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5. Dopaminausschüttung (tonisch, phasisch) und Kodierung

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5. Dopaminausschüttung (tonisch, phasisch) und Kodierung

5.1. Dopaminausschüttung

5.1.1. DA aus dopaminergen Nervenzellen

Das in dopaminergen Zellen in der VTA und Substantia nigra gebildete Dopamin wird über Nervenbahnen in dopaminerge Zellen transportiert, wo es zunächst in Vesikel eingelagert und später auf elektrische Impulse hin aus diesen (nach deren Verschmelzung mit der Zellmembran) in den ca. 20 bis 40 Nanometer breiten und 0,5 Nanometer tiefen synaptischen Spalt ausgeschüttet wird.
Pro elektrischem Impuls werden rund 1000 Dopaminmoleküle ausgeschüttet.1

5.1.2. Dopaminausschüttung aus noradrenergen Nervenzellen

Da Dopamin neben dem DAT auch durch NET wiederaufgenommen (siehe unten unter Abbau von Dopamin) und von diesen in Vesikel eingelagert wird (insbesondere im PFC), wird Dopamin wahrscheinlich auch aus noradrenergen Zellen ausgeschüttet. So scheint Noradrenalin im mPFC überhaupt nur aus noradrenergen Neuronen zu stammen. Werden die noradrenergen Zellen des Locus coeruleus inaktiviert, sinkt der extrazelluläre Dopamin- und Noradrenalinspiegel im mPFC.2

5.2. Tonisches Dopamin / Phasisches Dopamin

5.2.1. Tonische Dopaminfreisetzung

Tonische Dopaminausschüttung erfolgt Stimulusunabhängig. Es handelt sich um eine regelmäßige Feuerung dopaminerger Neurone mit ca. 1 bis 2 Hz. Die übliche tonische Feuerungsfrequenz dopaminerger Neuronen bei Ratten beträgt etwa 4 Hz.3 4 Tonische Dopaminausschüttung erfolgt insbesondere an Varikositäten, also extrasynaptisch, in den Extrazellulärraum. Von dort diffundiert Dopamin zu Autorezeptoren oder zu (extrasynaptischen) Rezeptoren des eigenen Neurons oder anderer, teilweise relativ weit entfernt liegender, Neurone (Volumentransmission). Dopamin wird im Extrazellulärraum durch COMT abgebaut.5
Da tonisches Dopamin nicht in die Synapse abgegeben wird, löst es kein Signal an den postsynaptischen Rezeptoren aus. Es aktiviert lediglich präsynaptische Autorezeptoren (auch von benachbarten Nevenzellen), was wiederum die phasische Dopaminausschüttung ihrer Nervenzelle bremsen kann (negative Rückkopplung).

Tonisches Dopamin im Nucleus accumbens dürfte durch glutamaterge Afferenzen aus dem PFC reguliert werden.6

Der Wechsel einer Reaktionsstrategie aufgrund geänderter Kriterien zur Erreichung der Ziele erfordert eine Verringerung des tonischen Dopamins.7 Dauerhaft erhöhtes tonisches Dopamin bewirkt daher Rigidität8 und dürfte daher Taskwechselprobleme befördern.

Zuweilen wird extrazelluläres Dopamin ungenau als tonisches Dopamin bezeichnet, wobei extrazelluläres Dopamin jedoch auch aus anderen Quellen stammen kann, z.B. aus Diffusion von Dopamin aus dem synaptischen Spalt. Phasisches Dopamin trägt mehr zum extrazellulären Dopamin bei als toniosches Dopemin.9

