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Deanol bei ADHS

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Deanol bei ADHS

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Vor einigen Jahrzehnten wurde Deanol (Synonyme siehe unten) als ADHS-Medikament getestet.12 Empfohlen war eine einmalige Gabe von 300 mg morgens in den ersten drei Wochen (die bis zum Wirkungsbeginn dauern sollte) und danach eine Erhaltungsgabe von100 bis 300 mg täglich.3

1. Präparate

Monopräparate: Deaner; Deutschland: Risatarun. Deaner (Deanol p-Acetamidobenzoat) von Riker Laboratories war in den USA 20 Jahre lang ein verschreibungspflichtiges Medikament und wurde 1983 vom Markt genommen.4 Risatarun ebenfalls.

Als Nahrungsergänzungsmittel ist Deanol jedoch weiter frei verfügbar. Als maximale Tagesdosis für Erwachsene werden 240 mg empfohlen.
Kombinationspräparate mit Deanol sind weiter erhältlich (Schweiz: Pharmaton Vital Geriavit; Deutschland: Vita Gerin; dessen Beipackzettel gibt dies jedoch nicht wieder, sondern spricht von Cholintartrat), enthalten jedoch mit 40 mg weniger als ein Zehntel einer früher getesteten Tagesdosis Deanol. Aufgrund der anderen Bestandteile ist von einer Einnahme von 10 oder mehr Tagesdosen dringend abzuraten.

Meclofenoxat ist ein Stimulanz und verbotenes Dopingmittel, das zu Deanol und Deanol-N-Oxid abgebaut wird.5

2. Synonyme

Synonyme von Deanol:6 2-(Dimethylamino)ethanol, (2-Hydroxyethyl)dimethylamine, (Dimethylamino)ethanol, (N,N-Dimethylamino)ethanol, 2-(Dimethylamino)ethanol, 2-(Dimethylamino)ethyl alcohol, 2-(N,N-Dimethylamino)ethanol, Amietol M 21, Aminoalcohol 2mabs, Bimanol, DMAE, DMEA, Dabco DMEA, Deanol, DeuAdd MA 95, Dimethol, Dimethyl(2-hydroxyethyl)amine, Dimethyl(hydroxyethyl)amine, Dimethylethanolamine, Dimethylmonoethanolamine, Jeffcat DMEA, Kalpur P, Lupragen N 101, MA 95, N,N-Dimethyl(2-hydroxyethyl)amine, N,N-Dimethyl-2-aminoethanol, N,N-Dimethyl-2-ethanolamine, N,N-Dimethyl-N-(ß-hydroxyethyl)amine, N,N-Dimethyl-ß-hydroxyethylamine, N,N-Dimethylethanolamine, N-(2-Hydroxyethyl)-N,N-dimethylamine, N-(2-Hydroxyethyl)dimethylamine, NSC 2652, Niax DMEA, Norcholine, PC CAT DMEA, Propamine A, Rexolin, T 80, Tegoamin DMEA, Texacat DME, Texacat DMEA, Thancat DME, ß-(Dimethylamino)ethanol, ß-Dimethylaminoethyl alcohol, ß-Hydroxyethyldimethylamine, N-methyl-sarcosinol7

3. Wirkwege von Deanol

Wie sich Deanol zu Cholin und Acetylcholin verhält, ist nach wie vor unklar.
Deanol ist ein enges strukturelles Analogon von Cholin, einem essentiellen Nährstoff,8 ersetzt diese jedoch nicht gänzlich.9

