Kombinationsmedikation bei ADHS

Vollständig überarbeitet 09/2026

Manche Menschen mit ADHS kommen mit einem einzigen Medikament gut zurecht. Bei vielen reicht ein Medikament allein aber nicht aus. Dann kann es sinnvoll sein, zwei oder mehr Medikamente zu kombinieren. Fachleute nennen das Kombinationstherapie, Augmentation oder Polypharmazie.

Bei Erwachsenen reicht eine Behandlung des ADHS mit Stimulanzien allein in etwa 30 bis 50 % der Fälle nicht aus.(E 4)¹ Bei Kindern wirken Stimulanzien in etwa 25 bis 35 % der Fälle nicht, werden nicht vertragen oder kommen aus anderen Gründen nicht infrage.(E 1b)² In solchen Fällen kann eine Kombination mehrerer ADHS-Medikamente erwogen werden.
Entgegen einer häufigen Annahme gibt es viele Möglichkeiten, ADHS-Medikamente zu kombinieren.(E 4)³ In den USA wurden bei privat Versicherten in etwa jedem zehnten Behandlungsmonat mehrere ADHS-Wirkstoffe gleichzeitig verordnet, bei Medicaid-Versicherten in etwa jedem vierten.(E 3)⁴ Rund ein Viertel der Kinder und Jugendlichen, die Stimulanzien erhielten, bekam im selben Jahr zusätzlich ein weiteres Psychopharmakon, am häufigsten ein Antidepressivum.(E 3)⁵

Der Zusatznutzen ist meist klein

Für die meisten Kombinationen bestehen bisher wenig belastbare Belege.

Die Effektstärke einer Zusatzbehandlung ist nicht mit jener einer Einzelbehandlung vergleichbar. Sie beziffert allein den Zugewinn über die Wirkung des bereits gegebenen Wirkstoffs hinaus. Der zusätzliche Vorteil einer Kombination fällt in der Regel deutlich kleiner aus als die Wirkung des ersten Medikaments. Am ehesten lohnt sich eine Kombination dann, wenn ein Monomedikation nur teilweise geholfen hat.

Vergleicht man allerdings den Zusatznutzen mit der Effektstärke von Medikamenten bei anderen Störungsbildern, ist dieser erheblich. Die Effektstärke des Zusatznutzens einer Kombination von Guanfacin mit einem Stimulanz beträgt etwa 0,35 bis 0,40. Dies mag weniger sein als die Effektstärke von Stimulanzien (MPH ca. 0,8, Amfetaminmedikamente 0,9 bis 1,5) bei Respondern, jedoch viel im Vergleich zur durchschnittlichen Effektstärke von Antidepressiva auf Depression (0,3).

Nebenwirkungen können sich addieren, manchmal aber auch ausgleichen

Wenn zu Atomoxetin ein Stimulans dazukommt, treten Schlafstörungen und Appetitverlust oft deutlich häufiger auf. Umgekehrt kann ein Stimulans die Müdigkeit unter Guanfacin, Clonidin oder Viloxazin deutlich verringern, und Stimulans und Guanfacin können ihre Wirkungen auf Puls und Blutdruck teilweise ausgleichen.

Die Kombination von Stimulanzien mit MAO-Hemmern ist gefährlich. Diese Kombination kann lebensbedrohlich sein. Mehr hierzu siehe unten.

Zur allgemeinen Bewertung von Risiken bei der Kombination von Medikamenten steht die KI von epa.health zur Verfügung. Auch den englischsprachigen Interaktionschecker von Drugs.com finden wir hilfreich.

Was Leitlinien sagen

Die Kombination mehrerer Wirkstoffe wird zunehmend häufiger eingesetzt.(E 4)⁶
(E 4): Mehrere Behandlungsleitlinien nennen sie als Möglichkeit, vor allem bei zusätzlichen Erkrankungen und wenn ein Medikament allein nicht ausreicht.(E 4)⁷(E 4)⁸(E 4)⁹(E 4)¹⁰ Die britische Leitlinie stuft die Studienlage dafür allerdings auf der niedrigsten Stufe ein (Evidenzstufe IV).(E 4)⁷ Auch sonst gilt: Es gibt bislang nur wenige Belege für einen besseren Behandlungserfolg von Kombinationen, und es sind Sicherheitsbedenken zu beachten.(E 4)⁶
Dabei ist zu unterscheiden:

Zum einen können zwei ADHS-Medikamente miteinander kombiniert werden, um die ADHS-Symptome besser abzudecken.
Zum anderen kann ein ADHS-Medikament mit einem Medikament gegen eine Begleiterkrankung kombiniert werden.(E 4)⁸ So ist das häufigste verwendete Kombinationsschema bei ADHS nicht die Kombination zweier ADHS-Medikamente, sondern ein Stimulans zusammen mit einem Antidepressivum.(E 4)⁶ Auch hier sind Besonderheiten zu beachten.

Wann kommt eine Kombination infrage?

Ein Übersichtsartikel für Kinderärzte nennt folgende Situationen:(E 4)¹¹
• Das Stimulans verringert die Symptome nur teilweise.
• Die Dosis kann wegen Nebenwirkungen nicht weiter erhöht werden, obwohl die Symptome noch stören.
• Die Symptome sind frühmorgens oder abends besonders stark, also außerhalb der Wirkzeit des Stimulans.
• Es liegen zusätzliche Erkrankungen vor: Tics oder Tourette, aufsässiges oder aggressives Verhalten oder eine Angststörung.

Viele Studien stammen von Herstellern

Ein großer Teil der Untersuchungen zu Atomoxetin, Guanfacin und Viloxazin wurde von den jeweiligen Herstellerfirmen bezahlt oder mitgeschrieben. Das macht die Ergebnisse nicht falsch, aber es beeinflusst die Fragestellung der Studie, weshalb wir an den betreffenden Stellen darauf hinweisen.

Zur Medikamentenwahl bei Begleiterkrankungen siehe unter Wahl des Medikaments bei ADHS oder ADHS mit Komorbidität

Alle nachfolgend beschriebenen Kombinationen oder Einnahmemöglichkeiten beruhen auf Untersuchungen oder auf Berichten Betroffener, die in Abstimmung mit dem behandelnden Arzt erfolgten. Die Informationen von ADxS.org dienen lediglich dazu, ein informiertes Gespräch mit dem eigenen Arzt zu unterstützen, und keinesfalls zur Selbstbehandlung. Vor einer eigenmächtigen Einnahme oder Dosisänderung von Medikamenten wird ausdrücklich gewarnt!

 

1. Kombinationsmedikation bei ADHS¶

Eine Kombinationsmedikation kann bei unvollständigem Ansprechen, bei dosisbegrenzenden Nebenwirkungen, bei verbundenen Störungen und bei begleitenden Diagnosen hilfreich sein. Die Ansprechquote auf die üblichen Wirkstoffe beträgt bis zu 70 %. Etwa 50 % der Erwachsenen mit ADHS haben Begleiterkrankungen. Bis zu 20 % der mit Atomoxetin oder langwirksamen Stimulanzien Behandelten erhalten eine Kombination. Die zusätzliche Gabe von Dexmethylphenidat zu einem Stimulans verlängerte die Wirkdauer, die zusätzliche Gabe von Mirtazapin verringerte die stimulanzienbedingte Einschlafstörung.¹²

Verschiedene ADHS-Medikamente wirken zwar größtenteils auf dieselben Hirnbereiche, aber eben nicht vollständig. Barkley schätzt die Überschneidung auf etwa 70 % und empfiehlt deshalb Kombinationen, um eine breitere Wirkung bei geringeren Nebenwirkungen zu erreichen.(E 4)¹³ Ähnliche Überlegungen finden sich auch bei anderen Autoren.(E 4)¹⁴

Bei einer starken Symptomatik am frühen Morgen oder abends (vor Beginn und/oder nach dem Ende der Wirkzeit von Stimulanzien) kann eine augmentierende Gabe von Nichtstimulanzien hilfreich sein, da diese den gesamten Tag abdecken.(E 4)¹¹

1.1. Häufigkeit von Kombinationsmedikation¶

Bis zu 300.000 Jugendliche in den USA erhalten drei oder mehr Wirkstoffklassen gleichzeitig. Die gleichzeitige Einnahme umfasst 69 bis 89 % der jährlichen Behandlungstage. Bei Dreiklassenverordnungen wurden mehr unerwünschte Ereignisse verzeichnet als bei Zweiklassenverordnungen. Zu den am häufigsten verordneten Psychopharmaka bei Kindern gehören ADHS-Medikamente, besonders Amfetaminmedikamente, sowie Antipsychotika und Alpha-2-Agonisten.(Metastudie, k = 35)¹⁵ Kombinationsmedikation ist demnach kein Übergangszustand.

Über 12 Monate wechselten 59 % der Kinder und 68 % der Jugendlichen ihre Behandlung, 21 % beziehungsweise 36 % brachen sie ab. Erfasst wurden 49.756 Kinder und 29.093 Jugendliche der Jahre 2014 bis 2018. Mit einem Stimulans begannen 92 %, mit einer Kombination 11 %. Die jährlichen Mehrkosten stiegen mit der Zahl der Behandlungswechsel auf bis zu 1.443 Dollar bei Kindern und 2.705 Dollar bei Jugendlichen (p < 0,001), überwiegend durch ambulante Besuche.¹⁶

Eine Auswertung von Krankenversicherungsdaten der USA (N = 211.226 privat Versicherte und N = 125.104 Medicaid-Versicherte, jeweils ab 6 Jahren) fand, dass in 10,3 % von 1.125.119 Behandlungsmonaten der privat Versicherten und in 24,0 % von 721.986 Behandlungsmonaten der Medicaid-Versicherten mehrere ADHS-Wirkstoffe gleichzeitig verordnet wurden.(E 3)⁴
Bei umgekehrter Betrachtung der einzelnen Wirkstoffklassen wurden diese in der Medicaid-Gruppe am häufigsten mit einem weiteren ADHS-Medikament kombiniert (Anteil der Behandlungsmonate der jeweiligen Klasse):(E 3)⁴

• unretardierte Stimulanzien: 70,0 %
• α2-adrenerge Agonisten (Guanfacin, Clonidin): 63,8 %
• halbtagesretardierte Stimulanzien: 51,8 %

Bei den privat Versicherten lagen die höchsten Kombinationsanteile bei unretardierten Stimulanzien (45,3 %) und α2-Agonisten (54,0 %).(E 3)⁴ Die Auswertung wurde von Eli Lilly, dem Hersteller von Atomoxetin, finanziert. Erstautor und Mitautoren waren Lilly-Mitarbeiter

Eine weitere Auswertung von US-Versicherungsdaten (2011 bis 2014, pro Jahr 133.354 bis 157.303 Kinder und 95.632 bis 111.280 Jugendliche) fand, dass rund ein Viertel der ADHS-betroffenen Kinder und Jugendlichen, die Stimulanzien erhielten, im selben Jahr zusätzlich ein weiteres Psychopharmakon erhielten:(E 3)⁵

• Kinder (6 bis 12 Jahre): 22,9 bis 25,0 %

• Jugendliche (13 bis 17 Jahre): 25,2 bis 28,2 %

Die häufigste zusätzlich gegebenen Medikamente waren (Spannweite der Jahre 2011 bis 2014):(E 3)⁵

• SSRI

  • Kinder: 6,8 bis 7,9 %
  • Jugendliche: 12,7 bis 14,9 %

• Atypische Antipsychotika

  • Kinder: 4,2 bis 5,4 %
  • Jugendliche: 5,3 bis 6,3 %

• Guanfacin retard (XR)

  • Kinder: 5,1 bis 7,0 %
  • Jugendliche: 2,3 bis 3,6 %

• Guanfacin unretardiert

  • Kinder: 1,2 bis 2,2 %

 

Bei 211.226 privat versicherten Kindern und Jugendlichen betrug der Kombinationsanteil 10,3 % von 1.125.119 Behandlungsmonaten, am höchsten bei kurzwirksamen Stimulanzien mit 45,3 % und bei Alpha-2-Agonisten mit 54,0 %.¹⁷Im Auswertungszeitraum stiegen SSRI und Guanfacin XR an, während atypische Antipsychotika zurückgingen. Die Auswertung wurde von Shire finanziert, dem damaligen Hersteller von Elvanse und Intuniv.

Die Kombination mehrerer Medikamente wurde zuerst in der Altersmedizin untersucht. Dort hat mehr als die Hälfte der Medikamente keine Anwendungsbegründung - über 10 % sind Doppelverordnungen desselben Wirkprinzips. Das Risiko unerwünschter Wirkungen steigt je zusätzlichem Wirkstoff um 8,6 %.
Bei Kindern stieg die Kombinationsmedikation in den USA von 1996 bis 2007 von 22 % auf 32 %, am stärksten bei der Verbindung von ADHS-Medikamenten mit Antipsychotika. In Texas erhielten 25 % der behandelten Betroffenen mehr als ein Medikament, meist zusätzlich Antidepressiva (15 %) oder Antipsychotika (12 %). Die Behandlung von Begleiterkrankungen rechtfertigt mehrere Medikamente. Verordnungen bei unzureichendem Ansprechen oder zum Ausgleich von Nebenwirkungen entbehren dagegen einer Erkenntnisgrundlage. Von 1.797 PubMed-Einträgen zur Vielfachmedikation betrafen 2012 nur 16 Störungen des Kindesalters.¹⁸

Von 14 geprüften Wirkstoffgruppen, die kombiniert gegeben wurden, hatten 6 eine US-Zulassung für ADHS und 8 keine (Stand 2014).¹⁹

Die Stand 2020 einzigen in den USA für die Zusatzbehandlung neben Stimulanzien zugelassenen Wirkstoffe sind retardiertes Guanfacin, zugelassen 2009 als Einzel- und Anfang 2011 als Zusatzbehandlung, sowie retardiertes Clonidin, zugelassen Ende 2010 für beides.⁵

1.2. Behandlungstreue und Kombinationsmedikation¶

Die Behandlungstreue ist unabhängig von Alter und Wirkstoffgruppe begrenzt. 91 Studien der Jahre 1990 bis 2013 fanden eine mittlere Behandlungsdauer unter Stimulanzien von 136 Tagen bei Kindern und Jugendlichen und 230 Tagen bei Erwachsenen. Der Medikamentenbesitzanteil über zwölf Monate betrug 70 %. Langwirksame Präparate und Amfetamine waren mit längerer Behandlungsdauer verbunden als kurzwirksame Präparate und Methylphenidat. Häufigster Beendigungsgrund waren Nebenwirkungen. (Metastudie, k = 91)²⁰ Für etwa 30 % der Tage eines Jahres lag damit keine eingelöste Verordnung vor.
Bei 23.916 Erwachsenen, die zwischen 2010 und 2015 erstmals ein ADHS-Medikament erhielten, betrug die Fünfjahres-Verbleibquote 29 % bei Frauen und 23,5 % bei Männern. Das Beendigungsrisiko war bei Männern höher (Quotenverhältnis 1,26; 95-%-KI 1,19 bis 1,34; p < 0,001) und bei 31- bis 50-Jährigen niedriger als bei 18- bis 30-Jährigen (0,57; 95-%-KI 0,53 bis 0,61; p < 0,001).²¹ Aussagen zur Behandlungstreue unter Kombination sind an dieser niedrigen Grundrate zu messen.

Unter Kombinationsbehandlung war die Behandlungstreue höher als unter Einzelbehandlung, ebenso bei Frauen gegenüber Männern. Auf die Gruppen entfielen 146 (15,7 %) mit Atomoxetin allein, 627 (67,5 %) mit einem Stimulans allein, 106 (11,4 %) mit getrennter Verwendung beider und 50 (5,4 %) mit Kombination. Hauptanlass für die Kombination waren dosisbegrenzende Nebenwirkungen. (Korea, n = 929, 2009 bis 2019)²² Mit 50 Betroffenen in der Kombinationsgruppe ist die Aussagekraft begrenzt. Die Kausalität ist offen, denn wer behandlungstreu ist, bleibt länger in Behandlung und erhält dadurch eher eine Kombination.

