Liebe Leserinnen und Leser von ADxS.org, bitte verzeihen Sie die Störung.

ADxS.org benötigt in 2024 rund 58.500 €. In 2023 erhielten wir Spenden von rund 29.370 €. Leider spenden 99,8 % unserer Leser nicht. Wenn alle, die diese Bitte lesen, einen kleinen Beitrag leisten, wäre unsere Spendenkampagne für das Jahr 2024 nach einigen Tagen vorbei. Dieser Spendenaufruf wird 23.000 Mal in der Woche angezeigt, jedoch nur 75 Menschen spenden. Wenn Sie ADxS.org nützlich finden, nehmen Sie sich bitte eine Minute Zeit und unterstützen Sie ADxS.org mit Ihrer Spende. Vielen Dank!

Seit dem 01.06.2021 wird ADxS.org durch den gemeinnützigen ADxS e.V. getragen. Spenden an den ADxS e.V. sind steuerlich absetzbar (bis 300 € genügt der Überweisungsträger als Spendenquittung).

Falls Sie lieber etwas aktiv beitragen möchten, finden Sie hier Ideen zum Mitmachen oder zur tätigen Unterstützung.

8268€ von 58500€ - Stand 29.02.2024
14%
Header Image
Orexin / Hypokretin

Inhaltsverzeichnis

Orexin / Hypokretin

Orexin A / B (andere Bezeichnung: Hypocretin-1/-2) sind Neuropeptid-Hormone.1

1. Bildung von Orexin

  • Bildung im Hypothalamus (erste Stufe der HPA-Achse)
    • im posterioren lateralen Teil des Hypothalamus2
  • Vornehmlich phasische Produktion3

2. Bindung von Orexin

  • Orexin A
    • bindet an beide Orexin-Rezeptoren mit gleicher Affinität.4
  • Orexin B
    • bindet an Orexin-B-Rezeptoren mit der 10-fachen Affinität wie an Orexin-A-Rezeptoren.4
    • Dieses Modell erinnert an die Bindung von Cortisol an MR und GR. Cortisol bindet 10 mal stärker an MR, sodass nur bei einem extrem hohen Cortisolspiegel (bei akutem Stress) auch die GR adressiert werden.
  • Antagonisten
    • SB-334867 ist ein selektiver Orexin-A-Antagonist4
    • Suvorexant-A ist ein dualer Orexin A und Orexin B-Antagonist5
    • Compound 9, 1-(2,4-dibromo-phenyl)-3-(.(4S,5S)-2,2-dimethyl-4-phenyl-[1,3]dioxan-5-yl)-urea ist ein selektiver Orexin B-Antagonist6
    • TCSOX229 ist ein selektiver Orexin B-Antagonist4

3. Wirkungen/Einflüsse von Orexin

  • Energiestoffwechsel
    • Essverhalten
    • Gewicht
      • Rezeptormangel bei fetteren Ratten
      • Gewichtszunahme bei direkter Gabe ins Gehirn
  • Schlafrhythmus
    • Mangel: Narkolepsie7
    • Mäuse mit einer Orexin-A- und Orexin-B-Rezeptorblockade und ebenso Mäuse mit einer Orexin-B-Rezeptor-Blockade zeigen ein normales Schlafverhalten, das allerdings bei Störungen deutlich anfälliger ist.8 Die Schlafregulation scheint über den Orexin-B-Rezeptor zu erfolgen.
  • Autonomes Nervensystem
  • Flüssigkeitshaushalt
  • Vorhandensein: Erhöhung der Körpertemperatur
  • Aufmerksamkeit
    • Vorhandensein im Hypothalamus: erhöhte Aufmerksamkeit9
    • Vorhandensein: Wachheit
    • Mäuse mit einem homozygoten genetischen Orexin-Defizit zeigten bei Weibchen eine Beeinträchtigung von Taskwechseln verbesserte die erste Umkehr-Lernphase bei Männchen. Diese Orexin-vermittelten geschlechtsspezifischen Modulationen der kognitiven Flexibilität korrelierten nicht mit Angstverhalten, narkoleptischen Episoden oder Belohnungskonsum.10
  • Motivation
    • via Orexin A Rezeptor9
  • Aktivität und Antrieb11
    • Mangel: Hypoaktivität
      • Orexin-Antagonisten verringern Stimulanzien-induzierte motorische Hyperaktivität12
    • Vorhandensein: erhöhter Antrieb
      • bei Erregungszustand (Arousal) wird Orexin im Hypothalamus synthetisiert13
      • Orexin erhöht Ausschüttung von14
        • Noradrenalin
          • Nucleus coreuleus
          • Thalamus
          • PFC
        • Dopamin
          • ventrales Tegmentum
          • Nucleus accumbens
      • Noradrenalin aus dem Nucleus coeruleus moderiert die Wirkung von Orexin auf das Arousal.15
  • Angst
    • Orexin ist essentiell bei der Verankerung von Angsterfahrungen4
    • Orexin A-Rezeptoren befinden sich unter anderem in der Amygdala und sind dort, anders als Orexin B-Rezeptoren, in die Angstregulation eingebunden. Orexin A-Rezeptor-Antagonisten verringern konditionierte Angst1
    • Orexin A-Antagonisten in der Amygdala (nicht aber im PFC oder dorsalen Hippocampus) verringern Angst,4
    • Orexin-B-Antagonisten verringern ebenfalls Angst, jedoch geringer.4
    • Eine Studie an Mädchen mit ADHS-I fand signifikante Unterschiede zu Kontrollen im posterioren cingulären Cortex, im cingulären Gyrus und Precuneus, die auf eine verzögerte Gehirnreifung im posterioren Bereich bei ADHS-I hindeutete.16
  • Glutamat
    • Orexin A-Rezeptoren modulieren den Ausstoß von Glutamat1
    • Adressierung des vesicularen Glutamat-Transporters VGLUT2 und in geringerem Maße VGLUT2 17
  • GABA
    • keine GABAerge Adressierung durch Orexin17

