Orexin / Hypokretin

Orexin A / B (andere Bezeichnung: Hypocretin-1/-2) sind Neuropeptid-Hormone.¹

• 1. Bildung von Orexin
• 2. Bindung von Orexin
• 3. Wirkungen/Einflüsse von Orexin
• 4. Orexin und ADHS

1. Bildung von Orexin¶

• Bildung im Hypothalamus (erste Stufe der HPA-Achse)
  • im posterioren lateralen Teil des Hypothalamus²
• Vornehmlich phasische Produktion³

2. Bindung von Orexin¶

• Orexin A
  • bindet an beide Orexin-Rezeptoren mit gleicher Affinität.⁴
• Orexin B
  • bindet an Orexin-B-Rezeptoren mit der 10-fachen Affinität wie an Orexin-A-Rezeptoren.⁴
  • Dieses Modell erinnert an die Bindung von Cortisol an MR und GR. Cortisol bindet 10 mal stärker an MR, sodass nur bei einem extrem hohen Cortisolspiegel (bei akutem Stress) auch die GR adressiert werden.
• Antagonisten
  • SB-334867 ist ein selektiver Orexin-A-Antagonist⁴
  • Suvorexant-A ist ein dualer Orexin A und Orexin B-Antagonist⁵
  • Compound 9, 1-(2,4-dibromo-phenyl)-3-(.(4S,5S)-2,2-dimethyl-4-phenyl-[1,3]dioxan-5-yl)-urea ist ein selektiver Orexin B-Antagonist⁶
  • TCSOX229 ist ein selektiver Orexin B-Antagonist⁴

3. Wirkungen/Einflüsse von Orexin¶

• Energiestoffwechsel
  • Essverhalten
  • Gewicht
    • Rezeptormangel bei fetteren Ratten
    • Gewichtszunahme bei direkter Gabe ins Gehirn
• Schlafrhythmus
  • Mangel: Narkolepsie⁷
  • Mäuse mit einer Orexin-A- und Orexin-B-Rezeptorblockade und ebenso Mäuse mit einer Orexin-B-Rezeptor-Blockade zeigen ein normales Schlafverhalten, das allerdings bei Störungen deutlich anfälliger ist.⁸ Die Schlafregulation scheint über den Orexin-B-Rezeptor zu erfolgen.
• Autonomes Nervensystem
• Flüssigkeitshaushalt
• Vorhandensein: Erhöhung der Körpertemperatur
• Aufmerksamkeit
  • Vorhandensein im Hypothalamus: erhöhte Aufmerksamkeit⁹
  • Vorhandensein: Wachheit
  • Mäuse mit einem homozygoten genetischen Orexin-Defizit zeigten bei Weibchen eine Beeinträchtigung von Taskwechseln verbesserte die erste Umkehr-Lernphase bei Männchen. Diese Orexin-vermittelten geschlechtsspezifischen Modulationen der kognitiven Flexibilität korrelierten nicht mit Angstverhalten, narkoleptischen Episoden oder Belohnungskonsum.¹⁰
• Motivation
  • via Orexin A Rezeptor⁹
• Aktivität und Antrieb¹¹
  • Mangel: Hypoaktivität
    • Orexin-Antagonisten verringern Stimulanzien-induzierte motorische Hyperaktivität¹²
  • Vorhandensein: erhöhter Antrieb
    • bei Erregungszustand (Arousal) wird Orexin im Hypothalamus synthetisiert¹³
    • Orexin erhöht Ausschüttung von¹⁴
      • Noradrenalin
        • Nucleus coreuleus
        • Thalamus
        • PFC
      • Dopamin
        • ventrales Tegmentum
        • Nucleus accumbens
    • Noradrenalin aus dem Nucleus coeruleus moderiert die Wirkung von Orexin auf das Arousal.¹⁵
• Angst
  • Orexin ist essentiell bei der Verankerung von Angsterfahrungen⁴
  • Orexin A-Rezeptoren befinden sich unter anderem in der Amygdala und sind dort, anders als Orexin B-Rezeptoren, in die Angstregulation eingebunden. Orexin A-Rezeptor-Antagonisten verringern konditionierte Angst¹
  • Orexin A-Antagonisten in der Amygdala (nicht aber im PFC oder dorsalen Hippocampus) verringern Angst,⁴
  • Orexin-B-Antagonisten verringern ebenfalls Angst, jedoch geringer.⁴
  • Eine Studie an Mädchen mit ADHS-I fand signifikante Unterschiede zu Kontrollen im posterioren cingulären Cortex, im cingulären Gyrus und Precuneus, die auf eine verzögerte Gehirnreifung im posterioren Bereich bei ADHS-I hindeutete.¹⁶
• Glutamat
  • Orexin A-Rezeptoren modulieren den Ausstoß von Glutamat¹
  • Adressierung des vesicularen Glutamat-Transporters VGLUT2 und in geringerem Maße VGLUT2 ¹⁷
• GABA
  • keine GABAerge Adressierung durch Orexin¹⁷

