BDNF

BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) ist kein Hormon, sondern ein Protein und Neurotrophin. Es wirkt als Wachstumsfaktor (neurotropher Faktor) im Gehirn. Lernen benötigt neurotrophe Faktoren.
Stress verringert BDNF im Hippocampus.
BDNF beeinflusst die Hirnentwicklung, die synaptische Plastizität, das Lernen und Gedächtnis sowie andere neuronale Prozesse. BDNF fördert die Funktion des Hippocampus.
BDNF ist an verschiedenen Störungsbildern beteiligt, wie Depression, Schizophrenie, Alzheimer, Demenz, Chorea Huntington, Essstörungen, Rett-Syndrom und Epilepsie.

Ob BDNF bei ADHS verändert ist, ist unklar.
Eine Behandlung mit Stimulanzien erhöht den Spiegel von BDNF und anderen neurotrophen Faktoren wieder her, was die Fähigkeit zum Lernen (nicht nur von Schul- oder Vorlesungsstoff, sondern auch in Bezug auf sinnvolle Veränderungen des eigenen Verhaltens als Ergebnis einer Erfahrung) verbessert. Ausdauersport erhöht BDNF ebenfalls. Taurin erhöht BDNF im Striatum.
BDNF kann durch Faktoren wie Lernprozesse, Antidepressiva, körperliche Aktivität, Ernährungseinschränkung, Licht und Sensorische Stimulation beeinflusst werden.
Die Wirkung von BDNF kann durch Stress verändert werden, wobei chronischer Stress den BDNF-Spiegel im Hippocampus verringert und im Nucleus accumbens erhöht.

Es gibt verschiedene Rezeptoren für BDNF, darunter den TrkB-Rezeptor, der hochaffin auf BDNF ist, und den p75-Rezeptor, der gering affin auf BDNF ist.
BDNF kann die Blut-Hirn-Schranke frei passieren.¹²³ Der BDNF-Blutserumspiegel soll mit der Größe des Hippocampus korrelieren.⁴

• 1. Regelungsbereiche von BDNF
  • 1.1. Verhaltensfunktionen
  • 1.2. Störungsbilder
• 2. BDNF-Rezeptoren
  • 2.1. TrkB-Rezeptor (TrkB)
  • 2.2. verkürzter TrkB-Rezeptor (TrkB-T)
  • 2.3. p75-Rezeptor
• 3. Veränderung von BDNF
  • 3.1. Stress und BDNF
    • 3.1.1. Stress verringert BDNF im Hippocampus
    • 3.1.2. Chronischer Stress erhöht BDNF im Nucleus accumbens
    • 3.1.3. Chronischer / Akuter Stress und Geschlecht
    • 3.1.4. BDNF bei DAT-Mangel
  • 3.2. Weitere Veränderungen von BDNF
• 4. Genvarianten von BDNF
• 5. BDNF und andere Wachstumsfaktoren und Dopamin
  • 5.1. BDNF reguliert Dopamin im Striatum
  • 5.2. GDNF reguliert Dopamin-Freisetzung und Dopamin-Aufnahme im Striatum
• 6. BDNF bei ADHS verändert?
• 7. Epigenetische Beeinflussung von BDNF durch HDAC-Inhibitoren

1. Regelungsbereiche von BDNF¶

1.1. Verhaltensfunktionen¶

BDNF steuert in Zusammenarbeit mit Serotonin viele Verhaltensfunktionen.

BDNF beeinflusst:⁵

• Hirnentwicklung

• die Neurogenese
  • Differenzierung von Vorläufern der Hippocampus-Neuronen⁶

• Prozesse der neuronalen Plastizität
  • direkt
    • zelluläre Prozesse neuronaler Plastizität
  • indirekt
    • Einwirkung auf andere Plastizität modifizierende Prozesse
  • kurzfristig
    • Potenzierung synaptischer Erregungsübertragung durch die Depolarisation postsynaptischer Nervenzellen
    • erleichtert die Ausschüttung präsynaptischer Neurotransmitter
  • langfristig
    • anhaltende Veränderung der Zellerregbarkeit und der synaptischen Plastizität⁷
• aktivitätsabhängige synaptische Plastizität⁸⁶
  • die Synaptogenese zwischen Ia-Afferenzen und motorischen Neuronen⁶

