D4-Rezeptor-Antagonisten bei ADHS
Bislang gibt es offenbar nur eine einzige Studie zu D4-Antagonisten bei ADHS. Diese zeigte keine signifikante Wirkung im Vergleich zu Placebo.
Es handelte sich um eine randomisierte, doppelblinde Cross-over-Studie des selektiven D4R-Antagonisten L-745,870 (MK-0929) an 35 Erwachsenen mit ADHS in ambulanter Behandlung über 4 Wochen mit 15 mg / Tag, die mehr als 90 % der D4-Rezeptoren binden sollten.
Die Probandenzahl war somit klein und die Behandlungsdauer relativ kurz.
Vor dem Hintergrund, dass D4-KO-Mäuse ebenso ADHS-Symptome zeigen, könnten wir uns vorstellen, dass die Behandlungsdosis, die 90 % der D4-Rezeptoren antagonisieren sollte, zu hoch gewesen sein. Es wäre denkbar, dass bei D4.7R-Trägern eine niedrigere Dosis, die lediglich die Überfunktionalität von D4-7-R reduziert, hilfreich sein könnte.
Allerdings zeigte auch die Teilgruppe der Probanden, die positiv auf mindestens ein D4.7-Allel getestet wurde, keinen statistisch signifikanten Behandlungseffekt (weder schlechteres oder besseres Ansprechen) im Vergleich zu den Probanden ohne ein D4.7R-Allel.
Der hochselektive D4-Antagonist L-745,870 beeinflusste das Arbeitsgedächtnis von Ratten in Abhängigkeit von dessen Ausgangszustand:1
- gute Ausgangsleistung des Arbeitsgedächtnisses:
- niedrige Dosen: keine Auswirkung
- hohe Dosen: Arbeitsgedächtnis beeinträchtigt
- schlechte Ausgangsleistung des Arbeitsgedächtnisses:
- niedrige Dosen: verbessertes Arbeitsgedächtnis, besonders bei hoher Anforderung
- hohe Dosen: Arbeitsgedächtnis beeinträchtigt
Auch diese Studie könnte nach unserem Verständnis darauf hindeuten, dass eine niedrigere Dosierung von D4-Antagonisten hilfreicher sein könnte als eine vollständige D4R-Antagonisierung.
Ein anderer D4-Antagonist verhinderte bei Affen eine kognitive Beeinträchtigung durch Stress.2
Der D4R-selektive Agonist ABT-724 verbesserte bei jugendlichen SHR die bei diesen bestehende:3
- Hyperaktivität
- Beeinträchtigung des räumlichen Lernens
- nicht aber die Beeinträchtigung der nichtselektiven Aufmerksamkeit
Zhang K, Grady CJ, Tsapakis EM, Andersen SL, Tarazi FI, Baldessarini RJ (2004): Regulation of working memory by dopamine D4 receptor in rats. Neuropsychopharmacology. 2004 Sep;29(9):1648-55. doi: 10.1038/sj.npp.1300491. PMID: 15138447. ↥
Arnsten AF, Murphy B, Merchant K (2000): The selective dopamine D4 receptor antagonist, PNU-101387G, prevents stress-induced cognitive deficits in monkeys. Neuropsychopharmacology. 2000 Oct;23(4):405-10. doi: 10.1016/S0893-133X(00)00133-0. PMID: 10989267. ↥
Yin P, Cao AH, Yu L, Guo LJ, Sun RP, Lei GF (2014): ABT-724 alleviated hyperactivity and spatial learning impairment in the spontaneously hypertensive rat model of attention-deficit/hyperactivity disorder. Neurosci Lett. 2014 Sep 19;580:142-6. doi: 10.1016/j.neulet.2014.08.008. PMID: 25128216. ↥