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Melatonin bei ADHS

Melatonin bei ADHS

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Melatonin ist ein Hormon. Es wird von der Zirbeldrüse über mehrere Zwischenschritte aus Tryptophan hergestellt. Eintretende Dunkelheit (der Wegfall der Melatonin hemmenden Helligkeit) wird über die Netzhaut registriert und regt über den Nucleus suprachiasmaticus im Hypothalamus die Melatoninproduktion an. Melatonin reguliert den circadianen Rhythmus. Blinde haben häufiger Schlafprobleme und profitieren von einer Melatoningabe.1 In Deutschland ist unretardiertes Melatonin bis zu einer Dosis von 1 mg frei erhältlich.2 In den USA ist Melatonin als Nahrungsergänzungsmittel frei erhältlich. In anderen Ländern, wie z.B. Australien und Skandinavien ist Melatonin verschreibungspflichtig.

Melatonin scheint bei Erwachsenen wie bei Kindern mit ADHS ein wirksames, verträgliches und sicheres Mittel zur Behandlung komorbider Schlafstörungen zu sein. Berichte über unangemessene Nebenwirkungen sind uns nicht bekannt.

Einschlaf- und Durchschlafprobleme treten bei 15 % bis 25 % aller Kinder und Jugendlichen und bei 25 bis 50 % derjenigen mit ADHS auf. Etliche Studien und Reviews belegen den Nutzen von Melatonin bei Schlafstörungen, insbesondere bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS, ASS oder anderen neuropsychiatrischen Störungen, bei zugleich minimalen Nebenwirkungen.3 Es gibt nur wenige Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit der Langzeitanwendung von Melatonin.45 Andere berichten von 75 % circadianen Störungen bei Kindern und Erwachsenen mit ADHS.6
Ein systematischer Review von 62 Studien mit insgesamt 4.462 ADHS-Probanden fand konsistente Hinweise darauf, dass ADHS mit einem Abend-/Spät-Chronotyp und einer Phasenverzögerung von circadianen Phasenmarkern wie z.B. schwachem Melatonineintritt bei Dämmerlicht und verzögertem Schlafbeginn assoziiert ist. Es zeigten sich Hinweise auf eine wirksame Behandlung von Schlafproblemen bei ADHS durch Melatonin. Eine kleine Anzahl genetischer Assoziationsstudien berichtet Verbindungen zwischen Polymorphismen in circadianen Clock-Genen und ADHS-Symptomen. Insgesamt fanden sich konsistente Hinweise auf eine Störung des circadianen Rhythmus bei ADHS.7
Etliche weitere Metastudien und Reviews zu Schlafproblemen bei Kindern und Erwachsenen mit ADHS bestätigten ebenfalls, dass Melatonin ohne nennenswerte Nebenwirkungen die Einschlafzeit verkürzen und die Schlafqualität verbessern kann.891011

Bei ADHS-bezogenen Einschlafproblemen wird unretardiertes Melatonin zwischen 0,5 und 3 mg empfohlen (Plasmahalbwertszeit ca. 20–50 Minuten, Wirkdauer 3–4 h), wobei die Einnahme mindestens ca. 1 Stunde vor dem Schlafengehen und nicht nach Mitternacht erfolgen sollte.12
Bei Durchschlafproblemen (typischer bei älteren Erwachsenen) kann retardiertes Melatonin sinnvoll sein.

1. Melatonin, Dopamin und der circadiane Rhythmus

Melatonin bindet hochaffin (Ki ≈ 0,1 nM) an sowohl an den MT1- als auch den MT2-Rezeptor, die beide G-Protein-gekoppelt sind. Daneben bindet Melatonin niedrigaffin an den MT-3 (frühere Bezeichnung „ML2“, z.B. noch bei bei Esposito et al.), der der Chinonreduktase 2 (NQO2, Kd ≈ 3–9 nM) entspricht.1314

Melatonin unterdrückt Dopamin, während Dopamin Melatonin unterdrückt. Die Wechselwirkung zwischen Dopamin und Melatonin sind damit Teil des circadianen Systems. Störungen des Dopaminsystems schlagen damit leicht auf das Melatoninsystem durch und umgekehrt. Vor diesem Hintergrund könnten bei ADHS der Dopaminmangel und die hohe Häufigkeit eines nach hinten verschobenen Tagesrhythmus bei ADHS (die mit Melatoninmangel einhergehen kann) unmittelbar miteinander verbunden sein.
Siehe hierzu unter ⇒ Dopamin und Melatonin: Wach-/Schlafverhalten, circadianer Rhythmus.

Ein Regelmechanismus verbindet Dopamin-D4-Rezeptoren und Melatonin:15
D4R können in der Zirbeldrüse Rezeptor-Heteromere mit β1- und α1B-Adrenozeptoren (β1R und α1BR) bilden. In diesen Rezeptor-Heteromeren bewirkt eine D4R-Aktivierung eine deutliche Hemmung des Partner-Adrenozeptors. Im Ergebnis hemmt Dopamin in der Zirbeldrüse die Wirkung von Noradrenalin. Allerdings fehlen bislang eindeutigen Beweise für eine funktionell relevante Dopaminfreisetzung in der Zirbeldrüse.
Zu Beginn der Dunkelperiode wird durch die anfängliche noradrenerge Aktivierung von β1R und α1BR in der Zirbeldrüse die Melatoninsynthese und die D4R-Expression erhöht. Am Ende der Dunkelperiode führt die erhöhte D4R-Expression verstärkt zur Bildung von β1R-D4R- und α1B-D4R-Heteromeren, in denen Noradrenalin die β1R- und α1BR-Signalisierung hemmt, wodurch Melatonin verringert synthetisiert und freigesetzt wird.

2. Melatonin gegen Schlafstörungen

2.1. Melatonin gegen Schlafstörungen bei Kindern und Jugendlichen

2.1.1. Melatonin gegen Schlafstörungen bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS

Melatonin ist nach verschiedenen Studien auch bei Schlafproblemen bei Kindern mit ADHS wirksam,1617181920 während Melatonin auf die ADHS-Symptome selbst keinen direkten Einfluss zeigt.21
In einer Studie mit 74 Kindern und Jugendlichen mit ADHS (Mittel 11,6 Jahre), die MPH erhielten, zeigten 60,8 % auf eine Melatoninbehandlung (mittlere Dosis 1,85 mg/Tag) eine große oder sehr große Verbesserung des Schlafverhaltens.22 Eine kleine Studie fand ein verbessertes Einschlafverhalten, weniger Durchschlafstörungen und mehr Schlaf durch Melatonin in einer Gruppe von Kindern mit psychischen Störungen, u.a. ADHS. Es traten keine ernsthaften Nebenwirkungen auf.23

Ein systematischer Review zur Behandlung von Schlafproblemen bei ADHS bei Kindern und Jugendlichen fand für Melatonin einen positiven Einfluss auf das Einschlafverhalten, die Schlafdauer und die Schlafqualität. Clonidin verbesserte Schlaflosigkeit ebenfalls (weshalb wir dies auch für Guanfacin vermuten), Zolpidem und L-Theanin zeigten dagegen kaum Verbesserungen.24

Eine Metaanalyse zur Nutzung von Melatonin zur Behandlung von Schlafproblemen bei Kindern mit ADHS berichtet, dass als ergänzende Pharmakotherapie häufig Melatonin verschrieben wird, wenn eine Optimierung der Stimulanzieneinstellung, Schlafhygiene und Verhaltenstherapie nicht ausreichten. Melatonin reguliert Schlafstörungen im circadianen Rhythmus, wie z.B. Einschlafstörungen bei Kindern mit ADHS. Vier Studien bei Kindern von 6 bis 14 Jahren mit ADHS und Schlaflosigkeit zeigten eine Verbesserung des Schlafbeginns und der Schlaflatenz. Unerwünschte Ereignisse waren in allen Studien vorübergehend und mild.25 Eine weitere Metaanalyse fand ebenfalls eine signifikante Verbesserung der Schlafdauer und des Schlaflatenzbeginns bei Kindern mit ADHS oder ASS im Vergleich zu Placebo, bei zugleich hoher Ansprechrate. Melatonin wurde im Dosisbereich von 2 bis 10 mg/Tag bei Kindern und Jugendlichen in kurzen wie langen Anwendungstests bei geringen Nebenwirkungen gut vertragen.26 Weitere Reviews stützen diese Ergebnisse.2728
Eine Metastudie fand bei Kindern und Erwachsenen mit Einschlafstörungen eine Vorverlegung der Einschlafzeit um 40 Minuten und eine Verringerung der Zeitdauer bis zum Einschlafen um 24 Minuten durch Melatonin.9

Eine Kohortenstudie aus Schweden zeigte, dass 2017 rund 2 % aller Kinder von 0 bis 17 Jahren mindestens einmal Melatonin verschrieben erhalten hatten. Insgesamt nahm die Melatoninverschreibung von 2006 bis 2017 bei Mädchen um das 15-Fache, bei Jungen um das 20‑Fache zu. 15 % der Mädchen und 17 % der Jungen, die 2009 im Alter von 5 bis 9 erstmals Melatonin verschrieben bekamen, erhielten dies über die folgenden 8 Jahre durchgängig weiter. Die Hälfte der Kinder, die Melatonin verschrieben bekamen, hatte mindestens eine psychische Störung. Die häufigste psychische Störung war ADHS, in allen Altersgruppen und bei beiden Geschlechtern.29
Dies deckt sich mit einer anderen schwedischen Kohortenstudie, wonach 40 % der Mädchen und 50 % der Jungen im Alter von 5 bis 9 Jahren, die 2010 regelmäßig Melatonin erhielten, nach 3 Jahren weiterhin regelmäßig Melatonin bekamen. Bei den 15- bis 19-Jährigen waren 3 Jahre später nur noch etwa 10 % regelmäßige Nutzer. Im Jahr 2013 bekamen 65 % der Jungen und 49 % der Mädchen, die Melatonin regelmäßig einnahmen, zugleich regelmäßig ADHS-Medikamente. Die tägliche Dosierungshöhe von Melatonin schien sich zwischen 2006 und 2012 um fast 30 % verringert zu haben.30
Ebenso zeigt eine norwegische Kohortenstudie einen kontinuierlichen Anstieg der Nutzung von Melatonin (in Norwegen off-label), wobei vornehmlich Schlafprobleme, die komorbid zu anderen Störungsbildern auftraten, behandelt wurden. Eine große Anzahl der Kinder setzte die Behandlung über 3 Jahre bei täglicher Einnahme fort. Die Dosierung im dritten Jahr lag bei Jungen im Jahresschnitt bei 2,95 mg (1,60 bis 4,93 mg) / Tag und bei Mädchen bei 2,47 mg (1,10 bis 4,44 mg) pro Tag.31
Eine sehr große Kohortenstudie mit 48.296 ADHS-Betroffenen zwischen 0 und 17 Jahren von 2008 bis 2012 fand, dass 30 % davon neben den ADHS-Medikamenten weitere Medikamente erhielten, wobei Melatonin das am häufigsten gegebene weitere Medikament war, vor Antidepressiva und Antipsychotika.32

In Anbetracht dieser Dimensionen ist es schwer vorstellbar, dass Melatonin ohne entsprechenden Nutzen eingesetzt worden wäre oder dass schwerwiegende Nebenwirkungen von Melatonin nicht aufgefallen wären.

In einer kanadischen Umfrage war Melatonin mit 73 % das am häufigsten von Ärzten gegen Schlafstörungen bei Kindern eingesetzte Medikament, unabhängig von daneben bestehendem ADHS.33

In einer japanischen Umfrage zeigte sich, dass knapp die Hälfte der Kinder mit Einschlafschwierigkeiten mit Melatonin behandelt wurden (n = 220). Die folgende Studie zeigte wirksame Dosen zwischen 0,2 und 8 mg, je nach Alter (n = 254).34

2.1.2. Melatonin gegen Schlafstörungen bei Kindern und Jugendlichen mit Autismus

Dosen von 1-4 mg 30-60 Minuten vor dem Schlafengehen verbesserten die Einschlaflatenz signifikant.3536

2.2. Melatonin gegen Schlafstörungen bei Erwachsenen mit ADHS

2.2.1. Melatonin gegen Schlafstörungen bei Erwachsenen mit ADHS

Eine internationale Expertengruppe kam in einem Review von 41 Studien zu dem Ergebnis, das retardiertes Melatonin (2 – 10 mg, 1 – 2 Stunden vor der Schlafenszeit) bei Erwachsenen mit Schlaflosigkeitssymptomen oder komorbider Schlaflosigkeit bei affektiven Störungen, Schizophrenie, Autismus-Spektrum-Störungen, neurokognitiven Störungen oder während des Absetzens von Sedativa-Hypnotika hilfreich sein kann, während bei Erwachsenen mit Störungsbildern, die mit circadianen Schlafproblemen einhergehen (wie ADHS), eher unretardiertes Melatonin (1 mg und weniger) sinnvoll sei.37

Eine französische Expertenkommission befand Melatonin als ein hilfreiches Medikament für Erwachsenen mit Schlafstörungen und komorbiden psychischen Störungen wie ADHS.38
Eine Metastudie fand durch Melatonin bei Kindern und Erwachsenen mit Einschlafstörungen eine Vorverlegung der Einschlafzeit um 40 Minuten und eine Verringerung der Zeitdauer bis zum Einschlafen um 24 Minuten. (Metastudie, k = 9)39

2.2.2. Melatonin gegen Schlafstörungen bei älteren Erwachsenen mit primärer Insomnie

Bei älteren Erwachsenen (ab 55 Jahren) zeigen 2 mg retardiertes Melatonin bessere Effekte, insbesondere auf die Schlafeffizienz. als unretardiertes Melatonin.40

3. Dosis und Zeitpunkt der Melatonineinnahme

Je nach Zeitpunkt einer Melatonineinnahme hat diese unterschiedliche Wirkungen.
Eine Einnahme unmittelbar bis (optimalerweise) 3 Stunden vor Schlafbeginn von 2 bis 4 mg verkürzt die Einschlaflatenz und verbessert die Schlafqualität, ohne den zirkadianen Rhythmus zu beeinflussen.
Eine Einnahme 7 Stunden vor Schlafbeginn (hier geringere Dosen) verschiebt den zirkadianen Rhythmus nach vorn. und verbessert dadurch auch die Einschlaflatenz und die Schlafqualität. Zusätzlich gibt es Hinweise, dass dies eine bestehende ADHS-Symptomatik verringern könnte.