Für die Wirkungsweise von Deanol werden drei Möglichkeiten beschrieben:10

  • Deanol könnte ein Präkursor von Cholin und damit von Acetylcholin sein111211 wobei das Acetylcholin dann für eine stimulierende Wirkung verantwortlich sein könnte.
    • Hiergegen spricht
      • dass Deanol den Gesamtgehalt an Acetylcholin im Rattenhirn nicht erhöhte1314
      • dass Deanol Schäden einer cholinarmen Diät bei einem auf Cholin angewiesenen Mausmodell nicht verhindern konnte9
        • andere berichten indes erhöhte Cholin- und Acetylcholinspiegel in den Gehirnen der geschädigten Rattenwelpen15
        • da Deanol allerdings den Transport von Cholin durch die Blut-Hirn-Schranke hemmt, ist dies kein zwingendes Argument gegen Deanol als Präkursor von Cholin
    • Deanol erhöhte den Cholingehalt im ZNS, war aber nur halb so wirksam wie Meclofenox (der p-Colorphenoxyessigsäureester des Deanols) welches den Cholinspiegel im ZNS der Ratte drastisch erhöhte. Im Hippocampus ging diese Erhöhung des Cholingehalts mit einem neuen, erhöhten Acetylcholin (ACh)-Standardspiegel einher. Im Striatum oder im parietalen Kortex wurde keine solche Kopplung beobachtet. Die Veränderungen des Cholinspiegels waren vermutlich hauptsächlich extrazellulär. Trotz der Veränderungen im Cholin- und ACh-Spiegel wurden keine konsistenten Veränderungen im ACh-Umsatz gemessen.16
    • Deanol erhöht zwar den Cholinspiegel im Blut. Eine Erhöhung des Cholinspiegels im Gehirn könnte jedoch daran scheitern, dass Deanol mit dem Cholintransport an der Blut-Hirn-Schranke konkurriert.17 Eine Studie, laut der eine Gabe von Deanol, einem Präkursor von Cholin, das wiederum zu Acetylcholin metabolisiert wird, im Striatum von Ratten den Acetylcholinspiegel erhöhte, deutet darauf hin, dass der Acetylcholinspiegel durch die Menge des Präkursors Deanol limitiert werden könnte.18 Deanol hemmt die Aufnahme von Cholin ins Gehirn, da es fünf bis 10 Mal stärker an die Transporter der Blut-Hirn-Schranke bindet als Cholin.1920 Die Cholin-Blut-Hirn-Schrenke-Hemmung durch Deanol ist allerdings sehr viel schwächer als durch Hemicholinium-3.21
    • Deanol erhöhte Cholin in Niere und Leber22
    • Eine neuere Studie fand keinerlei Hinweise dafür, dass Deanol die Aufnahme und Verteilung von Cholin verändert, oder dass Deanol in vivo in Cholin umgewandelt wird.8
    • Eine cholinarme Diät verringerte den Acetylcholinspiegel nicht23
    • Deanol erhöhte den Acetylcholinspiegel im Gehirn von Nagetieren lediglich im Striatum und nur bei hoher Dosierung (900 mg / kg in den Bauchraum gespritzt)24
  • Deanol könnte aufgrund seiner strukturellen Ähnlichkeit mit Acetylcholin an den cholinozeptiven Rezeptorstellen wirken
    • Dagegen spricht, dass Atropin die zentral vasomotorische stimulierende Wirkung von Deanol nicht blockiert, während die Wirkung von Acetylcholin und Carbachol durch Atropin blockiert wird
  • Deanol könnte auf andere als cholinozeptiven Rezeptoren wirken, um seine stimulierende Wirkung zu erzeugen, und stattdessen eine direkte stimulierende Wirkung auf das vasomotorische Zentrum haben
  • In vitro bewirkt Beanol in Zellen eine erhöhte Einbeziehung von [3H]Palmitinsäure in das entsprechende Phospholipid (Phosphatidyl-N-methylethanolamin bzw. Phosphatidyl-N,N-dimethylethanolamin). In diesen Zellen bewirkt Bradykinin eine erhöhte [3H]Phosphatidylethanol-Synthese.25
  • Deanol ist ein Inhibitor der Betainsynthese in der Niere.26
  • Deanol bewirkt einen deutlichen Anstieg cholinerger Phospholipide in Leber und Dünndarm.27
  • Selbst intravenöse Deanolgabe bewirkte kein Selbsverabreichungsverhalten.28
  • In Leberzellen cholinarm ernährter Ratten:29
    • produzierte Deanol weniger very low density proteine als Cholin
    • beeinflusste Deanol die erhöhte Triacylglycerin-Synthese in den Cholin-defizienten Zellen ebenso effektiv wie Cholin.
  • Deanol erzeugt in geringer Weise Superoxidradikale, während Centrophenoxin, von dem Deanol ein Bestandteil ist, ein Superoxid-Radikalfänger mit niedriger Geschwindigkeitskonstante für diese Reaktion ist, die zudem mit zunehmender Ionenstärke linear abnimmt.30

Deanol reduziert die embryonale Cholinaufnahme und hemmt die Synthese von Phosphocholin, Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin und Sphingomyelin.31
Deanol ist ein Cholin-Oxidase-Hemmer.32