• die Gedächtniskonsolidierung⁹
  • die Lernen und Gedächtnis zugrunde liegende Langzeitpotenzierung (LTP)¹⁰
  • Eine Deaktivierung des BDNF-Gens oder des BDNF-Rezeptors bei Mäusen
    • schränkt deren Lernverhalten ein¹¹ wobei die erforderliche Lernzeit für räumliches lernen verdoppelt wurde¹²
    • beeinträchtigt die Langzeitpotenzierung, die für das Langzeitgedächtnis essentiell ist¹¹
    • verhindert die Verbesserung des Lernens durch Ausdauertraining¹³
    • Diese Effekte können durch externe Zuführung von BDNF behoben werden⁷
  • GABA hemmt die Langzeitpotenzierung¹⁴
• die Sensibilisierung nozizeptiver Fasern⁶
• viszerale sensorische Innervation, Atemkontrolle⁶

BDNF fördert die Funktion des Hippocampus, insbesondere das Überleben neuentstandener Granulatzellen während des gesamten Erwachsenenlebens.¹⁵ BDNF moduliert die Plastizität des Hippocampus und das vom Hippocampus abhängige Gedächtnis.¹⁶

Der Transkriptionsfaktor Cyclic AMP response element-binding protein (CREB1) ist ein wichtiger Regulator der BDNF-induzierten Genexpression. BDNF stimuliert die Phosphorylierung und Aktivierung von CREB in Nervenzellen.¹⁷

BDNF beeinflusst den Glutamatstoffwechsel im Gehirn. In rund 30 % der Nervenzellen wird die glutamaterge synaptische Übertragung erhöht durch je 100 ng / ml¹⁸

• BDNF um 143 %
• Neurotrophin-4/5 um 170 %

cAMP erhöht schnell Neurotrophin-3 (= BNDF-/NT-3 = Tropomyosin receptor kinase B (TrkB) = Tyrosine receptor kinase B) und bewirkt eine BDNF-abhängige Langzeitpotenzierung im Hippocampus.¹⁹

1.2. Störungsbilder¶

BDNF ist an verschiedenen Störungsbildern beteiligt, z.B.

• Depression²⁰
  • BDNF verringert im Hippocampus
  • BDNF erhöht im Nucleus accumbens²¹
  • BDNF verringert im Blutplasma²²
• ADHS
  • widersprüchliche Ergebnisse, diese unten
• Schizophrenie
• Zwangsstörung
• Alzheimer²⁰
  • BDNF verringert²³
    • im parietalen Cortex,²⁴
    • im Hippocampus und temporalem Cortex²⁵
    • im entorhinalen Cortex²⁶
  • NGF (Nerve Growth Factor) war höher im Gyrus dentatus²⁶
  • NT-3 war verringert im motorischen Cortex²⁶
• Demenz
• Chorea Huntington
• Essstörungen
  • Anorexia nervosa
  • Bulimia nervosa
• Rett-Syndrom
• Epilepsie

2. BDNF-Rezeptoren¶

BDNF-Rezeptoren befinden sich vorwiegend in gedächtnisrelevanten Hirnregionen wie PFC und Hippocampus.⁸

2.1. TrkB-Rezeptor (TrkB)¶

Der TrkB-Rezeptor ist hochaffin auf BDNF.⁸

2.2. verkürzter TrkB-Rezeptor (TrkB-T)¶

2.3. p75-Rezeptor¶

Der p75-Rezeptor ist gering affin auf BDNF.⁸

3. Veränderung von BDNF¶

3.1. Stress und BDNF¶

3.1.1. Stress verringert BDNF im Hippocampus¶

Stress verringert BDNF²⁷ und die BDNF-Expression im Hippocampus von Mensch und Ratte. Chronische Gabe von Antidepressiva verhindert dies.²⁸

