Elemente des Immunsystems: Zytokine und Co.

• 1. Zytokine
  • 1.1. Wirkungsbereiche von Zytokinen
  • 1.2. Arten von Zytokinen
    • 1.2.1. Hämatopoetine
    • 1.2.2. Tumornekrosefaktor (TNF)
    • 1.2.3. Interferone
    • 1.2.4. Chemokine
  • 1.3. Unterscheidung nach TH-1 und TH-2-Zugehörigkeit
    • 1.3.1. TH-1-Zytokine
    • 1.3.2. TH-2-Zytokine
    • 1.3.3. TH-17
    • 1.3.4. TH-reg
• 2. Weitere Entzündungsbiomarker
  • 2.1. Akut-Phase-Proteine
    • 2.1.1. C-reaktives Protein (CRP)
  • 2.2. Mikroglia
• 3. Zytokine im Gehirn: Wanderung und Entstehung
  • 3.1. Wanderung von Zytokinen in das Gehirn
  • 3.2. Entstehung von Zytokinen im Gehirn
• 4. Messung von Zytokinen: CSF / Serum

1. Zytokine¶

Zytokine sind Proteine, die auf einen aktivierenden Reiz hin von Körperzellen freigesetzt werden. Sie binden an spezifische Rezeptoren und haben dadurch vielfältige Wirkungen. Derzeit sind über 50 Zytokine bekannt.

1.1. Wirkungsbereiche von Zytokinen¶

Zytokine haben verschiedene Auswirkungen:

• Aktivierung des Immunsystems bei entzündliche Prozessen
• Regulierung der Blut-Hirn-Schranke
• Regulierung der HPA-Achsen-Hormone
• anregende und hemmende Effekte auf Neurotransmittersysteme
  • Dopamin
  • Serotonin
  • Noradrenalin
  • Acetylcholin

1.2. Arten von Zytokinen¶

Zytokine unterscheiden sich in

1.2.1. Hämatopoetine¶

• Interleukine (IL, auch Lymphokine genannt) sind von Lymphozyten freigesetzte Zytokine
  • IL-2
  • IL-3
  • IL-4
  • IL-5
  • IL-6
    (frühere Namen: Interferon-β2 (IFNB2), B-Zell-stimulierender Faktor, B-Zell-Differenzierungs-Faktor, Leberzell-stimulierender Faktor)
    Ausschüttung auf starke und lange Muskelbeanspruchung (6 Stunden) ca. 100-fach verstärkt. Ausschüttungsmaximum am Ende der Muskelbeanspruchung, danach schneller Abfall. Ausschüttung teils aus Muskelzellen selbst. Anhaltendes Training bewirkt Verringerung der IL6-Ausschüttung bei Belastung. IL-6 reguliert vermutlich über die Leber, das Fettgewebe, die HPA-Achse und Leukozyten immunologische und metabolische Reaktionen auf Training. ¹
    • Rezeptoren:
    • IL-6R, nur auf Leberzellen und Leukozyten
    • sIL-6R, löslicher (soluble) IL-6-Rezeptor. Über diesen Bindung an bindet an das Glykoprotein gp130 in Zellmembranen sehr vieler Zelltypen.
  • IL-7
  • IL-9
  • IL-11
  • IL-12
  • IL-13
  • IL-15
  • Erythropoetin (EPO)
  • Thrombopoetin (TPO)
  • Leukämiehemmender Faktor (LIF)
  • G-CSF
  • GM-CSF

1.2.2. Tumornekrosefaktor (TNF)¶

• TNF-α
  • Wirkungen:
    • Hypothalamus:
      • erhöht CRH
      • hemmt Appetit
      • reguliert Fieber
    • Leber:
      • bildet Akute-Phase-Proteine
        z.B.
        • C-reaktives Protein (CRP).
    • Makrophagen:
      • stimuliert Phagozytose.
    • neutrophile Granulozyten
      • migrationsfördernd.
    • generell:
      • erhöht Insulinresistenz
      • steigert Cyclooxygenase-2-Aktivität
      • lokale Erhöhung bewirkt Entzündungen
        • Hitze
        • Rötung
        • Schwellung
        • Schmerz
      • extreme Erhöhung bewirkt Schock
  • Bupropion verringert den TNF-alpha-Spiegel.²

1.2.3. Interferone¶

Interferone sind antivirale Proteine, die von Zellen als Antwort auf eine Virusinfektion gebildet werden. Sie hemmen die Replikation von Viren.