Es gibt auch Indizien dafür, dass Cholin ein Präkursor von Deanol sein könnte.33 Cholin kann zwar durch Methylierung von Deanol gebildet werden. Die Cholin-Synthese erfolgt indes in der Regel durch Umwandlung von Phosphatidylethanolamin in Phosphatidylcholin. Es können nur geringe Mengen an Cholin synthetisiert werden können, weshalb Cholin über die Nahrung zugeführt werden muss.4
Möglicherweise wirkt Deanol durch eine Verhinderung des Abbaus von Cholin.34

Deanol kann eine Verunreinigung oder ein Metabolit von Ditilin (Succinylcholinchlorid) sein. Deanol wurde unter den Hydrolyse- und thermischen Abbauprodukten von Diphenhydramin gefunden, das als Benadryl® und mehrere generische rezeptfreie Antihistaminika auf dem Markt ist.4
Deanol und 4-Butylbenzoesäure sind Metaboliten des Lokalanästhetikums Tetracainhydrochlorid.4

Deanol verringerte die Proliferation von Fibroblasten, erhöhte das zytosolische Kalzium, veränderte den Zellzyklus und verursachte einen Anstieg der Apoptose in kultivierten menschlichen Fibroblasten.35
Deanol erhöhte in Fibroblasten die DNA-Synthese und verstärkte die mitogene Wirkung von Insulin stark.36

Deanol scheint vasoaktiv zu sein. Es bewirkt eine Vasorelaxation und Kontraktion durch verschiedene Mechanismen wie der Freisetzung von Stickstoffmonoxid aus dem Endothel, der Aktivierung von K(ATP)-Kanälen der glatten Muskulatur und der Bildung von vasorelaxierenden Prostanoiden und TXA(2). Dies könnte eine Rolle bei der Gewebehomöostase spielen.37

Dimethylaminoethanolpyroglutamat, das aus der Reaktion zwischen Deanol und Pyroglutaminsäure entsteht38

  • erhöhte das extrazelluläre Cholin und Acetylcholin im mPFC von Ratten
  • verbesserte das räumliche Gedächtnis
  • verringerte das Scopolamin-induzierte Gedächtnisdefizit beim passiven Vermeidungsverhalten

Acetylcholin bindet [3H]-Nikotin 3000 mal so stark wie Deanol und 1000 mal so stark wie Cholin.39
Cholin hemmte auch die Bindung des Antagonisten [3H]-Quinuclidinylbenzilat (IC50 = 2,5 mmol/l) und des Agonisten [3H]-Oxotremorin-M (IC50 = 165 mumol/l) an cholinerge Muskarinrezeptoren, was darauf hindeutet, dass Cholin in vitro direkt mit cholinergen Rezeptoren des Gehirns sowohl des Nikotin- als auch des Muscarin-Typs interagieren kann.39

4. Deanol bei ADHS

Studien zur Wirkung von Deanol bei Kindern mit ADHS berichteten:

  • ähnliche Wirkung wie Stimulanzien11
  • Hyperaktivität verringert404142
    • Deanol verringert die durch anorganisches Blei verdreifachte Hyperaktivität bei Mäusen für gut anderthalb Stunden, davon zeitweise auf Normalwerte.43 Bei nicht bleibelasteten Kontrollen führte dieselbe Deanol-Dosis zu einer ebenso lange andauernden beobachtbaren Verhaltenserregung und Stimulation der motorischen Aktivität.
  • Lernfähigkeit erhöht4041
  • Reizbarkeit verringert4041
  • Verhaltensprobleme vor allem bei hyperkinetischen Kindern mit mäßigem Unglücklichsein und Isolation44
  • Verbesserung der funktionellen Kapazität von Kindern mit Verhaltensproblemen (bei 100 mg/Tag)42
  • Aufmerksamkeitsspanne erhöht42
  • Exekutivfunktionen (Organisation) verbessert42
  • verbesserte Leistung beim Lösen von Rätseln und Problemen
  • „spektakuläre“ Ergebnisse bei 22 von 27 hyperkinetischen Kindern bei Dosen bis 400 mg / Tag45
  • Verbesserungen bei 25 von 33 verhaltensauffälligen Kindern (78 %), Verschlechterung bei 7 von 33 (21 %), wobei diese 7 Kinder eine zerebrale Rhythmusstörung im EEG zeigten46

Ein Review ergab:47

  • die besser kontrollierten Studien fanden in der Regel keine oder nur eine geringe Wirkung auf ADHS
  • der vielversprechendste Einsatz betreffe Verhaltensprobleme, insbesondere bei hyperkinetischen Impulsstörungen und Fällen mit schlechtem Verhalten im Klassenzimmer und beeinträchtigter Aufmerksamkeit, bei Dosen im Bereich von 150 bis 300 mg für Kinder im Alter von 6-12 Jahren und einer Gabe über mindestens 3 Monate