5.2.2. Phasische Dopaminfreisetzung

Phasische Dopaminausschüttung (Bursts) erfolgt aus den Vesikeln in die Synapse. Stimuli wie Belohnungs- oder andere Reize aktivieren kurze Salven von Aktionspotentialen aus dopaminergen Neuronen. Diese Dopaminbursts erfolgen mit rund 20 Hz und mehr9, dauern weniger als 200 ms an und schütten große Mengen an Dopamin aus Speichervesikeln in der Präsynapse in den synaptischen Spalt aus. Dieses phasisch ausgeschüttete Dopamin durchquert den synaptischen Spalt und aktiviert Rezeptoren an der Postsynapse. Nach Freigabe durch die Rezeptoren wird das Dopamin aus dem synaptischen Spalt durch Dopamintransporter in die Präsynapse zurückaufgenommen (Wiederaufnahme). In geringeren Mengen diffundiert es aus der Synapse in den Extrazellulärraum oder wird (wenn auch nachrangig) durch im synaptischen Spalt befindliches COMT abgebaut.510

Im dorsolateralen Striatum verstärkte einer Erhöhung der Burstlänge von 1 bis auf 10 Impulse (bei 20 Hz) das Dopaminsignal nur mäßig, während im Nucleus accumbens die Dopaminausschüttung mit zunehmender Burst-Länge stark anstieg (in der NAc-Shell noch stärker als im NAc-Kern).3

Phasische Dopaminsignale sind für die synaptische Plastizität, die Belohnungsverarbeitung und das Verhaltenslernen relevant.1112

5.2.3. Extrazelluläres Dopamin

Phasisches Dopamin wird in den synaptischen Spalöt ausgeschüttet. Sofern es dort nicht wiederaufgenomen wird, wie z.B. bei DAT-KO-Ratten, diffundiert es ganz langsam in den Extrtazellulärraum.
Tonisches Dopamin wird dagegen direkt in den Extrazellulärraum abgegeben. Tonisches Dopamin führt daher unmittelbar zu extrazellulärem Dopamin, weshalb zuweilen - wenn auch nicht ganz korrekt - tonisches Dopamin als Synonym zu extrazellulärem Dopamin verwendet wird.
Tonisch ausgeschüttetes Dopamin aus einer Nervenzelle wird also zu extrazellulär vorhandenem Dopamin. Dieses kann über Autorezeptoren der Präsynapse die Dopaminausschüttung der sendenden Nervenzelle regulieren. Dabei ist es nicht nur auf die unmittelbare Präsynapse beschränkt, sondern kann auch benachbarte Neuronen steuern.

5.2.4. Tonisches und phasisches Dopamin zwischen PFC und Striatum

Die tonischen wie die phasischen dopaminergen Signale stammen von Dopamin-Neuronen in der Substantia nigra pars compacta und im VTA, die beide im Mittelhirn liegen. Diese innervieren u.a. den gesamten dorsalen bis ventralen Bereich des Striatums und den PFC.9
Die dopaminergen Projektionen der Substantia nigra in das dorsale Striatum beeinflussen willkürliche Bewegungen und Erlernen von Gewohnheiten, die VTA-Projektionen in das ventrale Striatum beeinflussen Belohnung und Motivation.13

Tonisches Dopamin vermittelt die regulierende (inhibierende) Kontrolle des PFC auf das ventrale Striatum, hemmt also die (phasische) Aktivität des Striatums. Auf Belohnungsreize feuert das Striatum phasisch dopaminerg und aktiviert dopaminerge postsynaptische Rezeptoren. Die tonische Kontrolle ist also hemmend und moduliert das exzitatorische phasische Feuern auf Belohnungsreize.14

5.2.5. Tonisches und phasisches Dopamin im Striatum

Das Verhältnis von phasischem zu tonischem Dopamin innerhalb des Striatums variierte mit der durchschnittlichen laufenden Feuerungsfrequenz, und war im Nucleus accumbens generell höher als im dorsolateralen Striatum. Eine Blockade von DAT oder D2-Rezeptoren verstärkte vornehmlich das tonische Dopamin. Eine Blockade der nikotinischen Acetylcholinrezeptoren, die β2-Untereinheiten enthalten, unterdrückte tonisches Dopamin. Eine Unterdrückung der tonischen Dopamin-Freisetzung erhöhte den Kontrast zwischen phasischem und tonischem Dopamin.9