BDNF wurde durch singuläre²⁹ wie wiederholte Immobilisierung im Hippocampus und Gyrus dentatus deutlich verringert, nicht aber Neurotrophin-4 oder Tyrosinrezeptorkinasen (trkB oder C).
NT-3 wurde dagegen in Hippocampus wie Gyrus dentatus erhöht, allerdings nur bei wiederholter Immobilisierung (chronischem Stress), was wohl primär durch Corticosteron vermittelt wurde.
Die Verringerung von BDNF erfolgte (nur im Gyrus dentatus) auch ohne Corticosteronreaktion (bei Ratten, denen die Nebennierenrinde entfernt worden war und die somit kein Corticosteron ausschütten konnten).³⁰

Die Verringerung von BDNF durch Stress im Hippocampus und die Erhöhung von BDFN durch Stress im paraventrikulären Hypothalamus könnte sich im Alter verringern, während die Veränderungen von NGF (Nerve Growth Factor) und Neurotrophin-3 (NT-3) sich im Alter nicht zu verändern scheinen.³¹

Eine Studie fand, dass BDNF durch chronische Glucocorticoidgabe im PFC, nicht aber im dorsalen Hippocampus verringert wurde.³²

3.1.2. Chronischer Stress erhöht BDNF im Nucleus accumbens¶

Chronischer Stress erhöht die BDNF-Expression im Nucleus accumbens, was wiederum mit depressionsähnlichen Verhaltensweisen korreliert, wie z.B. früher Passivität³³ oder Sozialphobie,³⁴ allerdings nur bei stressanfälligen, nicht bei stressresistenten Ratten.³⁵

Bei Menschen mit Depression ist BDNF im Nucleus accumbens ebenfalls erhöht.²¹

Stress hat zudem erhebliche Auswirkungen auf BDNF in der Amygdala und im PFC.¹⁵

Eine Blockade der Augenaktivität verringert BDNF drastisch im visuellen Cortex des betreffenden Auges.²⁰

3.1.3. Chronischer / Akuter Stress und Geschlecht¶

Bei weiblichen Ratten verringerte chronischer Stress BDNF in prälimbischen Gebieten des PFC, während akuter Stress BDNF im Gyrus dentatus erhöhte. Bei Männchen blieben die Werte in beiden Fällen unverändert.³⁶
BDNF ist auch an der Beeinträchtigung der Dopamin-Signalübertragung bei frühkindlichem Stress durch Entzug der Mutter bei Ratten beteiligt.³⁷

3.1.4. BDNF bei DAT-Mangel¶

DAT-KO-Mäuse, die keine Dopamintransporter ausbilden, zeigen massive Veränderungen von BDNF in PFC und Striatum:

• im PFC
  • verringerte BDNF-Genexpression³⁸
  • Gesamt-BDNF- und BDNF-Exon-IV-mRNA-Spiegel reduziert³⁹
  • mRNA-Spiegel von BDNF-Exon VI unverändert³⁹
  • verringerte mBDNF-Spiegel und verringerte trkB-Aktivierung³⁹
  • verringerte Aktivierung von αCaMKII im PFC³⁹
• im dorsolateralen Striatum
  • mBDNF-Spiegel im Homogenat erhöht³⁹
  • mBDNF-Spiegel im Zytosol erhöht³⁹
  • mBDNF-Spiegel in der postsynaptischen Dichte reduziert.³⁹
  • trkB-Expression im dorsolateralen Striatum postsynaptisch reduziert³⁹
    • trkB ist ein hochaffiner BNDF-Rezeptor

