D1-/D5-Rezeptor-Agonisten bei ADHS

Zahlreiche Studien zeigten, dass D1-/D5-Rezeptor-Agonisten die kognitive Leistung verbessern.¹²³⁴⁵
Allerdings zeigt sich dies nicht bei allen D1-/D5-Agonisten.⁶

Probleme, die vor einer möglichen medikamentösen Nutzung von D1-/D5-Agonisten zu lösen sind, sind die orale Aufnahme und die Wirkdauer.

• 1. 2-Methyldihydrexidin
• 2. PF-3628
• 3. CY208,243
• 4. Tavapadon (PF-06649751)

1. 2-Methyldihydrexidin¶

2-Methyldihydrexidin (SCH39266, 2MDHX) ist ein selektiver D1- und D5-Rezeptor-Agonist.

In einer Studie an SHR (Spontaneouls(ly) hypertensive rat), einem Tiermodell für ADHS-C, wurde 2-Methyldihydrexidin mit Methylphenidat verglichen.⁷
SHR weisen Defizite im räumlichen Arbeitsgedächtnis auf.
Methylphenidat (1,5 mg/kg) verbesserte bei der Hälfte der getesteten Ratten das räumliche Arbeitsgedächtnis, beeinträchtigte es jedoch bei der anderen Hälfte.
Die durch MPH vermittelte Verbesserung und Beeinträchtigung wurden durch eine direkte Gabe von 2-Methyldihydrexidin in den PFC aufgehoben.

2-Methyldihydrexidin verbesserte das räumliche Arbeitsgedächtnis stärker als MPH, ohne die bei MPH beobachtete Beeinträchtigung bei einem Teil der Tiere.
SHR mit niedrigerer Ausgangsleistung (Leistung vor Medikamentengabe) verbesserten sich stärker als SHR mit höherer Ausgangsleistung.

2-Methyldihydrexidin veränderte die Feuerrate einzelner Neuronen, was zu einer Änderung der neuronalen Präferenz für korrekte oder fehlerhafte Verhaltensreaktionen führte. 2-Methyldihydrexidin verringerte die neuronale Präferenz bei den Tieren, deren Verhalten sich verbesserte. MPH verringerte dagegen die neuronale Präferenz bei den Tieren, deren Leistung beeinträchtigt war.

2-Methyldihydrexidin ist ein vollständiger Agonist der Adenylatzyklase und ein Super-Agonist bei der β-Arrestin-Rekrutierung. 2-Methyldihydrexidin ist daher tendenziell auf D1-vermittelte β-Arrestin-bezogene Signalisierung ausgerichtet.⁸
2-Methyldihydrexidin zeigt eine umgekehrte U-Dosisabhängigkeit bei der Modulation der neuronalen Aktivitäten des PFC.
2-Methyldihydrexidin reduzierte die Neuron-zu-Neuron-Variation besser als CY208,243 und scheint insgesamt effizienter und potenter zu wirken als CY208,243

2. PF-3628¶

PF-3628 ist ein niedrig affiner D1-Agonist.²
Die geringe D1-Affinität von PF-3628 soll diesen der natürlichen Dopaminwirkung öhnlicher machen. PF-3628 beeinflusst die β-Arrestin-Signalisierung nur gering.
Gealterten Affen haben einen natürlichen Verlust von Dopamin und eine natürlichen Verringerung der neuronalen Erregung im dlPFC und der Arbeitsgedächtnisleistung. Eine direkte Gabe von PF-3628 auf dlPFC-Neuronen von gealterten Rhesusaffen verbesserte deren Leistung in einer verzögerungsabhängigen Arbeitsgedächtnisaufgabe.

3. CY208,243¶

CY208,243 zeigt eine relativ hohe intrinsische Aktivität der Adenylatzyklase und ist ein teilweiser Agonist der β-Arrestin-Rekrutierung. CY208,243 ist damit tendenziell auf D1-vermittelte cAMP-Signalisierung ausgerichtet.⁸
CY208,243 zeigt eine umgekehrte U-Dosisabhängigkeit bei der Modulation der neuronalen Aktivitäten des PFC.
CY208,243 verbesserte die Stärke der neuronalen Ergebnis-Sensitivität für das Arbeitsgedächtnis-bezogene Wahlverhalten im T-Labyrinth, reduzierte die Neuron-zu-Neuron-Variation jeoch schlechter als 2-Methyldihydrexidin.
Insgesamt scheint CY208,243 weniger effizient und weniger potenter zu wirken als 2-Methyldihydrexidin.

4. Tavapadon (PF-06649751)¶

Eine vom Patentinhaber Pfizer lancierte Phase-II-Studie berichtet, dass Tavapadon bei der Behandlung von Parkinson gegenüber Placebo überlegen sei.⁹