3. Monogenetische ADHS-Ursachen

Monogenetische Ursachen meint Gene, bei denen bestimmte Genvarianten Störungen auslösen können, die mit ADHS-Symptomen einhergehen.
In seltenen Fällen kann ein einzelner Gendefekt zu ADHS führen.¹
Als monogenetische Ursache von ADHS haben wir Gene aufgenommen, bei denen bei bestimmten Varianten mindestens 50 % der Betroffenen ADHS entwickeln. Die Zahlen in Klammern geben die ADHS-Prävalenz bei bestimmten Genvarianten des benannten Gens an.

• 3.1. CAPRIN1, Cell Cycle Associated Protein 1 (82 %)
• 3.2. PHF21A, PHD Finger Protein 21A (78 %)
• 3.3. TSC1, TSC Complex Subunit 1 (30 bis 60 %)
• 3.4. CHD8 (ca. 50 %)
• 3.5. ODC1, Ornithine Decarboxylase 1 (Bachmann-Bupp-Syndrom, BABS)
• 3.6. ANKRD11, Ankyrin Repeat Domain Containing 11
• 3.7. ANKRD17, Ankyrin Repeat Domain Containing 17
• 3.8. KMT2B, Lysine Methyltransferase 2B
• 3.9. H1-4
• 3.10. SRRM2, Serine/Arginine Repetitive Matrix 2
• 3.11. SATB2
• 3.12. THRB, Schilddrüsenhormon β Rezeptor Gen

3.1. CAPRIN1, Cell Cycle Associated Protein 1 (82 %)¶

Weitere Namen: Caprin-1; RNG105; GPI-Anchored Membrane Protein 1; GPIAP1; M11S1; Cytoplasmic Activation- And Proliferation-Associated Protein 1; Cytoplasmic Activation/Proliferation-Associated Protein-1; Membrane Component Chromosome 11 Surface Marker 1; GPI-Anchored Protein P137; RNA Granule Protein 105; GPI-P137; GPIP137; P137GPI; Membrane Component, Chromosome 11, Surface Marker 1; Activation/Proliferation-Associated Protein 1; Cell Cycle-Associated Protein 1; Caprin 1; GRIP137

Das Protein CAPRIN1 ermöglicht RNA-Bindungsaktivität. CAPRIN1 könnte an der negativen Regulierung der Translation und der positiven Regulierung der Morphogenese dendritischer Dornen beteiligt sein. CAPRIN1 befindet sich in der Zellvorderkante und im Zytosol.
CAPRIN1 ist assoziiert mit

• Moyamoya-Angiopathie

Verwandte Pfade:

• RNA-Bindung
• RNA-Bindung

Paralog: CAPRIN2

CAPRIN1 kann den Transport und die Translation von mRNAs von Proteinen regulieren, die an der synaptischen Plastizität in Neuronen und der Zellproliferation und -migration in verschiedenen Zelltypen beteiligt sind. CAPRIN1 bindet direkt und selektiv an MYC- und CCND2-RNAs. CAPRIN1 bindet in neuronalen Zellen direkt an mehrere mRNAs, die mit RNA-Granula assoziiert sind, darunter BDNF, CAMK2A, CREB1, MAP2, NTRK2 mRNAs sowie an GRIN1 und KPNB1 mRNAs, jedoch nicht an rRNAs.²

Eine Haploinsuffizienz des CAPRIN1-Gens ist eine autosomal-dominante Störung, die mit Funktionsverlust-Varianten im Zellzyklus-assoziierten Protein 1 (CAPRIN1) verbunden ist.
Das CAPRIN1 Protein reguliert den Transport und die Translation neuronaler mRNAs, die für die synaptische Plastizität entscheidend sind, sowie mRNAs, die Proteine kodieren, die für die Zellproliferation und -migration in verschiedenen Zelltypen wichtig sind.
CAPRIN1-Varianten mit Funktionsverlust gingen mit folgenden Symptomen einher:³

• Sprachbehinderung/Sprachverzögerung (100 %)
• geistige Behinderung (83 %)
• ADHS (82 %)
• ASS (67 %)
• Atemprobleme (50 %)
• Anomalien der Gliedmaßen und des Skeletts (50 %)
• Entwicklungsverzögerungen (42 %)
• Fütterungsprobleme (33 %)
• Krampfanfälle (33 %)
• Augenprobleme (33 %)

