Tiermodelle, die ADHS unzureichend repräsentieren

• 4. Tiermodelle, die ADHS unzureichend repräsentieren
  • 4.1. Dopamin-Heterorezeptor-KO-Mäuse
    • 4.1.1. DRD4-KO-Mäuse
    • 4.1.2. DRD2-KO-Mäuse
  • 4.2. WKHA rat
  • 4.3. Acallosal mouse
  • 4.4. Hyposexual rat
  • 4.5. PCB-exposed rat
  • 4.6. Lead-exposed mouse
  • 4.7. Rat reared in social isolation
  • 4.8. TAAR-1-KO-Maus
  • 4.9. MACROD1- und MACROD2-KO-Mäuse
  • 4.10. Neonatale Nikotin-Maus
  • 4.11. 5-HT2C-KO-Maus
  • 4.12. nAchR-KO-Mäuse
  • 4.13. GFAP-DNSynCAM1-Maus
  • 4.14. 14-3-3γ-heterozygote KO-Mäuse
  • 4.15. NMDA-Agonist-Maus

4. Tiermodelle, die ADHS unzureichend repräsentieren¶

Neben den in den vorangegangenen Beitrögeh dargestellten Tiermodellen, die viele ADHS-Symptome zeigen, gibt es etliche weitere Tiermodelle, die lediglich einige Symptome von ADHS zeigen oder aus anderen Gründen nicht geeignet sind, die Ätiologie von ADH)S zu beschreiben:¹²

4.1. Dopamin-Heterorezeptor-KO-Mäuse¶

Heterorezeptoren sind Rezeptoren, die auf Neuronen anderer Neurotransmitter sitzen. Der Gegensatz dazu sind Autorezeptoren, die auf den Neuronen des eigenen Neurotransmitters sitzen (z.B. D2-Autorezeotoren, die auf Dopaminneuronen sitzen und diese (auto)regulieren).
Zur D2-Autorezeptor-KO-Maus siehe oben.

Es gibt Mausmodelle, denen DRD1, DRD2, DRD3, DRD4 oder DRD5 fehlen. Die meisten zeigen keine ADHS-Symptome.
Am häufigsten wurde die DRD4-KO-Maus untersucht.

4.1.1. DRD4-KO-Mäuse¶

D4R-KO-Mäuse haben keinen Dopamin-D4-Rezeptor.

D4R-KO-Mäuse zeigen

• Übererregbarkeit frontaler kortikaler P-Neuronen³⁴
• der Funktionsgewinn des D4-Rezeptors durch die Genvariante D4.7R zeigt dagegen eine Abnahme der kortiko-striatalen glutamatergen Übertragung⁵
• keine Hyperaktivität
  • motorische Aktivität nur in den ersten 5 Minuten in neuer Umgebung erhöht⁶
• keine erhöhte Impulsivität⁶
  • weder Handlungsimpulsivität noch Wahlimpulsivität
• kein erhöhtes Novelty Seeking⁶
• Unaufmerksamkeit
  • nach manchen Darstellungen nicht erhöht
  • Aufmerksamkeitsdefizit in einem 5-Choice-Continuous Performance Test (5C-CPT)
• erhöhte Empfindlichkeit auf:⁷
  • Alkohol
  • Kokain
  • Methamphetamin

Dopaminfreisetzung im dorsalen Striatum verringert.⁸
Dopaminsynthese und Dopamin-Umsatz zu Metabolit DOPAC erhöht.⁸
Die Ergebnisse deuten auf eine Beeinflussung des präsynaptischen Dopaminspiegels durch D4-Rezeptoren hin.

4.1.2. DRD2-KO-Mäuse¶

D2R-Knockout-Mäuse entwickeln

• Merkmale der Parkinson-Krankheit⁹
• Prolaktinome¹⁰
• chronische Hypophysenhyperplasie¹⁰¹¹
• eine moderate Abnahme des MSH-Gehalts¹⁰¹¹
• D2L-/- Mäuse (mit immer noch funktionellen präsynaptischen D2S-Autorezeptoren) zeigten¹²
• verringerte Lokomotion
• verringertes Aufziehverhalten
• deutlich weniger Katalepsie und Hemmung der Bewegungsaktivität durch Haloperidol
• anfänglichen Unterdrückung der motorischen Aktivität durch Quinpirole ähnlich wie bei Wildtyp
• D2S-Rezeptor funktionierte in den mutierten Mäusen ungefähr genauso gut wie D2L als impulsmodulierender Autorezeptor.

4.2. WKHA rat¶

• hyperaktiv
• nicht impulsiv
• keine Probleme mit anhaltender Aufmerksamkeit

4.3. Acallosal mouse¶

• Hyperaktivität
  • wird erst mit dem Alter hyperaktiv
• impulsiv
  • Impulsivität nimmt mit der Anzahl der Tests hierzu ab; dies entspricht nicht ADHS
• Beeinträchtigung bei konditionierten Lernaufgaben

4.4. Hyposexual rat¶

4.5. PCB-exposed rat¶

• Hyperaktivität
• keine Daueraufmerksamkeitsprobleme

4.6. Lead-exposed mouse¶

• Hyperaktivität
• Ataxie
• weitere Symptome von Bleivergiftung gut von ADHS abgrenzbar

4.7. Rat reared in social isolation¶

• Hyperaktivität in neuer Umgebung
• erhöhte Auslassungsfehler
• Ausdauerprobleme
• keine Impulsivität
• keine Beeinträchtigung bei der Messung der Aufgabenerfassung im 5-choice serial reaction time (5-CSRT)-Test für anhaltende Aufmerksamkeit