Glossar:

  • Einschlaflatenz, (Sleep latency, SOL):
    • Zeit vom Zubettgehen / Lichtaus bis zum ersten Eintreten von Schlaf. Messung erfolgt in Minuten. Geringer ist besser.
      Wake after sleep onset (WASO): Summe aller Wachphasen nach dem ersten Einschlafen bis zum endgültigen morgendlichen Erwachen. Misst die Schlafkontinuität / Durchschlaffähigkeit. Geringer ist besser.
  • Schlafeffizienz (Sleep Efficiency, SE):
    • Prozent der im Bett verbrachten Zeit, die tatsächlich geschlafen wurde. Werte ≥ 85 % gelten konventionell als normal. Höher ist besser,
      Berechnung der Schlafeffizienz (SE) = Total Sleep Time (TST) / Time in Bed (TIB) × 100 %
  • Gesamtschlafdauer (Total Sleep Time, TST):
    • Insgesamt geschlafene Zeit in Minuten. Höher ist besser.
  • Schlafqualität (Sleep Quality, SQ):
    • Definition erfolgt je nach Studie. Schlafqualität kann ein subjektiv berichteter Wert, standardisiert z. B. via Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), Schlaftagebuch oder Insomnia Severity Index (ISI) sein, oder ein durch Aktigraphie / PSG gemessener Wert sein, der mehrere Parameter berücksichtigen kann: SE, WASO, Anzahl Awakenings, Schlafarchitektur (% N3, % REM), Schlaffragmentations-Index, ggf. SOL.

3.1. Melatonin (bis) 3 Stunden vor Schlaf: (Ein-)Schlafverbessernd

Melatonin erreichte bei Kindern seine maximale Wirksamkeit bei einer Dosis zwischen 2 und 4 mg/Tag, 3 Stunden vor dem Schlafengehen. Dabei korrelierte (Metastudie, k = 21)41

  • eine Verkürzung der Einschlafzeit mit einer frühen Einnahme im Verhältnis zur Schlafenszeit
  • eine Erhöhung der Schlafeffizienz und der Gesamtschlafdauer mit einer längeren Behandlungsdauer

Bei Erwachsenen waren Dosen von 3 (bis 5) mg 3 Stunden vor Schlafbeginn optimal, um die Einschlaflatenz zu verringern und die Schlafdauer zu erhöhen. Die meisten Studien verwendeten dagegen 2 mg Melatonin 30 Minuten vor dem Schlafengehen. (Metastudie, k = 26 RCT, n = 1.689)42 Studien mit einer Einnahme von mehr als 3,5 Stunden vor der Schlafphase waren in der Metastudie nicht enthalten. Bis zu einer Dosis von 3 bis 5 mg verringerte sich die gepoolte Einschlaflatenz, darüber stieg sie wieder langsam an. Interessanterweise war eine Dosis von 1 mg sogar mit verschlechterten Ergebnissen verbunden. Bei Patienten mit Schlaflosigkeit war Melatonin weniger wirksam als bei gesunden Kontrollen, und die Wirksamkeit von Melatonin stieg mit einer Vorverlegung des Einnahmezeitpunkts im Verhältnis zur Schlafphase allmählich an.

Melatonin zur direkten Schlafförderung: 45 Studien + 1 Metastudie zu Einnahme max. 2 Stunden vor Schlafbeginn

Zielgruppe Dosis Einnahme (in Min / h) vor Schlafengehen Anzahl Pro-banden Verbesserung Einschlaflatenz (SOL) Verbesserung Schlafdauer (TST) Verbesserung Schlafqualität (SQ) / Schlafeffizienz (SE) Studie
_________________ _________ ___________ ___________ ___________
ADHS: Kinder und Jugendliche mit Schlafproblemen
Kinder mit ADHS, 6–14 J. unter Stimulanzien (Non-Responder auf Schlafhygiene) 5 mg unretardiert 20 Min vor Schlafenszeit n = 27 60 Min schneller durch Schlafhygiene + Melatonin unbekannt verbessert, ADHS-Symptome unverändert Weiss et al., 200643
Kinder mit ADHS unter Methylphenidat, 7–12 J. (3 oder 6 mg Melatonin unretardiert oder Placebo) + MPH 1 mg/kg 30 Min vor Schlafenszeit, 8 Wochen N = 50 Schlafonset signifikant früher; Bedtime-Resistenz reduziert signifikant erhöht Schlafqualität verbessert; ADHS-Symptome unverändert Mohammadi et al., 201244
Kinder mit ADHS und MPH-induzierter Insomnie, 9,5 bis 14 Jahre mittlere Dosis 1,85 mg unretardiert (titriert in 0,5 mg-Schritten, 1 bis 2,7 mg) 60–120 Min vor Schlafenszeit, ≥ 4 Wochen n = 74 signifikant reduziert unbekannt CGI-I mehrheitlich viel oder sehr viel verbessert Masi et al., 201945
Schlafphasenverzögerungssyndrom (DSPD)
DSPS mit verzögertem Melatoninrhythmus im Vergleich zu Schlafenszeit 0,5 mg unretardiert 1 Stunde n = 116 -34 Min früher (95% CI: -60 bis -8) unbekannt Schlafeffizienz erhöht; PROMIS-Scores verbessert Sletten et al. 201846
Kinder und Jugendliche mit Autismus
Zielgruppe Dosis Einnahme vor Schlaf Probanden-zahl Einschlaflatenz Schlafdauer Schlafqualität / Schlafeffizienz Studie
Kinder mit ASS 1 mg Vor dem Schlafengehen n = 65 -22,0 Min (p0,0001 vs. Placebo -5,0 Min) unbekannt unbekannt Hayashi et al. 202235
Kinder mit ASS 4 mg Vor dem Schlafengehen n = 65 -28,0 Min (p0,0001 vs. Placebo -5,0 Min) unbekannt unbekannt Hayashi et al. 202235
Kinder mit ASS, 4-10 Jahre 3 mg retardiert (1 mg sofort, 2 mg binnen 6 Stunden) 21:00 Uhr n = 32, N = 64 Aktigraphie: -34,39 Min; CSHQ-SOD: -0,83 unbekannt unbekannt Cortesi et al., 201247
Kinder und Jugendliche mit ASS, 2-17,5 Jahre 2-5 mg retardiert, auftitriert 30-60 Minuten n = 125 -25,3 Min (95% CI: -44,7 bis -5,9) unbekannt unbekannt Gringras et al., 201748
Kinder und Jugendliche mit ASS, 3-16 Jahre 2 mg bis max. 10 mg unretardiert, auftitriert bis “gute Ergebnisse” 30-40 Minuten N = 17 -46,7 Min +52 Min nächtliches Erwachen unverändert Wright et al., 201149
Kinder mit ASS, mittel 5 J. 5 mg unretardiert 20 Min, je 4 Wochen Crossover n = 7 Schlaflatenz von 2,6 Std auf 1,06 Std reduziert Von 8,05 auf 9,84 Stunden verlängert Nächtliches Erwachen auf 30 % reduziert Garstang & Wallis 200650
Kinder mit ASS, Fragiles-X-Syndrom oder beidem, 2–15 J., Schnitt 5,5 J. 3 mg unretardiert 30 Min vor Bedtime, je 2 Wochen Crossover n = 12 28 Min schneller, 42 Min früher 21 Min länger Wirojanan et al., 200951
Kinder mit ASS, 3–10 J. 1 (bn = 7), 3 (n = 14), 6 (n = 3) mg unretardiert (Dosis-Titration) 30 Min vor Bedtime, 14 Wochen Open-Label nach 2 Wochen Placebo-Run-In n = 24 16 Min schneller 15 Min länger Verbesserung in Schlaf-, Verhalten- und Eltern-Stress-Skalen Malow et al., 201252
Kinder mit ASS und Asperger-Syndrom, 6–17 J. (Open-Label, kein RCT) 3 mg unretardiert abends vor Bedtime, 14 Tage n = 15 18 Min schneller unverändert Verhaltensmaße signifikant verbessert (Effekt verschwand nach Absetzen) Paavonen et al., 200353
Kinder mit neurodevelopmentaler Behinderung incl. ASS und DSPS, 2–18 J. 5 mg retardiert (CR) abends vor Bedtime, je 10 Tage Crossover, dann 3 Mo Open-Label n = 50 34 Min kürzer 30 Min länger Klinische und globale Funktion verbessert; Familien-Stress reduziert Wasdell et al., 200854
Kinder mit neurodevelopmentalen Störungen (~60 davon mit ASS), 3–15 J. (MENDS-Studie) 0,5 / 2 / 6 / 12 mg unretardiert (titriert) 45 Min vor Bedtime, 12 Wochen n = 146 58,3 Min kürzer (Aktigraph) 15,7 Min länger 7,3 % weniger Nächte mit unzufriedenstellendem Schlaf Gringras et al., 2012 (MENDS)55
Kinder und Jugendliche mit anderen Störungen
Zielgruppe Dosis Einnahme vor Schlafengehen Probanden-zahl Einschlaflatenz Schlafdauer Schlafqualität / Schlafeffizienz Studie
Kinder mit Rett-Syndrom, 10 J. 2,5–7,5 mg unretardiert abends vor Bedtime, je 4 Wochen Crossover n = 9 19 Min schneller (p < 0,05) TST +22 Min (n.s.) Aufwachen unverändert McArthur & Budden, 199856
Kinder mit Angelman-Syndrom mit chronischer Insomnie, 2–15 J. 2,5–5 mg unretardiert 30 Min vor Bedtime, je 4 Wochen Crossover n = 8 32 Min schneller (p < 0,001) 56 Min länger (p = 0,001) Aufwachen signifikant reduziert Braam et al., 200857
Kinder und Jugendliche mit chronischer (idiopathischer) Schlafstörung
Zielgruppe Dosis Zeit vor Schlaf Probanden-zahl Einschlaflatenz Schlafdauer Schlafqualität / Schlafeffizienz Studie
Kinder mit idiopathischer CSOI, 6–12 J. 5 mg unretardiert 19:00 Uhr (~ 2–3 Std vor Bedtime) n = 62 17 Min (Latenz) / 57 Min. schneller (Onset) (p < 0,001) 33 Min länger RAND-GHRI / FS-II Gesundheits- & Schlafstatus signifikant verbessert Smits et al., 200358
Erwachsene ab 45 Jahre
Zielgruppe Dosis Einnahme vor Schlaf Probanden-zahl Einschlaflatenz Schlafdauer Schlafqualität / Schlafeffizienz Studie
Primäre Insomnie im Alter 45 bis 60 Jahre 3 mg unretardiert 1 Stunde n = 51 (Melatonin-Gruppe), N = 97 (gesamt) Keine signifikante Verbesserung -30,63 Min frühere Wachzeit (p=0,001) PSQI unverändert Xu et al. 202059
Erwachsene mit Insomnie ab 51 Jahren 0,1 mg 30 Minuten n = 15 nicht signifikant Verbesserung berichtet Schlafeffizienz: 84% (vs. 78% Placebo) Zhdanova et al. 200160
Erwachsene mit Insomnie ab 51 Jahren 0,3 mg 30 Minuten n = 15 nicht signifikant Verbesserung berichtet Schlafeffizienz: 88% (vs. 78% Placebo, p0,0001) Zhdanova et al. 200160
Erwachsene mit Insomnie ab 51 Jahren 3 mg 30 Minuten n = 15 nicht signifikant Verbesserung berichtet Schlafeffizienz: 84% (vs. 78% Placebo) Zhdanova et al. 200160
Erwachsene ab 55 Jahren 2 mg retardiert unbekannt n = 170 Patientenberichte, variabel +2,2 Min vs. Placebo Verbesserung der Schlafqualität Lemoine et al., 200761
Erwachsene ab 55 Jahren 2 mg retardiert 2 Stunden vor Schlafbeginn, nach Essen n = 40 6,9 Min / 10,6 Min schneller vs. Placebo unbekannt Luthringer et al., 200962
Erwachsene 55 bis 80 Jahre 2 mg retardiert 2 Stunden vor Schlafbeginn N = 354, n = 171 24,3 Min (3 Wochen, 65-80 Jahre); 25,9 Min schneller (19 Wochen, 65-80 Jahre) unbekannt Verbesserung der Schlafqualität Wade et al., 200763
Erwachsene ab 55 Jahre (Schnitt 64,2 Jahre) 0,3 mg 30 Minuten n = 24 unbekannt Trend zur Erhöhung (hauptsächlich tagsüber) Schlafeffizienz erhöht (hauptsächlich biologischer Tag) Duffy et al., 202264
Erwachsene ab 56 Jahre (Schnitt 64,2 Jahre) 5 mg 30 Minuten n = 24 unbekannt Signifikante Erhöhung (Tag und Nacht) Schlafeffizienz signifikant erhöht (Tag und Nacht) Duffy et al., 202264
Erwachsene mit chronischer Insomnie, 70-90 Jahre 2 mg unretardiert 2 Stunden n = 24 Signifikante Verbesserung nach 1 Woche unbekannt Schlafeffizienz: 78,8% (vs. 77,4% Placebo) Haimov et al., 1995 65
Erwachsene mit chronischer Insomnie, 70-90 Jahre 2 mg retardiert 2 Stunden n = 24 Signifikante Verbesserung nach 1 Woche unbekannt Schlafeffizienz: 80,4% (vs. 77,4% Placebo) Haimov et al., 1995 65
Erwachsene mit chronischer Insomnie, 70-90 Jahre 1 mg retardiert 2 Stunden n = 17 Signifikante Verbesserung nach 2 Monaten unbekannt Schlafeffizienz: 84,3% (vs. 77,4% Placebo) Haimov et al., 1995 65
Erwachsene mit primärer Insomnie
Zielgruppe Dosis Einnahme vor Schlaf Probanden-zahl Einschlaflatenz Schlafdauer Schlafqualität / Schlafeffizienz Studie
Gesunde mittelalte Probanden 0,3 mg unretardiert abends vor Bedtime n = 15 (Crossover) 4,1 Min schneller, 5,8 Min früher 8,4 Min länger Schlafeffizienz tendenziell erhöht Attenburow et al., 199666
Gesunde mittelalte Probanden 1,0 mg unretardiert abends vor Bedtime n = 15 (Crossover) 3,6 Min schneller, 10,9 Min früher 21,6 Min länger (signifikant) Schlafeffizienz signifikant erhöht Attenburow et al., 199666
Erwachsene mit primärer Insomnie, 18–80 J. 2 mg retardiert (PRM) 2 Std vor Bedtime, 3 Wochen + 26 Wochen n = 791 19,1 Min schneller bei ≥ 55 J. ca. 40 Min länger PSQI und WHO-5 signifikant verbessert Wade et al., 201067
Erwachsene mit Intellektueller Behinderung
Zielgruppe Dosis Einnahme vor Schlaf Probanden-zahl Einschlaflatenz Schlafdauer Schlafqualität / Schlafeffizienz Studie
Erwachsene und Kinder mit intellektueller Behinderung und chronischer Insomnie 5 mg unretardiert 30 Min vor Bedtime, 4 Wochen n = 51 29 Min kürzer, 34 Min früher (p < 0,001) 48 Min länger 40 % seltener Aufwachen/Nacht Braam et al., 200868
Erwachsene mit ID und chronischer Insomnie (Folge-RCT zu Tagesverhalten) 5 mg unretardiert 30 Min vor Bedtime, 4 Wochen N = 49, n = 27 40 Min schneller 53 Min länger 30 % seltener nächtliches Erwachen, herausforderndes Verhalten tags signifikant reduziert Braam et al., 201069
Erwachsene und Kinder mit ID 0,5–10 mg unretardiert oder retardiert variabel 34 Min schneller 50 Min länger nächtliches Erwachen verringert Braam et al., 2009 (Matastudie, k = 9 RCTs, n = 183)70
Erwachsene: Senioren mit Insomnie und Demenz
Zielgruppe Dosis Einnahme vor Schlaf Probanden-zahl Einschlaflatenz (SOL) Schlafdauer Schlafqualität / Schlafeffizienz Studie
Ältere Patienten (~ 76 J.) mit Insomnie und chronischen Erkrankungen 2 mg retardiert 2 Std vor Bedtime, 3 Wochen n = 12 (Crossover) SOL 24 Min schneller (nicht signifikant), WASO 49 min kürzer (signifikant) unverändert Sleep efficiency und subjektive Schlafqualität signifikant verbessert Garfinkel et al., 199571
Patienten mit Alzheimer-Demenz und nächtlicher Schlafstörung 2,5 mg retardiert oder 10 mg unretardiert 1 Std vor Bedtime, 8 Wochen n = 157 (3-armig) unverändert (aktigraphisch) unverändert (aktigraphisch) Trends, aber keine signifikanten Effekte Singer et al., 200372
Patienten mit institutionalisierter Alzheimer-Demenz 8,5 mg unretardiert + 1,5 mg retardiert 22:00 Uhr, 10 Tage N = 41 unverändert (aktigraphisch) unverändert (aktigraphisch) nverändert (aktigraphisch); auch Agitation unverändert Gehrman et al., 200973
Patienten mit milder bis moderater Alzheimer-Demenz, 75 J. 2 mg retardiert (Add-on zu Standardtherapie) 1–2 Std vor Bedtime, 24 Wochen n = 80 unbekannt unbekannt PSQI signifikant verbessert; ADAS-Cog und IADL signifikant besser bei Alzheimer mit Insomnie Wade et al., 201474
Erwachsene mit Parkinson
Zielgruppe Dosis Einnahme vor Schlaf Probanden-zahl Einschlaflatenz Schlafdauer Schlafqualität / Schlafeffizienz Studie
Parkinson mit Schlafstörung 3 mg unretardiert 30 Min vor Bedtime, 2 Wochen n = 18 nicht signifikant (PSG) nicht signifikant subjektive Schlafqualität (GSDS) verbessert; PSG-Parameter unverändert Medeiros et al., 200775
Parkinson mit REM-Schlafverhaltensstörung 4 mg retardiert unmittelbar vor Bedtime, 8 Wochen n = 30 unbekannt unverändert Keine signifikante Reduktion von REM-Schlafstörung Gilat et al., 202076
Parkinson mit Schlafstörung 50 mg (sehr hoch dosiert) 30 Min vor Bedtime, 2 Wochen n = 40 unbekannt 5 Min länger (5 mg) , 8 min länger (50 mg) subjektive Schlafqualität signifikant verbessert Dowling et al., 200577
Erwachsene: Schichtarbeiter
Zielgruppe Dosis Einnahme vor Schlaf Probanden-zahl Einschlaflatenz Schlafdauer Schlafqualität / Schlafeffizienz Studie
Krankenschwestern im Nachtschichtdienst, 24–46 J. 5 mg unretardiert 30 Min vor Tagschlaf nach Nachtschicht n = 86 (Crossover) subjektive SOL signifikant verkürzt vs. Placebo und Baseline unverändert unverändert Sadeghniiat-Haghighi et al., 200878
Schichtarbeiter mit Einschlafstörung, mittel ~ 36 J. 3 mg unretardiert 30 Min vor Tagschlaf n = 39 (Crossover) SOL 7 Min schneller (Aktigraphie, p < 0,05), WASO nicht signifikant TST nicht signifikant Schlafeffizienz signifikant erhöht Sadeghniiat-Haghighi et al., 201679
Junge Erwachsene (27 J.) in simulierter Nachtschicht (8 h Tagschlaf) 1,8 mg retardiert 30 Min vor Tagschlaf n = 21 (Crossover) unbekannt Verlust an Tagschlafzeit am ersten Tag verhindert; in „schlechten Tagschläfern“ stärker keine Hangover-Effekte; MSLT unverändert Sharkey et al., 200180
Krankenschwestern im Nachtschichtdienst 6 mg unretardiert 30 Min vor Tagschlaf n = 47 TST während Tagschlafs signifikant erhöht TST +94 Min an einigen Tagen subjektive Schlafqualität nicht signifikant Quelle nicht verifizierbar
Erwachsene: Jetlag
Zielgruppe Dosis Einnahme vor Schlaf Probanden-zahl Einschlaflatenz Schlafdauer Schlafqualität / Schlafeffizienz Studie
Reisende nach Ostflug über 6–8 Zeitzonen 5 mg unretardiert zur Bedtime am Zielort, 4 Tage n = 234 SOL signifikant kürzer (p < 0,05) unbekannt Schlafqualität signifikant verbessert. Suhner et al., 199881
Reisende nach Ostflug über 6–8 Zeitzonen 0,5 mg unretardiert zur Bedtime am Zielort, 4 Tage n = 234 tendenziell verkürzt (geringer als 5 mg) unbekannt tendenziell verbessert (geringer als 5 mg) Suhner et al., 199881
Reisende nach Ostflug über 6–8 Zeitzonen 2 mg retardiert zur Bedtime am Zielort, 4 Tage n = 234 nicht signifikant unbekannt weniger wirksam als unretardiert Suhner et al., 199881
Reisende nach Ostflug (Cochrane Meta-Analyse) 0,5–5 mg unretardiert nahe Zielort-Bedtime (22–24 Uhr) 10 RCTs Jetlag-Symptome signifikant reduziert in 9/10 Studien nicht systematisch ausgewertet Schlafqualität signifikant besser bei 5 mg vs. 0,5 mg; höhere Dosen nicht hilfreich; retardiertes Melatonin wirkte schlechter Herxheimer & Petrie 2002 (Cochrane)82
Insomnie mit Komorbiditäten
Zielgruppe Dosis Einnahme vor Schlaf Probanden-zahl Einschlaflatenz Schlafdauer Schlafqualität / Schlafeffizienz Studie
Stationäre internistische Patienten mit Einschlafstörung mittlere stabile Dosis 5,4 mg unretardiert (flexibel) abends vor Bedtime, 8–16 Tage N = 33, n = 18 Signifikant beschleunigter Schlafonset (p < 0,05) Schlafdauer signifikant erhöht Schlafqualität und -tiefe signifikant verbessert; kein Hangover Andrade et al., 200183
Beatmete Intensivpatienten nach Tracheostomie 10 mg 21:00 Uhr, 4 Nächte n = 24 unbekannt 60 Min länger Schlafeffizienz tendenziell besser; niedrigere Dosen (1–2 mgI) könnten besser sein Bourne et al., 200884
Hämodialyse-Patienten mit Insomnie 3 mg unretardiert zur Schlafenszeit = 22:00 Uhr, 6 Wochen n = 50 (Crossover) SOL 21 Min schneller (Aktigraphie) 1 Std länger (p < 0,01) Schlafeffizienz signifikant erhöht Edalat-Nejad et al., 201385
Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) 3 mg unretardiert 22:00 Uhr, 3 Monate n = 25, n = 12 verkürzt (p = 0.008) verlängert (p = 0.046) PSQI Gesamtscore und Schlafstörungs-Subskala signifikant verbessert Nunes et al., 200886
Brustkrebs-Patientinnen mit Insomnie (30-75 J.) 6 mg unretardiert 30 Min vor Bedtime, 8 Wochen n = 43 unbekannt 37 Min länger PSQI Gesamtscore und Subskalen (Schlafstörungen, Schlafqualität, -dauer) signifikant verbessert Hansen et al., 201487