4. Einfluss auf ADHS-HI/ADHS-I:

Bei ADHS-I fand eine Untersuchung einen signifikant geringeren basalen Orexin A-Spiegel als bei ADHS-HI, ADHS-C und bei Nichtbetroffenen.18
Funktionsstörungen des Orexin-Systems scheinen eine wichtige Rolle bei neurologischen Entwicklungssymptomen spielen, wie z.B.:19

  • Arousal
  • Wachsein
  • Schlaf
  • motorische und sensorische Verarbeitung
  • Stimmungslage und emotionale Regulierung
  • Angstverarbeitung
  • Belohnung
  • Ernährung
  • Aufmerksamkeit
  • Exekutivfunktionen
  • Kontaktfreudigkeit

Mäuse, bei denen der Hypocretin-Rezeptor-2 (Hcrtr2, Orexin-B) in Dopaminneuronen deaktiviert wurde, zeigten:20

  • einem dramatischen Anstieg der elektroenzephalographischen (EEG) Theta-Aktivität (7-11 Hz) sowohl im Wachzustand als auch im REM-Schlaf
  • verbrachten mehr Zeit in einem aktiven (oder mit Theta-Aktivität angereicherten) Unterzustand des Wachzustands
  • verlängerte REM-Phase
  • verstärkte Theta-Gamma-Phasen-Amplituden-Kopplung in Wachzustand und REM-Schlaf
  • verringerte Infra-Theta-, aber eine erhöhte Theta-Leistung im Basis-Wach-EEG
    • beides sind Kennzeichen von EEG-Hyperarousal
    • beide waren jedoch nicht mit der Bewegungsaktivität gekoppelt
  • in neuen, entweder belohnenden oder stressauslösenden Umgebungen zeigten DAHcrtr2-defiziente Mäuse im Vergleich zu ihren Wurfgeschwister
    • ausgeprägtere Theta- und Fast-Gamma (52-80 Hz)-EEG-Aktivitätsschübe (Hinweis auf erhöhte Wachsamkeit)
  • in operantem Konditionierungsparadigma bei zunehmend anspruchsvolleren Aufgaben
    • eine schnellere Aufgabenerfassung
    • eine höhere Entscheidungsgenauigkeit
  • unangepasstes Verhaltensmuster bei der Suche nach Belohnungen
  • Verhaltensindikatoren für erhöhte Impulsivität und Zwanghaftigkeit

Keine der EEG-Veränderungen, die bei DA-Hcrtr2-defizienten Mäusen beobachtet wurden, traten bei DA-Hcrtr1-ablierten Mäusen auf, die tendenziell entgegengesetzte EEG-Phänotypen zeigten.20


  1. Dustrude, Caliman, Bernabe, Fitz, Grafe, Bhatnagar, Bonaventure, Johnson, Molosh, Shekhar (2018): Orexin Depolarizes Central Amygdala Neurons via Orexin Receptor 1, Phospholipase C and Sodium-Calcium Exchanger and Modulates Conditioned Fear. Front Neurosci. 2018 Dec 18;12:934. doi: 10.3389/fnins.2018.00934. eCollection 2018.

  2. Li, Hu, de Lecea (2014): The hypocretins/orexins: integrators of multiple physiological functions. Br J Pharmacol. 2014 Jan;171(2):332-50. doi: 10.1111/bph.12415.

  3. Mileykovskiy, Kiyashchenko, Siegel (2005): Behavioral correlates of activity in identified hypocretin/orexin neurons. Neuron. 2005 Jun 2;46(5):787-98.

  4. Flores, Valls-Comamala, Costa, Saravia, Maldonado, Berrendero (2014): The hypocretin/orexin system mediates the extinction of fear memories. Neuropsychopharmacology. 2014 Nov;39(12):2732-41. doi: 10.1038/npp.2014.146.

