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Orexin / Hypokretin

Orexin / Hypokretin

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Orexin-A und Orexin-B (andere Bezeichnung: Hypocretin-1 und Hypocretin-2) sind Neuropeptid-Hormone.1

1. Bildung von Orexin

  • Bildung im Hypothalamus (erste Stufe der HPA-Achse)
    • im posterioren lateralen Teil des Hypothalamus2
  • Vornehmlich phasische Produktion3

2. Bindung von Orexin

  • Orexin A
    • bindet an beide Orexin-Rezeptoren mit gleicher Affinität.4
  • Orexin B
    • bindet an Orexin-B-Rezeptoren mit der 10-fachen Affinität wie an Orexin-A-Rezeptoren.4
    • Dieses Modell erinnert an die Bindung von Cortisol an MR und GR. Cortisol bindet 10 mal stärker an MR, sodass nur bei einem extrem hohen Cortisolspiegel (bei akutem Stress) auch die GR adressiert werden.
  • Antagonisten
    • SB-334867 ist ein selektiver Orexin-A-Antagonist4
    • Suvorexant-A ist ein dualer Orexin-A- und Orexin-B-Antagonist5
    • Compound 9, 1-(2,4-dibromo-phenyl)-3-(.(4S,5S)-2,2-dimethyl-4-phenyl-[1,3]dioxan-5-yl)-urea ist ein selektiver Orexin-B-Antagonist6
    • TCSOX229 ist ein selektiver Orexin-B-Antagonist4

Das Schlafmittel Daridorexorant (Quviviq) ist ein Orexin-Antagonist. Es wird eine gute schlaffördernde Wirkung bei ADHS berichtet, die jedoch individuell auszutesten ist.