3.2. Melatonin 7 bis 8 Stunden vor Schlaf: Schlafphasenkorrigierend

Durch eine Gabe von Melatonin zu passenden Zeitpunkten lässt sich der zirkadiane Rhythmus nach vorn bzw. nach hinten verschieben.88 Die sogenannte Phase-Advance-Zone (Vorphasen-Zone) für Melatonin, in der dieses den zirkadianen Rhythmus nach vorn verlagert, ist der Zeitraum am Nachmittag oder frühen Abend. Dies kann zur Behandlung von verzögerten Schlafphasen unterstützen, wie bei der bei ADHS häufigen Einschlafverzögerung (Syndrom der verzögerten Schlafphase (Delayed Sleep Phase Syndrome DSPS, auch DSWPD oder ZSPS) oder beim Jetlag nach Osten.89 Die Phase-Advance-Zone für Melatonin umfasst CT 6 bis CT 18, die Phase-Delay-Zone CT 18 bis CT 6.90
Eine verzögerte Melatoninausschüttung spielt vermutlich eine Schlüsselrolle in der Pathophysiologie von DSPS.

Delayed Sleep Phase Syndrome (DSPS) ist zu diagnostizieren,

  • wenn
    • Einschlafprobleme zur gewünschten Schlafenszeit nach 23:30 Uhr und/oder
    • Einschlaflatenz von mehr als 30 Minuten
  • zu tageszeitlichen Beeinträchtigungen der sozialen und/oder beruflichen Funktionsfähigkeit führen, und
  • Symptome
    • seit mindestens 6 Monaten bestehen
    • nicht durch andere Faktoren erklärbar sind

Eine Melatoningabe rund 5 Stunden vor dem sogenannten Dim Light Melatonin Onset (DMLO; Dämmerlicht-Melatonin-Onset), dem Einsetzen des natürlichen Melatonins, also rund 7 bis 8 Stunden vor dem üblichen Schlafbeginn, verschiebt den zirkadianen Rhythmus nach vorne.9190 Eine Studie an DSPS-Betroffenen verglich 0,3 und 3 mg Melatonin gegen Placebo 1,5 bis 6,5 Stunden vor dem DMLO. Dabei war die geringere Dosis ebenso wirksam wie die höhere Dosis und ein früherer Zeitpunkt war wirksamer. Die Vorverlagerung des zirkadianen Rhythmus erfolgte binnen 4 Wochen.92
Bei verzögerter Schlafphasen-Störung (DSPS) werden niedrigere Dosen (0,5 mg) bis 5 Stunden vor der gewünschten Schlafenszeit empfohlen.934694

Der sogenannte Dämmerlicht-Melatonin-Onset (Dim Light Melatonin Onset, DLMO) wird mit dem Erreichen eines Werts von 2 pg/ml im Plasma bzw. 3 pg/ml, bei Erwachsenen 4 pg/ml im Speichel festgestellt.89 2 bis 3 Stunden nach dem Erreichen dieses Wertes tritt idR der Schlaf ein.6

Bei Patienten mit Schlaf- oder Stimmungsstörungen mit chronobiologischen Komponenten ist das DMLO oft verschoben. Die Messung des DMLO gibt einen Anhaltspunkt für den optimalen Zeitpunkt der Behandlung mit Melatonin oder anderen Methoden.

  • Schlafverschiebungen verschieben die DLMO. Ein um 8 Stunden vorverlegter Schlaf-Wach-Zyklus bewirkte einen 2 Stunden früheren Beginn und ein um 1 Stunde früheres Abklingen des Melatoninrhythmus95
  • Eine 3-stündige Verzögerung des Schlafeintritts über 3 Tage verzögerte den DLMO signifikant96
  • Völlige Dunkelheit zu früh am Nachmittag (die üblicherweise mit Schlaf einhergeht) bewirkte sofortige Phasenverschiebungen95
    • dies könnte eine potenzielle Störquelle für die Verwendung des DLMO als Phasenmarker darstellen97
  • Die DLMO hat sich bei der Vorhersage der Wirksamkeit von Melatonin auf idiopathische chronische Einschlafinsomnie bei Kindern bewährt98
  • Lichttherapie kann den Schlaf-Wach-Rhythmus ebenfalls verschieben89

Die Verschiebungen des DLMO korrelierten jedoch nicht mit Verschiebungen der Körpertemperatur oder Veränderungen der Latenzzeit bis zur ersten REM-Schlafphase, was an der Zuverlässigkeit des DLMO als Marker der zirkadianen Phase bei Schlafstörungen zweifeln lässt. 24-Stunden-Temperatur- und Cortisolrhythmen sind eng mit dem dem Melatoninrhythmus verknüpft.89

Mehr zum DMLO siehe unten unter Messung von Melatonin.