Eine Metastudie verglich Deanol mit verschiedenen weiteren ADHS-Medikamenten:48

Wirkstoff positive Wirkung negative Wirkung Nebenwirkungen n (Probanden)
Methylphenidat 83 % 1 % 14 % n = 337
Amphetamin (Dexedrin, Benzedrin) 69 % 11 % 12 % n = 610
Chlordiazepoxid 60 % 17 % 18 % n = 237
Chlorpromazin 55 % 4 % 25 % n = 123
Deanol 50 - 150 mg 47 % 9 % 7 % n = 239
Reserpin 34 % 0 % 1 % n = 165

Von den verglichenen Wirkstoffen wird heute nur noch MPH verwendet. Dexedrin und Benzedrin sind heute von Dextroamphetamin oder Lisdexamfetamin abgelöst, deren Wirkung bei Erwachsenen mit ADHS der von MPH überlegen ist, bei geringeren Nebenwirkungen.
Chlordiazepoxid ist ein Benzodiazepin, das aufgrund seines Abhängigkeitspotenzials für eine ADHS-Behandlung nicht in Betracht kommt.
Chlorpromazin ist das älteste Neuroleptikum. Die hohen Nebenwirkungen schließen eine Nutzung aus.
Reserpin ist ein natürliches Alkaloid aus der Indischen Schlangenwurzel (Rauvolfia serpentina) und Antisympathotonikum, das die Dopamin- und Nopradrenalinwiederaufnahme durch Blockade VMAT2-Transporters hemmt. In höheren Dosen bewirkt es allerdings eine Entleerung der Speicher und verringert Dopamin im synaptischen Spalt.

Eine placebokontrollierte Studie an 41 bis 45 Kindern mit ADHS fand Verbesserungen durch 500 mg Deanol über 3 Monate, die statistisch signifikant waren oder sehr knapp unter der Signifikanzschwelle lagen (p = 0,05 bis 0,07).49

Wir bewerten die Ergebnisse als nicht sonderlich beeindruckend, jedoch gerade in Bezug auf Hyperaktivität auch nicht völlig von der Hand zu weisen.
Unserer Auffassung nach könnte Deanol aufgrund seines geringen Nebenwirkungsrisikos (auch im Vergleich zu Reserpin, das bei Überdosierung schwere Nebenwirkungen nach sich ziehen kann) auch bei der relativ geringen Effektstärke zumindest bei schwächeren Fällen, bei Wirkungslosigkeit von MPH, AMP, ATX und Guanfacin oder während einer Wartezeit auf die Einstellung auf MPH oder AMP eine Überlegung wert sein.

5. Deanol bei anderen Störungsbildern

Weitere potenzielle Anwendungsfelder von Deanol:

  • ASS: 1,8 berichtete Verbesserungen pro berichteter Verschlechterung (n = 121)50 Hochdosiertes B6 und Magnesium erzielten 8,5 berichtete Verbesserungen pro berichteter Verschlechterung (n = 318) Fenfluramine (n = 104):1.5:1. Thioridazine hydrochloride (Mellaril) (n = 724): 1.4:1.
  • Depression: Eine Studie berichtet sehr gute Ergebnisse51 Deanol hemmt die depressive Wirkung von Barbituraten.4
  • Alkoholentzug: verringerte Entzugssymptom, keine Nebenwirkungen52
  • Spannungskopfschmerz (präventive Anwendung). Deanol reduzierte signifikant die Häufigkeit, Dauer und Intensität von Spannungskopfschmerz, einer Rückbildung der Müdigkeitssymptome und einer Normalisierung des Schlaf-Wach-Rhythmus.5053
  • asthenische und kognitive Störungen54
  • Enuresis (Verbesserung bei 11 von 19 verhaltensauffälligen Kindern, 58 %)46
  • protektive Wirkung gegen Streptozotocin-induzierten Diabetes mellitus und stressinduzierten erosiven Ulkusschäden der Magenschleimhaut bei peroraler Verabreichung einer Dosis von 250 mg/kg pro 24 Stunden über 4 Tage nachgewiesen. Die Wirkung wurde von einer Aktivierung der Darmperistaltik und einer Erhöhung des Blutflusses in der Magenwand begleitet.55
  • Deanol soll luzide (bewusste) Träume fördern56
  • anaphylaktoide Ödeme, die in den Pfoten von Ratten durch subplantäre Injektion von Eiweiß, Serotonin, Formaldehyd oder Histamin erzeugt wurden. Deanol wirkte akut durch intraperitoneale Injektion und, mit einer zeitlichen Verzögerung, auch durch chronische orale Verabreichung. Das Vorhandensein der Nebennieren war nicht erforderlich. Deanol war bei Entzündungsreaktionen vom Typ der “ cotton pellet granuloma“ unwirksam.57
  • Hautstraffende Wirkung bei äußerlicher Anwendung5859