3.2. PHF21A, PHD Finger Protein 21A (78 %)¶

Weitere Namen: BHC80; KIAA1696; BM-006; BRAF35-HDAC Complex Protein BHC80; BHC80a; BRAF35/HDAC2 Complex (80 KDa); IDDBCS; NEDMS

Das PHF21A-Gen kodiert das Protein BHC80, das eine Komponente des BHC-Komplexes ist. Der BHC-Komplex vermittelt die Unterdrückung neuronenspezifischer Gene in nicht-neuronalen Zellen durch cis-regulatorische Element (Repressorelement-1, RE1; neuraler restriktiver Silencer, NRS, NRSE). Der BHC-Komplex wird von REST an RE1/NRSE-Stellen rekrutiert und wirkt durch Deacetylierung und Demethylierung spezifischer Stellen an Histonen als Chromatinmodifikator. Im BHC-Komplex kann BHC80 als Gerüst fungieren. BHC80 hemmt die KDM1A-vermittelte Demethylierung von ‘Lys-4’ des Histons H3 in vitro, was auf eine Rolle bei der Regulierung der Demethylierung hindeutet.⁴

PHF21A ist assoziiert mit:⁵

• Intellektuelle Entwicklungsstörung mit Verhaltensanomalien
  • schwer (37,5 %
  • moderat (25 %)
  • mild (37,5 %)
• kraniofazialem Dysmorphismus mit oder ohne Krampfanfälle
• Potocki-Shaffer-Syndrom
• epileptische Phänotyp (58,33 %)
• Entwicklungs- und epileptische Enzephalopathie (DEE) (71,42 %)
  • Von den 5 Patienten mit DEE entwickelten drei ein infantiles epileptisches Krampfsyndrom (IESS)
  • Die Anfälle von 2 Patienten (2/5, 40 %) konnten mit anfallshemmenden Medikamenten kontrolliert werden
• Überwuchs (100 % von 12 bekannten Betroffenen)
• ADHS (77,78 % von 12 bekannten Betroffenen)
• Hypotonie (70 %)
• ASS (50 %)
• Schlafstörungen (33,33%)

Verwandte Stoffwechselwege:

• Infektionskrankheiten
• Chromatinorganisation

Paralog: PHF21B

3.3. TSC1, TSC Complex Subunit 1 (30 bis 60 %)¶

Weitere Namen: TSC Complex Subunit 1; Hamartin; KIAA0243; LAM; TSC; Tuberous Sclerosis 1 Protein; Tuberous Sclerosis 1, TSC-1

TSC1 ist vermutlich ein Tumorsuppressor-Gen, das das wachstumshemmende Protein Hamartin kodiert. Hamartin interagiert mit dem GTPase-aktivierenden Protein Tuberin und stabilisiert es. Dieser Hamartin-Tuberin-Komplex hemmt die mTORC1-Signalisierung (Mammalian target of rapamycin complex 1), die ein wichtiger Regulator des anabolen Zellwachstums ist. Hamartin fungiert auch als Co-Chaperon für Hsp90, das dessen ATPase-Aktivität hemmt. Hamartin erleichtert die Hsp90-vermittelte Faltung von Kinase- und Nicht-Kinase-Klienten, einschließlich TSC2, und verhindert dadurch deren Ubiquitinierung und proteasomalen Abbau. TSC1 ist am Mikrotubuli-vermittelten Proteintransport beteiligt, aber dies scheint auf eine unregulierte mTOR-Signalisierung zurückzuführen zu sein. TSC1 wirkt als Co-Chaperon für HSP90AA1 und erleichtert die HSP90AA1-Chaperonierung von Protein-Klienten wie Kinasen, TSC2 und Glucocorticoid-Rezeptor NR3C1. Es erhöht die ATP-Bindung an HSP90AA1 und hemmt die ATPase-Aktivität von HSP90AA1. TSC1 konkurriert mit dem aktivierenden Co-Chaperon AHSA1 um die Bindung an HSP90AA1, wodurch ein wechselseitiger Regulationsmechanismus für die Chaperonierung von Client-Proteinen entsteht. TSC1 rekrutiert TSC2 an HSP90AA1 und stabilisiert TSC2, indem es die Interaktion zwischen TSC2 und der Ubiquitin-Ligase HERC1 verhindert.⁶

Tsc1-mTORC1-Signalübertragung steuert die striatale Dopaminfreisetzung und kognitive Flexibilität.⁷

TSC1 ist assoziiert mit

• tuberöser Sklerose
• Lymphangioleiomyomatose

Verwandte Signalpfade:

• MTOR-Signalisierung
• Genexpression (Transkription)

Tuberöse Sklerose geht bei 30 bis 60 % der Betroffenen mit ADHS⁸⁹ und bei 90 % mit neuropsychiatrische Manifestationen wie ADHS, ASS oder geistiger Behinderung einher.¹⁰
Der österreichische Tuberöse-Sklerose-Verein bietet die TAND-Checkliste zur Tuberösen Sklerose an.