Zur Abgrenzung: tonische und phasische Rezeptortypen

Von phasischer und tonischer Neurotransmitterfreisetzung zu unterscheiden ist die Kategorisierung von Rezeptoren in tonische und phasische Rezeptoren. Diese beschreibt die Reaktionsweise von Rezeptoren und hat mit der Ausschüttungsweise von Neurotransmittern nichts zu tun:

  • tonische Rezeptoren15
    • langsam adaptierend
    • feuern auf einen konstanten Reiz ununterbrochen weiter
      • besitzen nur eine Absolut-Empfindlichkeit
    • vorhandener Stimulus erhöht Frequenz einmalig
      • konstante Reaktion (wie Ein-/Aus-Schalter)
  • phasische Rezeptoren15
    • schnell adaptierend
    • verringern Frequenz nach Beginn der konstanten Reizung schnell wieder
    • reagieren nicht auf langsam steigende Reizintensität
    • Reizung erhöht Frequenz um das Maß der Anstiegsgeschwindigkeit
      • dynamische Reaktion (wie Dimmer)

5.3. Kodierung von Verhaltenswerten durch Dopamin

Phasisches Dopamin kodiert:

  • das Vorhandensein eines aversiven oder hochintensiven Reizes16
    Aversive Reize bewirken nur bei wenigen Dopaminneuronen einen Dopaminausstoß.
    Aversive oder hochintensive Reize evozierten über einen Zeitraum von 40-700 ms eine dreiphasige Sequenz von Aktivierung-Unterdrückung-Aktivierung:
    • Startphase: Aktivierung bei kurzen Latenzen (40-120 ms)
      • codiert die sensorische Intensität
    • Mittelphase: (zwischen 150 und 250 ms)
      • codiert den motivationalen Wert
        • Aktivierung bei appetitiven Reizen
        • Unterdrückung bei aversiven und neutralen Reizen.
        • Belohnungsvorhersagefehler17
          • Aktivität für 100 bis 200 ms erhöht, wenn Belohnung oder Belohnungsvorhersage-Reiz besser ist als vorhergesagt
          • Aktivität unverändert, wenn Ereignisse gleichen Belohnungswert haben wie vorhergesagt
          • Aktivität kurzzeitig gedämpft, wenn Ereignisse niedrigeren Belohnungswert haben als vorhergesagt
    • Spätphase:
      • Moderater “Rebound” nach starker Suppression
      • auf starke Aktivierung durch hohe Belohnung folgt häufig Supression
  • den quantitativen Belohnungsvorhersage-Fehler1819 Dopamin-Neuronen im Mittelhirn, sowie eine Teilpopulation der Doaminneuronen in Striatum, Amygdala und PFC
    • feuern dopaminerg, wenn eine Belohnung höher ist als erwartet
    • bleiben unverändert, wenn die Belohnung der Erwartung entspricht
    • verringern ihre dopaminerge Aktivität, wenn die Belohnung geringer ausfällt als erwartet
  • Erlernen einer Reaktionsstrategie auf Verstärkung
    • erfolgt via phasisches Dopamin im Nucleus accumbens über D1-Rezeptoren7

5.3.1. Geschwindigkeit der Dopaminspiegeländerung im Gehirn kodiert unterschiedliche Verhaltensweisen.

Die Geschwindigkeit der Dopaminspiegeländerung im Gehirn kodiert unterschiedliche Verhaltensweisen.