Deanol erwies sich als wenig wirksam bis unwirksam bei:

  • tardive Dyskinesie60 Tardive Dyskinesie bzw. Spätdyskinesie ist eine durch längeren Gebrauch von Dopaminantagonisten (Neuroleptika/Antipsychotika) ausgelöste und nach ihrem Absetzen persistierende Bewegungsstörung.
  • Schizophrenie (nicht besser als Placebo)61
  • Alzheimer62
  • Amnestische Störungen63
    • es wird jedoch von einer Inverted-U-Kurve der optimalen Dosierung von Deanol in Bezug auf Gedächtnisstörungen berichtet20

6. Wechselwirkungen, Kontraindikation und Nebenwirkungen

Wechselwirkungen:
Deanol (175 bis 350 mg/kg, subkutan) verstärkte bei Ratten die Wirkung im ZNS von4

  • Cardiazol
  • Strychnin
  • Morphin
  • Chlorpromazin
  • Evipan
  • Phenobarbital

Deanol-Bitartrat schützte Ratten und Mäuse vor den hepatotoxischen Wirkungen von zugleich gegebenem Paracetamol. Dies könnte durch eine erhöhte Ausscheidung von freiem Paracetamol und dessen Glucuroniden erfolgen.4
Deanolgabe an trächtige Ratten (12. Trächtigkeitstag bis 10. postnataler Tag) verringerte die durch postnatale Hypoxie verursachten Verhaltensstörungen (motorische Aktivität bei den Welpen; Dopaminfreisetzung im Striatum bei den Erwachsenen).4

Deanol in Verbindung mit einer cholinarmen Diät kann erhebliche Nebenwirkungen haben64, da Deanol den Transport von Cholin durch die Blut-Hirnschranke hemmt.20

Kontraindikation:

  • Bei Epilepsie oder bipolarer Störung ist Deanol kontraindiziert. Bei 20 mg/Tag (0,084 mmol) kam es zu einem allmählichen Anstieg des Muskeltonus und möglicherweise zu einer erhöhten Häufigkeit von Krämpfen bei anfälligen Personen.4
  • Schizophrenie654
  • In der Schwangerschaft und Stillzeit darf Deanol nicht genommen werden.4 Eine Hemmung der Cholinaufnahme und des Cholinstoffwechsels während der Neurulation bewirkte Wachstumsverzögerungen und Entwicklungsstörungen des Neuralrohrs und des Gesichts.66

Wir vermuten, dass Deanol bei Homozystinurie (überhöhte Homozysteinspiegel) kontraindiziert sein könnte. Deanol ist ein Inhibitor der Betainsynthese in der Niere.26 Betain ist bei Homozystinurie hilfreich.67 Zumindest sollte ein möglicher Einfluss auf die Betaindosierung mit dem Arzt besprochen werden.

Nebenwirkungen von Deanol:
Die meisten Studien sprechen von geringen Nebenwirkungen, auch bei längerer Anwendung.46
Bei Menschen hat Deanol keinen Einfluss auf den Blutdruck, die Pulsfrequenz oder den Appetit. Die Nebenwirkungen sind gering und umfassen Kopfschmerzen, Verstopfung, Schlaflosigkeit, Hautausschlag und Muskelverspannungen.3

Bei hohen Dosen berichtete eine Studie, dass von 38 Patienten 5 depressive und 3 hypomane Reaktionen zeigten. 7 dieser 8 Betroffenen hatten bereits zuvor affektive Störungen gezeigt.17
Bei einer erfolgreichen Behandlung eines seit dem frühen Erwachsenenalter bestehenden essentiellen Tremors über 10 Jahre wurde ein ausgeprägt entwickelndes Dyskinesiesyndrom, das vor allem die orofaziale und respiratorische Muskulatur betraf, berichtet (Einzelfallbericht).68

Eine (nicht medikamententypische) Gabe als Spritze direkt in die Gehirnflüssigkeit von Hunden führte zu einem leichten Blutdruckanstieg über rund 3 Stunden.10

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