3.4. CHD8 (ca. 50 %)¶

Die CHD8-bedingte neurologische Entwicklungsstörung mit Überwuchs (CHD8-NDD) ist gekennzeichnet durch:¹¹

• allgemeinen Überwuchs
  • Makrozephalie (meist im Säuglingsalter) (bei ca. 80 %)
  • Hochwuchs (meist in der Pubertät) (bei ca. 80 %)
• Entwicklungsverzögerung/intellektuelle Behinderung
  • am häufigsten Sprach- und Bewegungsverzögerungen
  • falls Intellektuelle Behinderung, meist nur im leichten bis mittleren Bereich
• Autismus-Spektrum-Störung (bei ca. 75 bis 80 %)
  - ADHS (bei ca. 50 %)
• neuropsychiatrische Probleme
• neurologische Probleme
• Schlafstörungen (bei ca. 67 %)
  • verzögerter Schlafbeginn
  • häufiges nächtliches Erwachen
• Magen-Darm-Probleme (bei ca. 66 %)
  • Verstopfung mit oder ohne Durchfallperioden
• Hypotonie (bei ca. 30 %)
• Angst (bei 29 %)
• Krampfanfälle (bei ca. 10 bis 15 %)
• Dystonie (selten)
• Chiari-I-Fehlbildung (selten)

3.5. ODC1, Ornithine Decarboxylase 1 (Bachmann-Bupp-Syndrom, BABS)¶

Weitere Namen: ODC; Ornithine Decarboxylase; EC 4.1.1.17; NEDBIA; NEDBA; BABS

Das Enzym ODC1 ikatalysiert den ersten und ratenlimitierenden Schritt der Polyamin-Biosynthese, der Ornithin in Putrescin umwandelt, das die Vorstufe für die Polyamine Spermidin und Spermin ist. Polyamine sind für die Zellproliferation unerlässlich und spielen eine Rolle bei zellulären Prozessen, die von der DNA-Replikation bis zur Apoptose reichen. Das Aktivitätsniveau des Enzyms ODC1 variiert als Reaktion auf wachstumsfördernde Stimuli und weist im Vergleich zu anderen Säugetierproteinen eine hohe Umsatzrate auf. Ursprünglich war das Gen, das für dieses Enzym kodiert, sowohl auf Chromosom 2 als auch auf Chromosom 7 lokalisiert. Inzwischen hat sich herausgestellt, dass es auf 2p25 lokalisiert ist, wobei ein Pseudogen auf 7q31-qter liegt.¹²
ODC1 ist assoziiert mit:

• Schlafkrankheit
• Bachmann-Bupp-Syndrom
  • Das Bachmann-Bupp-Syndrom (BABS) ist gekennzeichnet durch:¹³
    • globale Entwicklungsverzögerung im mittleren bis schweren Bereich
    • Hypotonie
    • unspezifische dysmorphe Merkmale
    • Verhaltensauffälligkeiten
      • ASS
        - ADHS
    • Fütterungsprobleme
    • Haar
      • ausgeprägte Alopezie (Haarlosigkeit)
      • in der Regel bei Geburt vorhanden
      • kann spärlich sein
      • kann unerwartete Farbe haben
      • fällt in den ersten Lebenswochen in großen Büscheln aus
    • Krampfanfälle zu Beginn der späteren Kindheit (selten)
    • Schallleitungsschwerhörigkeit (selten)
  • Abnormale Metaboliten des Polyamin-Stoffwechsels (einschließlich erhöhter N-Acetylputrescin-Werte) deutet auf BABS hin.
  • Diagnose durch molekulargenetische Tests auf heterozygote pathogene de-novo-Variante des ODC1-Gens.