3. Wirkungen/Einflüsse von Orexin

  • Energiestoffwechsel
    • Essverhalten
    • Gewicht
      • Rezeptormangel bei fetteren Ratten
      • Gewichtszunahme bei direkter Gabe ins Gehirn
  • Schlafrhythmus
    • Mangel: Narkolepsie7
      • Ein Verlust von Orexin-Neuronen wurde bei menschlicher Narkolepsie festgestellt. Kennzeichen: plötzlicher Verlust des Muskeltonus (Kataplexie) und Schläfrigkeit
    • Mäuse mit einer Orexin-A- und Orexin-B-Rezeptorblockade und ebenso Mäuse mit einer Orexin-B-Rezeptor-Blockade zeigen ein normales Schlafverhalten, das allerdings bei Störungen deutlich anfälliger ist.8 Die Schlafregulation scheint über den Orexin-B-Rezeptor zu erfolgen.
  • Autonomes Nervensystem
  • Flüssigkeitshaushalt
  • Vorhandensein: Erhöhung der Körpertemperatur
  • Aufmerksamkeit
    • Vorhandensein im Hypothalamus: erhöhte Aufmerksamkeit9
    • Vorhandensein: Wachheit
    • Mäuse mit einem homozygoten genetischen Orexin-Defizit zeigten bei Weibchen eine Beeinträchtigung von Taskwechseln und eine verbesserte erste Umkehr-Lernphase bei Männchen. Diese Orexin-vermittelten geschlechtsspezifischen Modulationen der kognitiven Flexibilität korrelierten nicht mit Angstverhalten, narkoleptischen Episoden oder Belohnungskonsum.10
  • Motivation
    • via Orexin-A-Rezeptor9
  • Aktivität und Antrieb11
    • Mangel: Hypoaktivität
      • Orexin-Antagonisten verringern Stimulanzien-induzierte motorische Hyperaktivität12
    • Vorhandensein: erhöhter Antrieb
      • bei Erregungszustand (Arousal) wird Orexin im Hypothalamus synthetisiert13
      • Orexin erhöht Ausschüttung von14
        • Noradrenalin
          • Nucleus coeruleus
          • Thalamus
          • PFC
        • Dopamin
          • ventrales Tegmentum
          • Nucleus accumbens
      • Noradrenalin aus dem Nucleus coeruleus moderiert die Wirkung von Orexin auf das Arousal.15
  • Angst
    • Orexin ist essentiell bei der Verankerung von Angsterfahrungen4
    • Orexin-A-Rezeptoren befinden sich unter anderem in der Amygdala und sind dort, anders als Orexin B-Rezeptoren, in die Angstregulation eingebunden. Orexin A-Rezeptor-Antagonisten verringern konditionierte Angst1
    • Orexin-A-Antagonisten in der Amygdala (nicht aber im PFC oder dorsalen Hippocampus) verringern Angst,4
    • Orexin-B-Antagonisten verringern ebenfalls Angst, jedoch geringer.4
    • Eine Studie an Mädchen mit ADHS-I fand signifikante Unterschiede zu Kontrollen im posterioren cingulären Cortex, im cingulären Gyrus und Precuneus, die auf eine verzögerte Gehirnreifung im posterioren Bereich bei ADHS-I hindeuteten.16
  • Muskeltonus
    • Orexin beeinflusst den Muskeltonus, je nach Gehirnregion hemmend oder fördernd17
      • Narkolepsie geht mit einem Verlust von Orexin-Neuronen einher. Kennzeichen sind ein plötzlicher Verlust des Muskeltonus (Kataplexie) und Schläfrigkeit.18
    • ventrolateraler präoptischen Bereich (VLPO) des Hypothalamus19
      • Orexin-Neurone im Hypothalamus projizieren in verschiedene Hirnregionen, die für die Kontrolle des Muskeltonus verantwortlich sind
      • Orexin-A-Injektionen in den ventrolateralen präoptischen Bereich (VLPO) des Hypothalamus von Ratten können den Muskeltonus erhöhen (gesteigerte Muskelaktivität, erhöhte Erregbarkeit des sensomotorischen Systems, erhöhte spontane Aktivität, Verhaltensaktivierung, Wachheit)
    • Locus coeruleus17
      • Erhält die stärksten extrahypothalamischen Orexin-Projektionen. Absteigende Projektionen des Locus coeruleus scheinen den Muskeltonus zu regulieren.
      • Mikroinjektionen von Orexin-A und Orexin-B in den Locus coeruleus steigerten den Muskeltonus der Hintergliedmaßen ipsilateral oder bilateral Steigerung
      • Die Aktivität der Locus coeruleus-Neuronen korrelierte mit der Steigerung des Muskeltonus der Hintergliedmaßen nach OX-Mikroinjektionen in den vierten Ventrikel.
      • Kein signifikanter Unterschied in der Wirkung von Orexin-A und Orexin-B auf den Muskeltonus
    • Pontines inhibitorische Areal (PIA, liegt ventral des Locus coeruleus)17
      • Erhält moderate Orexin-Projektion. Ist an der Suppression des Muskeltonus im REM-Schlaf beteiligt
      • Mikroinjektionen von OX-A und -B in die PIA hemmten den Muskeltonus beidseitig gleichermaßen
      • Kein signifikanter Unterschied in der Wirkung von Orexin-A und Orexin-B auf den Muskeltonus
    • Medulla oblongata medioventral, einschließlich des Alpha (GiA) und ventralen (GiV) gigantozellulären retikulären Kerns18
      • beteiligt an der Induktion von Lokomotion und der Steigerung des Muskeltonus bei dezerebrierten Tieren
      • erhält moderate orexinerge Innervation
      • Orexin-A-Mikroinjektionen (50 µM, 0,3 µl) in bei elektrischer Stimulation tonussteigernd wirkende GiA-Areale dezerebrierter Ratten bewirkten eine beidseitige Tonussteigerung der Hintergliedmaßenmuskulatur
      • Beidseitige Lidocain-Mikroinjektionen (4 %, 0,3 µl) in die dorsolaterale mesopontine Formatio reticularis reduzierten die Muskelrigidität und blockierten die durch Orexin-A hervorgerufene Tonussteigerung
      • Orexin-A-Mikroinjektionen in GiV-Areale waren weniger tonussteigernd
      • Orexin-A-Mikroinjektionen in bei elektrischer Stimulation tonushemmend wirkende Gi-Areale und des dorsalen paragigantozellulären Kerns (DPGi) führten zu einer beidseitigen Atonie der Hinterbeinmuskulatur
      • Die medioventrale Medulla oblongata könnte eines der Zielgebiete im Hirnstamm für die OX-A-Modulation des Muskeltonus darstellen
  • Glutamat
    • Orexin-A-Rezeptoren modulieren den Ausstoß von Glutamat1
    • Adressierung des vesicularen Glutamat-Transporters VGLUT2 und in geringerem Maße VGLUT2 20
  • GABA
    • keine GABAerge Adressierung durch Orexin20