Von 39 Kombinationsstudien bei Kindern und Jugendlichen schlossen 37 ein Stimulans ein. Die 16 Studien zur Kombination eines Stimulans mit einem Alpha-2-Agonisten fanden durchgängig eine größere Wirksamkeit als beim Alpha-2-Agonisten allein, nicht aber in allen Fällen als beim Stimulans allein. Einzelne randomisierte Studien fanden einen Nutzen der Hinzunahme von Risperidon oder Divalproex zu einem Stimulans bei begleitender Aggression. Vier Studien zur Atomoxetin-Hinzunahme ergaben uneinheitliche Nutzenberichte, wobei die einzige randomisierte (aber kleine) Studie keinen Nutzen fand. Randomisierte Studien zu SSRI fanden nur geringe Anhaltspunkte für einen Nutzen bei begleitenden Stimmungs- oder Angststörungen.²³

2. Kombination mehrerer Stimulanzien bei ADHS¶

Der Ergänzungsbedarf unterscheidet sich nach Stimulanzienwirkstoff. Eine Ergänzung durch ein kurzwirksames Medikament benötigten (p < 0,01):²⁴

• 6,4 % der Betroffenen unter langwirksamem MPH
• 1,9 % der Betroffenen unter langwirksamem Amfetamin

Untersucht wurden 416.646 eingelöste ADHS-Verordnungen der Jahre 2004 bis 2009. Eine Erklärungsmöglichkeit für den mehr als dreifachen Ergänzungsbedarf unter langwirksamem Methylphenidat könnte die längere Wirkdauer von Lisdexamfetamin sein. Der Anteil kurzwirksamer Medikamente sank in diesem Zeitraum von 72,8 % auf 26,4 % aller Abrechnungen, was die Einführung retardierter Präparate in dieser Zeit abbildet. Etwa die Hälfte der Betroffenen verwendete kurz- und langwirksame Medikamente, 30 % ausschließlich kurzwirksame, 19 % ausschließlich langwirksame. Häufigstes Muster war der Wechsel von kurz- auf langwirksame Medikamente (27,9 %).
Behandlungstreu zu mindestens 80 % waren (p < 0,001):²⁴

• 39,4 % unter kurzwirksamen Stimulanzien
• 63,0 % unter langwirksamen Stimulanzien
• 60,2 % unter langwirksamen Nichtstimulanzien

Eine Auswertung an 60.010 Betroffenen in den USA, von denen 58,4 % unter 18 Jahre alt waren und 78,4 % zu Beginn ein Stimulans erhielten, fand allgemein niedrige Ergänzungsraten. Betroffene unter einem langwirksamen Medikament ergänzten seltener durch ein Medikament anderer Wirkdauer als jene unter mittellang oder kurz wirkenden (p < 0,0001). Ein Wirkstoffwechsel kam häufiger vor als eine Ergänzung. Wechsel und Ergänzung waren unter Nichtstimulanzien häufiger als unter Stimulanzien. Zwischen langwirksamen Amfetaminmedikamenten und langwirksamem Methylphenidat unterschieden sich die Ergänzungsraten nicht bedeutsam.²⁵
Eine ausreichende Wirkdauer verringert damit den Kombinationsbedarf.

2.1. Kombination von MPH-Präparaten untereinander¶

Die Praxis zeigt, dass es problemlos möglich ist, verschiedene Methylphenidat-Präparate, insbesondere retardierte und unretardierte, zu kombinieren.(E 4)²⁶Dies deckt sich mit unserer Erfahrung.
Unretardiertes MPH hat seine besondere Bedeutung in der Austarierung der Wirkdauer und der Anpassung an besondere Belastungssituationen. Unretardiertes MPH kann die Wirkdauer am Nachmittag oder frühen Abend verlängern oder morgens die Zeit bis zum Eintritt der angemessenen Wirkintensität des Retardpräparates überbrücken. Eine europäische Behandlungsleitlinie beschreibt, dass manchen Kindern, die ein Retardpräparat einnehmen, eine zusätzliche Gabe von unretardiertem MPH helfen kann, beginnend mit 5 mg, entweder morgens, um den Tagesbeginn abzudecken, oder abends, um ein unruhiges Nachlassen der Wirkung zu verhindern, das sich als störendes Verhalten oder als Einschlafstörung zeigen kann.(E 1a)²⁷ Dieselbe Leitlinie weist darauf hin, dass andernfalls eine ausreichende Morgenwirkung von Concerta (OROS) mit einer höheren Methylphenidat-Belastung danach erkauft werden müsse. Eine Kombination von Concerta mit einer morgendlichen Gabe von unretardiertem MPH vermeidet dies.

Ob bei Erwachsenen eine Zusatzgabe von unretardiertem MPH sinnvoll ist oder eine Gabe von Atomoxetin sinnvoller ist, hängt davon ab, wann die Symptome wiederkehren und wie das jeweilige Präparat im Körper an- und abflutet.(E 1a)²⁷

Ähnlich empfiehlt die britische NICE-Leitlinie bei Schlafstörungen unter Stimulanzien, deren Ursache zu klären und bei Reboundproblemen (abruptes Nachlassen der Wirkung mit gesteigerter Unruhe) abends kleine Dosen kurzwirksamer Stimulanzien hinzuzugeben.(E 4)²⁹

In einer Praxiserhebung erhielten bis zu 40 % der in einem ADHS-Behandlungsprogramm betreuten Erwachsenen Kombinationen aus kurz- und langwirksamen Stimulanzien, um die Wirkdauer der langwirksamen zu verlängern.(E 4)³⁰

Vereinzelt berichten (erfahrene) Betroffene, dass sie mit 2 unterschiedlichen Halbtages-MPH-Retardpräparaten am Morgen und am frühen Nachmittag besser zurechtkommen als mit einer nochmaligen Einnahme desselben Retardpräparates. Diese Betroffenen verwenden oft zudem unretardiertes MPH zur Verlängerung der Tagesabdeckung.
Es muss erwähnt werden, dass die Feinabstimmung derartiger Kombinationen meist maßgeblich durch den Betroffenen selbst erfolgt, und voraussetzt, dass der betreuende Arzt bei diesem das erforderliche Verantwortungsbewusstsein erkennt, um diesen bei der adäquaten Medikationsanpassung zu begleiten. Bei Kindern dürfte dies nur schwer möglich sein, insbesondere wenn bereits eine verteilte Medikamenteneinnahme über den Tag Schwierigkeiten bereitet.

2.2. Amfetaminmedikamente untereinander¶

Die Kombination verschiedener Amfetaminmedikamente dient meist nicht der Verbesserung der Symptomatik oder der Verringerung der Nebenwirkungen, sondern der besseren Tagesabdeckung.

Einige Betroffene berichten von guten Erfahrungen mit einer Kombination von Attentin (unretardiertes D-Amfetamin) und verzögert freigesetztem Amfetamin (Lisdexamfetamin). Während LDX das an Lysin gebundene Amfetamin nur sehr langsam freisetzt, was bis zum vollen Wirkeintritt bis zu 2 Stunden dauern kann, wird von Attentin ein spürbares Einsetzen der Wirkung bereits nach rund 15 Minuten berichtet, was unretardiertem MPH entspricht.

Während in unseren Umfragen (n = 1.327) Lisdexamfetamin bei der Mehrheit der Betroffenen (57,3 %) ab der Einnahme maximal 7 Stunden lang wirkt (mehr hierzu unter Erfahrungswerte der Wirkdauer einer Einzeldosis Lisdexamfetamin und nur 11 % eine Wirkung von 12 Stunden und mehr erreichten (Herstellerangabe: 13 Stunden bei Kindern, 14 Stunden bei Erwachsenen), wird von Attentin eine Wirkzeit von rund 5 Stunden berichtet.

Manche Betroffene machen gute Erfahrungen mit einer morgendlichen Einnahme einer geringen Dosis Attentin und einer zeitgleichen oder um einige Stunden versetzten Einnahme von Lisdexamfetamin.(E 4)³¹ Andere berichten, dass ihnen eine Attentin-Einnahme am Nachmittag oder frühen Abend hilft, einen langen Tag durchzustehen. In aller Regel wird die LDX-Dosis nach einer vorhergegangenen Attentin-Gabe etwas verringert.
Daneben berichten etliche Betroffene, dass sie mit zwei geringeren, über den Tag verteilten LDX-Dosen am besten klarkommen.

Während etliche Betroffene von Elvanse eine verbesserte Abendmüdigkeit und damit verbessertes Einschlafverhalten berichten, sollte bei einer Verschlechterung des Einschlafens, die sich auch nach einigen Wochen nicht legt, über eine Veränderung der Einnahmezeiten nachgedacht werden, um ein früheres Ende der Wirkzeit zu erreichen.

2.3. Amfetaminmedikamente und Methylphenidat¶

Viele Betroffene berichten, in Abstimmung mit ihrem Arzt Amfetaminmedikamente und (insbesondere unretardiertes) MPH zeitversetzt am selben Tag zu nehmen. Systematische Untersuchungen zu dieser Kombination gibt es kaum. Uns sind aus Erfahrungsberichten keine negativen Verläufe bekannt, was jedoch kein Wirksamkeits- oder Sicherheitsnachweis ist.

Auch hier liegt die größte Bedeutung von (unretardiertem) MPH in der zeitversetzten Ergänzung der Wirkdauer des langwirksamen Amfetaminmedikaments (Lisdexamfetamin als Prodrug) frühmorgens oder am Abend.

In den (eher seltenen) Fällen, bei denen MPH oder AMP allein bis zu den jeweils üblicherweise vertretbaren Tagesdosen keine ausreichende Wirkung hat, ist auch eine parallele Gabe von MPH und AMP möglich.
Auf Gruppenebene sind Amfetaminmedikamente bei Erwachsenen wirksamer als Methylphenidat. In Crossover-Studien sprachen rund 41 % der Teilnehmer auf Amfetamine und Methylphenidat gleich gut an, 28 % besser auf Amfetaminmedikamente und 16 % besser auf MPH. Die übrigen 15 % sprachen auf keines der beiden Mittel an. Welches Medikament individuell das passendste ist, muss durch Ausprobieren ermittelt werden. Die Erkenntnisse der Neurobiologie der ADHS reichen für eine begründete Vorauswahl noch nicht aus.(E 4)²⁹

Daneben gibt es etliche weitere Medikamente, die die Wirkung von Stimulanzien bei ADHS unterstützen können.

3. Guanfacin/Clonidin und Stimulanzien¶

Guanfacin und Clonidin sind α₂-Adrenozeptor-Agonisten.

(E 4): In den USA sind Guanfacin retard (Intuniv) und Clonidin retard (Kapvay) für Kinder und Jugendliche von 6 bis 17 Jahren ausdrücklich sowohl als Monotherapie als auch als Zusatztherapie zu Stimulanzien zugelassen.(E 4)³²(E 4)³³(E 4)³⁴(E 4)³⁵
In Deutschland und der EU ist Intuniv demgegenüber nur für Kinder und Jugendliche von 6 bis 17 Jahren zugelassen, für die Stimulanzien nicht infrage kommen, nicht vertragen werden oder sich als unwirksam erwiesen haben. Eine ausdrückliche Zulassung als Kombinationsmedikation besteht dort nicht. Bei Kindern, die auf Stimulanzien allein nur unzureichend ansprechen, verbessert eine zusätzliche Gabe von Guanfacin die Symptomatik im Vergleich zum Stimulans allein.(E 4)¹¹

Alpha-2-Agonisten werden bei ADHS überwiegend in Kombination (mit Stimulanzien) gegeben. Bei Erwachsenen lag der Kombinationsanteil in den Fortführungsmonaten bei Alpha-2-Agonisten bei 53,0 %, bei Bupropion bei 36,9 %, bei mittellang wirksamen Stimulanzien bei 27,4 %, bei kurzwirksamen bei 23,1 %, bei langwirksamen bei 21,0 % und bei Atomoxetin bei 19,7 %. ³⁶Erfasst wurden 18.609 Betroffene. Eine höhere Wahrscheinlichkeit einer Kombination bestand unter langwirksamen Stimulanzien bei einem Alter ab 25 Jahren, bei Behandlung durch einen Psychiater und bei begleitender Depression. Bei Erwachsenen wurden unter Alpha-2-Agonisten nur 1.916 Behandlungsmonate erfasst gegenüber 40.949 unter langwirksamen Stimulanzien³⁶, was primär an der fehlenden Zulassung von Alpha-2-Agonisten für Erwachsene mit SDHS liegen dürfte.

3.1. Zusatznutzen von Alpha-2-Agonisten (Guanfacin, Clonidin) zu Stimulanzien (bis 0,40)¶

Eine Gesamtbetrachtung von Alpha-2-Agonisten vermengt die bessere Wirkung von Guanfacin mit der weniger guten Wirkung von Clonidin. Bei Clonidin muss zwischen Clonidin unretardiert (älter) und Clonidin retardiert (jünger) unterschieden werden.

Metastudien

Zusätzliche Effektstärke einer zusätzlichen Einnahme von Alpha-2-Agonisten (Guanfacin, Clonidin) neben Stimulanzien bei Kindern und Jugendlichen auf die ADHS-Symptome

• 0,36 gepoolte Zusatzeffektstärke gegenüber Stimulanzien alleine (SMD −0,36; 95-%-Konfidenzintervall −0,52 bis −0,19; k = 5 Studien, N = 724; niedrige Evidenz) systematischer Review mit Metaanalyse der US-Behörde AHRQ ermittelte für eine zusätzliche Einnahme von Alpha-2-Agonisten (Guanfacin, Clonidin) neben Stimulanzien bei Kindern und Jugendlichen als Effektstärken auf die ADHS-Symptome insgesamt:(Metastudie, E 1a)³⁷
  • 0,64 und 0,34 für Guanfacin XR (2 Studien, beide statistisch signifikant)
  • 0,34, 0,30 und 0,16 für Clonidin (3 Studien, nur eine statistisch signifikant)
• 0,36 (Metastudie, k = 3, N = 726, p < 0,0001)(E 1a)³⁸
  • Alpha-2-Agonisten als Komedikation zu Stimulanzien. Bei zusätzlicher Gabe zu Stimulanzien waren die Abbruchraten mit Placebo vergleichbar, Schläfrigkeit trat jedoch häufiger auf (bei jedem zehnten Behandelten zusätzlich). Blutdrucksenkende sowie pulsverlangsamende Wirkungen waren unter Clonidin retard und Guanfacin retard stärker ausgeprägt.
• 0,40 (Metastudie, k = 37 Studien + 19 RCT; E 4)³⁹
  • bei Teilrespondern (SMD 0,40 für die verbliebenen ADHS-Symptome).
  • Kombination war durchgängig wirksamer als ein Alpha-2-Agonist allein, aber nicht immer wirksamer als ein Stimulans allein
  • Zusatznutzen war in der Regel kleiner als die Wirkung des Erstmedikaments
  • Kombination war häufiger mit verlangsamtem Herzschlag, Sedierung, Schläfrigkeit und niedrigem Blutdruck verbunden. Nebenwirkungen können unter einer Kombinationsbehandlung stärker ausfallen. Die Beobachtungsdauer der ausgewerteten Studien ließ keine Aussage über langfristige Nebenwirkungen zu.