3.2. Weitere Veränderungen von BDNF¶

BDNF wird erhöht durch²⁷

• Lernprozesse
• Enriched Environment / komplexe Umgebungen⁴⁰
  • abwechslungsreiche, anregende Umgebungen erhöhen BDNF bei Ratten
• Antidepressiva
• körperliche Aktivität
  • Ausdauersport erhöht den BDNF-Spiegel signifikant im Hippocampus und cerebralen Cortex.⁴¹⁴²⁴³
  • Chronischer Östrogenmangel von 7 Wochen (nicht aber akuter ÖstrogenmAngel von 3 Wochen) verringert den Anstieg von BDNF durch Ausdauersport bei Mäusen.⁴⁴
• Ernährungseinschränkung erhöht BDNF im Gyrus dentatus⁴⁵
• Licht und der circadiane Tageslichtrhythmus verändern BDNF und Neurotrophin-3.
  • Bei Dunkelheit ist BDNF hoch im Hippocampus (Minimum 3,5 bei Helligkeit, Maximum 17 bei Dunkelheit)⁴⁶⁴⁷ im Cerebellum ⁴⁸ und im Nucleus suprachiasmaticus (SCN). Im SCN war der BDNF-Spiegel bei Dunkelheit und Morgendämmerung am höchsten. Bei konstanter Dunkelheit zeigte sich ein BDNF-Rhythmus im SCN, nicht aber im Hippocampus.⁴⁹
  • Licht erhöht, Dunkelheit verringert BDNF im visuellen Cortex,⁵⁰ der Retina und Colliculi superiores⁴⁸ sowie im cerebralen Cortex. Zumindest im cerebralen Cortex wird dieser Rhythmus durch Noradrenalin moduliert.⁵¹
• Sensorische Stimulation von Tasthaaren erhöht BDNF in der primären sensorischen Hirnrinde (Barrel cortex).⁵²⁵³
• Taurin erhöhte den BDNF-Wert im Striatum bei SHR- wie bei WKY-Ratten signifikant (gleich ob niedrig oder hochdosiert).⁵⁴

4. Genvarianten von BDNF¶

BDNF Val/Met korrelierte bei Menschen, im Vergleich zu BDNF Val/Val, mit

• einem schlechteren episodischen Gedächtnis
• einer abnormalen Hippocampus-Aktivierung im fMRI
• weniger N-Acetyl-Aspartat (NAA) im Hippocampus.¹⁶

5. BDNF und andere Wachstumsfaktoren und Dopamin¶

5.1. BDNF reguliert Dopamin im Striatum¶

Diese Darstellung basiert auf Sulzer et al.⁵⁵

Der neurotrophe Faktor BDNF wirkt an TrkB- (und P75-) Rezeptoren.
Eine genetische Beseitigung (BDNF-/- -Mäuse) oder starke Verringerung von BDNF (BDNF-/+ -Mäuse) im Gehirn bewirkt⁵⁶⁵⁷

• evozierte Dopaminfreisetzung
  • in der NAc-Shell deutlich verringerte
  • im dorsalen Striatum deutlich verringerte
  • im NAc-Kern unverändert
• dramatisch erhöhter Konsum fettreicher Nahrung (Aufnahme normaler Nahrung unverändert)
• normalisierter Konsum fettreicher Nahrung durch D1-Rezeptor-Agonisten
• extrazellulären Dopaminspiegel im Nucleus caudatus / Putamen mehr als verdoppelt
• verstärkten Anstieg des Dopaminspiegels nach Kaliumstimulation (120 mM) auf (10-fach) im Vergleich zu Wildtyp-Kontrollen (6-fach)
• elektrisch evozierte Dopamin-Freisetzung als auch die Dopamin-Aufnahmerate im Nucleus caudatus / Putamen reduziert

BDNF-Gabe

• verstärkt den durch Depolarisation evozierten DA-Überlauf im Striatum
• kann das elektrisch evozierte Dopamin in BDNF-/+-Mäusen teilweise wiederherstellen
• lässt extrazellulären Dopaminspiegel unverändert

5.2. GDNF reguliert Dopamin-Freisetzung und Dopamin-Aufnahme im Striatum¶

Diese Darstellung basiert auf Sulzer et al.⁵⁵

Der neurotrophe Faktor GDNF kann die striatale DA-Freisetzung und -Aufnahme regulieren. GDNF spielt eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung, Aufrechterhaltung und Regeneration des mesostriatalen DA-Systems.⁵⁸
Eine GDNF-Injektion in den NAc bewirkte in vivo einen Anstieg der K+-ausgelösten DA-Freisetzung im Nucleus caudatus / Putamen⁵⁹ über einen lang anhaltenden Anstieg der TH-Phosphorylierung und vermutlich der DA-Synthese im Striatum und SNc.⁶⁰
GDNF erhöht die Menge der Ausschüttung von DA aus Vesikeln in axonalen Varizen von DA-Neuronen des Mittelhirns.⁶¹
GDNF erhöht die Anzahl der DA-Neuronen im Mittelhirn und der Terminals im Striatum und erhöht dadurch Dopamin im Striatum.⁶²
GDNF reguliert über seinen Rezeptor (Ret) die DAT-Oberflächenexpression mittels des Guanin-Nukleotid-Austauschfaktor-Proteins VAV2 (aus der Rho-Familie). Mäuse ohne Vav2 oder Ret zeigen eine erhöhte DAT-Aktivität im NAc.⁶²