4. Orexin und ADHS

Bei Kindern mit ADHS fand sich ein signifikant verringerter Serum-Orexinspiegel. MPH verringerte den Orexin-Serumspiegel weiter.21
Bei ADHS-I fand eine Untersuchung einen signifikant geringeren basalen Orexin‑A‑Spiegel als bei ADHS-HI, ADHS-C und bei Nichtbetroffenen.22
Eine weitere Studie fand keine Veränderung von Orexin-A bei Kindern mit ADHS, jedoch verringerte Adiponektin-Spiegel bei Grundschulkindern.23 Adiponektin (auch GBP-28, apM1, AdipoQ oder Acrp30 genannt) ist ein Peptidhormon, das wie Orexin das Hungergefühl und die Nahrungsaufnahme steuert.

Funktionsstörungen des Orexin-Systems scheinen eine wichtige Rolle bei neurologischen Entwicklungssymptomen spielen, wie z.B.:24

  • Arousal
  • Wachsein
  • Schlaf
  • motorische und sensorische Verarbeitung
  • Stimmungslage und emotionale Regulierung
  • Angstverarbeitung
  • Belohnung
  • Ernährung
  • Aufmerksamkeit
  • Exekutivfunktionen
  • Kontaktfreudigkeit

Mäuse, bei denen der Hypocretin-Rezeptor-2 (Hcrtr2, Orexin-B) in Dopaminneuronen deaktiviert wurde, zeigten:25

  • einen dramatischen Anstieg der elektroenzephalographischen (EEG) Theta-Aktivität (7-11 Hz) sowohl im Wachzustand als auch im REM-Schlaf
  • einen verlängerten aktiven (oder mit Theta-Aktivität angereicherten) Unterzustand des Wachzustands
  • verlängerte REM-Phase
  • verstärkte Theta-Gamma-Phasen-Amplituden-Kopplung in Wachzustand und REM-Schlaf
  • verringerte Infra-Theta-, aber eine erhöhte Theta-Leistung im Basis-Wach-EEG
    • beides sind Kennzeichen von EEG-Hyperarousal
    • beide waren jedoch nicht mit der Bewegungsaktivität gekoppelt
  • ausgeprägtere Theta- und Fast-Gamma (52-80 Hz)-EEG-Aktivitätsschübe (Hinweis auf erhöhte Wachsamkeit) in neuen, entweder belohnenden oder stressauslösenden Umgebungen im Vergleich zu ihren Wurfgeschwistern
  • eine schnellere Aufgabenerfassung im operanten Konditionierungsparadigma bei zunehmend anspruchsvolleren Aufgaben
  • eine höhere Entscheidungsgenauigkeit im operanten Konditionierungsparadigma bei zunehmend anspruchsvolleren Aufgaben
  • unangepasstes Verhaltensmuster bei der Suche nach Belohnungen
  • Verhaltensindikatoren für erhöhte Impulsivität und Zwanghaftigkeit

Keine der EEG-Veränderungen, die bei DA-Hcrtr2-defizienten Mäusen beobachtet wurden, traten bei DA-Hcrtr1-ablatierten Mäusen auf, die tendenziell entgegengesetzte EEG-Phänotypen zeigten.25

  1. Dustrude, Caliman, Bernabe, Fitz, Grafe, Bhatnagar, Bonaventure, Johnson, Molosh, Shekhar (2018): Orexin Depolarizes Central Amygdala Neurons via Orexin Receptor 1, Phospholipase C and Sodium-Calcium Exchanger and Modulates Conditioned Fear. Front Neurosci. 2018 Dec 18;12:934. doi: 10.3389/fnins.2018.00934. eCollection 2018. ↥ ↥ ↥