3.2. Zusatznutzen von Guanfacin zu Stimulanzien (bis 0,64)¶

Studien

0,64 und 0,34 für Guanfacin XR (2 Studien, beide statistisch signifikant) (Metastudie, E 1a)³⁷

(E 1b): Eine große randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie über 9 Wochen an 461 Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahren, die auf ein langwirksames Stimulans allein nur teilweise ansprachen, prüfte eine zusätzliche Gabe von Guanfacin retard (bis 4 mg/Tag) morgens oder abends. Beide Guanfacin-Gruppen verbesserten sich auf der ADHS-Bewertungsskala ADHS-RS-IV deutlicher als die Gruppe mit Stimulans plus Placebo. Schwerwiegende behandlungsbedingte Nebenwirkungen traten nicht auf. Leichte bis mittelschwere Nebenwirkungen traten jedoch häufiger auf als unter Stimulans plus Placebo, insbesondere Somnolenz, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Schwindel und Bauchschmerzen. 3 % der Guanfacin-Patienten brachen deswegen die Behandlung ab gegenüber 1 % unter Placebo. Offenbar behandeln mehrere Veröffentlichungen dieselbe Studie.(E 1b)⁴⁰(E 1b)⁴¹(E 1b)⁴²
Eine dieser Auswertungen derselben Studie zeigte, dass die zusätzliche Guanfacin-Gabe (unabhängig davon, ob sie morgens oder abends erfolgte) auch das Funktionsniveau am frühen Morgen nach Elternurteil verbesserte (jeweils p < 0,01). Die meisten Nebenwirkungen waren leicht oder mittelschwer.(E 1b)⁴²

Die bei Kombination mit Stimulanzien zusätzliche Wirkung von Guanfacin lag bei:(E 1b)⁴⁰

• 0,38 SMD (Guanfacin morgens) + Stimulanz
• 0,45 SMD (Guanfacin abends) + Stimulans

Eine Symptomreduzierung um mindestens 40 % erreichten von den Kindern und Jugendlichen: (E 1b)⁴¹

• 69,8 % unter Guanfacin morgens + Stimulans
• 70,3 % unter Guanfacin abends + Stimulans
• 57,9 % unter Placebo + Stimulans

Eine Reduzierung um mindestens 50 % erreichten von den Kindern und Jugendlichen: (E 1b)⁴¹

• 63,1 % unter Guanfacin morgens + Stimulans
• 64,9 % unter Guanfacin abends + Stimulans
• 43,4 % unter Placebo + Stimulans

Eine symptomatische Remission (ADHS-RS-IV-Gesamtwert von höchstens 18 Punkten) erreichten: (E 1b)⁴¹

• 61,1 % unter Guanfacin morgens + Stimulans
• 62,2 % unter Guanfacin abends + Stimulans
• 46,1 % unter Placebo + Stimulans

 

Eine offene Studie ohne Kontrollgruppe an n = 75 Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahren, die seit mindestens einem Monat mit Methylphenidat oder Amfetamin alleine unzureichend eingestellt waren, ergänzte über 9 Wochen Guanfacin retard in ansteigender Dosis (1 bis 4 mg pro Tag, im Mittel 3,1 mg). 63 der 75 Teilnehmer (84,0 %) schlossen die Studie ab. Der ADHS-RS-IV-Gesamtwert sank im Mittel um 16,1 Punkte, das entspricht einer Verringerung um 56,0 % (p < 0,0001). Bei MPH-Vorbehandlung war die Verbesserung mit 17,8 Punkten größer als bei Amfetamin-Vorbehandlung mit 13,8 Punkten. Nach ärztlichem Gesamturteil besserten sich 73,0 % der Teilnehmer, nach Elternurteil 84,1 %. Häufigste behandlungsbedingte Nebenwirkungen waren Oberbauchschmerzen (25,3 %), Müdigkeit (24,0 %), Reizbarkeit (22,7 %), Kopfschmerzen (20,0 %) und Schläfrigkeit (18,7 %). Die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis mittelschwer. Die Autoren bewerteten die Kombination als insgesamt sicher.(E 4)⁴³

Kinder und Jugendliche, die ihr Stimulans zuvor unregelmäßig einnahmen, nahmen es nach einer zusätzlichen Gabe von Guanfacin retard zuverlässiger ein. Der Wert für die Verfügbarkeit der Medikation stieg von 0,68 auf 0,87. Ausgewertet wurden allerdings nur die 165 Patienten mit den schlechtesten Ausgangswerten. Bei solchen Auswahlen ist eine Verbesserung schon aus statistischen Gründen zu erwarten. Unter den 1.209 zuvor therapietreuen Patienten sank der Wert dagegen leicht von 0,95 auf 0,92.(Auswertung von Abrechnungsdaten, E 3)⁴⁴

Unter 50 Kindern von 6 bis 12 Jahren mit ADHS, die bereits ein Stimulans erhielten, fand sich durch eine zusätzliche Gabe von Guanfacin retard eine Verbesserung der Exekutivfunktionen (Elternfragebogen BRIEF-P, p = 0,04), der ADHS-Symptomatik (ADHS-RS-IV, p < 0,001) und des klinischen Gesamteindrucks (p = 0,0007 bzw. p = 0,003). Schwere Nebenwirkungen traten nicht auf, kein Proband brach die Behandlung unter Guanfacin wegen Nebenwirkungen ab. Einzelne Nebenwirkungen waren jedoch deutlich häufiger als unter Placebo, insbesondere Müdigkeit (23 % gegenüber 2 %), Bauchschmerzen (30 % gegenüber 10 %) und Stimmungsschwankungen (13 % gegenüber 2 %). Interessanterweise trat Schläfrigkeit hier nur bei 11 % auf, während sie in Studien mit Guanfacin als Monotherapie bei rund 44 % berichtet wurde. Die Autoren führen das auf das Zusammenspiel von Stimulans und Guanfacin zurück. (Doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie, E 1b)⁴⁵

Eine randomisierte, doppelblinde Vergleichsstudie über 8 Wochen an 207 Kindern von 7 bis 14 Jahren verglich eine Monotherapie mit d-MPH retard (5 bis 20 mg/Tag) oder Guanfacin unretardiert (1 bis 3 mg/Tag) mit der Kombination beider. Sie fand einen zwar kleinen, aber konsistenten Vorteil der Kombinationstherapie in Bezug auf die Reduzierung der unaufmerksamen Subskalenwerte von ADHS-RS-IV sowie eine größere Ansprechrate (Response) als bei Monotherapie. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten in keinem der drei Studienarme auf. Sedierung, Somnolenz, Lethargie und Müdigkeit waren bei Monotherapie mit Guanfacin wie bei Kombinationstherapie stärker. Alle Behandlungen wurden gut vertragen. Als Response (Urteil des Arztes: „sehr viel“ oder „viel“ gebessert) ergaben sich:(E 1b)⁴⁶

• Guanfacin allein: 69 %
• d-Methylphenidat allein: 81 %
• Kombination aus d-Methylphenidat und Guanfacin: 91 %

Bei strengerem Maßstab (Arzturteil und zusätzlich ADHS-RS-IV-Punktwert am Studienende) sinken die Werte auf 63 % (Guanfacin), 62 % (d-Methylphenidat) und 75 % (Kombination).(E 1b)⁴⁶

Eine Folgeauswertung derselben Studie fand, dass stärker ausgeprägte Hyperaktivität und Impulsivität sowie oppositionelles Verhalten und zugleich geringere Ängstlichkeit in allen drei Behandlungsgruppen eine stärkere Besserung vorhersagten.(E 1b)²

Eine Auswertung derselben Studie an 182 Kindern von 7 bis 14 Jahren untersuchte vier kognitive Bereiche: Arbeitsgedächtnis, Handlungshemmung, Reaktionszeit und Schwankung der Reaktionszeit. Unterschiede zwischen den Behandlungen zeigten sich nur beim Arbeitsgedächtnis. Die kombinierte Behandlung mit d-MPH und Guanfacin verbesserte das Arbeitsgedächtnis stärker als Guanfacin allein, war jedoch d-MPH allein nicht überlegen. Das zu Beginn gemessene Arbeitsgedächtnisdefizit der ADHS-Gruppe gegenüber einer nicht betroffenen Vergleichsgruppe (SMD - 0,53) wurde durch keine der Behandlungen vollständig ausgeglichen.(E 1b)⁴⁷

In derselben Studiengruppe wurden die Kreislaufwirkungen gesondert ausgewertet: Guanfacin allein senkte Herzfrequenz sowie systolischen und diastolischen Blutdruck, d-MPH allein erhöhte Herzfrequenz, beide Blutdruckwerte und die QTc-Zeit. Die Kombination erhöhte lediglich den diastolischen Blutdruck und veränderte Herzfrequenz, systolischen Blutdruck und QTc-Zeit nicht. Die Kombination hatte damit insgesamt geringere Kreislaufwirkungen als die Monotherapie mit d-MPH.(E 1b)⁴⁸

Eine Monocenter-RCT untersuchte 26 Erwachsene von 19 bis 62 Jahren mit ADHS, die auf ein Stimulans allein unbefriedigend ansprachen. Sie erhielten zusätzlich über 10 Wochen entweder Guanfacin retard in individuell angepasster Dosis von 1 bis 6 mg oder Placebo. Beide Gruppen verbesserten sich deutlich. Die Guanfacin-Gruppe war der Placebo-Gruppe jedoch weder in der Wirksamkeit noch in der Verträglichkeit überlegen. Erhöhte Nebenwirkungen fanden sich nicht.(E 1b)⁴⁹ Für Erwachsene ist die Datenlage zur augmentierenden Gabe von Guanfacin damit deutlich schwächer als für Kinder und Jugendliche. Guanfacin ist für Erwachsene weder in Deutschland noch in den USA zugelassen. (E 1b): Zwei Wechselwirkungsstudien an gesunden Erwachsenen fanden, dass sich die Blutspiegel bei gleichzeitiger Einnahme von Guanfacin retard mit Lisdexamfetamin (Elvanse) beziehungsweise mit retardiertem MPH nicht klinisch bedeutsam verändern und dass die Kombination keine neuartigen Nebenwirkungen hervorruft.(E 1b)⁵⁰(E 1b)⁵¹ In der LDX-Studie musste ein Teilnehmer die Studie abbrechen, weil er die Kombination nicht vertrug. In der Methylphenidat-Studie hatten 16 der 38 Teilnehmer (42,1 %) mindestens eine Nebenwirkung, am häufigsten Kopfschmerzen und Schwindel. Bei zwei Teilnehmern traten zwei Stunden nach der gemeinsamen Einnahme auffällige EKG-Befunde auf, die leicht ausgeprägt waren und noch am selben Tag verschwanden. Auffällig war zugleich, dass sich die Wirkungen auf Puls und Blutdruck bei gleichzeitiger Gabe teilweise gegenseitig aufhoben, derselbe Befund wie in der oben genannten Untersuchung an Kindern.(E 1b)⁵¹

Eine kleine japanische retrospektive Auswertung von Behandlungsverläufen deutet darauf hin, dass eine gleichzeitige Gabe von Methylphenidat oder Atomoxetin das Risiko verringern kann, Guanfacin wegen Schläfrigkeit wieder abzusetzen.(E 3)⁵² Dieselbe Auswertung zeigt zugleich, wie häufig Schläfrigkeit überhaupt zum Abbruch führt: 44 % der innerhalb von 70 Tagen erfolgenden Abbrüche beruhten auf Schläfrigkeit, gegenüber 8,3 % bei späteren Abbrüchen (p = 0,008). Bei Patienten ohne begleitendes ADHS-Medikament lag der Unterschied bei 55,0 % gegenüber 7,1 % (p = 0,009). Bei begleitender Gabe eines weiteren ADHS-Medikaments zeigte sich kein Unterschied.(E 3)⁵²

Als Einzelbehandlung erreichte retardiertes Guanfacin bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahren 0,43 bis 0,62⁵³, bei Jugendlichen von 13 bis 17 Jahren 0,52.⁵⁴
Als Zusatzbehandlung neben einem Stimulans erreichte es zusätzliche 0,377 bei Gabe am Morgen und zusätzliche 0,447 bei Gabe am Abend.⁵⁵ Diese Werte stellen Verbesserungen über die bei den Betroffenen unzureichenden Wirkungen mit Stimulanzien allein hinaus dar.
Die Zusatzwirkung liegt damit zwischen 60 und 100 % der Wirkung als Einzelbehandlung.
Bei Erwachsenen erreichen Stimulanzien als Einzelbehandlung 0,64, Atomoxetin 0,36 bis 0,38.⁵⁶

Bei ADHS mit Tic-Störung verringerte die Kombination aus Clonidin und Methylphenidat die ADHS-Symptomatik stärker als jede Einzelbehandlung. Die Behandlungswirkung betrug für die Clonidin-Zuordnung 3,2 Punkte (95-%-KI 1,2 bis 5,2; p = 0,002) und für die Methylphenidat-Zuordnung ebenfalls 3,2 Punkte (95-%-KI 1,1 bis 5,2; p = 0,003). Gegenüber Placebo erreichten Clonidin und Methylphenidat je für sich nur p = 0,02, die Kombination dagegen p < 0,0001. Eine Wechselwirkung zwischen beiden Wirkstoffen bestand nicht.
Auch die Tic-Schwere verringerte sich unter der Kombination am stärksten. Eine Tic-Verschlechterung trat unter Methylphenidat nicht häufiger auf als unter Placebo.⁵⁷ Der Befund deckt sich mit der CAT-Studie, die auf der Symptomskala ebenfalls keine Wechselwirkung fand. 64 bis 81 % der Betroffenen hatten das vorwiegend unaufmerksame Erscheinungsbild, 19 bis 33 % das gemischte. Die Ergebnisse betreffen damit überwiegend das unaufmerksame Erscheinungsbild.

Bei unzureichendem Ansprechen auf Stimulanzien erreichte retardiertes Guanfacin als Zusatzbehandlung an 461 Betroffenen von 6 bis 17 Jahren über neun Wochen, jeweils Guanfacin morgens und abends gegenüber Placebo mit Stimulans, folgende Quoten. Ansprechen bei mindestens 40 % Symptomverringerung 69,8 % und 70,3 % gegenüber 57,9 % (p = 0,032 und p = 0,026), bei mindestens 50 % Verringerung 63,1 % und 64,9 % gegenüber 43,4 % (jeweils p < 0,001), symptomatische Remission bei höchstens 18 Punkten 61,1 % und 62,2 % gegenüber 46,1 % (p = 0,010 und p = 0,005). Häufigste Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (21,2 %) und Schläfrigkeit (13,6 %).⁵⁸
Damit profitiert etwa jeder sechste bis achte Betroffene zusätzlich. Die Placeboquoten waren hoch. Auch unter Placebo mit Stimulans sprachen 57,9 % an und 46,1 % remittierten. Der Zusatznutzen betrug 12 bis 20 Prozentpunkte.

Guanfacin trug bei Kombination mit Stimulanzien nicht zur kognitiven Verbesserung bei. Von vier geprüften kognitiven Bereichen zeigte nur das Arbeitsgedächtnis eine bedeutsame Behandlungswirkung. Der Rückstand gegenüber einer nichtklinischen Vergleichsgruppe betrug zu Beginn 0,53 Standardabweichungen und sank unter der Kombination auf 0,25 und unter Dexmethylphenidat allein auf 0,30, ohne Unterschied zwischen beiden. Unter Guanfacin allein blieb er bei 0,53 und war in Woche 4 geringfügig, nicht bedeutsam schlechter. Der kognitive Gewinn der Kombination stammt damit vollständig aus dem Stimulansanteil.⁵⁹ Reaktionszeit und deren Schwankung verbesserten sich über die Zeit in allen Gruppen unabhängig von der Behandlung. Unkontrollierte Vorher-Nachher-Vergleiche kognitiver Maße sind daher wenig aussagekräftig.

