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Orexin / Hypokretin

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Orexin / Hypokretin

Orexin A / B (andere Bezeichnung: Hypocretin-1/-2) sind Neuropeptid-Hormone.1

1. Bildung von Orexin

  • Bildung im Hypothalamus (erste Stufe der HPA-Achse)
    • im posterioren lateralen Teil des Hypothalamus2
  • Vornehmlich phasische Produktion3

2. Bindung von Orexin

  • Orexin A
    • bindet an beide Orexin-Rezeptoren mit gleicher Affinität.4
  • Orexin B
    • bindet an Orexin-B-Rezeptoren mit der 10-fachen Affinität wie an Orexin-A-Rezeptoren.4
    • Dieses Modell erinnert an die Bindung von Cortisol an MR und GR. Cortisol bindet 10 mal stärker an MR, so dass nur bei einem extrem hohen Cortisolspiegel (bei akutem Stress) auch die GR adressiert werden.
  • Antagonisten
    • SB-334867 ist ein selektiver Orexin-A-Antagonist4
    • Suvorexant-A ist ein dualer Orexin A und Orexin B-Antagonist5
    • Compound 9, 1-(2,4-dibromo-phenyl)-3-(.(4S,5S)-2,2-dimethyl-4-phenyl-[1,3]dioxan-5-yl)-urea ist ein selektiver Orexin B-Antagonist6
    • TCSOX229 ist ein selektiver Orexin B-Antagonist4

3. Wirkungen/Einflüsse von Orexin

  • Energiestoffwechsel
    • Essverhalten
    • Gewicht
      • Rezeptormangel bei fetteren Ratten
      • Gewichtszunahme bei direkter Gabe ins Gehirn
  • Schlafrhythmus
    • Mangel: Narkolepsie7
    • Mäuse mit einer Orexin-A- und Orexin-B-Rezeptorblockade und ebenso Mäuse mit einer Orexin-B-Rezeptor-Blockade zeigen ein normales Schlafverhalten, das allerdings bei Störungen deutlich anfälliger ist.8 Die Schlafregulation scheint über den Orexin-B-Rezeptor zu erfolgen.
  • Autonomes Nervensystem
  • Flüssigkeitshaushalt
  • Vorhandensein: Erhöhung der Körpertemperatur
  • Aufmerksamkeit
    • Vorhandensein im Hypothalamus: erhöhte Aufmerksamkeit9
    • Vorhandensein: Wachheit
    • Mäuse mit einem homozygoten genetischen Orexin-Defizit zeigten bei Weibchen eine Beeinträchtigung von Taskwechseln verbesserte die erste Umkehr-Lernphase bei Männchen. Diese Orexin-vermittelten geschlechtsspezifischen Modulationen der kognitiven Flexibilität korrelierten nicht mit Angstverhalten, narkoleptischen Episoden oder Belohnungskonsum.10
  • Motivation
    • via Orexin A Rezeptor9
  • Aktivität und Antrieb11
    • Mangel: Hypoaktivität
      • Orexin-Antagonisten verringern Stimulantien-induzierte motorische Hyperaktivität12
    • Vorhandensein: erhöhter Antrieb
      • bei Erregungszustand (Arousal) wird Orexin im Hypothalamus synthetisiert13
      • Orexin erhöht Ausschüttung von14
        • Noradrenalin
          • Nucleus coreuleus
          • Thalamus
          • PFC
        • Dopamin
          • ventrales Tegmentum
          • Nucleus accumbens
      • Noradrenalin aus dem Nucleus coeruleus moderiert die Wirkung von Orexin auf das Arousal.15
  • Angst
    • Orexin ist essentiell bei der Verankerung von Angsterfahrungen4
    • Orexin A-Rezeptoren befinden sich unter anderem in der Amygdala und sind dort, anders als Orexin B-Rezeptoren, in die Angstregulation eingebunden. Orexin A-Rezeptor-Antagonisten verringern konditionierte Angst1
    • Orexin A-Antagonisten in der Amygdala (nicht aber im PFC oder dorsalen Hippocampus) verringern Angst,4
    • Orexin-B-Antagonisten verringern ebenfalls Angst, jedoch geringer.4
    • Eine Studie an Mädchen mit ADS fand signifikante Unterschiede zu Kontrollen im posterioren cingulären Cortex, im cingulären Gyrus und Precuneus, die auf eine verzögerte Gehirnreifung im posterioren Bereich bei ADS hindeutete.16
  • Glutamat
    • Orexin A-Rezeptoren modulieren den Ausstoß von Glutamat1
    • Adressierung des vesicularen Glutamat-Transporters VGLUT2 und in geringerem Maße VGLUT2 17
  • GABA
    • keine GABAerge Adressierung durch Orexin17

4. Einfluss auf ADHS/ADS:

Bei ADS fand eine Untersuchung einen signifikant geringeren basalen Orexin A-Spiegel als beim ADHS-Subtyp / Mischtyp und bei Nichtbetroffenen.18


  1. Dustrude, Caliman, Bernabe, Fitz, Grafe, Bhatnagar, Bonaventure, Johnson, Molosh, Shekhar (2018): Orexin Depolarizes Central Amygdala Neurons via Orexin Receptor 1, Phospholipase C and Sodium-Calcium Exchanger and Modulates Conditioned Fear. Front Neurosci. 2018 Dec 18;12:934. doi: 10.3389/fnins.2018.00934. eCollection 2018.