Melatonin zur Schlafphasenvorverlagerung: 21 Studien zu Einnahme mind. 5 Stunden vor Schlafbeginn

Zielgruppe Dosis Einnahme (in Min / h) vor Schlafengehen Anzahl Pro-banden Verbesserung Einschlaflatenz (SOL) Verbesserung Schlafdauer (TST) Verbesserung Schlafqualität (SQ) / Schlafeffizienz (SE) Studie
_________________ _________ ___________ ___________ ___________
ADHS: Kinder und Jugendliche mit Schlafproblemen
Kinder mit ADHS und chronischer Schlafonset-Insomnie, 6–12 J. 3 mg (< 40 kg) / 6 mg (> 40 kg) unretardiert 7 Std, dann auf abendliche Bedtime titriert n = 105 (4 Wochen) 26,9 (± 47,8) Min schneller; DMNO 47 min früher 19,8 Min länger Schlafeffizienz signifikant verbessert; Verhalten nur im Elternrating verbessert, Kognition unverändert Van der Heijden et al., 200799
ADHS bei Erwachsenen mit DSPS ab 45 Jahre
Erwachsene mit ADHS und DSPS, 18–55 J. 0,5 mg unretardiert 5 - 6 Stunden vor Schlafbeginn (3 Stunden vor individueller DLMO), wöchentlich um 1 Std vorverlegt n = 51 (3-armig: Placebo / Melatonin / Melatonin+BLT) DLMO um 1 Std 28 Min vorverlegt (Melatonin); 1 Std 58 Min mit BLT-Kombination (p < 0,001) unbekannt ADHS-Symptome nahezu halbiert (p = 0,038); 2 Wochen nach Therapieende Rückkehr zur Baseline Van Andel et al., 2021100
Erwachsene mit ADHS und DSPS, 18–55 J. (Sekundäranalyse) 0,5 mg unretardiert 5 - 6 Stunden vor Schlafbeginn (3 Stunden vor individueller DLMO), wöchentlich um 1 Std vorverlegt n = 49 aktigraphische Schlafzeiten nicht signifikant vorverlegt trotz DLMO-Shift unverändert Aktivitätsrhythmen nicht verstärkt Van Andel et al., 2021100
Schlafphasenverzögerungssyndrom (DSPS)
DSPS 0,5 mg ca. 5 - 6 Stunden; genau: 3 Stunden vor gemessener DLMO N = 40, n = 20 SOL früher, DLMO 1 Stunde früher Verbesserung multipler Schlafparameter Swanson et al. 202494
DSPS + Bipolar 2 mg ca. 4 Stunden n = 19 Schlafbeginn 46 Min früher (00:55 → 00:09, p=0,039) +0,5 Std (7,2 → 7,7 Std, p=0,04) Schlafeffizienz: 84,4% → 90,3% (p=0,01) Cruz-Sanabria et al. 2023101
Kinder und Jugendliche mit chronischer (idiopathischer) Schlafstörung
Zielgruppe Dosis Zeit vor Schlaf Probanden-zahl Einschlaflatenz Schlafdauer Schlafqualität / Schlafeffizienz Studie
Kinder mit chronischer Schlafonset-Insomnie, 6–12 J. 5 mg unretardiert 6 Std vor habitueller Schlafenszeit (19:00 Uhr) n = 40 63 Min (Tagebuch) / 75 Min. (Aktigraph) schneller 41 Min länger DLMO um ca. 57 Min vorverlegt Smits et al., 2001102
Kinder mit CSOI, 6–12 J. (Dosisfindung “Meldos”) 0,05 / 0,1 / 0,15 mg/kg unretardiert 1–2 Std vor DLMO = 4 - 5 Std. vor Schlafbeginn n = 72 43-54 Min schneller (Latenz), ca. 51-66 Min früher (Onset), unbekannt DMLO 50 bis 90 Min früher van Geijlswijk et al., 2010103
Kinder, mittel 10 J. 3 mg (< 40 kg) oder 5 mg (> 40 kg) unretardiert 18:30 Uhr (~ 3–4 Std vor Bettzeit), 3–4 Wochen n = 84 (3-armig: Melatonin / Lichttherapie / Placebo) Schlafonset und Schlaflatenz signifikant verbessert; Melatonin stärker wirksam als Licht TST aktigraphisch und Tagebuch signifikant erhöht DLMO signifikant vorverlegt; Schlafeffizienz aktigraphisch erhöht; WASO leicht erhöht van Maanen et al., 2017104
Jugendliche 14–19 J. 1 mg unretardiert 16:30–18:00 Uhr = ca. 5–7 Std vor Bettzeit, 6 Tage / Woche n = 21 (Crossover, 5 Wochen) SOL 68 Min früher; DLMO vorverlegt TST 62 Min länger Karolinska Sleepiness Scale signifikant verbessert Eckerberg et al., 2012105
Erwachsene mit DSPS
Erwachsene mit DSPS 5 mg unretardiert 22:00 Uhr = ca. 5 Std vor mittlerer Schlafonset-Zeit n = 8 (Crossover, 4 Wochen) SOL 82 Min früher; Aufwachzeit 117 Min früher TST 34 Min kürzer nicht gesondert berichtet Dahlitz et al., 1991106
Erwachsene mit DSPS 5 mg unretardiert 5 Std vor individueller DLMO (~ 7 Std vor Bettzeit) n = 25 (Crossover, 4 Wochen) DLMO 1,5 Stunden früher; Schlafonset signifikant früher TST unverändert subjektive Schlafqualität verbessert; Vigilanz-Tests verbessert Nagtegaal et al. 199891
Erwachsene mit DSPS (forciertes Schlaffenster 24:00–08:00) 5 mg unretardiert 19:00–21:00 Uhr = 3–5 Std vor erzwungener Bettzeit n = 20 (Crossover, 4 Wochen) Schlafonset signifikant früher; Schlaflatenz signifikant verkürzt (PSG) TST unverändert Tagesschläfrigkeit unverändert Kayumov et al., 2001107
Erwachsene mit DSPS 0,3 mg oder 3 mg unretardiert 1,5–6,5 Std vor habituellem Schlafonset (4 Wochen) n = 13 (3-armig: Placebo / 0,3 / 3 mg) bei beiden Dosen Schlafonset und DLMO signifikant um ca. 1,5 Std vorverlegt; bei früherer Einnahme stärkerer Phasenadvanz TST unverändert subjektive Schlafqualität verbessert Mundey et al., 200592
Erwachsene mit DSPS (8 mit, 12 ohne depressive Symptome) 5 mg unretardiert 19:00–21:00 Uhr (~ 4–5 Std vor Bettzeit), 4 Wochen n = 20 (Crossover) SOL 15 Min kürzer (halbiert; PSG); WASO 5,9 Min verringert (10 %) TST verringert (Placebo doppelt so stark verringert) REM-Latenz verringert; CES-D und HDR-S Depressions-Scores signifikant reduziert Rahman et al., 2010108
Erwachsene: Senioren mit Insomnie und Demenz
Zielgruppe Dosis Einnahme vor Schlaf Probanden-zahl Einschlaflatenz (SOL) Schlafdauer Schlafqualität / Schlafeffizienz Studie
Patienten mit Alzheimer-Demenz und Schlafstörung 5 mg unretardiert + helles Licht (≥ 2500 lux 1 Std morgens) 18:00 Uhr (Mel) / Morgens (Licht), 10 Wochen n = 50 unbekannt unverändert nächtliche Aktivität signifikant reduziert; nur Kombi wirksam Dowling et al., 2008109
Gesunde Erwachsene (Labor-Phasenvorverlagerungs-Studien)
Zielgruppe Dosis Einnahme vor Schlafengehen Anzahl Probanden Verbesserung Einschlaflatenz (SOL) Verbesserung Schlafdauer (TST) Schlafqualität (SQ) / Schlafeffizienz (SE) Studie
Gesunde Erwachsene, 18–42 J. 0,5 mg unretardiert systematisch variiert; max. DMLO-Vorverlegung bei Einnahme 2–4 Std vor DLMO (~ 9–11 Std vor Bettzeit) n = 34 (Crossover, 3 Tage) unbekannt unbekannt DLMO-Phasenadvanz max. 1,5 Std (Einzelfälle bis 2,9 Std) Burgess et al., 2010110
Gesunde Erwachsene, 22–36 J. 3 mg unretardiert systematisch variiert; Maximum-Phasenadvanz von 2,6 Std. bei Einnahme 4,6 Std vor DLMO (~ 7 Std vor Bettzeit) n = 27 (Crossover, 3 Tage) unbekannt unbekannt DLMO 2,6 Std Std früher Burgess et al. 2008111
Gesunde Erwachsene, 22 J. 5 mg unretardiert (einmalig) 5,75 Std vor habitueller Bettzeit n = 36 (4-armig: Placebo / Mel / Licht / Mel+Licht) unbekannt unbekannt DLMO 2,48 Stunden; Melatonin: SMD 1,4, Melatonin + Morgenlicht: SMD = 2,81 Burke et al., 2013112
Gesunde Erwachsene, mittel 26 J. 0,5 mg unretardiert (mit gleitendem Schlafplan) 5 Std vor Baseline-Bettzeit, dann je 1 Std früher (3 Tage) n = 50 (3 Lichtgruppen) unbekannt unbekannt DLMO um 1,5–2,5 Std vorverlegt je nach Lichtdauer (0,5 bis 2 Std) Crowley et al. 2015113
Gesunde Erwachsene (simulierte Nachtschicht / Phasenadvanz-Protokoll) 0,5 mg oder 3,0 mg unretardiert 7,5 Std vor habitueller Bettzeit (4 Tage) n = 32 (3-armig) unbekannt unbekannt DLMO-Advanz 3,0 Std (0,5 mg) und 3,9 Std (3 mg) vs. 1,7 Std Placebo Sharkey & Eastman 2002114
Gesunde Erwachsene, mittel 28 J. 3 mg unretardiert 11 Std vor Baseline-Schlafmitte = 7 Std. vor Schlafbeginn, dann je 1 Std früher (3 Tage) n = 12 (Crossover) unbekannt unbekannt DLMO 1,3 Std früher vs. 0,7 Std Placebo Crowley et al., 2013115

Zeitfenster der Einnahme: Bei Erwachsenen mit normaler Phasenlage liegt die DLMO ca. 2 Stunden vor der habituellen Bettzeit. Eine Einnahme „3 Stunden vor DLMO“ entspricht damit etwa „5 Stunden vor Bettzeit“ — beide Beschreibungen tauchen in der Literatur auf und beziehen sich auf dasselbe Fenster.

Dosis-Zeit-Beziehung: Die PRC-Studien von Burgess et al. (2008 und 2010) zeigen, dass die optimale Einnahmezeit für maximalen Phasenadvanz von der Dosis abhängt — niedrigere Dosen (0,5 mg) wirken am stärksten phasenverschiebend bei Einnahme 2–4 Std vor DLMO, höhere Dosen (3 mg) bereits bei Einnahme 5 Std vor DLMO. Das hat unmittelbare klinische Konsequenz: Wenn ohne DLMO-Bestimmung therapiert wird, schlagen Leitlinien die Einnahme 3–5 Std vor Bettzeit vor — was den meisten der hier gelisteten Studien entspricht.

4. Melatonin und ADHS

4.1. Verbesserung der ADHS-Symptomatik durch Melatonin

4.1.1. Verbesserung der ADHS-Symptomatik durch Schlafphasenvorverlagerung?

Eine Studie an Erwachsenen mit ADHS und DSPS fand eine klinisch relavante Verbesserug der ADHS-Symptomatik bei einer Vorverlagerung des zirkadianenn Rhytmus durch 0,5 mg unretardiertes Melatonin 5 - 6 Stunden vor Schlafbeginn (3 Stunden vor individueller DLMO), was wöchentlich um 1 Std vorverlegt wurden.100 Eine Vorverlagerung des zirkadianen Rhythmus durch Lichttherapie zeigte in einer kleineren Studie ebenfalls eine relevante Verbesserung der ADHS-Symptomatik.116 Dies könnte ein Hinweis sein, dass nicht Melatonin oder Lichttherapie an sich, sonden dadurch bewirkte Vorverlagerungen des zirkadianen Rhythmus die ADHS-Symptomatik verbessern.

4.1.2. Verbesserung von ADHS durch Melatonin-Langzeiteinnahme zur (Ein-)Schlafverbesserung?

Eine Studie fand zwar eine deutliche Verbesserung des Einschlafverhaltens (27 Minuten früher) und der Schlafdauer (20 Minuten länger) durch 3 oder 6 mg Melatonin bei Kindern mit ADHS und Einschlafverzögerung, jedoch keine Auswirkung auf problematisches Verhalten, kognitive Leistungsfähigkeit oder Lebensqualität.99 Die gut 3 1/2 Jahre später durchgeführte Follow-Up-Studie zeigte aber, dass 65 % der Kinder weiterhin Melatonin täglich einnahmen. 88 % berichteten eine hohe Effektivität von Melatonin gegen Einschlafverzögerungsprobleme. 71 % berichteten Verhaltensverbesserungen, 61 % berichteten eine verbesserte Stimmung.117 Ein Abbruch der Melatonineinnahme führte bei 92 % wieder zur Einschlafverzögerung. Ernsthafte Nebenwirkungen der Langzeiteinnahme fanden sich nicht.