6. BDNF bei ADHS verändert?¶

Die Studienlage zu BDNF bei ADHS ist widersprüchlich. Es scheint keine systematische Veränderung von BDNF bei ADHS erkennbar. Möglicherweise besteht eine geschlechtsspezifische Erhöhung nur bei Jungen.

BDNF bei ADHS

• verringert (4 Studien)⁴¹⁶³
  • Bei ADHS-HI und ADHS-C morgens und abends verringert, bei ADHS-I nur abends verringert⁶⁴
  • bei Erwachsenen mit ADHS⁶⁵
• unverändert (3 Studien)⁶⁶
  • BDNF, NT-3, NGF und FGF-2 (Fibroblast Growth Factor-2) bei ADHS unverändert (Blutserum).⁶⁷
  • BDNF und NGF im Blutserum unverändert, GDNF und NTF3 erhöht. Keine Korrelationen zwischen den Neurotrophinspiegeln im Serum und dem ADHS-Schweregrad.⁶⁸
• erhöht (3 Studien, 1 Metastudie)
  • im Blutserum, ebenso wie NGF, GDNF, Galanin.⁶⁹⁷⁰
  • im Blutplasma⁷¹ mit Hinweisen auf eine geschlechtsabhängige Verteilung
  • im Blut von männlichen ADHS-Betroffenen, bei Frauen unverändert⁷²

Bei ADHS sind Lernprobleme typisch. Verringertes BDNF im Hippocampus verursacht Lernprobleme. Bei chronischem Stress scheint BDNF dagegen bei stressempfindlichen Ratten im Nucleus accumbens erhöht (siehe oben).

Die Blutserumwerte von VEGF (Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) waren in einer Studie bei ADHS signifikant verringert, die von GDNF (Glial-Derived Neurotrophic Factor) signifikant erhöht. Ihre Blutwerte korrelierten allerdings nicht mit der Symptomschwere von ADHS.⁶⁷ Zwei Studien fanden keine veränderten Blutserumwerte von VEGF,⁸⁶⁸⁷ oder IGF-1 oder HIF-1α bei Kindern mit ADHS.

Bei Ratten zeigte sich auf MPH geschlechtsunabhängig ein signifikanter Anstieg von GDNF im Striatum und Nucleus accumbens.⁷⁶

Der BDNF-Polymorphismus Val66Met korrelierte mit:⁸⁸

• verringertem Volumen der grauen Substanz in PFC und limbischen Strukturen⁸⁹
• veränderte Konnektivität des Default-Mode-Netzwerks bei ADHS-Betroffenen⁹⁰

7. Epigenetische Beeinflussung von BDNF durch HDAC-Inhibitoren¶

Der universelle HDAC-Inhibitor Sulforaphan erhöhte in vitro die Spiegel von BDNF und Komponenten der TrkB-Signalkaskade in primären kortikalen Neuronen der Maus und in 3xTg-AD-Mäusen. Die anschließende Erhöhung der Acetylierung von H3 und H4 in der Nähe des P1-Promotors des BDNF-Gens führte zu erhöhten Spiegeln von MAP 2 und den synaptischen Proteinen Synaptophysin und PSD-95. Sulforaphan scheint mithin eine epigenetische Wirkung auf BDNF zu haben.⁹¹

BDNF ist auch an der Beeinträchtigung der Dopamin-Signalübertragung bei frühkindlichem Stress durch Entzug der Mutter bei Ratten beteiligt. Frühkindlicher Entzug der Mutter erhöhte HDAC2 und verminderte H3K9ac. Die anschließende Erhöhung des dendritischen Stachelmodulators AKAP150 senkte die synaptischen Spiegel der Proteinkinase A und erhöhte mBDNF. Diese Effekte konnten in vivo durch eine einzelne Gabe des HDAC-Inhibitiors CI-994 rückgängig gemacht werden.³⁷