• Alpha-Interferon (IFN-α) (früher: Typ-I)
• Beta-Interferon (IFN-β)
• Gamma-Interferon (IFN-γ)
  • aktiviert Makrophagen durch bessere Verschmelzung von Phagosomen mit Lysosomen und Förderung der Produktion des bakteriziden Stickstoffmonoxids und reaktiver Sauerstoffradikale
  • induziert antimikrobielle Peptide
  • induziert 1α-Hydroxylase in Makrophagen
  • überführt 25(OH) Vitamin D3 in 1,25(OH)2 Vitamin D3 ohne Produkthemmung der 1α-Hydroxylase
• Tau-Interferon

1.2.4. Chemokine¶

Chemokine werden von verschiedenen Zellen als Reaktion auf Bakterien oder Viren freigesetzt. Sie können Leukozyten chemisch lenken (Chemoattraktoren). Es gibt 4 Gruppen: CC, CXC. C3 und C. Eine umfassende Auflistung findet sich bei Wikipedia.³. Viele Chemokine haben mehrere Namen. IL-8 ist eine andere Bezeichnung für CXC-8.

1.3. Unterscheidung nach TH-1 und TH-2-Zugehörigkeit¶

1.3.1. TH-1-Zytokine¶

TH-1-Zytokine sind pro-inflammatorische Zytokine, die vornehmlich durch Stresshormone der ersten beiden Stufen der HPA-Achse gefördert werden (CRH und ACTH) und von Cortisol gehemmt werden.

• TNF-α⁴⁵
• TNF-β,⁵
• IFN-α⁶⁵
• IFN-γ⁴⁵
• IL-1α⁵
• IL-1β⁴⁵
• IL-2⁴
• IL-6⁴⁵
• IL-8⁴⁵
• IL-12⁶
• IL-18⁷
• Makrophagen inhibitorisches Protein-1⁵

Krankheitsbilder mit einer Verschiebung des Immunsystems in Richtung TH-1 sind z.B.

• Rheumatische Arthritis⁶
• Multiple Sklerose⁶
• Typ-1-Diabetes mellitus⁶
• Autoimmune Schilddrüsenerkrankung⁶
• Kollagen- und Adjuvans-induzierte Arthritis⁶
• Experimentelle allergische/autoimmune Enzephalomyelitis⁶

1.3.2. TH-2-Zytokine¶

TH-2-Zytokine sind antiinflammatorische Zytokine, die vornehmlich durch Stresshormone der dritten Stufe der HPA-Achse gefördert werden (Cortisol).

• IL-1ra (Rezeptor Antagonist)⁴⁵
• IL-4⁴
• IL-5⁴
• IL-9⁶
• IL-10⁴
• IL-11⁷
• IL-13⁶
• IL-25
• soluble IL-1 Receptor⁵
• TNF-α binding protein⁵
• IL-1 binding protein⁵

Daneben ist eine TH-2-Dominanz des Immunsystems mit einer erhöhten Histamin⁶ und IgE-Produktion verbunden.⁸

1.3.3. TH-17¶

• IL-17

1.3.4. TH-reg¶

2. Weitere Entzündungsbiomarker¶

2.1. Akut-Phase-Proteine¶

2.1.1. C-reaktives Protein (CRP)¶

CRP ist ein Akut-Phase-Protein, das 12 bis 24 Stunden nach Auftreten eines Infekts messbar wird. Es aktiviert das Komplement-Immunsystem. CRP ist ein wichtiger Indikator für die Aktivierung des Immunsystems.

2.2. Mikroglia¶

Mikroglia sind bestimmte Gliazellen mit der Funktion von Gewebsmakrophagen. Sie entstehen nicht wie die meisten Zellen aus dem Knochenmark, sondern aus Dottersackzellen.

Es gibt zwei Arten der Makrophagenaktivierung: M1 und M2.
Die Aktivierung der Mikrogliazellen wird durch den M1-Phänotyp ausgelöst, der mit einem Anstieg von IL-1β und TNF-α einhergeht. Der M2-Phänotyp ist demgegenüber mit einer Freisetzung von entzündungshemmenden Zytokinen verbunden.⁹

3. Zytokine im Gehirn: Wanderung und Entstehung¶

3.1. Wanderung von Zytokinen in das Gehirn¶

Periphere Zytokine können über verschiedene Wege in das Gehirn gelangen oder dort entstehen:¹⁰

• direkte oder trägervermittelte Passage der Blut-Hirn-Schranke
• Aktivierung von Endothelzellen und perivaskulären Makrophagen in den Blutgefäßen des Gehirns
• lokale Aktivierung peripherer Nerven (z.B. Vagus), die dann Zytokinsignale an relevante Hirnregionen weiterleiten, z.B. an den Nucleus solitaris oder Hypothalamus
• peripher rekrutierte aktivierte Immunzellen (z.B. Monozyten, Makrophagen, T-Zellen) ins Gehirn

Zytokine wie IFN-a, IFN-c, IL-2, IL-10, IL-1, IL-6 und TNF-a können die Blut-Hirn-Schranke überwinden, an Rezeptoren von vagalen sensorischen Nerven binden und die HPA-Achse stimulieren.¹¹