4.2. Melatonin und Stimulanzien

Eine Studie fand bei Kindern mit ADHS, die Methylphenidat einnahmen, dass ca. 60 % auf Melatonin bei Schlafproblemen ansprachen. Es wurden keine unangemessenen Nebenwirkungen festgestellt.45
Methylphenidat veränderte den Melatoninplasmaspiegel nicht, unabhängig vom ADHS-Subtyp.118
Eine Studie fand bei Kindern mit ADHS, die ADHS-Medikamente erhielten, eine dreimal so häufige Medikation gegen Schlafprobleme, wobei Melatonin das häufigste gegebene Medikament war. Weiter erhielt ADHS-C 2,5 Mal so häufig Medikamente gegen Schlafprobleme wie der ADHS-I-Subtyp.119

Eine Studie zur Einnahme von MPH und Melatonin fand neben einer verkürzten Einschlafdauer und verringerten Durchschlafstörungen eine Verbesserung des Längenwachstums und der Gewichtszunahme durch Melatonin. Appetit korrelierte mit der Schlafdauer, allerdings unabhängig von einer Melatonineinnahme.120

4.3. Deaktivierung der HPA-Achse durch Melatonin

Bei ADHS-Betroffenen wie bei Menschen mit Schlafproblemen ist der abendliche Anstieg von Melatonin verzögert.121 Bei Kindern zwischen 6 und 12 Jahren mit ADHS und Schlafproblemen war der Schlafbeginn um 50 Minuten verzögert, was der Verzögerung des Melatoninanstiegs entsprach. Im Übrigen unterschied sich der Schlaf nicht erheblich.
Da im Alltag der Schulbeginn für alle Kinder gleich ist, erklärt dies, dass ADHS-Betroffene mit Schlafproblemen erheblich größere Schwierigkeiten im Alltag haben.

Der nächtliche Melatoninanstieg korreliert mit dem nächtlichen Abbau von Cortisol122 und erfolgt bei Kindern später als bei älteren Menschen. Außerdem verschiebt sich der Schlafenszeitpunkt bei älteren Menschen im Verhältnis zum Zeitpunkt des abendlichen Melatoninanstiegs nach vorne.123

Bei ADHS wurde ein erhöhter Serummelatoninspiegel festgestellt.124

Eine einzelne Studie berichtet, dass Melatonin in einem Mausmodell die ADHS-Symptome verringerte, die durch psychischen Stress (mittels atopischer Dermatitis) hervorgerufen worden waren.125 Weitere Berichte, dass Melatonin unmittelbar ADHS-Symptome verringert, sind uns nicht bekannt.
Eine Untersuchung an Ratten, die durch atopische Dermatitis (Neurodermitis) induzierten psychischen Stress hatten, fand Hinweise, dass hoch dosiertes Melatonin (20 mg/kg) die Stresswirkung auf die HPA-Achse, das autonome Nervensystem sowie die stressbedingten Veränderungen des Dopamin- und Noradrenalinspiegels egalisieren konnte und im Ergebnis die ADHS-Symptomatik beseitigte.126 Bei Menschen wird Melatonin in Dosierungen von 1 bis 5 mg insgesamt (und nicht pro kg) gegeben, sodass die in der Untersuchung verwendete Menge ein mehrhundertfaches der bei Menschen üblicherweise verwendeten Dosierung betrug. Eine Nutzung von Melatonin als Stressbremse ist daher vorerst nicht absehbar.
Trotz der stresslindernden Wirkung von sehr hoch dosiertem Melatonin dürfte Melatonin nicht geeignet sein, die ADHS-Symptomatik unmittelbar (tagsüber) zu verbessern.
Dennoch würde es sich lohnen, die Frage einer Stressverringerung durch Melatonin näher zu untersuchen.

Melatonin verringert die Wirkungen von Cortisol in Bezug auf Dopamin und Noradrenalin:

Melatoninwirkung auf Dopamin:
Cortisol verringerte den Dopaminspiegel im Locus coeruleus, im PFC sowie im Striatum.
20 mg/kg Melatonin wirkte in allen drei Gehirnbereichen der Dopaminverringerung durch Cortisol entgegen.126

Melatoninwirkung auf Noradrenalin:
Cortisol erhöhte den Noradrenalinspiegel im Locus coeruleus, im PFC sowie im Striatum.
20 mg/kg Melatonin wirkte in allen drei Gehirnbereichen der Noradrenalinerhöhung durch Cortisol entgegen.126

5. Sonstiges zu Melatonin

Die Tagesdosen von Melatonin als Medikament reichen von 0,5 Milligramm bis 8 Milligramm.

Retardiertes Melatonin soll nur bei vollständigem Ausfall der Melatoninproduktion verwendet werden.127

5.1. Synthese von Melatonin

Melatonin wird in den Pinealozyten der Zirbeldrüse aus L-Tryptophan über die Zwischenstufen 5-Hydroxytryptophan und Serotonin gebildet. Die letzten beiden Schritte (N-Acetylierung durch AANAT, Methylierung durch ASMT/HIOMT) sind nachtspezifisch reguliert.
L-Tryptophan → 5-HTP (durch Tryptophanhydroxylase) → Serotonin (durch AADC) → N-Acetylserotonin (durch AANAT) → Melatonin (durch HIOMT/ASMT).

Helligkeit wird über melanopsinhaltige retinale Ganglienzellen registriert und unterdrückt mittels des Nucleus suprachiasmaticus (SCN) die Melatoninsynthese in der Zirbeldrüse.
Bei Dunkelheit entfällt diese Hemmung. Dann aktiviert der SCN über den Paraventrikulärkern, die spinale Intermediolateralsäule und das Ganglion cervicale superius noradrenerge Fasern zur Zirbeldrüse, was die AANAT induziert und die Melatoninfreisetzung steigert.

5.2. Abbau von Melatonin

Aufgrund des Abbaus von Melatonin über CYP1A2 sowie (weniger) CYP2C19 sollte eine Kombination mit Medikamenten, die ebenfalls hierüber abgebaut werden, mit erhöhter Vorsicht erfolgen.
Dieser Mechanismus erklärt zugleich die müdigkeitsfördernde Wirkung von Imipramin/Desipramin, die bei starker Ausprägung dazu führt, dass Imipramin eher abends eingenommen werden sollte.

Ein Wirkungsabfall von Melatonin könnte auf einer CYP1A2-Unteraktivität liegen. In diesem Fall empfehle sich eine Dosierungsverringerung.128

5.3. Messung von Melatonin

Die Messung erfolgt im Serum, im ersten Morgenurin oder im Speichel.
Die Messung des ersten Morgenurins ist nicht geeignet, das Tagesprofil zu ermitteln.

Das Melatonin-Freisetzungs-Profil wird durch stündliche Messung ab dem Dunkelwerden bis 1 Uhr nachts sowie beim Aufwachen ermittelt. Bei einem stark nach hinten verschobenen Chronobiorhythmus kann eine noch spätere nächtliche Messung erforderlich sein. Mögliche Messziele sind127

  • die Geschwindigkeit vom Anstieg ab Beginn der Ausschüttung bis zu einem Spiegel von 4 pg/ml
  • die Höhe des Anstiegs
  • eine frühe Erschöpfung des Melatoninspiegels.

Melatonin wird ab dem Dunkelwerden ausgeschüttet, wobei die Ausschüttung zuerst langsam und idR zwischen 22 und 23 Uhr schneller ansteigt (Akrophase). Der hohe Melatoninspiegel sinkt ab ca. 2 bis 4 Uhr wieder ab.127

Üblicherweise wird die circadiane Zeit (CT) 0 eines Menschen mit normaler Sehfähigkeit als der Zeitpunkt definiert, an dem die Person morgens aufwacht. Die folgenden 24 Stunden werden mit CT 1 bis CT 24 bezeichnet. Gegen CT 13 steigt der Plasma-Melatoninspiegel auf auf 2 pg/ml (DLMO2) an und steigt danach bis CT 14 (eine Stunde später) auf 10 pg/ml (DLMO10).
Durch eine Gabe von Melatonin zu passenden Zeitpunkten lässt sich der zirkadiane Rhythmus nach vorn bzw. nach hinten verschieben. Die sogenannte Phase-Advance-Zone (Vorphasen-Zone) für Melatonin, in der dieses den zirkadianen Rhythmus nach vorn verlagert, ist der Zeitraum am Nachmittag oder frühen Abend. Dies kann zur Behandlung von verzögerten Schlafphasen unterstützen, wie bei der bei ADHS häufigen Einschlafverzögerung (Syndrom der verzögerten Schlafphase, ZSPS, DSPS) oder beim Jetlag nach Osten.89 Die Phase-Advance-Zone für Melatonin umfasst CT 6 bis CT 18, die Phase-Delay-Zone CT 18 bis CT 6.90
Eine verzögerte Melatoninausschüttung spielt vermutlich eine Schlüsselrolle in der Pathophysiologie von DSPS.

Der DMLO kann anhand des Plasma- oder Speichelwerts von Melatonin gemessen werden, wobei 2 pg/ml im Plasma bzw. 3 pg/ml, bei Erwachsenen 4 pg/ml im Speichel angenommen werden.89 2 bis 3 Stunden nach dem Erreichen dieses Wertes tritt idR der Schlaf ein.6
Eine Studie ermittelte einen Korrelationskoeffizient für Melatonin im Speichel zu Melatonin im Serum von r = 0,659 (Spearman, P < 0,001), und r = 0,466 für den Beginn der Melatoninausschüttung bei schwachem Licht (DLMO) im Speichel und im Serum. Die Melatoninspiegel im Speichel betrug im Mittel 30,9 % der Melatoninspiegel im Serum, bei großen Verhältnis-Unterschieden zwischen den Probanden.129

5.4. Risiken und Nebenwirkungen von Melatonin

Melatonin scheint ein sicheres Mittel zur Verbesserung von Schlafproblemen bei Kindern und Erwachsenen mit ADHS zu sein. Die große Menge der Verwendung, die lang anhaltende Nutzungsdauer bei den jeweiligen Betroffenen und die steigenden Verwendungszahlen deuten auf eine Evidenz für eine erfolgreiche Nutzung hin. Dass es nur wenige große klinische Studien zur Nutzung von Melatonin bei Schlafproblemen bei ADHS gibt, dürfte auch daran liegen, dass patentfreie Wirkstoffe (wie Melatonin) für Pharmaunternehmen verständlicherweise nicht von wirtschaftlichem Interesse sind. Es ist nicht die Aufgabe von Pharmaunternehmen, die Wirksamkeit oder Sicherheit patentfreier Wirkstoffe zu untersuchen. Im Gegenteil bestünde wirtschaftlich betrachtet eher ein Interesse, negative Aspekte von Melatonin festzustellen, um eine Konkurrenz durch Melatonin als gemeinfreien Wirkstoff zu vermeiden. Doch auch derartige Berichte fehlen.

Wir konnten keine Studien finden, die das Auftreten von relevanten Nebenwirkungen von Melatonin dokumentieren. In Anbetracht der hohen Nutzerzahlen und der bereits lange andauernden Verwendung zur Behandlung von Schlafproblemen auch bei Kindern und Erwachsenen mit ADHS betrachten wir die Abwesenheit von Berichten über Nebenwirkungen als Hinweis auf eine gute Verträglichkeit.
Gleichwohl gibt es Berichte über Nebenwirkungen von Melatonin bei dauerhafter Einnahme. In diesen Fällen dürfte sich eine intermittierende Einnahme empfehlen, bis alle 1 bis 2 Wochen eine 1- bis 2-tägige Einnahmeunterbrechung beinhaltet.

Ein Review konstatiert, dass keine relevanten Nebenwirkungen von Melatonin bekannt sind.128

Erwachsene produzieren täglich ca. 20- bis 60 Mikrogramm Melatonin. Melatonin wird beim ersten Durchgang durch die Leber schnell resorbiert und metabolisiert, mit einer Halbwertszeit von 30 bis 40 Minuten (bei 3- bis 8-jährigen Kindern ebenso wie bei Erwachsenen, während Neugeborene eine Halbwertszeit von bis zu 20 Stunden zeigten) und einer Bioverfügbarkeit von 1 bis 37 %. In der Leber wird es von CYP1A220 zu 6-Hydroxymelatonin metabolisiert. und dann zu 6-Sulfatoxymelatonin sulfatiert oder zu Glucuronid konjugiert und ausgeschieden.130

Ein zu hoher Melatoninspiegel kann Depressionen verursachen (Winterdepression).
Mögliche Nebenwirkungen können sein:

  • Nächtliche Schweißausbrüche131
  • Nächtliche Hitzewallungen131
  • Stimmungsänderungen131
    • Unruhe
    • Nervosität
    • Angst
    • Lethargie
  • Albträume
    • gelegentlich (bei einem von hundert bis tausend Behandelten) bis selten (bei einem von tausend bis zehntausend Behandelten)132
  • sehr lebendige Träume
    • gelegentlich (bei einem von hundert bis tausend Behandelten) bis selten (bei einem von tausend bis zehntausend Behandelten)132
  • Magenkrämpfe
    • gelegentlich (bei einem von hundert bis tausend Behandelten) bis selten (bei einem von tausend bis zehntausend Behandelten)132
  • Schwindel
    • gelegentlich (bei einem von hundert bis tausend Behandelten) bis selten (bei einem von tausend bis zehntausend Behandelten)132
  • Kopfschmerzen
    • gelegentlich (bei einem von hundert bis tausend Behandelten) bis selten (bei einem von tausend bis zehntausend Behandelten)132
  • Reizbarkeit
    • gelegentlich (bei einem von hundert bis tausend Behandelten) bis selten (bei einem von tausend bis zehntausend Behandelten)132
  • verringertes sexuelles Verlangen
    • gelegentlich (bei einem von hundert bis tausend Behandelten) bis selten (bei einem von tausend bis zehntausend Behandelten)132

5.5. Wechselwirkungen mit Melatonin

Wechselwirkungen mit Antithrombosemitteln und Antiepileptika sind möglich.