Dopaminspiegeländerungen kodieren

  • im 10-Minuten-Bereich: die Stärke der Motivation und Verhaltensaktivierung
  • im Sekundenbereich: den Wert einer zukünftigen Belohnung
  • im Subsekundenbereich: die Suche nach der Belohnung

Phasisches Dopamin kodiert einen Reiz / eine Belohnung, der/die die Erwartung übertrifft.18

5.3.2. Dopaminspiegeländerung im 10-Minuten-Bereich kodiert Stärke der Motivation und Verhaltensaktivierung

Dopaminspiegeländerungen kodieren

  • im 10 Minuten-Bereich: Stärke der Motivation und Verhaltensaktivierung

Tonische Aktivierungen werden durch Veränderungen des Dopaminspiegels im Nucleus accumbens (Teil der Basalganglien im Striatum, Teil des mesolimbischen Systems) vermittelt, wenn die Veränderungen des Dopaminspiegels in einer (langsamen) Geschwindigkeit im 10-Minutenbereich erfolgen. Langsame Dopaminspiegelveränderungen über Zeiteinheiten von 10 Minuten korrelieren mit der Belohnungsrate, der Stärke von Motivation und der Verhaltensaktivität.2021

5.3.3. Dopaminspiegeländerung im Sekundenbereich kodiert Wert zukünftiger Belohnung

Phasische Aktivierungen werden durch Veränderungen des Dopaminspiegels im Nucleus accumbens vermittelt, wenn die Veränderungen des Dopaminspiegels in einer (schnellen) Geschwindigkeit im Sekundenbereich erfolgen. Schnelle (relative) Dopaminspiegelveränderungen im Sekundentakt vermitteln die Bewertung einer zukünftigen Belohnung. Mit Wertveränderungen von Dopamin im Sekundenbereich wird also der Wert eines in der Zukunft liegenden Ereignisses abgeschätzt und kodiert.20 Dies tangiert die AD(H)S- und Stresssymptome, die aus der Abwertung entfernterer Belohnungen folgen.

5.3.4. Dopaminspiegeländerung im Subsekundenbereich aktiviert a. Suche nach Belohnung und b. Bewegung

Noch kurzfristigere Änderungen des Dopaminspiegels im Bereich von Sekundenbruchteilen (subseconds) wurden bei Ratten festgestellt, die auf ein Signal trainiert waren, auf das hin sie Zucker oder Kokain anfordern konnten. Das entsprechende Signal löste bei so trainierten Tieren einen extrem schnellen Anstieg des Dopaminspiegels aus (Zeitbereiche unterhalb einer Sekunde). Nur bei den so trainierten Tieren konnte auch eine Dopamingabe im Nucleus accumbens, die in der entsprechenden Geschwindigkeit erfolgte, die Suche nach der Belohnung auslösen.2223

Spezifisch andere Axonen im Striatum reagieren auf schnelle phasische Dopaminsignale, um Bewegungsauslösung zu kodieren.24

Die Unterscheidung der Wirkung von Dopamin nach Geschwindigkeit des Niveauanstiegs einerseits (Sekunden und Subsekundenbereich) und Änderungen in Richtung der Dimension des absoluten Niveaus andererseits (10-Minuten-Zeitmaß) können erklären, warum Dopamin für (kurzfristige) Motivation und (langfristiges) Lernen gleichzeitig relevant ist.

5.3.5. Kodiert mesolimbisches phasisches DA den Wert von Arbeit?

Eine Ansicht schlägt vor, dass mesolimbisches phasische Dopamin den Wert von Arbeit kodiert, die zur Erreichung eines Ziels erforderlich ist, also die Notwendigkeit, Zeit und Mühe zu investieren, um die Belohnung zu erhalten.25 Der Dopaminspiegel steigt lediglich bei Signalen, die zur Bewegung auffordern, nicht aber bei Signalen, die zur Ruhe auffordern, selbst wenn diese auf eine ähnliche zukünftige Belohnung hinweisen.26