3.3. Zusatznutzen von Clonidin zu Stimulanzien¶

0,34, 0,30 und 0,16 für Clonidin (3 Studien, nur eine statistisch signifikant) (Metastudie, E 1a)³⁷

0,34 für Clonidin XR. In der Zulassungsstudie des retardierten Clonidins als Zusatzbehandlung neben Stimulanzien fand sich eine Effektstärke von 0,34 für die Kombination aus Clonidin-Extended-Release und Stimulanzien im Vergleich zu Stimulanzien plus Placebo, gemessen am Gesamtwert der ADHD-Rating-Scale IV (ADHD-RS-IV) von der Baseline bis zur Woche 5. Die Prüfenden passten die Stimulanziendosis nach Wirksamkeit und Verträglichkeit an. Die Auswertung erfolgte getrennt für Methylphenidat und Amfetamin als Begleitmedikation. Nach Woche 5 wurde das Clonidin um 0,1 mg wöchentlich bis auf 0,1 mg täglich verringert.⁶¹

Laut einem Übersichtsartikel zu Clonidin als Zusatzoption zu Stimulanzien bei ADHS sprechen bis zu 30 % der Kinder und Jugendlichen auf Stimulanzien nicht ausreichend an. Bei ihnen kann die zusätzliche Gabe eines α2-Adrenozeptor-Agonisten die Symptomatik weiter verringern. Die beiden Wirkstoffgruppen ergänzen sich dabei möglicherweise, indem sie gemeinsam die Steuerungsfunktion des Stirnhirns verbessern. Die älteren Untersuchungen wurden noch mit unretardiertem Clonidin durchgeführt, das mehrmals täglich eingenommen werden muss und rascher hohe Blutspiegel erreicht als das neuere Retardpräparat.(E 4)⁶² Gleichwohl dürfte heute Guanfacin zu bevorzugen sein: Guanfacin wirkt deutlich selektiver am α2A-Rezeptor, während Clonidin zusätzlich die Rezeptoren α2B und α2C anspricht, was die stärkere Dämpfung und die ausgeprägtere Blutdrucksenkung unter Clonidin erklärt.
Anmerkung ADxS: Werden MPH und AMP nacheinander getestet, bleiben nur knapp 10 % Nonresponder übrig.

In einem RCT über 5 Wochen besserte sich unter Clonidin retard plus Stimulans der ADHS-RS-IV-Gesamtwert stärker als unter Placebo plus Stimulans (95-%-Konfidenzintervall −7,83 bis −1,13; p = 0,009), ebenso die Teilbereiche Hyperaktivität (p = 0,014) und Unaufmerksamkeit (p = 0,017) sowie der klinische Gesamteindruck (p = 0,021 und p = 0,006) und das Elternurteil (p = 0,001). Nebenwirkungen und Kreislaufveränderungen waren überwiegend leicht.(E 1b)⁶³ Dies ist eine der 5 Studien, die in die AHRQ-Metaanalyse (E 1a)³⁷ eingegangen sein dürften.

In einem Einzelfall wurde berichtet, dass augmentierend gegebenes Clonidin ein durch MPH induziertes nächtliches Zähneknirschen beseitigen konnte.(E 4)⁶⁴ Eine Betroffene berichtete uns, dass Clonidin ihre Muskelverspannungen linderte.
Es wäre interessant, ob Guanfacin/Clonidin in der Lage sein könnten, auch bei Stimulanzien zuweilen als Nebenwirkungen auftretende Spannungsabbauhandlungen (Nägelkauen, Lippenkauen) zu verringern. Ein Einzelfallbericht ist hierfür kein ausreichendes Indiz.

3.4. Guanfacin / Clonidin in Kombination mit Stimulanzien bei ADHS mit Komorbidität¶

Bei ADHS-Betroffenen mit ausgeprägter oppositioneller Symptomatik, hier 60,2 % der 455 Ausgewerteten, betrug die (zusätzlich zu Stimulanzien gegebene) mittlere günstigste Guanfacindosis 3,3 mg täglich (SD 0,95). ⁶⁵ Guanfacin als Einzelbehandlung erreichte auf derselben oppositionellen Skala 0,59 und beim ADHS-Gesamtwert 0,92.

3.5. Nebenwirkungen durch Kombination von Guanfacin/Clonidin mit Stimulanzien¶

(E 1b): Wechselwirkungsstudien zeigten, dass die gleichzeitige Gabe von Guanfacin retard mit langwirksamem Methylphenidat oder mit Lisdexamfetamin die Blutspiegel nicht klinisch bedeutsam verändert.(E 1b)⁵⁰(E 1b)⁵¹ Häufigste Nebenwirkungen der Kombination waren Kopfschmerzen (21,2 %) und Schläfrigkeit (13,6 %).(E 1b)⁴¹

Bei ADHS-Betroffenen mit ausgeprägter oppositioneller Symptomatik, hier 60,2 % der 455 Ausgewerteten, traten Nebenwirkungen auf bei: ⁶⁵

• 77,9 % unter Guanfacin morgens
  • häufiger Schwindel (11,6 % gegenüber 3,2 %) und Müdigkeit (15,1 % gegenüber 8,6 %) als bei Abendgabe
• 74,2 % unter Guanfacin abends
  • häufiger Einschlafstörung (12,9 % gegenüber 4,7 %) als bei Morgengabe
• 66,3 % unter Placebo mit Stimulans auf.
• Kopfschmerzen (19,8 % und 19,4 % gegenüber 12,6 %) und Schläfrigkeit (11,6 % und 11,8 % gegenüber 5,3 %) traten unter beiden häufiger auf als unter Placebo.⁶⁵

Guanfacin und Methylphenidat veränderten ihre Pharmakokinetik gegenseitig nicht. Auf Puls und Blutdruck wirken sie einander entgegen, verglichen mit den Wirkungen jeder Behandlung allein. Bei zwei Teilnehmenden traten zwei Stunden nach gemeinsamer Gabe beschwerdefreie zusätzliche Vorhofschläge und ein wandernder Vorhofschrittmacher auf, beide leicht und am selben Tag rückläufig, eingestuft als nicht klinisch bedeutsam. Klinisch bedeutsame Veränderungen von EKG, Laborwerten oder körperlichem Untersuchungsbefund traten nicht auf.⁶⁶ Geprüft wurde nur eine Einzeldosis. Ob der gegenseitige Ausgleich bei längerer Behandlung fortbesteht, ist unbekannt. Die Studie war nicht darauf ausgelegt, die Herz-Kreislauf-Wirkungen belastbar zu beurteilen.

Guanfacin, d-Methylphenidat und deren Kombination zeigten jeweils ein eigenes Wirkmuster auf die Hirnaktivität im Ruhe-EEG.(E 1b)⁶⁷ Das ist nicht negativ, sondern zeigt nur die unterschiedliche Wirkung.

Die gesonderte EKG-Auswertung der CAT-Studie an 122 Kindern, verteilt auf Clonidin (31), Methylphenidat (29), beides (32) und Placebo (30), ergab unter Clonidin häufiger eine verlangsamte Herzfrequenz (17,5 % gegenüber 3,4 %; p = 0,02). Weitere Gruppenunterschiede bei EKG-Befunden und anderen Herz-Kreislauf-Zielgrößen fanden sich nicht, ebenso keine Anhaltspunkte für Wechselwirkungen zwischen Clonidin und Methylphenidat.
Mittelschwere oder schwere Nebenwirkungen traten unter Clonidin häufiger auf (79,4 % gegenüber 49,2 %; p = 0,0006), führten aber nicht häufiger zum Studienabbruch. Die häufige Schläfrigkeit bildete sich im Allgemeinen nach 6 bis 8 Wochen zurück. Die Dosen reichten bis 0,6 mg Clonidin und 60 mg Methylphenidat täglich.⁶⁸ Die anfängliche Schläfrigkeit ist vorübergehend und kein Anlass zum vorzeitigen Absetzen. Verordnende sollten auf eine verlangsamte Herzfrequenz achten. Die verlangsamte Herzfrequenz unter Clonidin erklärt, warum der Alpha-2-Agonist die Pulswirkung des Stimulans ausgleichen kann.

Bis zu 30 % der ADHS-Betroffenen sprechen auf Stimulanzien unzureichend an. Bei diesen kann die Hinzunahme eines Alpha-2-Agonisten die ADHS-Symptomatik weiter verbessern, möglicherweise über die Steuerung der Stirnhirnfunktion in zusammenwirkender Weise mit den Stimulanzien. Frühe Studien verwendeten unretardiertes Clonidin, das mehrere Tagesdosen erfordert und schneller eine höhere Höchstkonzentration erreicht als retardiertes Clonidin. Diese Unterschiede könnten für die Unterschiede in Wirksamkeit und Verträglichkeit zwischen beiden Zubereitungen verantwortlich sein.⁶⁹

4. Atomoxetin in Kombination mit anderen ADHS-Medikamenten¶

4.1. Atomoxetin und Stimulanzien¶

Nach unserer Beobachtung ist eine Kombination von Atomoxetin und Stimulanzien eine geeignete Methode zur Behandlung von ADHS. Sie verbindet die Vorteile von Atomoxetin (ganztägige Wirkung, insbesondere auf die Symptome der emotionalen Dysregulation) und von Stimulanzien (erhöhter Antrieb tagsüber).

In Deutschland gibt es keine Zulassung für eine Kombinationsmedikation von Atomoxetin mit anderen ADHS-Medikamenten.

In den USA fand eine Datenanalyse(E 3)⁴ eine solche Kombination bei

• 36,1 % der Atomoxetin-Behandlungsmonate Medicaid-versicherter Betroffener (alle Altersgruppen)
• 22,2 % der Atomoxetin-Behandlungsmonate privat versicherter Betroffener von 6 bis 17 Jahren
• 9,8 % der Atomoxetin-Behandlungsmonate privat versicherter Betroffener ab 18 Jahren

Die Kombinationshäufigkeit nahm mit dem Alter deutlich ab. Im Vergleich zu den 6- bis 12-Jährigen lag das bereinigte Chancenverhältnis bei den über 45-Jährigen bei 0,40. Mädchen und Frauen erhielten seltener eine Kombination als Jungen und Männer (0,74). Deutlich häufiger kombiniert wurde bei ADHS mit Hyperaktivität (1,81) und bei begleitenden Tics oder Tourette-Syndrom (2,33).(E 3)⁴

(E 3): Reviews und neuere Studien berichten, dass eine kombinierte Gabe von Atomoxetin und Stimulanzien in der Regel gut verträglich ist und wirksam sein kann.(E 4)⁷⁰(E 3)⁷¹(E 4)¹¹ Dies gilt auch in einer Medikamentenwechselphase, wobei dann Blutdruck und Puls kontrolliert werden sollten.(E 4)⁷² Für die Umstellung selbst empfiehlt sich ein überlappendes Vorgehen mit langsamer Aufdosierung in Teildosen, weil das die Nebenwirkungen der ersten Wochen abmildert. Atomoxetin könne anschließend abrupt abgesetzt werden, ohne dass Rebound- oder Absetzerscheinungen zu erwarten seien. Vor einer Bewertung von Wirksamkeit und Verträglichkeit sollten mindestens 6 bis 8 Wochen abgewartet werden.(E 4)⁷² Anmerkung ADxS: Wir haben bessere Erfahrungen mit einer langsamen Ausdosierung von Atomoxetin beobachtet.

Eine türkische Auswertung von Klinikakten fand unter N = 824 in vier Jahren behandelten ADHS-Patienten n = 12, die eine Kombinationstherapie von Atomoxetin und Methylphenidat erhielten. Die 12 Betroffenen waren zwischen 7 und 17 Jahre alt, der klinische Schweregrad sank im Mittel von 5,08 auf 3,08 Punkte (p = 0,03), bei 75 % besserte sich die Symptomatik deutlich. (E 3)⁷³

Ein Übersichtsartikel fand gemischte Ergebnisse.(E 4)³⁹

Ein weiterer systematischer Review schloss sechs retrospektive Studien ein, von denen 3 Wirksamkeitsdaten enthielten. 2 davon fanden bei Patienten, die auf eine Monotherapie nicht ansprachen, eine deutliche Symptomverbesserung nach Umstellung auf die Kombination, eine fand keinen Unterschied.(E 4)⁷⁴ Eine dieser Studien wertete in Südkorea die Behandlungsunterlagen von 96 Kindern von 6 bis 12 Jahren aus. 34 erhielten Methylphenidat und Atomoxetin gemeinsam, 32 nur Methylphenidat, 30 nur Atomoxetin. Die Kombination wurde gegeben, wenn die Monotherapie nicht ausreichend wirkte (44 %), zu kurz wirkte (30 %) oder wegen Nebenwirkungen nicht höher dosiert werden konnte (27 %). Nach Umstellung auf die Kombination verbesserte sich der klinische Gesamteindruck deutlich (p < 0,001). 23 der 34 Kinder (68 %) erreichten den in Studien üblichen Remissionswert. 32 % der 34 Kinder entwickelten neue Nebenwirkungen, am häufigsten Appetitminderung, weshalb 2 die Behandlung beendeten.(E 3)⁷¹

Von den vier Studien desselben Reviews, die die Einnahmetreue untersuchten, fanden drei eine bessere Einnahmetreue unter der Kombination als unter Monotherapie. Eine fand dagegen, dass die zusätzliche Verordnung von Atomoxetin das Absetzen von Methylphenidat begünstigte. Die Autoren stufen die Aussagekraft dieser Studien als gering ein.(E 4)⁷⁴

Ryffel-Rawak zitiert eine persönliche Mitteilung von J. Krause, wonach Atomoxetin vor allem in Kombination mit Stimulanzien wirksam sei.(E 4)⁷⁵ Brown stellt 4 Einzelfälle vor, die zeigen sollen, wie Atomoxetin und Stimulanzien gemeinsam eingesetzt werden können, um entweder die Wirkdauer zu verlängern, ohne dass unerträgliche Nebenwirkungen auftreten, oder um ein breiteres Spektrum belastender Symptome abzudecken, als es jeder Wirkstoff für sich vermag.(E 4)⁷⁶ Mason (E 4)⁷⁷ berichtet, dass er 2003, als Atomoxetin auf den Markt kam, 35 Kinder mit ADHS von Stimulanzien auf Atomoxetin umstellte. Um eine möglichst reibungslose Umstellung zu bewirken, wurde dabei die bisherige Stimulanziendosis zunächst in einem ersten Schritt halbiert und mit der halben Zieldosis von Atomoxetin ergänzt. Nach 14 Tagen erfolgte im zweiten Schritt die vollständige Umstellung auf die Atomoxetin-Zieldosis. Überraschend bat etwa die Hälfte der Betroffenen, die Kombination aus verringerten Stimulanzien und halber Atomoxetindosis fortzusetzen. Diese Kombinationstherapie erwies sich als sehr erfolgreich. Die meisten Betroffenen verringerten ihre vorherige Stimulanziendosis erheblich. Nebenwirkungen waren geringer als bei den Patienten, die allein Stimulanzien erhielten. Die Betroffenen der Kombinationstherapie berichteten insbesondere, dass das Familienleben sich verbessert habe, weil die Zusammenbrüche, die viele Familien außerhalb der Stimulanzien-Wirkzeit schon als normal betrachteten, abgenommen hatten. Dies erscheint uns eine plausible Folge davon, dass Atomoxetin als Pegelmedikament fast den ganzen Tag wirksam bleibt, während Stimulanzien nur eine begrenzte Wirkzeit tagsüber haben.