5.5.1. Verringerung der Wirkung von Melatonin

  • Manche Psychopharmaka127
  • Alphablocker127
  • Betablocker127
  • Alkohol
    • Schon moderate Alkoholdosen, eine Stunde vor der Schlafenszeit, bewirkten bei jungen Erwachsenen eine deutliche Verringerung des Melatoninspiegels.133

5.5.2. Erhöhung der Wirkung von Melatonin

Aufgrund des Abbaumechanismus erhöhen Inhibitoren von CYP1A2 und CYP2C19 die Plasmaspiegel und Bioverfügbarkeit von Melatonin:

  • Fluvoxamin134135
    • hemmt den Abbau von Melatonin in der Leber; verstärkt Wirkdauer und Wirkkraft von Melatonin127
  • Desipramin134
    • folglich auch Imipramin, da dies zu Desipramin umgewandelt wird
  • Koffein136
  • Theophyllin130
  • Citalopram / Escitalopram als CYP2C19-Inhibitor137
  • Ciprofloxacin
    • hemmt den Abbau von Melatonin in der Leber; verstärkt Wirkdauer und Wirkkraft von Melatonin127

5.5.3. Erhöhung der Wirkung anderer Medikamente durch Melatonin

Melatonin verstärkt die dämpfende Wirkung von u.a.:127

  • Benzodiazepine
  • Zaleplon
  • Zopiclon
  • Zolpidem
  • Imipramin
  • Thioridazin

5.5.4. Kein Zusatznutzen durch Kombination mit Lichttherapie

Eine Kombination einer Melatoningabe mit Lichttherapie war auf die Schlafphasenverzögerung von ADHS-Betroffenen nicht wirksamer als Melatonin alleine.138

  1. Skene, Lockley, Arendt (1999): Melatonin in circadian sleep disorders in the blind. Biol Signals Recept. 1999 Jan-Apr;8(1-2):90-5. doi: 10.1159/000014575. PMID: 10085469. ↥

  2. https://www.apotheke-adhoc.de/nachrichten/detail/apothekenpraxis/melatonin-rechtslage-ungewiss-arzneimittel-oder-lebensmittel/ ↥

  3. Rolling J, Rabot J, Schroder CM (2022): Melatonin Treatment for Pediatric Patients with Insomnia: Is There a Place for It? Nat Sci Sleep. 2022 Oct 27;14:1927-1944. doi: 10.2147/NSS.S340944. PMID: 36325278; PMCID: PMC9621019. REVIEW ↥

  4. Cummings (2012): Canadian Paediatric Society, Community Paediatrics Committee. Melatonin for the management of sleep disorders in children and adolescents. Paediatr Child Health. 2012 Jun;17(6):331-6. PMID: 23730172; PMCID: PMC3380753. ↥

  5. Holvoet, Gabriëls (2013): Verstoorde slaap bij kinderen met ADHD: heeft melatonine een plaats in de behandeling? [Disturbed sleep in children with ADHD: is there a place for melatonin as a treatment option?]. Tijdschr Psychiatr. 2013;55(5):349-57. Dutch. PMID: 23696337. ↥

  6. Bijlenga, Vollebregt, Kooij, Arns (2019): The role of the circadian system in the etiology and pathophysiology of ADHD: time to redefine ADHD? Atten Defic Hyperact Disord. 2019 Mar;11(1):5-19. doi: 10.1007/s12402-018-0271-z. ↥ ↥ ↥

  7. Coogan, McGowan (2017): A systematic review of circadian function, chronotype and chronotherapy in attention deficit hyperactivity disorder. Atten Defic Hyperact Disord. 2017 Sep;9(3):129-147. doi: 10.1007/s12402-016-0214-5. PMID: 28064405. n = 62 Studien, n = 4.462, REVIEW ↥

  8. Cortese, Brown, Corkum, Gruber, O’Brien, Stein, Weiss, Owens (2013): Assessment and management of sleep problems in youths with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2013 Aug;52(8):784-96. doi: 10.1016/j.jaac.2013.06.001. PMID: 23880489. ↥

  9. van Geijlswijk, Korzilius, Smits (2010):. The use of exogenous melatonin in delayed sleep phase disorder: a meta-analysis. Sleep. 2010 Dec;33(12):1605-14. doi: 10.1093/sleep/33.12.1605. PMID: 21120122; PMCID: PMC2982730. n = 9 Studien ↥ ↥

  10. Stein, Zulauf-McCurdy, DelRosso (2022): Attention Deficit Hyperactivity Disorder Medications and Sleep. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am. 2022 Jul;31(3):499-514. doi: 10.1016/j.chc.2022.03.006. PMID: 35697398. REVIEW ↥

  11. Salanitro M, Wrigley T, Ghabra H, de Haan E, Hill CM, Solmi M, Cortese S. (2022): Efficacy on sleep parameters and tolerability of melatonin in individuals with sleep or mental disorders: a systematic review and meta-analysis. Neurosci Biobehav Rev. 2022 Jun 9:104723. doi: 10.1016/j.neubiorev.2022.104723. PMID: 35691474. ↥

  12. Kooij (2019): ADHD and Sleep Webinar ↥

  13. Esposito S, Laino D, D’Alonzo R, Mencarelli A, Di Genova L, Fattorusso A, Argentiero A, Mencaroni E (2019): Pediatric sleep disturbances and treatment with melatonin. J Transl Med. 2019 Mar 12;17(1):77. doi: 10.1186/s12967-019-1835-1. PMID: 30871585; PMCID: PMC6419450. REVIEW ↥

  14. Kennaway DJ (2000): Melatonin and development: physiology and pharmacology. Semin Perinatol. 2000 Aug;24(4):258-66. doi: 10.1053/sper.2000.8594. PMID: 10975432. REVIEW ↥

  15. Ferré S, Belcher AM, Bonaventura J, Quiroz C, Sánchez-Soto M, Casadó-Anguera V, Cai NS, Moreno E, Boateng CA, Keck TM, Florán B, Earley CJ, Ciruela F, Casadó V, Rubinstein M, Volkow ND (2022): Functional and pharmacological role of the dopamine D4 receptor and its polymorphic variants. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Sep 30;13:1014678. doi: 10.3389/fendo.2022.1014678. PMID: 36267569; PMCID: PMC9578002. ↥

  16. Moon E, Kim K, Partonen T, Linnaranta O (2022): Role of Melatonin in the Management of Sleep and Circadian Disorders in the Context of Psychiatric Illness. Curr Psychiatry Rep. 2022 Nov;24(11):623-634. doi: 10.1007/s11920-022-01369-6. PMID: 36227449; PMCID: PMC9633504. REVIEW ↥

  17. Krause, Krause (2014): ADHS im Erwachsenenalter: Symptome – Differenzialdiagnose – Therapie ↥

  18. Herman (2015): Attention Deficit/Hyperactivity Disorder and Sleep in Children. Sleep Med Clin. 2015 Jun;10(2):143-9. doi: 10.1016/j.jsmc.2015.02.003. PMID: 26055862. REVIEW ↥

  19. Larsson I, Aili K, Lönn M, Svedberg P, Nygren JM, Ivarsson A, Johansson P (2022): Sleep interventions for children with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD): A systematic literature review. Sleep Med. 2022 Dec 26;102:64-75. doi: 10.1016/j.sleep.2022.12.021. PMID: 36603513. REVIEW ↥

  20. Checa-Ros A, Muñoz-Hoyos A, Molina-Carballo A, Viejo-Boyano I, Chacín M, Bermúdez V, D’Marco L (2023): Low Doses of Melatonin to Improve Sleep in Children with ADHD: An Open-Label Trial. Children (Basel). 2023 Jun 28;10(7):1121. doi: 10.3390/children10071121. PMID: 37508618; PMCID: PMC10378280. ↥

  21. Bloch, Mulqueen (2014): Nutritional supplements for the treatment of ADHD. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am. 2014 Oct;23(4):883-97. doi: 10.1016/j.chc.2014.05.002.PMID: 25220092; PMCID: PMC4170184. REVIEW ↥

  22. Masi, Fantozzi, Villafranca, Tacchi, Ricci, Ruglioni, Inguaggiato, Pfanner, Cortese (2019): Effects of melatonin in children with attention-deficit/hyperactivity disorder with sleep disorders after methylphenidate treatment; Neuropsychiatr Dis Treat. 2019; 15: 663–667. doi: 10.2147/NDT.S193891, PMCID: PMC6410756, PMID: 30880992 ↥

  23. Ayyash, Preece, Morton, Cortese (2015): Melatonin for sleep disturbance in children with neurodevelopmental disorders: prospective observational naturalistic study. Expert Rev Neurother. 2015 Jun;15(6):711-7. doi: 10.1586/14737175.2015.1041511. PMID: 25938708. n = 38 ↥

  24. Barrett, Tracy, Giaroli (2013): To sleep or not to sleep: a systematic review of the literature of pharmacological treatments of insomnia in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2013 Dec;23(10):640-7. doi: 10.1089/cap.2013.0059. PMID: 24261659; PMCID: PMC3870602. REVIEW ↥

  25. Bendz, Scates (2009): Melatonin treatment for insomnia in pediatric patients with attention-deficit/hyperactivity disorder. Ann Pharmacother. 2010 Jan;44(1):185-91. doi: 10.1345/aph.1M365. PMID: 20028959. METASTUDY ↥

  26. Parvataneni, Srinivas, Shah, Patel (2020): Perspective on Melatonin Use for Sleep Problems in Autism and Attention-Deficit Hyperactivity Disorder: A Systematic Review of Randomized Clinical Trials. Cureus. 2020 May 28;12(5):e8335. doi: 10.7759/cureus.8335. PMID: 32617211; PMCID: PMC7325410. METASTUDIE ↥

  27. Rzepka-Migut, Paprocka (2020): Efficacy and Safety of Melatonin Treatment in Children with Autism Spectrum Disorder and Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder-A Review of the Literature. Brain Sci. 2020 Apr 7;10(4):219. doi: 10.3390/brainsci10040219. PMID: 32272607; PMCID: PMC7226342. REVIEW ↥

  28. Um, Hong, Jeong (2017): Sleep Problems as Predictors in Attention-Deficit Hyperactivity Disorder: Causal Mechanisms, Consequences and Treatment. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2017 Feb 28;15(1):9-18. doi: 10.9758/cpn.2017.15.1.9. PMID: 28138105; PMCID: PMC5290714. REVIEW ↥

  29. Kimland, Bardage, Collin, Järleborg, Ljung, Iliadou (2020): Pediatric use of prescribed melatonin in Sweden 2006-2017: a register based study. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2020 Jul 22. doi: 10.1007/s00787-020-01598-1. PMID: 32699990. KOHORTENSTUDIE ↥

  30. Furster, Hallerbäck (2015): The use of melatonin in Swedish children and adolescents–a register-based study according to age, gender, and medication of ADHD. Eur J Clin Pharmacol. 2015 Jul;71(7):877-81. doi: 10.1007/s00228-015-1866-3. PMID: 25995170. n = 7.389, KOHORTENSTUDIE ↥

  31. Hartz, Handal, Tverdal, Skurtveit (2015): Paediatric Off-Label Use of Melatonin–A Register Linkage Study between the Norwegian Prescription Database and Patient Register. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015 Oct;117(4):267-73. doi: 10.1111/bcpt.12411. PMID: 25892306. KOHORTENSTUDIE ↥

  32. Furu, Karlstad, Zoega, Martikainen, Bahmanyar, Kieler, Pottegård (2017): Utilization of Stimulants and Atomoxetine for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder among 5.4 Million Children Using Population-Based Longitudinal Data. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2017 Apr;120(4):373-379. doi: 10.1111/bcpt.12724. Epub 2017 Jan 30. PMID: 27911044. n = 48.296, KOHORTENSTUDIE ↥

  33. Bock, Roach-Fox, Seabrook, Rieder, Matsui (2015): Sleep-promoting medications in children: physician prescribing habits in Southwestern Ontario, Canada. Sleep Med. 2016 Jan;17:52-6. doi: 10.1016/j.sleep.2015.10.003. PMID: 26847974. ↥

  34. Fukumizu, Hayashi, Miyajima, Ishizaki, Tanaka, Kohyama (2015): [A nationwide survey on the uses of melatonin and ramelteon in Japanese children]. No To Hattatsu. 2015 Jan;47(1):23-7. Japanese. PMID: 25803907. ↥

  35. Hayashi M, Mishima K, Fukumizu M, Takahashi H, Ishikawa Y, Hamada I, Sugioka H, Yotsuya O, Yamashita Y (2022): Melatonin Treatment and Adequate Sleep Hygiene Interventions in Children with Autism Spectrum Disorder: A Randomized Controlled Trial. J Autism Dev Disord. 2022 Jun;52(6):2784-2793. doi: 10.1007/s10803-021-05139-w. PMID: 34181143. ↥ ↥ ↥

  36. Williams Buckley A, Hirtz D, Oskoui M, Armstrong MJ, Batra A, Bridgemohan C, Coury D, Dawson G, Donley D, Findling RL, Gaughan T, Gloss D, Gronseth G, Kessler R, Merillat S, Michelson D, Owens J, Pringsheim T, Sikich L, Stahmer A, Thurm A, Tuchman R, Warren Z, Wetherby A, Wiznitzer M, Ashwal S (2020): Practice guideline: Treatment for insomnia and disrupted sleep behavior in children and adolescents with autism spectrum disorder: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2020 Mar 3;94(9):392-404. doi: 10.1212/WNL.0000000000009033. PMID: 32051244; PMCID: PMC7238942. ↥