Bei 20 bis 30 % der psychiatrisch Betroffenen finden sich Störungen der Blut-Hirn-Schranke. Diese geht meist mit Aktivierung der Astrozyten einher. Es wird vermutet, dass die Störung der Blut-Hirn-Schranke Folge einer milden chronischen Entzündung ist.¹²

3.2. Entstehung von Zytokinen im Gehirn¶

Zytokine werden im Gehirn produziert durch¹⁰

• Mikroglia (hauptsächlich)
• Astrozyten
• Nervenzellen
• Oligodendrozyten

Endothelzellen und perivaskuläre Makrophagen werden durch Zytokine zur Expression der prostaglandinproduzierenden Enzyme Cyclooxygenase-2 (COX-2) und Prostaglandin-E-Synthase (PGES) angeregt.¹⁰

4. Messung von Zytokinen: CSF / Serum¶

Pro-inflammatorische Zytokine sind im Gehirn und im Blut nachweisbar. Die Messung von Zytokinen im Blut hat vornehmlich Bezug auf ihre immunologischen Wirkungen. Zytokine, die im Blut vorhanden sind, gelangen auch ins Gehirn. Umgekehrt ist dies jedoch nicht immer der Fall. Da die neuropsychologischen Wirkungen, also die Veränderung von Verhaltensweisen, im Gehirn vermittelt werden, und Zytokine, die im Gehirn vorhanden sind, nicht im gleichen Maße im Blut nachweisbar sind, macht eine Messung von Zytokinen im Blut in Bezug auf die Feststellung von neuropsychologischen Einflüssen wenig Sinn.¹³

Beispiele:

• Peripher gegebenes IFN-α verringert den L-Tryptophan-Wert im Blut, nicht jedoch den L-Tryptophan-Wert in der Gehirnflüssigkeit.¹⁴
• Eine einmalige Gabe von Endotoxin bei Mäusen erhöht den TNF-α-Wert umgehend. Während der periphere TNF-α nach 9 h im Serum und nach 1 Woche in der Leber wieder sank, blieb er im Gehirn für 10 Monate lang erhöht.¹⁵
• Zytokine werden teilweise durch die Blut-Hirn-Schranke transportiert, jedoch auch in Astrozyten und Mikroglia direkt im Gehirn synthetisiert.¹²
• IL-2 im Blut repräsentiert nicht die durch IL-2 im Gehirn vermittelten Symptome. So hat lediglich Liquor-IL-2, nicht aber Blut-IL-2, einen Prognosewert in Bezug auf Schizophrenie.¹²
• Die Auswirkungen von IL-1-beta auf IL-6-Wert-Veränderungen im Blut differieren von den Auswirkungen auf IL-6 in der Gehirnflüssigkeit.¹⁶
• Chinolinsäure, die erhebliche Verhaltensdefizite vermittelt, zeigte in einer Untersuchung trotz signifikant erhöhter Werte im Gehirn keinerlei Korrelation zwischen Blutwerten und Gehirnflüssigkeitswerten.¹⁷

Dies gilt im übrigen auch für Neurotransmitter und Hormone.

Die DHEA-Werte im Gehirn betragen im Schnitt das 6,5-fache des Blutwertes, die DHEA-Werte in der Gehirnflüssigkeit betragen jedoch nur 1/20 der Blutwerte.¹⁸

Während bereits akute und starke Neuroinflammation des Gehirns nicht einfach zu messen und diagnostizieren ist, sind chronische oder niederschwellige Neuroinflammation noch schwieriger festzustellen und zu beurteilen. Messungen der Gehirnflüssigkeit sind bei akuter Meningoenzephalitis charakteristisch, bei akuter Enzephalitis ohne Meningitis schwieriger und bei niederschwelliger Neuroinflammation sehr schwierig und nur bei hoher Expertise auswertbar. Messungen sollten stets gleichzeitig entnommene Liquor-Serum-Probenpaare umfassen, um die Dynamik des Austauschs zwischen dem Blut und Gehirnflüssigkeit zu erkennen. Es sollten stets alle Immunglobulin-Subklassen untersucht werden und die jeweiligen Quotienten mit Q-Albumin verglichen werden. Die endgültige Klassifizierung erfolgt anhand des gesamten Satzes aller Parameter von Serum, Gehirnflüssigkeit und Zellen, um Ausreißer und Fehler im Datensatz schneller zu erkennen. Selbst dieser Ansatz kann auch eine akute Enzephalitis nicht ganz ausschließen, da lumbal (= aus dem Rücken) gewonnener Liquor möglicherweise wenig Aussagekraft in Bezug auf die Großhirnrinde oder den Liquor aus Subarachnoidalräume des Gehirns hat.¹⁹