Verwandte Signalwege:

• L-Methionin-Salvage-Zyklus III
• Regulation von aktiviertem PAK-2p34 durch Proteasom-vermittelten Abbau
• Protein-Homodimerisierungsaktivität
• Ornithindecarboxylase-Aktivität

Paralog: AZIN2

3.6. ANKRD11, Ankyrin Repeat Domain Containing 11¶

Weitere Namen: ANCO1; ANCO-1; LZ16; T13; Ankyrin Repeat Domain-Containing Protein 11; Ankyrin Repeats Containing Cofactor 1; Ankyrin Repeat-Containing Cofactor 1; Ankyrin Repeat Domain 11; Nasopharyngeal Carcinoma Susceptibility Protein

Das Protein ANKRD11 enthält eine Ankryin-Repeat-Domäne. ANKRD11 hemmt die ligandenabhängige Aktivierung der Transkription. ANKRD11 ist ein Chromatin-Regulator, der die Histon-Acetylierung und die Genexpression in neuralen Vorläuferzellen moduliert. ANKRD11 kann Histondeacetylasen (HDACs) an den p160-Coaktivator/Nuklearrezeptor-Komplex rekrutieren, um ligandenabhängige Transaktivierung zu hemmen. ANKRD11 spielt eine Rolle bei der Proliferation und Entwicklung der kortikalen neuralen Vorläuferzellen. ANKRD11 kann die Knochenhomöostase regulieren.¹⁴
ANKRD11 ist assoziiert mit:

• seltene genetische geistige Behinderungen
• KBG-Syndrom
  • KBG ist ein seltenes Syndrom. Genetische Varianten in der Ankyrin Repeat Domain 11 (ANKRD11) und Deletionen in 16q24.3 können das KBG-Syndrom verursachen. In einer Gruppe von 25 KBG-Betroffenen waren 24 % mit ADHS diagnostiziert.¹⁵
    KBG geht einher mit¹⁶
    • Makrodontie
    • ausgeprägte kraniofaziale Merkmale
    • Kleinwuchs
    • Skelettanomalien
    • globale Entwicklungsverzögerung
    • Krampfanfälle
    • geistige Behinderung
    • Hörverlust und/oder Mittelohrentzündung
    • Sehstörungen
    • Kryptorchismus
    • Kardiopathie
    • Fütterungsprobleme

3.7. ANKRD17, Ankyrin Repeat Domain Containing 17¶

Weitere Namen: Ankyrin Repeat Domain 17; GTAR; KIAA0697; NY-BR-16; MASK2; Serologically Defined Breast Cancer Antigen NY-BR-16; Ankyrin Repeat Domain-Containing Protein 17; Gene Trap Ankyrin Repeat Protein; FLJ22206; CAGS

ANKRD17 ist assoziiert mit:

• ANKRD17-bedingtes neurologisches Entwicklungssyndrom¹⁷
  • Entwicklungsverzögerungen, insbesondere beim Sprechen
  • variable geistige Behinderung gekennzeichnet
  • Weitere Merkmale:
    • ASS
    • ADHS
    • ophthalmologische Anomalien (Schielen, Brechungsfehler)
    • Wachstumsstörungen
    • Ernährungsschwierigkeiten
    • wiederkehrende Infektionen
    • Gang- und/oder Gleichgewichtsstörungen
    • Epilepsie
  • Charakteristische kraniofaziale Merkmale:
    • dreieckige Gesichtsform
    • hoher vorderer Haaransatz
    • tiefliegende und/oder mandelförmige Augen mit periorbitaler Fülle
    • tiefliegende Ohren
    • dicke Nasenflügel
    • aufgeweitete Nasenlöcher
    • volle Wangen
    • dünnes Vermilion (Zinnoberrot) an der Oberlippe
    • seltener
      • Gaumenspalten mit Pierre-Robin-Sequenz
      • Nierenagenesie
      • Skoliose.
• Chopra-Amiel-Gordon-Syndrom
• nicht-spezifische syndromale geistige Behinderungen
• KBG-Syndrom
  • KBG ist ein seltenes Syndrom. Genetische Varianten in der Ankyrin Repeat Domain 17 (ANKRD17), ANKDR 11 und Deletionen in 16q24.3 können das KBG-Syndrom verursachen.
  • Mehr zum KBG-Syndrom unter ANKRD11, Ankyrin Repeat Domain Containing 11