  37. Palagini, Manni, Aguglia, Amore, Brugnoli, Bioulac, Bourgin, Micoulaud Franchi, Girardi, Grassi, Lopez, Mencacci, Plazzi, Maruani, Minervino, Philip, Royant Parola, Poirot, Nobili, Biggio, Schroder, Geoffroy (2021): International Expert Opinions and Recommendations on the Use of Melatonin in the Treatment of Insomnia and Circadian Sleep Disturbances in Adult Neuropsychiatric Disorders. Front Psychiatry. 2021 Jun 10;12:688890. doi: 10.3389/fpsyt.2021.688890. PMID: 34177671; PMCID: PMC8222620. REVIEW ↥

  38. Geoffroy, Micoulaud Franchi, Lopez, Schroder (2019): membres du consensus Mélatonine SFRMS. The use of melatonin in adult psychiatric disorders: Expert recommendations by the French institute of medical research on sleep (SFRMS). Encephale. 2019 Nov;45(5):413-423. doi: 10.1016/j.encep.2019.04.068. PMID: 31248601. ↥

  39. van Geijlswijk, Korzilius, Smits (2010):. The use of exogenous melatonin in delayed sleep phase disorder: a meta-analysis. Sleep. 2010 Dec;33(12):1605-14. doi: 10.1093/sleep/33.12.1605. PMID: 21120122; PMCID: PMC2982730. METASTUDY ↥

  40. Maruani J, Reynaud E, Chambe J, Palagini L, Bourgin P, Geoffroy PA (2023): Efficacy of melatonin and ramelteon for the acute and long-term management of insomnia disorder in adults: A systematic review and meta-analysis. J Sleep Res. 2023 Dec;32(6):e13939. doi: 10.1111/jsr.13939. PMID: 37434463. METASTUDY ↥

  41. Bruno S, Cenerini G, Lo Giudice L, Cruz-Sanabria F, Benedetti D, Crippa A, Fiori S, Ferri R, Masi G, Faraguna U (2025): Optimizing timing and dose of exogenous melatonin administration in neuropsychiatric pediatric populations: a meta-analysis on sleep outcomes. Sleep Med Rev. 2025 Dec;84:102158. doi: 10.1016/j.smrv.2025.102158. PMID: 40914024. METASTUDY ↥

  42. Cruz-Sanabria F, Bruno S, Crippa A, Frumento P, Scarselli M, Skene DJ, Faraguna U (2024): Optimizing the Time and Dose of Melatonin as a Sleep-Promoting Drug: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials and Dose-Response Meta-Analysis. J Pineal Res. 2024 Aug;76(5):e12985. doi: 10.1111/jpi.12985. PMID: 38888087. METASTUDY ↥

  43. Weiss MD, Wasdell MB, Bomben MM, Rea KJ, Freeman RD (2006): Sleep hygiene and melatonin treatment for children and adolescents with ADHD and initial insomnia. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2006 May;45(5):512-519. PMID: 16670647. ↥

  44. Mohammadi MR, Mostafavi SA, Keshavarz SA, Eshraghian MR, Hosseinzadeh P, Hosseinzadeh-Attar MJ, Kooshesh SM, Chamari M, Akhondzadeh S (2012): Melatonin effects in methylphenidate treated children with attention deficit hyperactivity disorder: a randomized double blind clinical trial. Iran J Psychiatry. 2012 Spring;7(2):87-92. PMID: 22952551; PMCID: PMC3428643. ↥

  45. Masi, Fantozzi, Villafranca, Tacchi, Ricci, Ruglioni, Inguaggiato, Pfanner, Cortese (2019): Effects of melatonin in children with attention-deficit/hyperactivity disorder with sleep disorders after methylphenidate treatment. Neuropsychiatr Dis Treat. 2019 Mar 7;15:663-667. doi: 10.2147/NDT.S193891. PMID: 30880992; PMCID: PMC6410756. n = 74 ↥ ↥

  46. Sletten TL, Magee M, Murray JM, Gordon CJ, Lovato N, Kennaway DJ, Gwini SM, Bartlett DJ, Lockley SW, Lack LC, Grunstein RR, Rajaratnam SMW; Delayed Sleep on Melatonin (DelSoM) Study Group (2018): Efficacy of melatonin with behavioural sleep-wake scheduling for delayed sleep-wake phase disorder: A double-blind, randomised clinical trial. PLoS Med. 2018 Jun 18;15(6):e1002587. doi: 10.1371/journal.pmed.1002587. PMID: 29912983; PMCID: PMC6005466. ↥ ↥

  47. Cortesi F, Giannotti F, Sebastiani T, Panunzi S, Valente D (2012): Controlled-release melatonin, singly and combined with cognitive behavioural therapy, for persistent insomnia in children with autism spectrum disorders: a randomized placebo-controlled trial. J Sleep Res. 2012 Dec;21(6):700-9. doi: 10.1111/j.1365-2869.2012.01021.x. PMID: 22616853. ↥

  48. Gringras P, Nir T, Breddy J, Frydman-Marom A, Findling RL (2017): Efficacy and Safety of Pediatric Prolonged-Release Melatonin for Insomnia in Children With Autism Spectrum Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2017 Nov;56(11):948-957.e4. doi: 10.1016/j.jaac.2017.09.414. PMID: 29096777. ↥

  49. Wright B, Sims D, Smart S, Alwazeer A, Alderson-Day B, Allgar V, Whitton C, Tomlinson H, Bennett S, Jardine J, McCaffrey N, Leyland C, Jakeman C, Miles J (2011): Melatonin versus placebo in children with autism spectrum conditions and severe sleep problems not amenable to behaviour management strategies: a randomised controlled crossover trial. J Autism Dev Disord. 2011 Feb;41(2):175-84. doi: 10.1007/s10803-010-1036-5. PMID: 20535539. ↥

  50. Garstang J, Wallis M (2006): Randomized controlled trial of melatonin for children with autistic spectrum disorders and sleep problems. Child Care Health Dev. 2006 Sep;32(5):585-9. doi: 10.1111/j.1365-2214.2006.00616.x. PMID: 16919138. ↥

  51. Wirojanan J, Jacquemont S, Diaz R, Bacalman S, Anders TF, Hagerman RJ, Goodlin-Jones BL (2009): The efficacy of melatonin for sleep problems in children with autism, fragile X syndrome, or autism and fragile X syndrome. J Clin Sleep Med. 2009 Apr 15;5(2):145-50. Erratum in: J Clin Sleep Med. 2010 Aug 15;6(4):preceding 311. PMID: 19968048; PMCID: PMC2670334. ↥

  52. Malow B, Adkins KW, McGrew SG, Wang L, Goldman SE, Fawkes D, Burnette C (2012): Melatonin for sleep in children with autism: a controlled trial examining dose, tolerability, and outcomes. J Autism Dev Disord. 2012 Aug;42(8):1729-37; author reply 1738. doi: 10.1007/s10803-011-1418-3. PMID: 22160300; PMCID: PMC3368078. ↥

  53. Paavonen EJ, Nieminen-von Wendt T, Vanhala R, Aronen ET, von Wendt L (2003): Effectiveness of melatonin in the treatment of sleep disturbances in children with Asperger disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2003 Spring;13(1):83-95. doi: 10.1089/104454603321666225. PMID: 12804129. ↥

  54. Wasdell MB, Jan JE, Bomben MM, Freeman RD, Rietveld WJ, Tai J, Hamilton D, Weiss MD (2008): A randomized, placebo-controlled trial of controlled release melatonin treatment of delayed sleep phase syndrome and impaired sleep maintenance in children with neurodevelopmental disabilities. J Pineal Res. 2008 Jan;44(1):57-64. doi: 10.1111/j.1600-079X.2007.00528.x. PMID: 18078449. ↥

  55. Gringras P, Gamble C, Jones AP, Wiggs L, Williamson PR, Sutcliffe A, Montgomery P, Whitehouse WP, Choonara I, Allport T, Edmond A, Appleton R; MENDS Study Group (2012): Melatonin for sleep problems in children with neurodevelopmental disorders: randomised double masked placebo controlled trial. BMJ. 2012 Nov 5;345:e6664. doi: 10.1136/bmj.e6664. PMID: 23129488; PMCID: PMC3489506. ↥

  56. McArthur AJ, Budden SS (1998): Sleep dysfunction in Rett syndrome: a trial of exogenous melatonin treatment. Dev Med Child Neurol. 1998 Mar;40(3):186-92. doi: 10.1111/j.1469-8749.1998.tb15445.x. PMID: 9566656. ↥

  57. Braam W, Didden R, Smits MG, Curfs LM (2008): Melatonin for chronic insomnia in Angelman syndrome: a randomized placebo-controlled trial. J Child Neurol. 2008 Jun;23(6):649-54. doi: 10.1177/0883073808314153. PMID: 18539989. ↥

  58. Smits MG, van Stel HF, van der Heijden K, Meijer AM, Coenen AM, Kerkhof GA (2003): Melatonin improves health status and sleep in children with idiopathic chronic sleep-onset insomnia: a randomized placebo-controlled trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2003 Nov;42(11):1286-93. doi: 10.1097/01.chi.0000085756.71002.86. PMID: 14566165. ↥

  59. Xu H, Zhang C, Qian Y, Zou J, Li X, Liu Y, Zhu H, Meng L, Liu S, Zhang W, Yi H, Guan J, Chen Z, Yin S (2020): Efficacy of melatonin for sleep disturbance in middle-aged primary insomnia: a double-blind, randomised clinical trial. Sleep Med. 2020 Dec;76:113-119. doi: 10.1016/j.sleep.2020.10.018. PMID: 33157425. ↥

  60. Zhdanova IV, Wurtman RJ, Regan MM, Taylor JA, Shi JP, Leclair OU (2001): Melatonin treatment for age-related insomnia. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Oct;86(10):4727-30. doi: 10.1210/jcem.86.10.7901. PMID: 11600532. ↥ ↥ ↥

  61. Lemoine P, Nir T, Laudon M, Zisapel N (2007): Prolonged-release melatonin improves sleep quality and morning alertness in insomnia patients aged 55 years and older and has no withdrawal effects. J Sleep Res. 2007 Dec;16(4):372-80. doi: 10.1111/j.1365-2869.2007.00613.x. PMID: 18036082. ↥

  62. Luthringer, Muzet, Zisapel, Staner (2009): Int Clin Psychopharmacol. 2009 Sep;24(5):239-49. doi: 10.1097/YIC.0b013e32832e9b08. The effect of prolonged-release melatonin on sleep measures and psychomotor performance in elderly patients with insomnia. n = 40 ↥

  63. Wade AG, Ford I, Crawford G, McMahon AD, Nir T, Laudon M, Zisapel N (2007): Efficacy of prolonged release melatonin in insomnia patients aged 55-80 years: quality of sleep and next-day alertness outcomes. Curr Med Res Opin. 2007 Oct;23(10):2597-605. doi: 10.1185/030079907X233098. PMID: 17875243. N = 354 ↥

  64. Duffy JF, Wang W, Ronda JM, Czeisler CA (2022): High dose melatonin increases sleep duration during nighttime and daytime sleep episodes in older adults. J Pineal Res. 2022 Aug;73(1):e12801. doi: 10.1111/jpi.12801. PMID: 35436355; PMCID: PMC9288519. n = 24 ↥ ↥

  65. Haimov I, Lavie P, Laudon M, Herer P, Vigder C, Zisapel N (1995): Melatonin replacement therapy of elderly insomniacs. Sleep. 1995 Sep;18(7):598-603. doi: 10.1093/sleep/18.7.598. PMID: 8552931. n = 24 ↥ ↥ ↥

  66. Attenburrow ME, Cowen PJ, Sharpley AL (1996): Low dose melatonin improves sleep in healthy middle-aged subjects. Psychopharmacology (Berl). 1996 Jul;126(2):179-81. doi: 10.1007/BF02246354. PMID: 8856838. ↥ ↥

  67. Wade AG, Ford I, Crawford G, McConnachie A, Nir T, Laudon M, Zisapel N (2010): Nightly treatment of primary insomnia with prolonged release melatonin for 6 months: a randomized placebo controlled trial on age and endogenous melatonin as predictors of efficacy and safety. BMC Med. 2010 Aug 16;8:51. doi: 10.1186/1741-7015-8-51. PMID: 20712869; PMCID: PMC2933606. ↥

  68. Braam W, Didden R, Smits M, Curfs L (2008): Melatonin treatment in individuals with intellectual disability and chronic insomnia: a randomized placebo-controlled study. J Intellect Disabil Res. 2008 Mar;52(Pt 3):256-64. doi: 10.1111/j.1365-2788.2007.01016.x. PMID: 18261024. ↥

  69. Braam W, Didden R, Maas AP, Korzilius H, Smits MG, Curfs LM (2010): Melatonin decreases daytime challenging behaviour in persons with intellectual disability and chronic insomnia. J Intellect Disabil Res. 2010 Jan 1;54(1):52-9. doi: 10.1111/j.1365-2788.2009.01223.x. PMID: 19888921. ↥

  70. Braam W, Smits MG, Didden R, Korzilius H, Van Geijlswijk IM, Curfs LM (2009): Exogenous melatonin for sleep problems in individuals with intellectual disability: a meta-analysis. Dev Med Child Neurol. 2009 May;51(5):340-9. doi: 10.1111/j.1469-8749.2008.03244.x. PMID: 19379289. METASTUDY ↥

  71. Garfinkel D, Laudon M, Nof D, Zisapel N (1995): Improvement of sleep quality in elderly people by controlled-release melatonin. Lancet. 1995 Aug 26;346(8974):541-4. doi: 10.1016/s0140-6736(95)91382-3. PMID: 7658780. ↥

  72. Singer C, Tractenberg RE, Kaye J, Schafer K, Gamst A, Grundman M, Thomas R, Thal LJ; Alzheimer’s Disease Cooperative Study (2003): A multicenter, placebo-controlled trial of melatonin for sleep disturbance in Alzheimer’s disease. Sleep. 2003 Nov 1;26(7):893-901. doi: 10.1093/sleep/26.7.893. PMID: 14655926; PMCID: PMC4418658. ↥