  5. Winrow, Gotter, Cox, Doran, Tannenbaum, Breslin, Garson, Fox, Harrell, Stevens, Reiss, Cui, Coleman, Renger (2011): Promotion of sleep by suvorexant-a novel dual orexin receptor antagonist. J Neurogenet. 2011 Mar;25(1-2):52-61. doi: 10.3109/01677063.2011.566953.

  6. McAtee, Sutton, Rudolph, Li, Aluisio, Phuong, Dvorak, Lovenberg, Carruthers, Jones (2004): Novel substituted 4-phenyl-[1,3]dioxanes: potent and selective orexin receptor 2 (OX(2)R) antagonists. Bioorg Med Chem Lett. 2004 Aug 16;14(16):4225-9.

  7. Grossberg (2011): Warum Krankheiten schlapp machen

  8. Mochizuki, Arrigoni, Marcus, Clark, Yamamoto, Honer, Borroni, Lowell, Elmquist, Scammell (2011): Orexin receptor 2 expression in the posterior hypothalamus rescues sleepiness in narcoleptic mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Mar 15;108(11):4471-6. doi: 10.1073/pnas.1012456108.

  9. Gentile, Simmons, Watson, Connelly, Brailoiu, Zhang, Muschamp (2017): Effects of Suvorexant, a Dual Orexin/Hypocretin Receptor Antagonist, on Impulsive Behavior Associated with Cocaine. Neuropsychopharmacology. 2018 Apr;43(5):1001-1009. doi: 10.1038/npp.2017.158. PMID: 28741623; PMCID: PMC5854790.

  10. Durairaja, Fendt (2021): Orexin deficiency modulates cognitive flexibility in a sex-dependent manner. Genes Brain Behav. 2021 Mar;20(3):e12707. doi: 10.1111/gbb.12707. Epub 2020 Nov 3. PMID: 33070452.

  11. Grossberg, Zhu, Leinninger, Levasseur, Braun, Myers, Marks (2011): Inflammation-Induced Lethargy Is Mediated by Suppression of Orexin Neuron Activity; Journal of Neuroscience 3 August 2011, 31 (31) 11376-11386; DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2311-11.2011

  12. Gentile, Simmons, Watson, Connelly, Brailoiu, Zhang, Muschamp (2018): Effects of Suvorexant, a Dual Orexin/Hypocretin Receptor Antagonist, on Impulsive Behavior Associated with Cocaine. Neuropsychopharmacology. 2018 Apr;43(5):1001-1009. doi: 10.1038/npp.2017.158.

  13. Wolf, Calabrese (2020): Stressmedizin & Stresspsychologie, S. 160

  14. Peyron, Tighe, van den Pol, de Lecea, Heller, Sutcliffe, Kilduff (1998): Neurons containing hypocretin (orexin) project to multiple neuronal systems. J Neurosci. 1998 Dec 1;18(23):9996-10015. doi: 10.1523/JNEUROSCI.18-23-09996.1998. PMID: 9822755; PMCID: PMC6793310.

  15. Carter, de Lecea, Adamantidis (2013): Functional wiring of hypocretin and LC-NE neurons: implications for arousal. Front Behav Neurosci. 2013 May 20;7:43. doi: 10.3389/fnbeh.2013.00043. PMID: 23730276; PMCID: PMC3657625.

  16. Chang, Yang, Chiang, Ouyang, Wu, Yu, Lin. Delay Maturation in Occipital Lobe in Girls With Inattention Subtype of Attention-Deficit Hyperactivity Disorder. Clin EEG Neurosci. 2020 Jan 14;1550059419899328. doi: 10.1177/1550059419899328. PMID: 31933379.

  17. Rosin, Weston, Sevigny, Stornetta, Guyenet (2003): Hypothalamic orexin (hypocretin) neurons express vesicular glutamate transporters VGLUT1 or VGLUT2. J Comp Neurol. 2003 Oct 27;465(4):593-603.

  18. Baykal, Albayrak, Durankuş, Güzel, Abbak, Potas, Beyazyüz, Karabekiroğlu, Donma (2019): Decreased serum orexin A levels in drug-naive children with attention deficit and hyperactivity disorder. Neurol Sci. 2019 Jan 7. doi: 10.1007/s10072-018-3692-8. n = 96

  19. Knez R, Stevanovic D, Fernell E, Gillberg C (2022): Orexin/Hypocretin System Dysfunction in ESSENCE (Early Symptomatic Syndromes Eliciting Neurodevelopmental Clinical Examinations). Neuropsychiatr Dis Treat. 2022 Nov 15;18:2683-2702. doi: 10.2147/NDT.S358373. PMID: 36411777; PMCID: PMC9675327.

  20. Bandarabadi M, Li S, Aeschlimann L, Colombo G, Tzanoulinou S, Tafti M, Becchetti A, Boutrel B, Vassalli A (2023): Inactivation of hypocretin receptor-2 signaling in dopaminergic neurons induces hyperarousal and enhanced cognition but impaired inhibitory control. Mol Psychiatry. 2023 Dec 21. doi: 10.1038/s41380-023-02329-z. PMID: 38123729.