erhöhtes L-DOPA bewirkt eine Vergrößerung der , ohne Veränderung der -Anzahl. Die erhöhte Vesikelgröße repräsentiert einen größeren freisetzbaren -Pool.

VMAT2 kann reguliert werden durch:

  • die zytosolische Chloridkonzentration
    • bis zu einem bestimmten Maximum fördert eine höhere zytosolische Chloridkonzentration die Dopamineinlagerung durch VMAT2
  • die Ansäuerung durch V-ATPase ist ein kritischer Mediator für die Erhöhung der Dopaminmenge durch VMAT2
  • posttranslationale Modifikationen
  • Dopaminmenge im scheint VMAT2 direkt zu beeinflussen
  • Veränderungen des sniveaus durch
    • Transkriptionsfaktoren
    • Proteinkinasen
      • Kinase A (PKA)
        • beeinflusst VMAT2- indirekt:
          • reguliert die N-terminale Glykosylierung
          • phosphoryliert direkt -Response-Element-bindendes (CREB) für Trafficking und Transkriptionsaktivierung
    • heterotrimere G-Proteine
      • in Abhängigkeit von einer intralumenalen Schleife
    • Bindungspartner-Interaktionen
    • Frühkindliche (Stress-)Erfahrungen
    • Aktivität
      • VMAT2- kann in Abhängigkeit von der Aktivität hoch- oder herunterreguliert werden
    • medikamentös
      • Dopaminwiederaufnahmehemmer erhöhen VMAT2
        • Methylphenidat
        • Kokain
      • Dopaminausschüttung fördernde Medikamente verringert VMAT2
        • Amphetamin
          • bewirkt Entleerung des vesikulären Dopaminpools in das
          • bewirkt Entsäuerung der sekretorischen
          • typisch für -reversierende Medikamente
          • anders daher als bei -Hemmern wie Methylphenidat
        • Methamphetamin
      • Apomorphin
        • D2-Agonist
          • D2-Agonisten erhöhen die VMAT2-Aktivität, D2-en scheinen VMAT2 zu hemmen
        • D1-
      • Reserpin
        • hemmt VMAT2

4.4.3. Wirkung von VMAT2

Erhöhte VMAT2- vermehrt:

  • Dopaminmenge in Vesikeln
  • Dopaminfreisetzungsmenge aus Vesikeln
  • Häufigkeit der Freisetzungsereignisse aus Vesikeln

VMAT2 bildet Komplexe mit TH und AADC-Enzymen und beeinflusst so auch direkt die Dopaminsynthese.
Zusammenfassung
Die von erfolgt in mehreren Schritten. Zunächst wird L-Phenylalanin aus der Nahrung zu L-Tyrosin umgewandelt. Anschließend wird L-Tyrosin zu L-Dopa und schließlich zu umgewandelt. Alternativ kann auch aus L-Phenylalanin direkt synthetisiert werden. Ein weiterer alternativer weg erfolgt über Tyramin, das zu umgewandelt wird. Die von erfolgt durch die Umwandlung von , während die von Adrenalin aus erfolgt.

Die Bildung von findet in verschiedenen Gehirnregionen statt, darunter das , die , der Nucleus retrorubralis und der Nucleus arcuatus. aus dem beeinflusst motiviertes Verhalten und Verstärkungslernen. Es werden verschiedene Arten von -Neuronen unterschieden, darunter rein e, rein erge und VGLUT2-positive en. Diese haben jeweils unterschiedliche Funktionen und projizieren in verschiedene Gehirnregionen.

Die Aktivität der Dopaminsynthese wird durch verschiedene Enzyme und Faktoren reguliert. Dazu gehören die (TH), Tetrahydrobiopterin (BH4), die GTP-Cyclohydrolase 1 (GTPCH), die aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC), Pyridoxalphosphat (Vitamin B6) und die Sauerstoffkonzentration. Unterschiedliche Mechanismen, wie , Dephosphorylierung und Rückkopplungshemmung, beeinflussen die Aktivität der Enzyme. Auch die Bindung an Proteinkomplexe und die Interaktion mit anderen Proteinen spielen eine Rolle.

Die und Einlagerung von in erfolgt durch das VMAT2. Es gibt zwei Isoformen von VMAT, VMAT1 und VMAT2, wobei VMAT2 vor allem in den monoaminergen Neuronen des zentralen Nervensystems iert wird.

Zusammenfassend wird die und Einlagerung von , und Adrenalin durch verschiedene Enzyme, Faktoren und Gehirnregionen reguliert. Die Aktivität dieser Prozesse ist wichtig für die Funktion des en Systems und hat Auswirkungen auf Verhalten, und psychische Störungen wie .

Die Regulation der VMAT2-Funktion kann durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden. Eine Blockierung der VMAT-Funktion führt zu parkinsonähnlichen Verhaltenseffekten, die durch L-DOPA behoben werden können. VMAT2-Inhibitoren hemmen die Dopaminbildung und reduzieren die Dopaminfreisetzung. Die Einlagerung von in hängt von der zytosolischen Dopaminkonzentration ab. VMAT2 kann durch verschiedene Mechanismen reguliert werden, darunter die zytosolische Chloridkonzentration, Ansäuerung durch V-ATPase, posttranslationale Modifikationen und die Dopaminmenge im . Verschiedene Medikamente können die VMAT2-Aktivität erhöhen oder hemmen. Erhöhte VMAT2- führt zu einer Erhöhung der Dopaminmenge in Vesikeln und der Dopaminfreisetzung.


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