Mason (ein Arzt, der seine Praxiserfahrung in einem Magazin für Betroffene schildert und nach der Autorenliste einer 2015 veröffentlichten Herstellerstudie (E 3)⁷⁸ einem medizinischen Beirat von Eli Lilly angehörte), gibt ferner ein persönliches Gespräch wieder, das er im Jahr 2006 mit Timothy Wilens führte.(E 4)⁷⁷Dieser habe damals in Harvard eine Untersuchung durchgeführt, bei der Atomoxetin und retardiertes MPH (Concerta) jeweils hochdosiert kombiniert wurden, um die maximal mögliche Symptomreduzierung zu ermitteln. Die Patienten, die die Untersuchung abschlossen, hätten Symptomrückgänge von mehr als 90 % gezeigt. Entscheidend ist jedoch der Satz, der unmittelbar darauf folgt: Die dafür nötigen Dosierungen verursachten bei vielen Teilnehmern unerträgliche Nebenwirkungen. Mason selbst weist darauf hin, dass dies bei Dosisoptimierungsstudien üblich sei, weil die Teilnehmer Nebenwirkungen in Kauf nehmen sollen, um die technisch bestmögliche Verbesserung zu messen. In der Praxis wird demgegenüber auf eine vertretbare Nebenwirkungsbegrenzung geachtet. Seine eigenen Patienten behandele er mit deutlich niedrigeren Dosen. Da es sich um die Wiedergabe eines Gesprächs und nicht um eine Veröffentlichung handelt, ist die Angabe nicht überprüfbar.
Ein systematischer Review wertete 16 Veröffentlichungen aus. Er zeigte, dass eine Kombinationsmedikation von Atomoxetin und Stimulanzien meist aufgrund eines unbefriedigenden Ansprechens auf eine Monomedikation erfolgte. Meist handelte es sich um männliche Kinder und Jugendliche mit ADHS-C. Am häufigsten wurde über eine Kombination von Atomoxetin mit Methylphenidat berichtet. Bei einigen, aber nicht bei allen Betroffenen verbesserte die Kombinationsmedikation die Symptome. Es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse berichtet. Laut den Autoren lege ihre Auswertung nahe, dass diese Wirkstoffkombination einem Teil der Betroffenen nützt, die mehrere ADHS-Medikamente ohne Erfolg versucht haben. (Metastudie, k = 16)(E 4)⁷⁹
Bei der Bewertung dieses Abschnitts ist zu berücksichtigen, dass ein großer Teil der Literatur zur Kombination mit Atomoxetin vom Hersteller des Wirkstoffs finanziert oder mitverfasst wurde (das gilt für die hier genannte Übersichtsarbeit (E 4)⁷⁹ ebenso wie für die oben zitierten Verordnungsdaten (E 3)⁴ und die Angaben zur Umstellungsphase.(E 4)⁷²

Eine offene Studie ohne Kontrollgruppe an Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahren prüfte, was geschieht, wenn man Betroffenen, die auf Atomoxetin nur teilweise ansprechen, zusätzlich retardiertes MPH (OROS, bis 54 mg) gibt. Zunächst erhielten alle mindestens 4 Wochen Atomoxetin allein. Die Teilresponder bekamen anschließend 3 Wochen lang zusätzlich MPH. 50 Betroffene erhielten die Kombination, 41 schlossen die Studie ab. Der ADHS-Bewertungsskalenwert sank unter der Kombination um 40 %, und die Exekutivfunktionen verbesserten sich. Auch der klinische Gesamteindruck besserte sich deutlich (p < 0,0001).(E 4)⁸⁰ Die zusätzliche Gabe von MPH führte allerdings zu einer Aufsummierung der Nebenwirkungen. Schlaflosigkeit stieg von 14 % auf 52 %, Appetitverlust von 14 % auf 44 % und Reizbarkeit von 16 % auf 32 %. Appetitminderung und Schlaflosigkeit lagen damit etwa doppelt so hoch wie in Kurzzeitstudien mit retardiertem MPH allein. Müdigkeit ging dagegen von 34 % auf 10 % zurück. Der diastolische Blutdruck stieg leicht, aber statistisch bedeutsam an. Im EKG, bei den Leberwerten und bei den Atomoxetin-Blutspiegeln zeigten sich keine bedeutsamen Veränderungen. Die meisten Nebenwirkungen traten nach der ersten Woche der Kombinationsbehandlung auf, weshalb die Autoren gerade in dieser Zeit zu besonderer Aufmerksamkeit raten.(E 4)⁸¹ Die Autoren betonen selbst, dass vor konkreten Empfehlungen eine Wiederholung unter kontrollierten Bedingungen mit geeigneter Vergleichsgruppe nötig ist.

Eine weitere Studie berichtet ebenfalls von deutlichen Symptomverbesserungen durch eine Kombinationstherapie von Atomoxetin und Methylphenidat im Vergleich zu einer Monotherapie.(E 3)⁷³

Mason (E 4)⁷⁷ berichtet aus seiner eigenen ärztlichen Praxis, dass die meisten seiner erwachsenen ADHS-Patienten retardierte Stimulanzien einnehmen, die typischerweise 8 bis 10 Stunden lang wirken, weshalb die meisten von ihnen zusätzlich unretardierte Medikamente zur Ergänzung benötigen, um den Tag zu bewältigen.

Diejenigen Patienten seiner Praxis, die eine Kombination von Atomoxetin mit Stimulanzien nehmen, verwenden dagegen niedrige bis moderate Dosierungen von Stimulanzien und berichten eine Wirkungsdauer von mehr als 12 Stunden.
Mason berichtet von Einzelfällen:

• In einem Fall wurde die bisherige Gabe von 72 mg MPH am Tag (bei einer unbefriedigenden Symptomreduktion von 25 %) auf 27 mg MPH und 60 mg Atomoxetin pro Tag verändert. Damit konnte eine Symptomreduzierung um 80 % erreicht werden, die über viele Jahre ohne Anpassungseffekte fortbestanden.
• In einem anderen Einzelfall führte eine Verringerung von Amfetaminmedikamenten (Adderall) von 50 auf 30 mg/Tag bei gleichzeitiger Gabe von 40 mg/Tag Atomoxetin zu einer Verbesserung der Symptomreduzierung auf 67 %.
• Eine weitere Verbesserung auf nun 74 % Symptomverringerung ergab sich durch Umstellung von 50 mg Adderall auf 50 mg Vyvanse (in EU: Elvanse), was 20 mg Adderall entspricht, unter Fortsetzung der 40 mg Atomoxetin.

Mason weist selbst darauf hin, dass nicht jeder Betroffene durch eine Umstellung auf eine Kombinationstherapie von Atomoxetin und Stimulanzien (solche) Verbesserungen erlebte. Weiter verweist Mason auf die Erfahrungen anderer Ärzte, die mit einer Ergänzung von Stimulanzien mit Guanfacin, Bupropion oder Antidepressiva vergleichbar positive Effekte erzielten.(E 4)⁷⁷ Ein uns bekannter Neurologe arbeitete häufig mit einer Kombination von Stimulanzien und Bupropion (aufgrund der aktivierenden Wirkung von Bupropion meist bei ADHS-I, nicht bei ADHS-HI oder ADHS-C).

Ein Review nennt ein unzureichendes Ansprechen auf Stimulanzien alleine als eine Indikation für eine Komedikation von Stimulanzien mit augmentierender Atomoxetin-Gabe.(E 4)¹¹
Eine retrospektive Auswertung der Behandlungsunterlagen einer koreanischen Universitätsambulanz aus den Jahren 2009 bis 2019 verglich vier nach ärztlicher Entscheidung gebildete Gruppen: nur Atomoxetin, nur Methylphenidat, beide Wirkstoffe nacheinander und beide gleichzeitig. Die beiden Gruppen mit Monotherapie brachen die Behandlung signifikant häufiger ab als die Gruppen, die beide Wirkstoffe erhielten. Ab einem Alter von 18 Jahren war das Abbruchrisiko zusätzlich um den Faktor 1,21 erhöht.(E 3)⁸²

Barkley berichtet in einem Vortrag von Vorteilen einer Kombination von Stimulanzien und Atomoxetin, um der durch Stimulanzien verursachten Dämpfung des limbischen Systems und der damit einhergehenden verringerten Emotionswahrnehmung zu begegnen.(E 4)⁸³

Eine (allerdings vom Atomoxetin-Hersteller Lilly finanzierte) Studie fand bei einer Kombinationstherapie von Atomoxetin mit anderen ADHS-Medikamenten keinen Vorteil der Symptomverbesserung im Vergleich zu einer Monotherapie (möglicherweise, weil die Verschreibung nach individuellem Bedarf der Betroffenen durch die behandelnden Ärzte erfolgte und nicht bei allen Probanden einer Gruppe gleich erfolgte), aber auch keine höheren Nebenwirkungen als bei einer Monotherapie mit Atomoxetin. Bei der Abschlussuntersuchung hatte die Kombinationsgruppe sogar signifikant seltener Nebenwirkungen als die Monotherapiegruppe (35,8 % gegenüber 54,9 %; p = 0,012). Schwerwiegende Nebenwirkungen traten in keiner der beiden Gruppen auf. Die Autoren führen den Unterschied allerdings nicht auf die Kombination selbst zurück, sondern darauf, dass die Kombinationsgruppe häufiger schon zuvor ADHS-Medikamente eingenommen hatte und dass in beiden Gruppen häufig unterhalb der empfohlenen Dosierungen behandelt wurde.(E 3)⁷⁸ Untersucht wurden 191 Patienten (82 Monotherapie, 109 Kombination), durchschnittlich 264 Behandlungstage. Zwei Drittel der Kombinationsbehandlungen wurden wegen unzureichender Wirkung der Monotherapie begonnen. Behandlungsabbrüche unterschieden sich nicht bedeutsam (35,4 % gegenüber 29,4 %).
Atomoxetin allein hat deutlich höhere Nebenwirkungen als Stimulanzien allein.

Stand 2013 gab es für die Kombination von Stimulanzien mit Atomoxetin laut einem systematischen Review noch keine ausreichende Evidenz. Die Kombination könnte einigen, aber nicht allen Betroffenen nützen, die bereits mehrere ADHS-Medikamente ohne Erfolg versucht haben. Es gab nur wenige Veröffentlichungen mit unterschiedlichen Studienaufbauten und nur einem prospektiven RCT, kleine Fallzahlen und eine geografische Verzerrung.⁸⁴

 

Bei einer Kombination von Atomoxetin und Amfetaminmedikamenten ist zu beachten, dass beide Wirkstoffe über das Enzym CYP2D6 abgebaut werden (ATX maßgeblich, AMP nachrangig) und dadurch gegenseitig die Wirkung und die Nebenwirkungen erhöhen können. Bei Menschen mit von Natur aus geringer CYP2D6-Aktivität („poor metabolizer“, rund 7 % der mitteleuropäischen Bevölkerung) können dadurch beide Wirkstoffspiegel deutlich ansteigen, sodass geringere Dosierungen erforderlich sein können.(E 4)⁶

Ein 38-jähriger Betroffener erhielt Atomoxetin bis dreimal 30 mg täglich mit unzureichender Wirkung auf Wachheit und Konzentration. Paroxetin wurde gezielt ergänzt, um höhere Atomoxetinspiegel zu erreichen. Ohne Paroxetin lagen die Atomoxetinspiegel bei 111 ng/ml nach 30 Minuten, 242 nach 120 und 250 nach 240 Minuten, mit Paroxetin bei 506, 760 und 538 ng/ml. Das entspricht dem Zwei- bis Viereinhalbfachen. Die gemessenen Paroxetinspiegel lagen dabei in zwei Laboren unterhalb der Nachweisgrenzen von 20 und 5 ng/ml. Unter den höheren Spiegeln berichtete der Betroffene bessere Aufmerksamkeit und konnte seine Arbeitsanforderungen deutlich besser erfüllen.⁸⁷ Es handelt sich um einen Leserbrief mit einem Einzelfall, nicht um eine Studie. Die erreichten Spiegel bezeichnen die Autoren selbst als außerordentlich erhöht.

Bei einem 11-jährigen Jungen verursachte Methylphenidat 20 mg täglich gedrückte Stimmung und Appetitverlust, 10 mg wirkten unzureichend. Atomoxetin bis 40 mg über zwei Monate besserte die Unaufmerksamkeit nicht ausreichend. Unter Atomoxetin mit MPH 10 mg täglich über drei Monate blieb die Stimmung stabil, bei deutlich verbesserter ADHS-Symptomatik. Die Kombination diente hier der Dosisverringerung des schlechter verträglichen Wirkstoffs, nicht der Wirkungssteigerung.⁸⁸

Ein weiterer Leserbrief desselben Autors äußert die Vermutung, trizyklische Antidepressiva könnten über ihre Wirkung auf Noradrenalin und mittelbar auf Dopamin die Wirksamkeit von Atomoxetins verbessern. Eigene Beobachtungen oder Messwerte wurden nicht genannt.⁸⁹

4.2. Atomoxetin und Fluoxetin bei ADHS mit komorbider Depression oder Angst¶

Bei ADHS mit begleitender depressiver oder Angstsymptomatik brachte die Ergänzung von Atomoxetin um Fluoxetin keinen klinisch bedeutsamen Zusatznutzen. Kinder und Jugendliche erhielten über 8 Wochen doppelblind Fluoxetin (127) oder Placebo (46), Atomoxetin in den letzten 5 Wochen. ADHS-, depressive und Angstsymptomatik verringerten sich in beiden Gruppen deutlich (jeweils p < 0,001). Einige Gruppenunterschiede bei der depressiven Symptomatik waren bedeutsam, aber klein und von begrenzter klinischer Bedeutung. Die Kombinationsgruppe hatte stärkere Anstiege von Blutdruck und Puls.⁹⁰Das spricht bei begleitender depressiver oder Angstsymptomatik für Atomoxetin allein. Mangels Placeboarm lässt sich die Verbesserung von Angst und depressiver Symptomatik nicht sicher auf das Atomoxetin zurückführen.
Diese Einschätzung stützt eine Studie an 442 Erwachsenen mit ADHS und sozialer Angststörung. Atomoxetin allein verringerte über 14 Wochen den ADHS-Gesamtwert um 8,7 ± 10,0 gegenüber 5,6 ± 10,2 unter Placebo (p < 0,001) und die soziale Angst um 22,9 ± 25,3 gegenüber 14,4 ± 20,3 (p < 0,001). Auch klinischer Schweregrad, Eigenschaftsangst und Lebensqualität besserten sich deutlicher. Bei Zustandsangst und sozialer Anpassung fand sich kein Unterschied.⁹¹

4.3. Atomoxetin und Hopantensäure¶

Hopantensäure (N-Pantoyl-GABA) wird in Russland häufiger zur Behandlung von ADHS eingesetzt. Es ist in den USA und der EU nicht zugelassen.
Die Erkenntnisse über Hopantensäure sind zu ungenau, als dass eine Behandlung damit empfohlen werden könnte.
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Multicenterstudie zu Hopantensäure bei ADHS untersuchte ambulant behandelte Kinder von 6 bis 12 Jahren an vier Zentren, davon 45 unter Hopantensäure (30 mg/kg/Tag, auf zwei Gaben, über vier Monate) und 44 unter Placebo. Eine Symptomreduktion um mehr als 25 % erreichten nach drei bzw. vier Monaten 66,7 % bzw. 68,9 % unter Hopantensäure gegenüber 52,3 % bzw. 61,4 % unter Placebo. Der Vorsprung der Wirkstoffgruppe betrug damit nur etwa 8 bis 14 Prozentpunkte.(E 1b)⁹²
Der CGI-Schweregrad sank signifikant. In vier von sechs WFIRS-P-Bereichen zeigten sich signifikante Verbesserungen. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse unterschied sich nicht von Placebo.

Eine offene, nicht randomisierte Pilotstudie untersuchte 24 Kinder von 6 bis 11 Jahren (16 Jungen, 8 Mädchen, Durchschnittsalter 9,2 Jahre) mit hyperkinetischer Störung des Sozialverhaltens (ICD-10 F90.1), bei denen eine Atomoxetin-Behandlung über mindestens 3 Monate in ausreichender Dosis nicht genügend gewirkt hatte. Zusätzlich erhielten sie Hopantensäure (Pantogam), je nach Alter und Wirkung 500 bis 1250 mg pro Tag. Der Schweregrad der ADHS-Symptomatik sank von 24 auf 18 Punkte nach einem Monat und auf 15 Punkte nach zwei Monaten. Das soziale Funktionsniveau (CGAS) stieg von 41,2 über 50,5 auf 54,7 Punkte, der klinische Gesamteindruck (CGI) verbesserte sich von 3,8 über 2,5 auf 1,9. Knapp 70 % der Kinder besserten sich deutlich, 25 % geringer, bei 5 % (überwiegend ältere, stationär behandelte Kinder mit ausgeprägten Begleitstörungen) änderte sich nichts. Die Nichtansprechenden waren überwiegend 10 bis 11 Jahre alt. Am stärksten verbesserten sich in der Lebensqualitätsskala CHIP-CE die Bereiche Schulerfolg (23,6 auf 34,7) und Risikovermeidung (26,8 auf 37,8).(E 4)⁹³
Ein Einzelfallbericht derselben Hauptautorin schildert einen 9-jährigen Jungen, bei dem Atomoxetin in der ersten Woche 0,8 mg/kg, danach 1,2 mg/kg täglich über 3 bis 4 Wochen motorische Enthemmung und Ablenkbarkeit deutlich, Verhalten, Organisation und Aufmerksamkeit ebenfalls verbesserte. Einen Monat nach Entlassung bestanden trotz regelmäßiger Einnahme weiterhin Kränkbarkeit, Wutausbrüche, Reizbarkeit und Konfliktneigung. Eine Ergänzung durch Hopantensäure bis 750 mg täglich verbesserte ab der zweiten Woche Schulleistungen, Arbeitstempo und Verträglichkeit gegenüber anderen Kindern und verringerte Aggressivität und Konflikte mit der Mutter deutlich. Die Verbesserung nahm über zwei Monate zu blieb nach drei Monaten stabil .(E 4)⁹⁴ (Einschätzung ADxS): Die beschriebenen Effekte könnten alleine der Atomoxetin-Wiorkung zuzuschrieben sein, da ATX seine volle Wirkung erst über Monate entwickelt.