  2. Li, Hu, de Lecea (2014): The hypocretins/orexins: integrators of multiple physiological functions. Br J Pharmacol. 2014 Jan;171(2):332-50. doi: 10.1111/bph.12415.

  3. Mileykovskiy, Kiyashchenko, Siegel (2005): Behavioral correlates of activity in identified hypocretin/orexin neurons. Neuron. 2005 Jun 2;46(5):787-98.

  4. Flores, Valls-Comamala, Costa, Saravia, Maldonado, Berrendero (2014): The hypocretin/orexin system mediates the extinction of fear memories. Neuropsychopharmacology. 2014 Nov;39(12):2732-41. doi: 10.1038/npp.2014.146.

  5. Winrow, Gotter, Cox, Doran, Tannenbaum, Breslin, Garson, Fox, Harrell, Stevens, Reiss, Cui, Coleman, Renger (2011): Promotion of sleep by suvorexant-a novel dual orexin receptor antagonist. J Neurogenet. 2011 Mar;25(1-2):52-61. doi: 10.3109/01677063.2011.566953.

  6. McAtee, Sutton, Rudolph, Li, Aluisio, Phuong, Dvorak, Lovenberg, Carruthers, Jones (2004): Novel substituted 4-phenyl-[1,3]dioxanes: potent and selective orexin receptor 2 (OX(2)R) antagonists. Bioorg Med Chem Lett. 2004 Aug 16;14(16):4225-9.

  7. Grossberg (2011): Warum Krankheiten schlapp machen

  8. Mochizuki, Arrigoni, Marcus, Clark, Yamamoto, Honer, Borroni, Lowell, Elmquist, Scammell (2011): Orexin receptor 2 expression in the posterior hypothalamus rescues sleepiness in narcoleptic mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Mar 15;108(11):4471-6. doi: 10.1073/pnas.1012456108.

  9. Gentile, Simmons, Watson, Connelly, Brailoiu, Zhang, Muschamp (2017): Effects of Suvorexant, a Dual Orexin/Hypocretin Receptor Antagonist, on Impulsive Behavior Associated with Cocaine. Neuropsychopharmacology. 2018 Apr;43(5):1001-1009. doi: 10.1038/npp.2017.158. PMID: 28741623; PMCID: PMC5854790.

  10. Durairaja, Fendt (2021): Orexin deficiency modulates cognitive flexibility in a sex-dependent manner. Genes Brain Behav. 2021 Mar;20(3):e12707. doi: 10.1111/gbb.12707. Epub 2020 Nov 3. PMID: 33070452.

  11. Grossberg, Zhu, Leinninger, Levasseur, Braun, Myers, Marks (2011): Inflammation-Induced Lethargy Is Mediated by Suppression of Orexin Neuron Activity; Journal of Neuroscience 3 August 2011, 31 (31) 11376-11386; DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2311-11.2011

  12. Gentile, Simmons, Watson, Connelly, Brailoiu, Zhang, Muschamp (2018): Effects of Suvorexant, a Dual Orexin/Hypocretin Receptor Antagonist, on Impulsive Behavior Associated with Cocaine. Neuropsychopharmacology. 2018 Apr;43(5):1001-1009. doi: 10.1038/npp.2017.158.

  13. Wolf, Calabrese (2020): Stressmedizin & Stresspsychologie, S. 160

  14. Peyron, Tighe, van den Pol, de Lecea, Heller, Sutcliffe, Kilduff (1998): Neurons containing hypocretin (orexin) project to multiple neuronal systems. J Neurosci. 1998 Dec 1;18(23):9996-10015. doi: 10.1523/JNEUROSCI.18-23-09996.1998. PMID: 9822755; PMCID: PMC6793310.

  15. Carter, de Lecea, Adamantidis (2013): Functional wiring of hypocretin and LC-NE neurons: implications for arousal. Front Behav Neurosci. 2013 May 20;7:43. doi: 10.3389/fnbeh.2013.00043. PMID: 23730276; PMCID: PMC3657625.

  16. Chang, Yang, Chiang, Ouyang, Wu, Yu, Lin. Delay Maturation in Occipital Lobe in Girls With Inattention Subtype of Attention-Deficit Hyperactivity Disorder. Clin EEG Neurosci. 2020 Jan 14;1550059419899328. doi: 10.1177/1550059419899328. PMID: 31933379.

  17. Rosin, Weston, Sevigny, Stornetta, Guyenet (2003): Hypothalamic orexin (hypocretin) neurons express vesicular glutamate transporters VGLUT1 or VGLUT2. J Comp Neurol. 2003 Oct 27;465(4):593-603.

  18. Baykal, Albayrak, Durankuş, Güzel, Abbak, Potas, Beyazyüz, Karabekiroğlu, Donma (2019): Decreased serum orexin A levels in drug-naive children with attention deficit and hyperactivity disorder. Neurol Sci. 2019 Jan 7. doi: 10.1007/s10072-018-3692-8. n = 96

Diese Seite wurde am 12.01.2022 zuletzt aktualisiert.