5.3.6. Schaltet Acetylcholin zwischen der dopaminergen Kodierung von Belohnungsvorhersageirrtum und Lernen um?

Verschiedene Berichte zeigen, dass Dopamin einerseits den Belohnungsvorhersageirrtum und andererseits Wertesignale kodiert. Möglicherweise können Dopamin-empfangende Schaltkreise aktiv umschalten, wie sie Dopamin interpretieren. Indizien deuten darauf hin, dass unter anderem Acetylcholin möglicherweise eine solche Umschaltfunktion haben könnte.
Während Dopaminzellen auf unerwartete Signale mit phasischen Spike-Bursts reagieren, zeigen cholinerge Interneurone im Striatum kurze Pausen von ca. 150 ms, in denen sie nicht feuern, und die nicht mit Belohnungsvorhersageirrtumwerten skalieren.
Diese Pausen der cholinergen Interneurone können von GABAergen Neuronen des VTA sowie von “Überraschungs”-Zellen im intralaminären Thalamus ausgelöst werden. Beispielsweise sind GABA freisetzende Neuronen des VTA, die in den Nucleus accumbens projizieren, in der Lage, cholinerge Interneuronen im Akkumulationsbereich zu hemmen, um das Lernen von Reizen und Ergebnissen zu verbessern. Möglicherweise wirken diese Pausen als Assoziationssignal, welches das Lernen fördert. Während der Pausen der cholinergen Interneurone scheint der Wegfall einer muskarinischen Blockade der synaptischen Plastizität Dopamin als Signal für das Lernen zu kodieren. Feuern die cholinergen Interneuronen, wird die Freisetzung von Dopamin-Terminals lokal gesteuert, um die laufende Verhaltensleistung zu beeinflussen. Dies ist jedoch noch nicht gesichert.27282930

5.3.7. Unterschiedliche DA-Neuronen in Bezug auf aversive Reize?

Eine Studie berichtet von unterscheidlichen dopaminergen Neuronen, wobei die einen durch Belohnungen erregt und durch aversive Reize gehemmt wurden und die anderen durch beide Arten von Reizen aktiviert wurden. Die DA-Neuronen, die durch aversive Reize oder diese vorhersagende Reize erregt wurden, fanden sich eher in der dorsolateralen Substantia nigra pars compacta, während Neuronen, die hierdurch gehemmt wurden, sich eher ventromedial, u.a. im ventrometialen VTA fanden.31

5.3.8. Kodiert phasisches DA im dorsalen Striatum Bewegung, im ventralen Striatum Belohnung?

Eine Studie fand Indizien dafür, dass phasisches Dopamin im dorsalen Striatum Bewegung und phasisches Dopamin im ventralen Striatum Belohnung kodiert.32

5.3.9. Kodiert Dopamin den Nutzen einer Ressourcenaufwendung?

Berke27 beleuchtet die Hypothese, dass Dopamin den Nutzen des Verbrauchs einer begrenzten Ressource kodiert, und zwar

  • ökonomisch (Ressourcenverteilung) sowie
  • motivational (ob es sich lohnt, Ressourcen aufzuwenden:33

Kommentar zu Beeler et al

Soweit Beeler et al hypothetisieren, dass Adipositas aufgrund eines Motivationsmangels zur Bewegung entstehen könnte, wobei Dopaminmangel mit Motivationsmangel korréliert, ist entgegenzuhalten, dass AD(H)S, das ebenfalls mit Dopaminmangel einhergeht, mit dem Symptom des “immer aktiv sein müssens” und der Hyperaktivität einhergeht. Dopaminmangel ist demnach nicht durchgängig kausal für einen “sitzenden Lebensstil, der den Energieverbrauch hemmt”.

Die Schaltungen innerhalt des Striatum sind hierarchisch organisiert: Das ventrale Striatum beeinflusst Dopaminzellen, die wiederum ins dorsale Striatum projizieren.Das ventromediale Striatum besteht bei Primaten aus der Rinde (shell), die einen begrenzten Input aus Kortex, Mittelhirn und Thalamus erhält, und dem Kern (core). Die Schale beeinflusst dopaminerg den Kern, der Kern beeinflusst das zentrale Striatum, und das zentrale Striatum beeinflusst das dorsolaterale Striatum.3435 Dadurch kann die Entscheidung, eine Arbeit aufzunehmen, zugleich bewirken, dass die erforderlichen spezifischen, kürzeren Bewegungen verstärkt werden. Insgesamt liefert Dopamin jedoch eher “aktivierende” Signale - die die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass eine Entscheidung getroffen wird - als “richtungsweisende” Signale, die angeben, wie die Ressourcen eingesetzt werden sollen.