4.4. Nebenwirkungen durch Kombination von Atomoxetin mit anderen Medikamenten¶

Der Pulsanstieg unter der Kombination von Atomoxetin und Methylphenidat scheint überwiegend auf das Atomoxetin zurückzugehen.

• Bei Kindern, die auf Atomoxetin nur teilweise ansprachen und zusätzlich osmotisch freisetzendes Methylphenidat erhielten, stieg der Puls unter Atomoxetin allein um 8,6 Schläge pro Minute (p = 0,0001) und durch die Hinzunahme des Methylphenidats nicht weiter bedeutsam an.
  Beim diastolischen Blutdruck addieren sich beide Wirkstoffe mit 2,2 mmHg unter Atomoxetin allein (p = 0,04), weitere 2,8 mmHg unter der Ergänzung (p = 0,05), insgesamt 5 mmHg von 62,3 ± 8,9 auf 67,3 ± 7,8 mmHg. Der systolische Blutdruck blieb unverändert. Im EKG erreichten eine Verkürzung der PR-Zeit um 4,8 ± 2,3 ms, eine Zunahme des QRS-Komplexes um 1,7 ± 0,7 ms und der frequenzkorrigierten QT-Zeit um 5,8 ± 2,2 ms Bedeutsamkeit (jeweils p < 0,04). Schwerwiegende Herz-Kreislauf-Ereignisse traten nicht auf. Von 50 Kindern brachen 8 die Kombinationsphase wegen Nebenwirkungen ab, davon 6 bereits nach einer Woche unter 18 mg Methylphenidat. Häufigste Nebenwirkungen unter der Kombination waren Einschlafstörung, Appetitverlust und Magen-Darm-Beschwerden zu je 40 %, Reizbarkeit und Kopfschmerzen zu je 20 %. Das Gewicht sank im Mittel um 0,89 kg, während es unter Atomoxetin allein zunahm. Unverträglichkeit zeigt sich früh und bei niedriger Dosis. Sechs der acht Abbrüche erfolgten in der ersten Kombinationswoche.⁹⁶
• Atomoxetin erhöhte Puls und systolischen Blutdruck bei Kindern und Jugendlichen stärker als Methylphenidat (p = 0,025 und p < 0,001). Beide erhöhten Puls und systolischen Blutdruck deutlicher als Placebo (jeweils p < 0,001). Durchschnittsalter, mittlere Dosis und Behandlungsdauer erklärten die Unterschiedlichkeit der . Bei der Zahl unerwünschter Herzereignisse fanden sich keine Unterschiede, weder zwischen Methylphenidat und Placebo noch zwischen Methylphenidat und Atomoxetin.
  Der Nichtstimulanzienanteil einer Kombination mindert die Herz-Kreislauf-Belastung damit nicht. (Metastudie, k = 22 , N = 46.107)⁹⁷

Unter n = 12 ADHS-Patienten, die eine Kombinationstherapie von Atomoxetin und MPH erhielten, waren die häufigsten Nebenwirkungen Reizbarkeit (5 von 12), Appetitminderung (3), Herzklopfen (2) und Kopfschmerzen (1).(E 3)⁷³

Ein 9-Jähriger unter Clonidin und Dexamfetamin entwickelte nach Hinzunahme von Atomoxetin eine Psychose, unwillkürliche Bewegungen und eine Einschlafstörung. Ein 18-Jähriger, bei dem gleichzeitig Venlafaxin begonnen wurde, entwickelte Gesichtstics, Zittern und eine Sprechstörung. Beide Fälle erforderten eine Krankenhausbehandlung, sprachen nicht auf Diphenhydramin an und bildeten sich nach Absetzen aller Medikamente zurück.⁹⁸Anmerkung ADxS: Diese Symptome erfüllen in beiden Fällen nicht die Hunter-Kriterien eines Serotonoinsyndroms.

Atomoxetin wird überwiegend über CYP2D6 abgebaut. Starke und mittelstarke CYP2D6-Hemmer wie Bupropion und Paroxetin erhöhen den Spiegel erheblich, bei den 5 bis 10 % Langsamverstoffwechslern europäischer Herkunft dagegen nicht, weil das Enzym fehlt. CYP2D6-Hemmer wurden gezielt eingesetzt, um das Ansprechen bei Schnellverstoffwechslern zu verbessern. Langsamverstoffwechslern sprechen besser auf Atomoxetin an, tragen aber ein höheres Nebenwirkungsrisiko. ⁶Bupropion gilt in einer kanadischen Leitlinie als Mittel dritter Wahl bei ADHS und ist zugleich ein starker CYP2D6-Hemmer. Die Verbindung mit Atomoxetin wirkt daher in doppelter Hinsicht.

5. Viloxazin und Stimulanzien¶

(E 1b): Eine Kombination von Viloxazin ist möglich mit:

• Methylphenidat(E 1b)⁹⁹
• Lisdexamfetamin(E 1b)⁹⁹(E 4)¹⁰⁰
  • Viloxazin und Lisdexamfetamin beeinflussen sich pharmakokinetisch nur geringfügig. Bei 34 Gesunden lagen die Verhältnisse von Kombination zu Einzelgabe für Viloxazin bei 95,96 % für die Spitzenkonzentration (90-%-KI 91,33 bis 100,82) und 99,23 % für die AUC (96,61 bis 101,93). Für Dexamfetamin als Wirkstoff des LDX lagen sie bei 112,78 % (109,93 bis 115,71) und 109,52 % (105,19 bis 114,03). Viloxazin erhöht damit die Dexamfetamin-Spitzenkonzentration um etwa 13 % und die Gesamtverfügbarkeit um etwa 10 %. Die Konfidenzintervalle liegen vollständig oberhalb von 100 %, der Anstieg ist damit gesichert, aber klein.(E 1b)⁹⁹

Eine offene Studie ohne Kontrollgruppe (Phase 4) an 56 Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahren, die auf ein Psychostimulans allein nicht ausreichend ansprachen, ergänzte über 8 Wochen Viloxazin retard, in den ersten 4 Wochen morgens, danach abends. Der ADHS-Wert (ADHD-RS-5) sank von durchschnittlich 37,2 Punkten um 13,5 Punkte nach 4 Wochen und um 18,2 Punkte nach 8 Wochen (jeweils p < 0,0001). Der klinische Gesamteindruck besserte sich entsprechend. Die Verbesserungen des Verhaltens morgens und abends sowie des Schlafs traten unabhängig davon ein, ob Viloxazin morgens oder abends eingenommen wurde. Häufigste Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (17,9 %), Appetitminderung (12,5 %) und Atemwegsinfekte (10,7 %). Bemerkenswert ist, dass Schläfrigkeit (unter Viloxazin als Monotherapie mit rund 16 % die häufigste Nebenwirkung) hier praktisch nicht auftrat (1,8 %), während Schlaflosigkeit mit 8,9 % häufiger war als unter Viloxazin allein. Dies ist dasselbe Muster wie bei Guanfacin und entspricht dem, was bei gleichzeitiger Stimulanziengabe zu erwarten ist.(E 4)¹⁰¹
Alle hier genannten Untersuchungen zu Viloxazin stammen vom Hersteller Supernus.(E 1b)⁹⁹(E 4)¹⁰⁰(E 4)¹⁰¹

6. Bupropion und Stimulanzien¶

Ein uns bekannter Neurologe arbeitete häufig mit einer Kombination von Stimulanzien und Bupropion (aufgrund der aktivierenden Wirkung von Bupropion meist bei ADHS-I, nicht bei ADHS-HI oder ADHS-C).
Bei einer Kombination von Bupropion mit Amfetaminmedikamenten ist zu beachten, dass Bupropion ein starker Hemmer des Enzyms CYP2D6 ist und dadurch den Abbau von Amfetamin verlangsamen kann. Der Amfetaminspiegel kann dadurch ansteigen, was einer Dosiserhöhung gleichkommt, sodass entsprechend geringere Amfetamindosen erforderlich sein können.(E 4)⁶ (E 1a): Bupropion erhöht das epileptische Krampfrisiko im Gehirn.(E 1a)¹⁰²(E 4)¹⁰³
Mehrere Betroffene berichteten uns, dass eine Komedikation von Bupropion eine zuvor zu kurze Wirksamkeit von Amfetaminmedikamenten auf ein passendes Maß verlängerte. Pharmakologisch ist dies plausibel, da Bupropion CYP2D6 hemmt. Eine gezielte Nutzung dieser Wechselwirkung ist jedoch nicht untersucht und darf keinesfalls eigenmächtig erfolgen.

7. MAO-Hemmer und Stimulanzien¶

Die gleichzeitige Gabe von Stimulanzien und MAO-Hemmern ist nach den Fachinformationen aller gängigen Stimulanzien kontraindiziert. Sie kann eine hypertensive Krise auslösen, also einen lebensbedrohlichen Blutdruckanstieg. Das Risiko entsteht dabei nicht durch einen veränderten Abbau in der Leber, sondern durch die Aufsummierung der Wirkungen am Noradrenalinsystem.
Auch nach dem Absetzen eines irreversiblen MAO-Hemmers muss ein Sicherheitsabstand von mindestens 14 Tagen eingehalten werden.
Berichte über gelungene Kombinationen stammen aus spezialisierten Zentren mit engmaschiger Blutdrucküberwachung. Eine solche Kombination darf ausschließlich durch erfahrene Fachärztinnen und Fachärzte und niemals eigenmächtig begonnen werden.

Ein Übersichtsartikel zur Komedikation von Stimulanzien und MAO-Hemmern bei Depression berichtet, dass erfahrene Behandler diese Kombination trotz des Risikos einer hypertensiven Krise oder anderer schwerer Komplikationen einsetzen, wenn andere Behandlungsmöglichkeiten ausgeschöpft sind.(E 4)¹⁰⁴ Ein Fallbericht beschreibt eine erfolgreiche Komedikation von niedrig dosiertem transdermalem Selegilin und Lisdexamfetamin (Elvanse) bei ADHS und komorbider Depression.(E 4)¹⁰⁵ Niedrig dosiertes transdermales Selegilin hemmt vorwiegend die Monoaminoxidase B und wirkt kaum am Darm. Es hat daher ein geringeres Wechselwirkungsrisiko als klassische, nicht selektive MAO-Hemmer. Auf diese lässt sich der Fallbericht nicht übertragen.(E 4)¹⁰⁵

8. Antidepressiva und Stimulanzien¶

SSRI zeigten bei ADHS keine Wirkung.¹⁰⁶ ADHS mittels SSRI behandeln zu wollen, ist untauglich.

8.1. Trizyklische Antidepressiva und MPH bei ADHS¶

Eine rückblickende Auswertung der Behandlungsunterlagen von 1.142 Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahren (113 unter Desipramin allein, 29 unter Desipramin plus Stimulans, insgesamt 401 Blutspiegelbestimmungen) fand keinen Unterschied der Desipramin-Blutspiegel zwischen beiden Gruppen. Pharmakokinetische Wechselwirkungen sind bei dieser Kombination also nicht zu erwarten.(E 3)¹⁰⁷
Desipramin ist der wirksame Metabolit von Imipramin. Desipraminmedikamente sind heute weitestgehend außer Vertrieb. Ein Grund dafür sind Berichte über plötzliche Todesfälle bei Kindern unter trizyklischen Antidepressiva.(E 3)¹⁰⁸ Vor und während einer Behandlung sind EKG-Kontrollen erforderlich.

Nur die Verbindung von Methylphenidat und Desipramin wirkte auf das Lernen höherer Ordnung. MPH allein zeigte dort nur eine Tendenz und keine bedeutsame Wirkung auf den Figurenvergleichstest. Hinzunahme von Desipramin bewirkte zusätzliche Zugewinne bei beiden Maßen. Desipramin allein hatte keine nennenswerte Wirkung auf die Daueraufmerksamkeit. Die Autoren berichteten einen additiven Nutzen bei Aufgaben, die ein höheres Maß an Verhaltenshemmung und vielschichtigem Lernen erforderten. Sechzehn Kinder beendeten die Abschnitte mit Placebo, Methylphenidat und Desipramin allein, fünfzehn den Kombinationsabschnitt. Nahezu alle Kinder galten als hochgradig widerständig gegenüber herkömmlichen Behandlungsansätzen.¹⁰⁹
Unter der Desipramin‑MPH-Kombination traten häufiger Nebenwirkungen auf als unter jedem Wirkstoff allein. Klinisch erschienen sie jedoch ähnlich und nicht schwerwiegender als unter Desipramin allein.¹¹⁰

Bei älteren Betroffenen sprechen weder eine bestehende SSRI- oder SNRI-Behandlung noch blutdrucksenkende Medikamente gegen den Beginn einer Stimulanzienbehandlung. Weder diese noch das Herz-Kreislauf-Risikoprofil hingen mit dem Ansprechen zusammen. Von 89 Betroffenen unter ADHS-Medikation berichteten 58 (65,2 %) günstige Wirkungen, 5 (5,6 %) sprachen nicht an, 38 (42,7 %) beendeten die Behandlung wegen Nebenwirkungen oder fehlenden Ansprechens. Die Medikation wirkte gering, aber bedeutsam auf Gewicht und Puls, nicht auf den Blutdruck. Fast 30 % hatten ein bestehendes Herz-Kreislauf-Risikoprofil, und auch in dieser Gruppe fanden sich nach Methylphenidatgabe keine bedeutsamen Unterschiede bei Gewicht, Puls und Blutdruck.¹¹¹ Voraussetzung bleibt die Überwachung der Herz-Kreislauf-Werte vor und während der Behandlung.

Ein 10-jähriges Mädchen entwickelte am dritten Tag nach Hinzunahme von Imipramin zu Methylphenidat und Valproinsäure eine Blickkrampfkrise mit Augenschmerzen und anhaltendem Blick nach oben, die auf Benztropin 2 mg in den Muskel rasch ansprach.^{112 113} Hier spricht zum einen die tonische Blickkrampfkrise gegen ein durch die Kombination ausgelöstes Serotoninsyndrom, da dieses mit klonischen Augenbewegungen einhergeht. Zum anderen ist Benztropin ein Anticholinergikum und wirkt über das Gleichgewicht zwischen Dopamin und Acetylcholin in den Stammganglien.

8.2. MPH und Citalopram bei Reizbarkeit¶

Bei Jugendlichen mit anhaltender schwerer Reizbarkeit unter Stimulanzienbehandlung erhöhte die zusätzliche Gabe von Citalopram den Anteil der Ansprechenden nach 8 Wochen auf 35 % gegenüber 6 % unter Placebo mit Stimulans (Quotenverhältnis 11,70; 95-%-KI 2,00 bis 68,16; p = 0,006). Bei der Funktionsbeeinträchtigung fand sich am Ende kein Unterschied. Nebenwirkungen unterschieden sich nicht, hypomanische oder manische Symptome traten nicht auf.¹¹⁴ Das Konfidenzintervall von 2,00 bis 68,16 ist außerordentlich weit. Der fehlende Unterschied bei der Funktionsbeeinträchtigung schränkt die praktische Bedeutung ein. Der Placeboanteil von 6 % liegt weit unter dem der Aggressionsstudien, in denen sich viele Betroffene bereits unter Placebo besserten.