  2. Li, Hu, de Lecea (2014): The hypocretins/orexins: integrators of multiple physiological functions. Br J Pharmacol. 2014 Jan;171(2):332-50. doi: 10.1111/bph.12415. ↥

  3. Mileykovskiy, Kiyashchenko, Siegel (2005): Behavioral correlates of activity in identified hypocretin/orexin neurons. Neuron. 2005 Jun 2;46(5):787-98. ↥

  4. Flores, Valls-Comamala, Costa, Saravia, Maldonado, Berrendero (2014): The hypocretin/orexin system mediates the extinction of fear memories. Neuropsychopharmacology. 2014 Nov;39(12):2732-41. doi: 10.1038/npp.2014.146. ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥

  5. Winrow, Gotter, Cox, Doran, Tannenbaum, Breslin, Garson, Fox, Harrell, Stevens, Reiss, Cui, Coleman, Renger (2011): Promotion of sleep by suvorexant-a novel dual orexin receptor antagonist. J Neurogenet. 2011 Mar;25(1-2):52-61. doi: 10.3109/01677063.2011.566953. ↥

  6. McAtee, Sutton, Rudolph, Li, Aluisio, Phuong, Dvorak, Lovenberg, Carruthers, Jones (2004): Novel substituted 4-phenyl-[1,3]dioxanes: potent and selective orexin receptor 2 (OX(2)R) antagonists. Bioorg Med Chem Lett. 2004 Aug 16;14(16):4225-9. ↥

  7. Grossberg (2011): Warum Krankheiten schlapp machen ↥

  8. Mochizuki, Arrigoni, Marcus, Clark, Yamamoto, Honer, Borroni, Lowell, Elmquist, Scammell (2011): Orexin receptor 2 expression in the posterior hypothalamus rescues sleepiness in narcoleptic mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Mar 15;108(11):4471-6. doi: 10.1073/pnas.1012456108. ↥

  9. Gentile, Simmons, Watson, Connelly, Brailoiu, Zhang, Muschamp (2017): Effects of Suvorexant, a Dual Orexin/Hypocretin Receptor Antagonist, on Impulsive Behavior Associated with Cocaine. Neuropsychopharmacology. 2018 Apr;43(5):1001-1009. doi: 10.1038/npp.2017.158. PMID: 28741623; PMCID: PMC5854790. ↥ ↥

  10. Durairaja, Fendt (2021): Orexin deficiency modulates cognitive flexibility in a sex-dependent manner. Genes Brain Behav. 2021 Mar;20(3):e12707. doi: 10.1111/gbb.12707. Epub 2020 Nov 3. PMID: 33070452. ↥

  11. Grossberg, Zhu, Leinninger, Levasseur, Braun, Myers, Marks (2011): Inflammation-Induced Lethargy Is Mediated by Suppression of Orexin Neuron Activity; Journal of Neuroscience 3 August 2011, 31 (31) 11376-11386; DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2311-11.2011 ↥

  12. Gentile, Simmons, Watson, Connelly, Brailoiu, Zhang, Muschamp (2018): Effects of Suvorexant, a Dual Orexin/Hypocretin Receptor Antagonist, on Impulsive Behavior Associated with Cocaine. Neuropsychopharmacology. 2018 Apr;43(5):1001-1009. doi: 10.1038/npp.2017.158. ↥

  13. Wolf, Calabrese (2020): Stressmedizin & Stresspsychologie, S. 160 ↥

  14. Peyron, Tighe, van den Pol, de Lecea, Heller, Sutcliffe, Kilduff (1998): Neurons containing hypocretin (orexin) project to multiple neuronal systems. J Neurosci. 1998 Dec 1;18(23):9996-10015. doi: 10.1523/JNEUROSCI.18-23-09996.1998. PMID: 9822755; PMCID: PMC6793310. ↥