3.8. KMT2B, Lysine Methyltransferase 2B¶

Weitere Namen: MLL2; TRX2; HRX2; WBP7; MLL4; Histone-Lysine N-Methyltransferase 2B; KIAA0304; CXXC10; MLL1B; Myeloid/Lymphoid Or Mixed-Lineage Leukemia (Trithorax Homolog, Drosophila) 4; Myeloid/Lymphoid Or Mixed-Lineage Leukemia Protein 4; Lysine (K)-Specific Methyltransferase 2B; WBP-7; Histone-Lysine N-Methyltransferase MLL4; Mixed Lineage Leukemia Gene Homolog; Lysine N-Methyltransferase 2B; WW Domain Binding Protein 7; WW Domain-Binding Protein 7; Trithorax Homologue 2; Trithorax Homolog 2; EC 2.1.1.364; DYT28; MRD68

Das Protein KMT2B enthält mehrere Domänen, darunter einen CXXC-Zinkfinger, drei PHD-Zinkfinger, zwei FY-reiche Domänen und eine SET-Domäne (Suppressor of Variegation, Enhancer of Zeste, and Trithorax). Die SET-Domäne ist eine konservierte C-terminale Domäne, die für Proteine der MLL-Familie (mixed-lineage leukemia) charakteristisch ist. Das KMT2B-Gen wird in erwachsenen Geweben ubiquitär exprimiert. Es wird auch in soliden Tumorzelllinien amplifiziert.
KMT2B ist eine Histon-Methyltransferase, die den Methylgruppentransfer von S-Adenosyl-L-Methionin auf die Epsilon-Aminogruppe von Lys-4“ des Histons H3 (H3K4) über einen nicht-prozessiven Mechanismus katalysiert. Als Teil der Maschinerie für den Chromatinumbau bildet es vorwiegend H3K4me1- und H3K4me2-Methylierungsmarkierungen an aktiven Chromatinstellen, an denen Transkription und DNA-Reparatur stattfinden.KMT2B spielt wahrscheinlich eine redundante Rolle mit KMT2C bei der Anreicherung von H3K4me1-Markierungen auf primed und aktiven Enhancer-Elementen. KMT2B spielt eine zentrale Rolle bei der Regulation der Transkription des Beta-Globin-Locus, indem es von NFE2 rekrutiert wird. KMT2B spielt eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der H3K4me-Menge während des Eizellenwachstums und der Präimplantationsentwicklung. KMT2B ist erforderlich während der transkriptionell aktiven Periode des Oozytenwachstums für die Etablierung und/oder Aufrechterhaltung der H3K4-Trimethylierung (H3K4me3), des globalen transkriptionellen Silencing, das der Wiederaufnahme der Meiose, dem Überleben der Oozyte und der normalen Aktivierung des zygotischen Genoms vorausgeht.¹⁸
KMT2B ist assoziiert mit

• intellektuelle Entwicklungsstörung, autosomal dominant 68
• Tumor (möglicherweise)
• Dystonie 28, Beginn im Kindesalter
  KMT2B-Related Dystonia geht mit ADHS-Symptomen einher.¹⁹
  • Genvarianten, die die sogenannte “KMT2B-Related Dystonia” auslösen können, sind:
    • heterozygote pathogene Variante in KMT2B oder
    • heterozygote interstitielle Deletion von 19q13.12 aufweist, die eine KMTB2-Ganzgen-Deletion beinhaltet
  • KMT2B-Related Dystonia ist eine sehr seltene Störung. Bislang sind 39 Betroffene bekannt.
  • Beginn der Dystonie in der Regel innerhalb des ersten zehn Lebensjahre, kann aber auch im zweiten Jahrzehnt oder später auftreten
  • Erstes Erscheinungsbild:
    • Meistens Dystonie der unteren Gliedmaße, manifestiert als:
      • Zehengang
      • abnormes Gangbild
      • Gleichgewichtsstörungen
    • Seltener:
      • Dystonie der oberen Gliedmaßen
      • zervikale oder trunkale Dystonie
  • Mit zunehmendem Alter:
    • ausgeprägte zervikale, laryngeale und/oder kraniale Dystonie, manifestiert als
      • Retrokollis
      • Schiefhals
      • Dysarthrie/Anarthrie
      • Dysphonie
      • Schwierigkeiten beim Schlucken und Kauen
  • Binnen zwei bis 11 Jahren nach Beginn: Entwicklung zur generalisierten Dystonie
  • KMT2B-Related Dystonia geht mit ADHS-Symptomen einher.