Bei Citalopram und Escitalopram sollte beachtet werden, dass diese die DAT-Expression erhöhen.^115116117 Dies ist bei ADHS deutlich nachteilig. Stimulanzien wirken primär als Dopaminwiederaufnahmehemmer, sodass eine erhöhte DAT-Expression dem entgegenwirkt. Bestehen zudem (wie bei ADHS häufig) Schlafprobleme, dürften Medikamente, die den Serotoninspiegel erhöhen, ebenfalls nachteilig sein.¹¹⁸

8.3. Stimulanz und Venlafaxin bei ADHS mit komorbider schwerer Depression¶

Bei ADHS mit begleitender schwerer Depression erreichten in einer retrospektiven Auswertung an 17 Erwachsenen 88 % der mit Stimulans und Antidepressivum Behandelten eine mindestens mittlere Verringerung beider Symptombereiche gegenüber 33 % unter Stimulans allein (Chi-Quadrat = 7,22; exakter Test p = 0,018). Unter Venlafaxin allein erreichten dies 80 % (gegenüber Stimulans allein Chi-Quadrat = 2,40; p = 0,13). Zwischen Venlafaxin allein und der Kombination bestand kein Unterschied (Chi-Quadrat = 0,13).¹¹⁹ Die Studie ist sehr klein und daher nur ein Indiz, kein Beleg.

Bei Erwachsenen mit schwerer Depression (ohne ADHS) und unzureichendem Ansprechen auf Escitalopram oder retardiertes Venlafaxin brachte Lisdexamfetamin über vier Dosisstufen keinen Nutzen. Die Unterschiede zu Placebo in Woche 16 betrugen

• −1,4 Punkte (90-%-KI −3,9 bis 1,2) unter 10 mg
• +0,1 (−2,5 bis 2,7) unter 30 mg
• −0,7 (−3,4 bis 2,0) unter 50 mg
• −0,9 (−3,5 bis 1,6) unter 70 mg

Für alle Vitalwerte zeigten sich dagegen bedeutsame Dosis-Wirkungs-Beziehungen. Über alle Dosen stieg der Puls um 3,6 ± 9,74 gegenüber 0,2 ± 10,57 Schlägen pro Minute unter Placebo, der systolische Blutdruck um 1,9 ± 9,47 gegenüber −0,7 ± 9,90 mmHg.¹²⁰

Bei 143 älteren Betroffenen mit schwerer Depression (ohne ADHS) war Citalopram mit Methylphenidat beiden Einzelbehandlungen überlegen (p < 0,05), mit deutlich höherer Verbesserungsgeschwindigkeit in den ersten 4 Wochen gegenüber Citalopram allein. Bei geistiger Verbesserung und Nebenwirkungszahl unterschieden sich die Gruppen nicht. Die mittleren Dosen betrugen 32 mg Citalopram und 16 mg Methylphenidat täglich.¹²¹

9. Antipsychotika neben Stimulanzien¶

9.1. Antipsychotika und Stimulanzien bei ADHS¶

Eine retrospektive Auswertung von 44 Behandlungsfällen in der französischen Kinderpsychiatrie untersuchte die Kombination von MPH und Risperidon. 28 Kinder hatten zunächst MPH erhalten, 16 zunächst Risperidon. Fast alle hatten eine ADHS-Diagnose. Bei über 60 % der Kinder verringerte die Kombinationsbehandlung die Symptome von ADHS, der Störung des Sozialverhaltens, Schlafstörungen und Ängstlichkeit, unabhängig davon, mit welchem Medikament begonnen wurde.(E 3)¹²²

Bereits eine niedrig dosierte Neuroleptika-Augmentation verbesserte die Symptomatik: In einer doppelblinden Crossover-Studie erhielten 14 Kinder, die auf ein Stimulans nur teilweise ansprachen, zusätzlich über 2 Wochen entweder Periciazin (max. 0,2 mg/kg) oder Placebo. Im Lehrerurteil (Conners-Skala) war die Kombination bei der höheren Dosis der Gabe von Stimulans plus Placebo überlegen. Im Elternurteil ergab sich dagegen kein Unterschied zwischen Wirkstoff und Placebo.(E 1b)¹²³ Der eingesetzte Wirkstoff Periciazin ist ein klassisches Phenothiazin und in Deutschland nicht mehr im Handel. Bei zwei Kindern verschwanden die Symptome vollständig, sobald sie überhaupt ein Zusatzpräparat erhielten - gleichgültig, ob Wirkstoff oder Placebo. Die Autoren vermuten, dass die Eltern das MPH während der Studie sorgfältiger verabreichten.(E 1b)¹²³

Eine ältere Studie verglich vier Behandlungen bei hyperaktiven Kindern: MPH allein, Thioridazin allein, die Kombination beider und Placebo. Die aktive Behandlung dauerte 12 Wochen, die Placebogabe 4 Wochen. Alle drei Wirkstoffbehandlungen waren dem Placebo überlegen. Die Kombination war anfangs tendenziell besser als MPH allein, nach 12 Wochen jedoch nicht mehr. MPH allein und die Kombination waren wirksamer als Thioridazin allein. Als Nebenwirkungen zeigten sich unter MPH vor allem Appetitminderung, Einschlafschwierigkeiten und erhöhte Stimmungsempfindlichkeit, unter Thioridazin dagegen Appetitsteigerung und Einnässen.(E 1b)¹²⁴ Thioridazin ist wegen schwerwiegender Herzrhythmusstörungen inzwischen vom Markt genommen worden und kommt als Behandlungsoption nicht mehr in Betracht.

Bei Kindern mit ADHS, weiteren Verhaltensstörungen und unterdurchschnittlicher Intelligenz führte die Hinzunahme von Risperidon zu einem Stimulans zu einer deutlich besseren Kontrolle der Hyperaktivität als das Stimulans allein (p < 0,001), ohne dass die Nebenwirkungen zunahmen. Risperidon verringerte die Werte für störendes Verhalten und die Hyperaktivitätswerte unabhängig davon, ob gleichzeitig ein Stimulans gegeben wurde. Die Kombination mit dem Stimulans verbesserte die Wirkung auf Verhaltensprobleme, Reizbarkeit und Hyperaktivität gegenüber Risperidon alleine nicht. Die Gewichtszunahme war innerhalb jeder Randomisierungsgruppe unabhängig von der gleichzeitigen Stimulanzieneinnahme.¹²⁵ Nachträgliche Auswertung zweier sechswöchiger placebokontrollierter Studien mit nachträglicher Untergruppenbildung. Die Zuordnung zur Stimulanzieneinnahme erfolgte nicht zufällig, die Gruppen können sich in nicht erfassten Merkmalen unterschieden haben.Ein Mitautor war bei Janssen-Ortho angestellt, dem Hersteller des Risperidons.

Eine Auswertung von Krankenversicherungsdaten fand unter 39.981 Kindern und Jugendlichen von 6 bis 16 Jahren, die ein langwirksames Stimulans neu begannen, 1.560 (3,9 %), die zusätzlich mindestens 14 Tage lang ein atypisches Antipsychotikum erhielten.(E 3)¹²⁶ Dieselbe Auswertung fand, dass Kinder, die zusätzlich ein atypisches Antipsychotikum erhielten, ihr Stimulans im Durchschnitt 71 Tage länger einnahmen als Kinder unter Stimulanzien allein (etwa 200 statt 143 Tage).(E 3)¹²⁶ Diese Kinder waren allerdings deutlich schwerer betroffen und wurden insgesamt intensiver behandelt: Eine Diagnose aus dem Bereich Psychosen und tiefgreifende Entwicklungsstörungen lag bei 22,3 % von ihnen vor gegenüber 2,9 % der übrigen. Antidepressiva erhielten 47,2 % gegenüber 13,6 %, Alpha-2-Agonisten 28,2 % gegenüber 7,6 %. Ein Wirksamkeitsvorteil der Kombination lässt sich daraus deshalb nicht ableiten.(E 3)¹²⁶

9.2. Risperidon oder Divalproex mit Stimulanzien bei Aggression / CD¶

Eine ergänzende Gabe von Risperidon oder Divalproex zu Stimulanzien bei komorbider Aggression und Störung des Sozialverhaltens (Conduct disorder, CD) verbesserte das Ansprechen im Vergleich zu einer Stimulanzien-Monotherapie. Die Verbesserungen waren für Risperidon am stärksten. Nachteilig sind der deutliche Anstieg des Prolaktinspiegels und die Gewichtszunahme trotz kurzer Studiendauern und niedriger Risperidon-Dosen von unter 2 mg pro Tag.(E 4)³⁹

9.3. Antipsychotika zu Stimulanzien bei Reizbarkeit / emotionaler Dysregulation¶

Bei Reizbarkeit und Stimmungsdysregulation kommen die meisten Betroffenen ohne zweites Medikament aus. In einem dreistufigen, zehnwöchigen Versuch an 30 Kindern von 6 bis 18 Jahren mit ADHS und Störung der Emotionsregulation sprachen 22 (73,3 %) auf Methylphenidat allein an. Von den 8 verbliebenen sprachen 5 auf Aripiprazol allein an. Nur 2 erhielten die Kombination. Wer auf Methylphenidat oder Aripiprazol ansprach, verbesserte sich deutlich bei der Emotionsregulation (Hedges’ g 2,62 beziehungsweise 1,30) und bei der schulischen Anpassung. Die Schwere der Emotionsregulationsstörung hing mit der oppositionellen Symptomatik zusammen, nicht mit der ADHS-Kernsymptomatik.¹²⁹Zum Ansprechen der zwei Kinder unter der Kombination macht die Arbeit von 2025 keine Angabe.

An 24 Betroffenen von 7 bis 17 Jahren mit Störung der Affektregulation mit Dysphorie und ADHS verbesserte die Kombination aus Aripiprazol und Methylphenidat über 6 Wochen Reizbarkeit, nach außen gerichtete Symptome, Depression, Angst, Aufmerksamkeit, soziale Schwierigkeiten und die Schwankung der Reaktionszeit. Die Effektstärken für elternbeurteilte Reizbarkeit, oppositionelle Symptomatik und Unaufmerksamkeit betrugen 1,26, 1,11 und 1,40. Die Studie von 2018 war offen und ohne Kontrollgruppe, weshalb die Effektstärken über 1,0 zurückhaltend zu lesen sind.¹³⁰

Bei behandlungsresistenter Aggression unter Stimulanzien verbesserten sich unter zusätzlichem Risperidon 100 % der Betroffenen um mehr als 30 % auf der elternbeurteilten Aggressionsskala gegenüber 77 % unter Placebo (Chi-Quadrat = 4,30; p < 0,05). Auf der lehrerbeurteilten Skala fand sich kein Unterschied. Eine Wechselwirkung zwischen Behandlungsgruppe und Zeit bestand auf keiner Skala. Die mittlere Risperidondosis betrug 1,08 mg täglich. Die Nebenwirkungshäufigkeit unterschied sich nicht.¹³¹
Die Autoren bezeichnen die Wirkung als mäßig.

In der SPICY-Studie betrug die mittlere Risperidondosis 1,15 mg täglich (SD 0,81; Spanne 0,05 bis 3,0), die mittlere Divalproexdosis 713 mg täglich (SD 327; Spanne 250 bis 1.750) bei einem Valproinsäurespiegel von 77,75 mg/l (SD 25,76). Die randomisierten Kinder erhielten im Mittel 8,22 verhaltenstherapeutische Sitzungen (SD 4,5). Die Ausgangs- und Endwerte jener Kinder, deren Aggression bereits nach der offenen Stimulanzieneinstellung remittierte, zeigen, dass die Verbesserung bei den randomisierten Betroffenen selbst nach den Zusatzbehandlungen erheblich geringer blieb.¹³² Die Effektstärke von 1,32 für Risperidon beschreibt den Unterschied zu Placebo innerhalb der Gruppe der Nichtremittierenden. Sie bedeutet nicht, dass diese Kinder den Zustand der bereits Remittierten erreichen. Nur 45 von 175 Kindern verteilten sich auf drei Studienarme, also etwa 15 je Arm. Das erklärt die weiten Konfidenzintervalle, insbesondere beim Divalproex.

Der Zusatznutzen eines Antipsychotikums ist an der Wirkung der Erstbehandlung zu messen. Stimulanzien erreichten bei aggressionsbezogenen Verhaltensweisen im Rahmen einer ADHS eine gewichtete mittlere Effektstärke von 0,84 für offene und 0,69 für verdeckte Aggression. Eine begleitende Störung des Sozialverhaltens verringert die Wirkung auf die offene Aggression. (Metastudie, k = 28)¹³³
Über 45 RCT betrug die Gesamteffektstärke der Psychopharmaka bei Aggression 0,56. Die größten Wirkungen erreichten Methylphenidat bei Aggression im Rahmen einer ADHS (0,9; zusammengefasste Fallzahl 844) und Risperidon bei Verhaltensstörungen mit unterdurchschnittlicher Intelligenz (0,9; Fallzahl 875). (Metastudie, k = 45)¹³⁴
Die Erstbehandlung wirkt damit deutlich stärker als die Zusatzbehandlung des Risperidons, deren Effektstärken in der TOSCA-Studie bei 0,27 bis 0,61 liegen.¹³⁵

 

9.4. Antipsychotika und ADHS-Medikamente bei Tics¶

Eine konkrete Anwendung nennt die europäische ADHS-Leitliniengruppe: Treten unter Stimulanzien Tics auf, sollte deren Verlauf zunächst über drei Monate beobachtet werden. Erweisen sich die Tics als stimulanzienbedingt, kommen eine Dosisverringerung, ein Wechsel auf Guanfacin, Atomoxetin oder Clonidin, die zusätzliche Gabe eines Antipsychotikums oder das Absetzen der Medikation in Betracht. Treten unter therapeutischer Dosierung psychotische Symptome auf, empfiehlt die NICE-Leitlinie Dosisverringerung oder Absetzen. Nach Rückbildung der Symptome kann ein erneuter Behandlungsversuch erwogen werden.(E 4)²⁹

9.5. Nebenwirkungen bei Kombination von Antipsychotika und Stimulanzien¶

Bei laufender Antipsychotikabehandlung unterscheidet sich das Nebenwirkungsrisiko nach Kombinationspartner. Bei 73.224 Betroffenen von 5 bis 20 Jahren mit einer mittleren Beobachtungszeit von 24,8 Monaten erhielten 43,0 % gleichzeitig ein Antidepressivum und 43,8 % ein Stimulans. Das Risiko für Typ-2-Diabetes stieg bei gleichzeitigem SSRI oder SNRI auf das 1,84-Fache (95-%-KI 1,30 bis 2,59) und bei gleichzeitigem trizyklischem Antidepressivum auf das 2,75-Fache (95-%-KI 1,28 bis 5,87). Es stieg weiter mit der Dauer der SSRI- oder SNRI-Einnahme (2,35; 95-%-KI 1,15 bis 4,83 ab 180 Tagen) und mit der aufsummierten Dosis (1,99; 95-%-KI 1,08 bis 3,67 über 2.700 mg Fluoxetin-Äquivalenten).
Bei gleichzeitigem Stimulans war weder das Vorliegen noch die Dauer noch die aufsummierte Dosis mit einem erhöhten Diabetesrisiko verbunden. Mehr als die Hälfte der mit Antipsychotika behandelten Kinder und Jugendlichen erhält zugleich Antidepressiva oder Stimulanzien. ¹³⁷ Wird bei laufender Antipsychotikabehandlung ein weiterer Wirkstoff nötig, ist ein Stimulans damit der unbedenklichere Partner.