4.8. TAAR-1-KO-Maus¶

• verringerte Präpulshemmung¹³
• unverändert:¹³
  • Gewicht, Größe, Körpertemperatur
  • Angstverhalten
  • Stressreaktionen
• Amphetamingabe¹³
  • wirkt stärker psychomotorisch stimulierend
  • erhöhter Anstieg von Dopamin und Noradrenalin im dorsalen Striatum
  • korreliert mit Anstieg der hochaffinen D2-Rezeptoren (D2-high) im Striatum um 262 % (48,5 % D2-high-Rezeptoren im Stratum im Vergleich zu 18,5 % bei normalen Mäusen)

4.9. MACROD1- und MACROD2-KO-Mäuse¶

MACROD1-KO-Mäuse zeigen:

• motorische Koordinationsprobleme¹⁴
  • nur bei Weibchen

MACROD2-KO-Mäuse zeigen:

• Hyperaktivität¹⁴
  • im Alter weiter zunehmens
• bradykinetisches Gangbild (langsamerer und schlurfender Gang, wie bei Parkinson)

4.10. Neonatale Nikotin-Maus¶

Ratten, die vorgeburtlich oder in den ersten Lebenstagen Nikotin ausgesetzt waren, zeigten

• Hypoaktivität bei Nikotinexposition an Tag 8 bis 14¹⁵

Ratten, deren Mutter während der Schwangerschaft und während der ersten Wochen nach der Geburt Nikotin ausgesetzt war, zeigten

• Hyperaktivität¹⁶
  • bei männlichen wie weiblichen Nachkommen
  • Höhepunkt während der “aktiven” oder dunklen Phase des Hell-Dunkel-Zyklus
  • verringert durch oral gegebenes MPH
  • anders: keine spontane Hyperaktivität¹⁷
• Aufmerksamkeitsprobleme¹⁷
  • nur bei Männchen
• Arbeitsgedächtnisprobleme¹⁷
  • nur bei Männchen
• keine Impulsivität¹⁷
• kein angstähnliches Verhalten¹⁷

4.11. 5-HT2C-KO-Maus¶

Die Serotonin-2c-Rezeptor-KO-Maus zeigte:¹⁸

• Aufmerksamkeitsprobleme im 5-choice serial reaction time task (5CSRTT)
• Lernprobleme
• keine Inhibitionsprobleme

4.12. nAchR-KO-Mäuse¶

Nikotin-Acetylcholin-Rezeptor-KO-Mäuse zeigten je nach deaktiviertem Rezeptorsubtyp unterschiedliche Symptome:

• Alpha 5: Abnahme der Genauigkeit¹⁹
• Alpha 7: Aufmerksamkeitsdefizit bei 5CSRTT²⁰
• Beta 2: Defizit bei anhaltender Aufmerksamkeit (5CSRTT)²¹

4.13. GFAP-DNSynCAM1-Maus¶

Das Adhäsionsmolekül SynCAM1 ist beteiligt an der Differenzierung und Organisation von Synapsen.
In Astrozyten²²

• vermittelt SynCAM1 die adhäsive Kommunikation
  • zwischen Astrozyten untereinander
  • zwischen Glia und Neuronen
• ist SynCAM1 funktionell mit erbB4-Rezeptoren verknüpft, die an der Kontrolle sowohl der neuronalen/glialen Entwicklung als auch der reifen neuronalen und glialen Funktion beteiligt sind

Mäuse mit einer astrozytenspezifischen dominant-negativen Form von SynCAM1 (GFAP-DNSynCAM1-Mäuse) zeigen

• tageszeitliche Bewegungsaktivität gestört
  • verstärkten und häufigeren Aktivitätsepisoden während des Tages (wenn die Tiere normalerweise schlafen)
  • verkürzte Ruhephasen
• hohe Grundaktivität in der Dunkelheit (der wachen/aktiven Zeit der Nagetiere)
  • AMP verringert diese
• Angst verringert
  • auf vermeidbare und unvermeidbare Reize

4.14. 14-3-3γ-heterozygote KO-Mäuse¶

Während monozygote 14-3-3γ KO-Mäuse noch vor der Geburt sterben zeigen heterozygote 14-3-3γ KO-Mäuse zeigen:²³

• Entwicklungsverzögerung
• Hyperaktivität
• Depressionsähnliches Verhalten
• erhöhte Empfindlichkeit auf akuten Stress

14-3-3γ spielt zellulären Prozesse eine vielfältige Rolle. 14-3-3γ ist im Gehirn angereichert.
14-3-3γ ist an neurologischen und psychiatrischen Krankheiten beteiligt, z.B.

• Williams-Beuren-Syndrom
• Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

4.15. NMDA-Agonist-Maus¶

MK-801 (Dizocilpin) ist ein N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-Agonist, der verschiedene Symptome unterschiedlicher neuropsychiatrischer Störungen dosisabhängig induzieren kann. Bei Mäusen newirkt:²⁴
Niedrig dosiertes MK-801 (0,01 mg / kg):

• Räumliches Gedächtnis beeinträchtigt
• Impulsivität
  Mittel dosiertes MK-801 (0,12 mg / kg):
• Hyperaktivität
• soziale Degizite
  Hoch dosiertes MK-801 (0,2 bis 0,3 mg / kg):
• verringerte Selbsthygiene