Verwandte Signalpfade:

• PKMTs methylieren Histon-Lysine
• Genexpression (Transkription)
• DNA-bindende Transkriptionsfaktor-Aktivität
• Histon-Methyltransferase-Aktivität (H3-K4-spezifisch)

Paralog: KMT2A

KMT2B-Related Dystonia geht mit ADHS-Symptomen einher.¹⁹²⁰

3.9. H1-4¶

Weitere Namen: H1.4 Linker Histone, Cluster Member; HIST1H1E; H1s-4; H1.4; H1F4; Histone Cluster 1 H1 Family Member E; H1 Histone Family, Member 4; Histone Cluster 1, H1e; Histone 1, H1e; Histone H1s-4; Histone H1.4; Histone H1b; H1e; DJ221C16.5; RMNS; H1E

H1-4 kodiert ein Protein. Das Histon-H1-Protein bindet an die Linker-DNA zwischen den Nukleosomen und bildet die Chromatinfaser. Histone H1 sind notwendig für die Kondensation von Nukleosomenketten zu höher strukturierten Fasern. Es wirkt weiter als Regulator der individuellen Gentranskription durch Chromatinumbau, Nukleosomenabstände und DNA-Methylierung.²¹

H1-4 ist assoziiert mit

• Hist1h1e-Syndrom (Rahman-Syndrom)²²
  • Geistige Behinderung (mild bis schwer) (100 %)
  • Abnormales Gehirn-MRT (92 %)
    • insbesondere Anomalien des Corpus callosus
  • Kryptorchismus (75 %)
  • Hypotonie (67 %)
  • Verhaltensprobleme (59 %)
    • Angst, Phobien
    • zwanghaftes Verhalten
    • ADHS
    • Aggression
    • auditorische Überempfindlichkeit
    • ASS-Symptome
  • Skelettmerkmale (54 %)
  • Abnormes Gebiss (51 %)
    • Bröckelnde Zähne
    • fehlende Zähne
    • multiple Karies
  • Angeborene kardiale Anomalien / Abnormales Echokardiogramm (40 %)
    • Vorhofseptumdefekt am häufigsten
  • Hypothyreose (29 %)
  • verzögerte motorische Entwicklung

Verwandte Signalpfade:

• zelluläre Reaktionen auf Reize
• programmierter Zelltod

Paralog: H1-5

3.10. SRRM2, Serine/Arginine Repetitive Matrix 2¶

Weitere Namen: Serine/Arginine Repetitive Matrix 2; SRL300; KIAA0324; SRm300; Cwc21; Serine/Arginine-Rich Splicing Factor-Related Nuclear Matrix Protein Of 300; KDa; Tax-Responsive Enhancer Element-Binding Protein 803; Ser/Arg-Related Nuclear Matrix Protein Of 300 KDa; SR-Related Nuclear Matrix Protein Of 300 KDa; Serine/Arginine Repetitive Matrix Protein; Splicing Coactivator Subunit SRm300; 300 KDa Nuclear Matrix Antigen; TaxREB803; Testicular Secretory Protein Li 53; RNA Binding Protein; HSPC075; 300-KD; SRM300; CWF21

SRRM2 ist ein Protein kodierendes Gen. Es ermöglicht C2H2-Zinkfingerdomänen-Bindungsaktivität und Protein-N-Terminus-Bindungsaktivität. SRRM2 findet sich im Cajal-Körper und im Kernfleck. SRRM2 ist als Teil des katalytischen Schritt-2-Spleißosoms vom U2-Typ und des präkatalytischen U2-Spleißosoms am mRNA-Spleißen beteiigt. SRRM2 ist ein Biomarker für Parkinson.²³

SRRM2 ist assoziiert mit:

• Status Epilepticus
• Chondromalacia of Patella

Verwandte Signalpfade:

• Processing of Capped Intron-Containing Pre-mRNA
• RNA-Bindung
• C2H2-Zinkfingerdomänen-Bindung

Paralog: MUC12

SRRM2-Genvarianten mit Funktionsverlust zeigen als gemeinsame klinischen Merkmale:²⁴²⁵

• Entwicklungsverzögerung
  • in unterschiedlichem Ausmaß
  • bei 0,3 % aller Betroffener von Entwicklungsstörungen konnte ein Zusammenhang mit SRRM2 festgestellt werden
• ADHS
• Autismus
• Makrozephalie
• Hypotonie
• gastroösophagealer Reflux
• Übergewicht/Adipositas