5.3.9.1. Dorsolaterales Striatum: DA kodiert die Ressource Bewegung

Im dorsolateralen Stríatum kodiert Dopamin nach Berke die Ressource der Bewegung, die aufgrund des Energieverbrauchs und der unvereinbarkeit mehrerer Handlungen zur gleichen Zeit begrenzt ist.36 Ein Dopaminanstieg erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass ein Individuum den Energieaufwand für eine Bewegung als lohnenswert betrachtet.3732333839 Wenn höheres Dopamin ein “Bewegung lohnt sich” kodiert, besteht zwar zugleich eine Korrelation zwischen Dopamin und der Bewegung selbst, die allerdings nicht unmittelbar kausal ist.

5.3.9.2. Dorsomediales Striatum: DA kodiert die Ressource kognitiver Prozesse

Im dorsomedialen Striatum kodiert Dopamin nach Berke die Ressource der kognitiven Prozesse wie Aufmerksamkeit (die definitionsgemäß begrenzt ist)40 und Arbeitsgedächtnis41. Dopamin kodiert die Beachtung auffälliger äußerer Hinweise. Die bewusste Aktivierung kognitiver Kontrollprozesse ist aufwändig.42 Dopamin kodiert - insbesondere im dorsomedialen Striatum43 - dass es sich lohnt, diese Anstrengung zu unternehmen,beispielsweise ob sich der Aufwand kognitiv anspruchsvollerer, modellbasierter Entscheidungsstrategien lohnt.
Dopaminmangel bewirkt hingegen, dass derartige Hinweise, die normalerweise Orientierungsbewegungen auslösen, vernachlässigt werden, als ob sie weniger Aufmerksamkeit verdienen würden.44

Regulation der kognitiven Kontrolle auch über dACC42

Eine Studie schlägt vor, dass der dorsale ACC (dACC) seine Anteile an

  • Belohnungsverarbeitung
  • Leistungsüberwachung
  • kognitiver Kontrolle
  • Handlungsauswahl

alleine mittels eines einzigen Wertes durchführt, nämlich der Bewertung des Erwartungswerts der Kontrolle (EVC). Das vorgestellte normative Modell des EVC integriert drei kritische Faktoren:

  • den erwarteten Gewinn aus einem kontrollierten Prozess
  • die Menge an Kontrolle, die investiert werden muss, um diesen Gewinn zu erreichen
  • die Kosten in Form von kognitivem Aufwand.

Der ACC wird vornehmlich glumaterg und GABAerg gesteuert.

5.3.9.3. Nucleus accumbens: DA kodiert die Ressource Zeit

Im Nucleus accumbens kodiert Dopamin nach Berke die Ressource Zeit. Manche Belohnungen benötigen eine lange Vorarbeit von im Einzelnen unbelohnter Handlungen, z.B. bei der Nahrungssuche. Eine Entscheidung für solch zeitintensiven Arbeitsaufwand bedeutet einen Verzicht auf andere vorteilhafte Möglichkeiten der Zeitverwendung. Ein hoher mesolimbischer Dopaminspiegel kodiert, dass es eine zeitlich ausgedehnte, anstrengende Arbeit für ein zeitlich entferntes Ziel lohnt. Sinkt der mesolimbische Dopaminspiegel, sinkt das Interesse an langfristiger Belohung.
Einfache Handlungen mit schneller Belohnung benötigen kein mesolimbisches Dopamin.45


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Diese Seite wurde am 30.01.2022 zuletzt aktualisiert.