  15. Carter, de Lecea, Adamantidis (2013): Functional wiring of hypocretin and LC-NE neurons: implications for arousal. Front Behav Neurosci. 2013 May 20;7:43. doi: 10.3389/fnbeh.2013.00043. PMID: 23730276; PMCID: PMC3657625. ↥

  16. Chang, Yang, Chiang, Ouyang, Wu, Yu, Lin (2020): Delay Maturation in Occipital Lobe in Girls With Inattention Subtype of Attention-Deficit Hyperactivity Disorder. Clin EEG Neurosci. 2020 Jan 14;1550059419899328. doi: 10.1177/1550059419899328. PMID: 31933379. ↥

  17. Kiyashchenko LI, Mileykovskiy BY, Lai YY, Siegel JM (2001): Increased and decreased muscle tone with orexin (hypocretin) microinjections in the locus coeruleus and pontine inhibitory area. J Neurophysiol. 2001 May;85(5):2008-16. doi: 10.1152/jn.2001.85.5.2008. PMID: 11353017; PMCID: PMC8792979. ↥ ↥ ↥

  18. Mileykovskiy BY, Kiyashchenko LI, Siegel JM (2002): Muscle tone facilitation and inhibition after orexin-a (hypocretin-1) microinjections into the medial medulla. J Neurophysiol. 2002 May;87(5):2480-9. doi: 10.1152/jn.2002.87.5.2480. PMID: 11976385; PMCID: PMC8796732. ↥ ↥

  19. Mavanji V, Teske JA, Kotz CM, Pellizzer G (2023): Changes in sensorimotor cortex oscillatory activity by orexin-A in the ventrolateral preoptic area of the hypothalamus reflect increased muscle tone. J Neurosci Res. 2023 Aug;101(8):1305-1323. doi: 10.1002/jnr.25195. PMID: 37012516. ↥

  20. Rosin, Weston, Sevigny, Stornetta, Guyenet (2003): Hypothalamic orexin (hypocretin) neurons express vesicular glutamate transporters VGLUT1 or VGLUT2. J Comp Neurol. 2003 Oct 27;465(4):593-603. ↥ ↥

  21. Lai KY, Li CJ, Tsai CS, Chou WJ, Huang WT, You HL, Lee SY, Wang LJ (2024): Appetite hormones, neuropsychological function and methylphenidate use in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Psychoneuroendocrinology. 2024 Aug 21;170:107169. doi: 10.1016/j.psyneuen.2024.107169. PMID: 39226626. n = 283 ↥

  22. Baykal, Albayrak, Durankuş, Güzel, Abbak, Potas, Beyazyüz, Karabekiroğlu, Donma (2019): Decreased serum orexin A levels in drug-naive children with attention deficit and hyperactivity disorder. Neurol Sci. 2019 Jan 7. doi: 10.1007/s10072-018-3692-8. n = 96 ↥

  23. Avunduk S, Başay Ö, Demir S, Kardeşler AÇ. Evaluation of Orexin-A, Adiponectin and Apelin-13 Serum Levels in Children Diagnosed With Attention Deficit Hyperactivity Disorder (2025): Int J Dev Neurosci. 2025 Apr;85(2):e70014. doi: 10.1002/jdn.70014. PMID: 40156238. n = 72 ↥

  24. Knez R, Stevanovic D, Fernell E, Gillberg C (2022): Orexin/Hypocretin System Dysfunction in ESSENCE (Early Symptomatic Syndromes Eliciting Neurodevelopmental Clinical Examinations). Neuropsychiatr Dis Treat. 2022 Nov 15;18:2683-2702. doi: 10.2147/NDT.S358373. PMID: 36411777; PMCID: PMC9675327. ↥

  25. Bandarabadi M, Li S, Aeschlimann L, Colombo G, Tzanoulinou S, Tafti M, Becchetti A, Boutrel B, Vassalli A (2023): Inactivation of hypocretin receptor-2 signaling in dopaminergic neurons induces hyperarousal and enhanced cognition but impaired inhibitory control. Mol Psychiatry. 2023 Dec 21. doi: 10.1038/s41380-023-02329-z. PMID: 38123729. ↥ ↥

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