4. Orexin und ADHS¶

Bei Kindern mit ADHS fand sich ein signifikant verringerter Serum-Orexinspiegel. MPH verringerte den Orexin-Serumspiegel weiter.¹⁸

Bei ADHS-I fand eine Untersuchung einen signifikant geringeren basalen Orexin A-Spiegel als bei ADHS-HI, ADHS-C und bei Nichtbetroffenen.¹⁹

Funktionsstörungen des Orexin-Systems scheinen eine wichtige Rolle bei neurologischen Entwicklungssymptomen spielen, wie z.B.:²⁰

• Arousal
• Wachsein
• Schlaf
• motorische und sensorische Verarbeitung
• Stimmungslage und emotionale Regulierung
• Angstverarbeitung
• Belohnung
• Ernährung
• Aufmerksamkeit
• Exekutivfunktionen
• Kontaktfreudigkeit

Mäuse, bei denen der Hypocretin-Rezeptor-2 (Hcrtr2, Orexin-B) in Dopaminneuronen deaktiviert wurde, zeigten:²¹

• einem dramatischen Anstieg der elektroenzephalographischen (EEG) Theta-Aktivität (7-11 Hz) sowohl im Wachzustand als auch im REM-Schlaf
• verbrachten mehr Zeit in einem aktiven (oder mit Theta-Aktivität angereicherten) Unterzustand des Wachzustands
• verlängerte REM-Phase
• verstärkte Theta-Gamma-Phasen-Amplituden-Kopplung in Wachzustand und REM-Schlaf
• verringerte Infra-Theta-, aber eine erhöhte Theta-Leistung im Basis-Wach-EEG
  • beides sind Kennzeichen von EEG-Hyperarousal
  • beide waren jedoch nicht mit der Bewegungsaktivität gekoppelt
• in neuen, entweder belohnenden oder stressauslösenden Umgebungen zeigten DAHcrtr2-defiziente Mäuse im Vergleich zu ihren Wurfgeschwister
  • ausgeprägtere Theta- und Fast-Gamma (52-80 Hz)-EEG-Aktivitätsschübe (Hinweis auf erhöhte Wachsamkeit)
• in operantem Konditionierungsparadigma bei zunehmend anspruchsvolleren Aufgaben
  • eine schnellere Aufgabenerfassung
  • eine höhere Entscheidungsgenauigkeit
• unangepasstes Verhaltensmuster bei der Suche nach Belohnungen
• Verhaltensindikatoren für erhöhte Impulsivität und Zwanghaftigkeit

Keine der EEG-Veränderungen, die bei DA-Hcrtr2-defizienten Mäusen beobachtet wurden, traten bei DA-Hcrtr1-ablierten Mäusen auf, die tendenziell entgegengesetzte EEG-Phänotypen zeigten.²¹