Für Herz-Kreislauf-Ereignisse zeigte sich dasselbe Muster. Unter 74.700 Betroffenen von 5 bis 20 Jahren war das Risiko während der laufenden Antipsychotikabehandlung höher als nach deren Ende (1,55; 95-%-KI 1,09 bis 2,21) und stieg mit der mittleren Tagesdosis (2,04; 95-%-KI 1,11 bis 3,77 für mehr als 3,75 gegenüber höchstens 1,25 mg Risperidon-Äquivalenten). Nach Anwendungsdauer unterschied es sich nicht. Die gleichzeitige Einnahme eines SSRI oder SNRI war mit einem erhöhten Risiko verbunden (1,61; 95-%-KI 1,01 bis 2,57), jene eines Stimulans nicht.¹³⁸Bei der Kombination mit einem Stimulans ist daher die niedrigste wirksame Antipsychotikadosis anzustreben. Das untere Ende des Konfidenzintervalls von 1,01 liegt unmittelbar an der Grenze zur Wirkungslosigkeit.

Eine kleinere Auswertung an 37.903 Kindern von 6 bis 16 Jahren mit ADHS unter langwirksamen Stimulanzien, von denen 538 (1,9 %) zugleich ein atypisches Antipsychotikum einnahmen, fand keinen Unterschied im Herz-Kreislauf-Risiko zwischen gleichzeitiger Anwendung und Stimulans allein (Hazard Ratio 1,19; 95-%-KI 0,60 bis 2,53).¹³⁹Das Konfidenzintervall von 0,60 bis 2,53 schließt sowohl eine Halbierung als auch eine Verdopplung des Risikos ein. Der Befund ist kein Nachweis einer Unbedenklichkeit.

Die Idee, dass Stimulanzien die stoffwechselbezogenen Nebenwirkungen von Antipsychotika (Gewichtszunahme, metabolisches Syndrom) nennenswert abmildern, hat sich nicht bestätigt.(E 2b)¹⁴⁰ Ein durchgängiger Vorteil einer Kombinationsbehandlung mit Antipsychotika und Stimulanzien gegenüber einer Stimulanzien-Monotherapie ist bislang ebenfalls nicht belegt. Manche Behandlungsleitlinien empfehlen eine Kombination von Antipsychotika und Stimulanzien bei aggressivem Verhalten, allerdings ausdrücklich erst als dritte Wahl, also nach unzureichender Wirkung einer Monotherapie mit Stimulanzien und einer Kombination von Stimulanzien mit verhaltenstherapeutischen Interventionen. Untersucht wurde diese Kombination bislang nur in wenigen Studien. Die Autoren halten weitere Untersuchungen zu Wirksamkeit und Verträglichkeit für erforderlich.(E 4)¹⁴¹ Für eine allgemeine Überlegenheit einer Kombinationsmedikation bei ADHS gibt es keine Belege. Beim Sonderfall der komorbiden Aggression gibt es einen begrenzten Nutzennachweis als Drittlinienbehandlung.

Eine türkische Querschnittsuntersuchung an 547 Kindern von 6 bis 12 Jahren (152 unbehandelte ADHS-Betroffene, 156 unter Stimulanzien, 53 unter Stimulanzien plus Antipsychotikum, 186 gesunde Vergleichskinder) fand folgende Adipositasraten:

• 13,8 % unbehandelte ADHS-Betroffene
• 4,5 % Betroffene unter Stimulanzien allein
• 7,5 % Betroffene unter Kombination
• 8,6 % gesunde Kontrollen

Sowohl unbehandelte Betroffene als auch die Kombinationsgruppe zeigten ein stärker auf Essen ausgerichtetes Verhalten, die Kombinationsgruppe zusätzlich vermehrtes Essen aus emotionalen Gründen.(E 3)¹⁴² Atypische Antipsychotika sollen eine noch stärkere Wirkung in Richtung Gewichtszunahme und metabolisches Syndrom zeigen.(E 4)¹²⁷

9.6. Kombination von Elterntraining und Antipsychotika bei Aggression¶

 Sobald eine Verhaltensstörung mit erheblicher Aggression erkannt ist, also mit körperlichem Schaden an Personen oder Sachen, beginnt das Elterntraining sofort, zugleich ein 4- bis 6-wöchiger Versuch mit einem langwirksamen Stimulans. Die Dosisfindung erfolgt zunächst mit einem unretardierten Stimulans, gesteigert in Abständen von mindestens drei Tagen bis zum ausreichenden Ansprechen oder zur Höchstdosis, danach Umstellung auf eine langwirksame Zubereitung. Bleibt das Ansprechen unzureichend, wird eine andere kurzwirksame Zubereitung erprobt und die Dosisfindung wiederholt.
Spricht die Aggressionssymptomatik deutlich an, wird die Behandlung beibehalten. Sonst ist der Wechsel auf ein anderes langwirksames Stimulans zu erwägen. Bleibt auch dieser erfolglos, ist gezielt nach Angst und sozialem Rückzug zu fragen, besonders in der Schule. Liegen sie vor, kommen kognitive Verhaltenstherapie oder ein SSRI in Betracht. Erst danach ist zu erwägen, den SSRI auszuschleichen und ein Antipsychotikum wie Risperidon hinzuzufügen. Bei günstigem Ansprechen wird etwa 6 Monate weiterbehandelt, danach unter sorgfältiger Beobachtung ausgeschlichen. Stimulans mit Elterntraining erreichte in den ersten Behandlungswochen eine Effektstärke von 1,36. Der Zusatznutzen des Risperidons liegt je nach Ansprechdefinition bei 0,59 bis 0,72, wobei die strengste Definition mit 136 erfassten Kindern zugleich die größte Effektstärke ergab.¹⁴³ Die Effektstärke von 1,36 für Stimulans mit Elterntraining stammt aus einem Arm ohne Placebogruppe und bildet Zeit- und Erwartungswirkungen mit ab.

Die TOSCA-Studie randomisierte 168 Betroffene, 84 je Gruppe, nach der Grundbehandlung aus Stimulans und Elterntraining. Etwa 75 % waren Jungen, 73,8 % hatten eine oppositionelle Störung. Die Studie war darauf ausgelegt, eine Effektstärke von 0,5 mit 80 % Aussicht zu erkennen, wofür 128 vollständige Datensätze nötig waren. Wegen der Mehrfachprüfungen galten angepasste Bedeutsamkeitsniveaus von 0,0125 für die Skala für störendes Verhalten und je 0,025 für die beiden anderen Skalen.¹³⁵Die in der Auswertung nach Symptombereichen gefundenen Effektstärken von 0,27 bis 0,61 liegen teilweise unterhalb der Größe, für deren Nachweis die Studie ausgelegt war. Einzelne Befunde sind daher nur eingeschränkt aussagekräftig.

10. Kombinationsmedikation mit sonstigen Stoffen¶

Die nachfolgend genannten Wirkstoffe sind keine verschreibungspflichtigen Medikamente. Sie können (ebenso wie die zusätzliche Gabe von Vitaminen, Mineralstoffen oder mehrfach ungesättigten Fettsäuren) die Behandlung von ADHS unterstützen.
Nachfolgend werden Studien dargestellt, die explizit zur Kombinationstherapie mit Stimulanzien erstellt wurden. Die Gabe von Vitaminen, Mineralstoffen oder mehrfach ungesättigten Fettsäuren neben Stimulanzien unterliegt indes keinen besonderen Bedenken, sollte jedoch nur nach vorheriger Prüfung der Blutwerte erfolgen, da eine Überdosierung von Vitaminen oder Mineralstoffen erhebliche schädliche Wirkungen zeigen kann. Ein großer Teil der nachfolgend genannten Studien stammt aus derselben Forschungsgruppe und folgt demselben Studienaufbau. Unabhängige Replikationsstudien fehlen bislang weitgehend.

⇒ Vitamine, Mineralstoffe, Nahrungsergänzungsmittel bei ADHS

10.1. MPH und Tipepidin¶

Tipepidin (3-[di-2-thienylmethylen]-1-methylpiperidin) ist ein synthetischer, nicht-opioider Hustenblocker (Antitussivum). Tipepidin erhöht mittels Hemmung der GIRK-Kanäle den Dopaminspiegel im Nucleus accumbens, ohne jedoch die motorische Aktivität zu erhöhen oder eine Methamphetamin-ähnliche Verhaltenssensibilisierung zu erzeugen.
Es wird seit 1959 in Japan eingesetzt und könnte aufgrund seiner fehlenden stimulierenden Eigenschaft eine interessante Alternative zu MPH und AMP sein.(E 4)¹⁴⁴
Eine kleine offene Vorstudie ohne Kontrollgruppe an 10 Kindern (Durchschnittsalter 9,9 Jahre) fand nach 4 Wochen unter 30 mg Tipepidin täglich eine deutliche Verbesserung aller Werte der ADHS-Bewertungsskala (p < 0,001). Kognitive Leistungen verbesserten sich nur tendenziell (p = 0,093). Tipepidin wurde gut vertragen. Kein Proband brach die Einnahme wegen Nebenwirkungen ab.(E 4)¹⁴⁵
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie über 8 Wochen an 53 Kindern verglich Methylphenidat plus Tipepidin mit Methylphenidat plus Placebo. Die Zusatzgabe von Tipepidin war der Placebogabe überlegen. Beide Behandlungen wurden ähnlich gut vertragen.(E 1b)¹⁴⁶ Für den deutschen Versorgungsalltag ist allerdings entscheidend, dass Tipepidin ausschließlich in Japan im Handel und in Deutschland weder zugelassen noch erhältlich ist.

10.2. Omega-3/6-Fettsäuren neben Methylphenidat¶

Omega-3-Fettsäuren neben Methylphenidat wirkten erst nach Monaten. Bei Kindern von 6 bis 12 Jahren, die seit über 6 Monaten Methylphenidat erhielten und deren Eltern keine Verbesserung berichteten, verbesserte eine Omega-3- und Omega-6-Zubereitung gegenüber Placebo Unruhe, Aggressivität, Beenden von Aufgaben und schulische Leistung (p < 0,01). Unaufmerksamkeit, Impulsivität und Zusammenarbeit besserten sich nach 3 Monaten noch nicht, nach 6 Monaten dagegen schon (p < 0,05). Die Ablenkbarkeit verbesserte sich nicht. Die Effektstärken reichten von 0,3 bis 1,1 nach 3 Monaten und von 0,2 bis 1,4 nach 6 Monaten.¹⁴⁷
Über 12 Monate an 90 Kindern verringerte sich die ADHS-Symptomatik unter Omega-3 und Omega-6 allein, unter langwirksamem Methylphenidat allein und unter der Verbindung. Beim Gesamtwert und bei Hyperaktivität und Impulsivität war die Verbindung den Fettsäuren allein überlegen, bei der Unaufmerksamkeit nicht. Die ADHS-Symptomatik sank unter den Fettsäuren langsam und stetig, unter MPH zunächst rasch und stieg danach leicht wieder an. Nebenwirkungen waren unter den Fettsäuren und unter der Kombination seltener als unter MPH allein.¹⁴⁸

10.3. Zinksulfat neben MPH¶

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie über 6 Wochen an 44 Kindern von 5 bis 11 Jahren (Durchschnittsalter 7,9 Jahre) prüfte 55 mg Zinksulfat täglich (das entspricht rund 15 mg elementarem Zink) zusätzlich zum ohnehin gegebenen MPH (1 mg/kg). Sowohl in der Eltern- als auch in der Lehrerbewertung besserten sich die Werte unter Zinksulfat stärker als unter Placebo.(E 1b)¹⁴⁹ Die Studie stammt aus einer Region mit verbreitetem Zinkmangel (Teheran, Iran). Ob sich der Befund auf gut versorgte Bevölkerungen übertragen lässt, ist offen. Eine Zinkgabe sollte deshalb nur nach Bestimmung des Zinkspiegels erfolgen, zumal eine dauerhafte Überversorgung die Kupferaufnahme beeinträchtigt.

10.4. Resveratrol neben MPH¶

Resveratrol ist ein Antioxidans.
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie über 8 Wochen an 66 Kindern mit ADHS prüfte 500 mg Resveratrol täglich zusätzlich zum ohnehin gegebenen MPH. In der Elternbewertung (ADHD-RS) besserten sich alle drei Teilbereiche stärker als unter Placebo (Gesamtwert p = 0,015). In der Lehrerbewertung zeigte sich kein Unterschied. Zu beachten ist, dass sich auch die Placebogruppe sehr deutlich besserte (der Elternwert sank dort von 34,1 auf 10,9 Punkte, in der Resveratrolgruppe von 33,9 auf 8,5 Punkte). Der Unterschied zwischen beiden Gruppen war also klein. Nebenwirkungen traten in beiden Gruppen ähnlich häufig auf, am häufigsten Appetitminderung und Kopfschmerzen.(E 1b)¹⁵⁰ Dass sich ein Effekt nur in der Elternbewertung und nicht in der Lehrerbewertung zeigt, ist ein bekanntes Warnzeichen für einen unspezifischen Effekt, da bei Eltern eine Verblindung praktisch nie vollständig ist.

10.5. L-Carnosin neben MPH¶

L-Carnosin ist ein bioaktives Dipeptid, bestehend aus den Aminosäuren ß-Alanin und Histidin.
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie über 8 Wochen an 56 zuvor unbehandelten Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahren prüfte 800 mg L-Carnosin täglich (auf zwei Gaben verteilt) zusätzlich zum ohnehin gegebenen MPH (0,5 bis 1,5 mg/kg). 50 Teilnehmer schlossen die Studie ab. Nur in der Elternbewertung zeigten sich positive Effekte, nicht aber in der Lehrerbewertung.(E 1b)¹⁵¹ Ein Effekt allein in der Elternbewertung spricht eher für einen Erwartungseffekt als für eine spezifische Wirkung.

10.6. L-Methylfolat neben MPH¶

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie über 12 Wochen an 44 Erwachsenen mit ADHS prüfte eine Augmentation von optimal eingestelltem MPH (OROS-Methylphenidat) mit 15 mg L‑Methylfolat. Sie fand keine Verbesserung. Im Gegenteil benötigten die Teilnehmer der L-Methylfolat-Gruppe im Studienverlauf höhere MPH-Dosen (p = 0,007).(E 1b)¹⁵²

10.7. L-Theanin in Kombination mit Koffein¶

Die Verbindung von L-Theanin und Koffein verringerte bei 21 Jugendlichen mit ADHS von 10 bis 19 Jahren die Falschalarme in einer Aufgabe zur visuellen Wiedererkennung gegenüber Placebo (p = 0,038), ebenso MPH (p = 0,035). Bei Treffern und Unterscheidungsschärfe fanden sich keine Unterschiede (jeweils p > 0,05). Nur MPH verbesserte die Reaktionszeit (mittlere Differenz 43,89 ms; p = 0,018).¹⁵³ Bei 21 Jugendlichen und einmaliger Gabe ist die Aussagekraft begrenzt.

11. Kombinationstherapie mit ADHS-Medikamenten bei komorbiden Störungsbildern¶

Zur Vermeidung einer doppelten Darstellung siehe hierzu unter Medikamentenwahl bei ADHS oder ADHS mit Komorbidität

 

11.1. Kombinationsmedikation und Psychoserisiko¶

Eine retrospektive Kohortenstudie untersuchte das Psychoserisiko unter Monotherapien und Kombinationsmedikationen bei ADHS. Ausgewertet wurden die Behandlungsverläufe von 5.171 Kindern und Jugendlichen von 6 bis 18 Jahren mit ADHS, die zuvor keine Psychosediagnose hatten. Bei 134 von ihnen (2,6 %) wurden im Verlauf erstmals psychotische Symptome diagnostiziert. Ein erhöhtes Risiko fand sich für Amfetamin (Hazard Ratio 1,41) und für Atomoxetin (HR 2,01), jeweils im Vergleich zur Nichtanwendung des betreffenden Wirkstoffs.(E 2b)¹⁵⁴