3.11. SATB2¶

Das SATB2-assoziierte Syndrom (SAS) ist eine Multisystemstörung mit Entwicklungsverzögerung/intellektueller Behinderung.
Ursachen: de novo auftreten von:²⁶

• heterozygoter intragener pathogener SATB2-Variante
• heterozygoter nicht-rekurrenter Deletion an 2q33.1, die SATB2 einschließt
• Chromosomentranslokation oder -inversion mit einem 2q33.1-Bruchpunkt, der SATB2 unterbricht
• chromosomale Duplikation mit Bruchpunkten, die SATB2 einschließen.

Symptome:²⁶

• Sprachverzögerung und/oder fehlende Sprache (bei allen Betroffenen)
• joviale oder freundliche Persönlichkeit
• autistische Tendenzen
  - Unruhe oder aggressive Ausbrüche
• Selbstverletzungen
  - Impulsivität
  - Hyperaktivität
• Angstzustände
• Einschlaf- und Durchschlafstörungen
• sensorische Probleme
• Hypotonie (bei den meisten Betroffenen)
• EEG-Anomalien (häufig)
• klinische Anfälle (20 % der Betroffenen)
• Status epilepticus im Schlaf
• unspezifische dysmorphe Merkmale
• Gaumenanomalien (Gaumenspalte, hochgewölbter Gaumen, Kehlkopfinsuffizienz, bifides Zäpfchen)
• Zahnanomalien (u.a. abnorme Form oder Größe der oberen zentralen Schneidezähne, Zahnüberstand, Hypodontie und verzögerter Zahndurchbruch)
• Skelettanomalien (Skoliose, Schienbeinverkrümmung und Gelenkkontrakturen)
• Knochenbrüche (jeder Dritte )
• niedrige Knochenmineraldichte (jeder Vierte)
• prä- und postnatale Wachstumsstörungen
• Ernährungsprobleme
• Augenanomalien (Schielen, Brechungsfehler)
• kardiovaskuläre, genitourinäre und ektodermale Befunde

3.12. THRB, Schilddrüsenhormon β Rezeptor Gen¶

Eine (selten auftretende) genetisch bedingte Dysregulation des TH-Beta-Rezeptors kann durch Resistenz gegenüber Schilddrüsenhormon β erhöhte Blut-Thyroxin-Spiegel verursachen. 50 % der Betroffenen zeigen ADHS-Symptome.²⁷
Dabei fanden sich Hinweise auf eine erhöhte Konnektivität zwischen Regionen des Default-Mode-Netzwerks und dem dlPFC sowie eine schwächere Konnektivität des Gyrus lingualis zur bilateralen Insula (Salienznetzwerk). Ersteres wird bei ADHS mit Aufmerksamkeitsproblemen, letzteres bei ADHS mit einer verminderten Gewöhnung an visuelle Reize und einer erhöhten Ablenkbarkeit in Zusammenhang gebracht.

Hypothyreose wie Hyperthyreose bewirken kognitive Veränderungen. Je nach dem Grad der Hypothyreose können die kognitiven Auswirkungen von leichten Beeinträchtigungen des Gedächtnisses und der Aufmerksamkeit bis hin zur völligen Demenz reichen. Eine Hyperthyreose kann neben anderen kognitiven Defiziten auch Unaufmerksamkeit und Hyperarousal bewirken.²⁸²⁹

THRB kodiert die Schilddrüsen-Rezeptor-Isoformen TRβ1 und TRβ2, das THRA-Gen den Schilddrüsenrezeptor alpha, TRα1.
Das Hypophysenhormon TSH (Thyreoidea-stimulierendes Hormon) regt die Schilddrüse zur Produktion von Thyroxin (T4; Prohormon) und anschließend von Trijodthyronin (T3) an. Die Schilddrüsenhormone (T3 und T4) im Blut wiederum regulieren die hypophysäre Freisetzung von TSH innerhalb der Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse, die durch die Rezeptor-Isoform TRβ2 vermittelt wird.
Bei einer Resistenz gegenüber Schilddrüsenhormon β ist diese negative Rückkopplungsschleife, die den TH-Spiegel im Blut stabilisiert, gestört. Dies führt zu erhöhten TH- und nicht unterdrückten, d.h. normalen TSH-Spiegeln.²⁷