  73. Gehrman PR, Connor DJ, Martin JL, Shochat T, Corey-Bloom J, Ancoli-Israel S (2009): Melatonin fails to improve sleep or agitation in double-blind randomized placebo-controlled trial of institutionalized patients with Alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry. 2009 Feb;17(2):166-9. doi: 10.1097/JGP.0b013e318187de18. PMID: 19155748; PMCID: PMC2630117. ↥

  74. Wade AG, Farmer M, Harari G, Fund N, Laudon M, Nir T, Frydman-Marom A, Zisapel N (2014): Add-on prolonged-release melatonin for cognitive function and sleep in mild to moderate Alzheimer’s disease: a 6-month, randomized, placebo-controlled, multicenter trial. Clin Interv Aging. 2014 Jun 18;9:947-61. doi: 10.2147/CIA.S65625. PMID: 24971004; PMCID: PMC4069047. ↥

  75. Medeiros CA, Carvalhedo de Bruin PF, Lopes LA, Magalhães MC, de Lourdes Seabra M, de Bruin VM (2007): Effect of exogenous melatonin on sleep and motor dysfunction in Parkinson’s disease. A randomized, double blind, placebo-controlled study. J Neurol. 2007 Apr;254(4):459-64. doi: 10.1007/s00415-006-0390-x. PMID: 17404779. ↥

  76. Gilat M, Coeytaux Jackson A, Marshall NS, Hammond D, Mullins AE, Hall JM, Fang BAM, Yee BJ, Wong KKH, Grunstein RR, Lewis SJG (2020): Melatonin for rapid eye movement sleep behavior disorder in Parkinson’s disease: A randomised controlled trial. Mov Disord. 2020 Feb;35(2):344-349. doi: 10.1002/mds.27886. PMID: 31674060; PMCID: PMC7027846. ↥

  77. Dowling GA, Mastick J, Colling E, Carter JH, Singer CM, Aminoff MJ (2005): Melatonin for sleep disturbances in Parkinson’s disease. Sleep Med. 2005 Sep;6(5):459-66. doi: 10.1016/j.sleep.2005.04.004. PMID: 16084125. ↥

  78. Sadeghniiat-Haghighi K, Aminian O, Pouryaghoub G, Yazdi Z (2008): Efficacy and hypnotic effects of melatonin in shift-work nurses: double-blind, placebo-controlled crossover trial. J Circadian Rhythms. 2008 Oct 29;6:10. doi: 10.1186/1740-3391-6-10. PMID: 18957133; PMCID: PMC2584099. ↥

  79. Sadeghniiat-Haghighi K, Bahrami H, Aminian O, Meysami A, Khajeh-Mehrizi A (2016): Melatonin therapy in shift workers with difficulty falling asleep: A randomized, double-blind, placebo-controlled crossover field study. Work. 2016 Sep 27;55(1):225-230. doi: 10.3233/WOR-162376. PMID: 27612057. ↥

  80. Sharkey KM, Fogg LF, Eastman CI (2001): Effects of melatonin administration on daytime sleep after simulated night shift work. J Sleep Res. 2001 Sep;10(3):181-92. doi: 10.1046/j.1365-2869.2001.00256.x. PMID: 11696071; PMCID: PMC3679650. ↥

  81. Suhner A, Schlagenhauf P, Johnson R, Tschopp A, Steffen R (1998): Comparative study to determine the optimal melatonin dosage form for the alleviation of jet lag. Chronobiol Int. 1998 Nov;15(6):655-66. doi: 10.3109/07420529808993201. PMID: 9844753. ↥ ↥ ↥

  82. Herxheimer A, Petrie KJ (2002): Melatonin for the prevention and treatment of jet lag. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(2):CD001520. doi: 10.1002/14651858.CD001520. PMID: 12076414. ↥

  83. Andrade C, Srihari BS, Reddy KP, Chandramma L (2001): Melatonin in medically ill patients with insomnia: a double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry. 2001 Jan;62(1):41-5. doi: 10.4088/jcp.v62n0109. PMID: 11235927. ↥

  84. Bourne RS, Mills GH, Minelli C (2008): Melatonin therapy to improve nocturnal sleep in critically ill patients: encouraging results from a small randomised controlled trial. Crit Care. 2008;12(2):R52. doi: 10.1186/cc6871. PMID: 18423009; PMCID: PMC2447606. ↥

  85. Edalat-Nejad M, Haqhverdi F, Hossein-Tabar T, Ahmadian M (2013): Melatonin improves sleep quality in hemodialysis patients. Indian J Nephrol. 2013 Jul;23(4):264-9. doi: 10.4103/0971-4065.114488. PMID: 23960341; PMCID: PMC3741969. ↥

  86. Nunes DM, Mota RM, Machado MO, Pereira ED, Bruin VM, Bruin PF (2008): Effect of melatonin administration on subjective sleep quality in chronic obstructive pulmonary disease. Braz J Med Biol Res. 2008 Oct;41(10):926-31. doi: 10.1590/s0100-879x2008001000016. PMID: 19030713. ↥

  87. Hansen MV, Madsen MT, Andersen LT, Hageman I, Rasmussen LS, Bokmand S, Rosenberg J, Gögenur I (2014): Effect of Melatonin on Cognitive Function and Sleep in relation to Breast Cancer Surgery: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Int J Breast Cancer. 2014;2014:416531. doi: 10.1155/2014/416531. PMID: 25328711; PMCID: PMC4160608. ↥

  88. Keijzer H, Smits MG, Duffy JF, Curfs LM (2014): Why the dim light melatonin onset (DLMO) should be measured before treatment of patients with circadian rhythm sleep disorders. Sleep Med Rev. 2014 Aug;18(4):333-9. doi: 10.1016/j.smrv.2013.12.001. PMID: 24388969. REVIEW ↥

  89. Pandi-Perumal SR, Smits M, Spence W, Srinivasan V, Cardinali DP, Lowe AD, Kayumov L (2007): Dim light melatonin onset (DLMO): a tool for the analysis of circadian phase in human sleep and chronobiological disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007 Jan 30;31(1):1-11. doi: 10.1016/j.pnpbp.2006.06.020. PMID: 16884842. REVIEW ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥

  90. Lewy AJ, Ahmed S, Jackson JM, Sack RL (1992): Melatonin shifts human circadian rhythms according to a phase-response curve. Chronobiol Int. 1992 Oct;9(5):380-92. doi: 10.3109/07420529209064550. PMID: 1394610. ↥ ↥ ↥

  91. Nagtegaal JE, Kerkhof GA, Smits MG, Swart AC, Van Der Meer YG (1998): Delayed sleep phase syndrome: A placebo-controlled cross-over study on the effects of melatonin administered five hours before the individual dim light melatonin onset. J Sleep Res. 1998 Jun;7(2):135-43. doi: 10.1046/j.1365-2869.1998.00102.x. PMID: 9682186. ↥ ↥

  92. Mundey K, Benloucif S, Harsanyi K, Dubocovich ML, Zee PC (2005): Phase-dependent treatment of delayed sleep phase syndrome with melatonin. Sleep. 2005 Oct;28(10):1271-8. doi: 10.1093/sleep/28.10.1271. PMID: 16295212. n = 13 ↥ ↥

  93. Meyer N, Harvey AG, Lockley SW, Dijk DJ (2022): Circadian rhythms and disorders of the timing of sleep. Lancet. 2022 Sep 24;400(10357):1061-1078. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00877-7. PMID: 36115370. REVIEW ↥

  94. Swanson LM, de Sibour T, DuBuc K, Conroy DA, Raglan GB, Lorang K, Zollars J, Hershner S, Arnedt JT, Burgess HJ (2024): Low-dose exogenous melatonin plus evening dim light and time in bed scheduling advances circadian phase irrespective of measured or estimated dim light melatonin onset time: preliminary findings. J Clin Sleep Med. 2024 Jul 1;20(7):1131-1140. doi: 10.5664/jcsm.11076. PMID: 38445651; PMCID: PMC11217625. ↥ ↥

  95. Van Cauter E, Moreno-Reyes R, Akseki E, L’Hermite-Balériaux M, Hirschfeld U, Leproult R, Copinschi G (1998): Rapid phase advance of the 24-h melatonin profile in response to afternoon dark exposure. Am J Physiol. 1998 Jul;275(1):E48-54. doi: 10.1152/ajpendo.1998.275.1.E48. PMID: 9688873. ↥ ↥

  96. Gordijn MC, Beersma DG, Korte HJ, van den Hoofdakker RH (1999): Effects of light exposure and sleep displacement on dim light melatonin onset. J Sleep Res. 1999 Sep;8(3):163-74. doi: 10.1046/j.1365-2869.1999.00156.x. PMID: 10476002. ↥

  97. Buxton OM, L’Hermite-Balériaux M, Turek FW, van Cauter E (2000): Daytime naps in darkness phase shift the human circadian rhythms of melatonin and thyrotropin secretion. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2000 Feb;278(2):R373-82. doi: 10.1152/ajpregu.2000.278.2.R373. PMID: 10666138. ↥

  98. van der Heijden KB, Smits MG, van Someren EJ, Boudewijn Gunning W (2005): Prediction of melatonin efficacy by pretreatment dim light melatonin onset in children with idiopathic chronic sleep onset insomnia. J Sleep Res. 2005 Jun;14(2):187-94. doi: 10.1111/j.1365-2869.2005.00451.x. PMID: 15910516. ↥

  99. Van der Heijden, Smits, Van Someren, Ridderinkhof, Gunning (2007): Effect of melatonin on sleep, behavior, and cognition in ADHD and chronic sleep-onset insomnia. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2007 Feb;46(2):233-41. doi: 10.1097/01.chi.0000246055.76167.0d. PMID: 17242627. n = 105 ↥ ↥

  100. van Andel E, Bijlenga D, Vogel SWN, Beekman ATF, Kooij JJS (2021): Effects of chronotherapy on circadian rhythm and ADHD symptoms in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder and delayed sleep phase syndrome: a randomized clinical trial. Chronobiol Int. 2021 Feb;38(2):260-269. doi: 10.1080/07420528.2020.1835943. PMID: 33121289. ↥ ↥ ↥

  101. Cruz-Sanabria F, Faraguna U, Violi M, Bruno S, Gravina D, Bonelli C, Bazzani A, Massoni L, Musetti L, Simoncini M, Frumento P, Dell’Osso L, Carmassi C (2023): Effects of exogenous melatonin on sleep and circadian rhythm parameters in bipolar disorder with comorbid delayed sleep-wake phase disorder: An actigraphic study. J Psychiatr Res. 2023 Sep;165:96-104. doi: 10.1016/j.jpsychires.2023.07.008. PMID: 37487294. ↥

  102. Smits MG, Nagtegaal EE, van der Heijden J, Coenen AM, Kerkhof GA (2001): Melatonin for chronic sleep onset insomnia in children: a randomized placebo-controlled trial. J Child Neurol. 2001 Feb;16(2):86-92. doi: 10.1177/088307380101600204. PMID: 11292231. ↥

  103. van Geijlswijk IM, van der Heijden KB, Egberts AC, Korzilius HP, Smits MG (2010): Dose finding of melatonin for chronic idiopathic childhood sleep onset insomnia: an RCT. Psychopharmacology (Berl). 2010 Oct;212(3):379-91. doi: 10.1007/s00213-010-1962-0. PMID: 20668840; PMCID: PMC2952772. ↥

  104. van Maanen A, Meijer AM, Smits MG, van der Heijden KB, Oort FJ (2017): Effects of Melatonin and Bright Light Treatment in Childhood Chronic Sleep Onset Insomnia With Late Melatonin Onset: A Randomized Controlled Study. Sleep. 2017 Feb 1;40(2). doi: 10.1093/sleep/zsw038. PMID: 28364493. ↥

  105. Eckerberg B, Lowden A, Nagai R, Akerstedt T (2012): Melatonin treatment effects on adolescent students’ sleep timing and sleepiness in a placebo-controlled crossover study. Chronobiol Int. 2012 Nov;29(9):1239-48. doi: 10.3109/07420528.2012.719962. PMID: 23005039. ↥

  106. Dahlitz M, Alvarez B, Vignau J, English J, Arendt J, Parkes JD (1991): Delayed sleep phase syndrome response to melatonin. Lancet. 1991 May 11;337(8750):1121-4. doi: 10.1016/0140-6736(91)92787-3. PMID: 1674014. ↥

  107. Kayumov L, Brown G, Jindal R, Buttoo K, Shapiro CM (2001): A randomized, double-blind, placebo-controlled crossover study of the effect of exogenous melatonin on delayed sleep phase syndrome. Psychosom Med. 2001 Jan-Feb;63(1):40-8. doi: 10.1097/00006842-200101000-00005. PMID: 11211063. ↥

  108. Rahman SA, Kayumov L, Shapiro CM (2010): Antidepressant action of melatonin in the treatment of Delayed Sleep Phase Syndrome. Sleep Med. 2010 Feb;11(2):131-6. doi: 10.1016/j.sleep.2009.07.013. PMID: 20044310. ↥

  109. Dowling GA, Burr RL, Van Someren EJ, Hubbard EM, Luxenberg JS, Mastick J, Cooper BA (2008): Melatonin and bright-light treatment for rest-activity disruption in institutionalized patients with Alzheimer’s disease. J Am Geriatr Soc. 2008 Feb;56(2):239-46. doi: 10.1111/j.1532-5415.2007.01543.x. PMID: 18070004; PMCID: PMC2642966. ↥

  110. Burgess HJ, Revell VL, Molina TA, Eastman CI (2010): Human phase response curves to three days of daily melatonin: 0.5 mg versus 3.0 mg. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jul;95(7):3325-31. doi: 10.1210/jc.2009-2590. PMID: 20410229; PMCID: PMC2928909. ↥

  111. Burgess HJ, Revell VL, Eastman CI (2008): A three pulse phase response curve to three milligrams of melatonin in humans. J Physiol. 2008 Jan 15;586(2):639-47. doi: 10.1113/jphysiol.2007.143180. PMID: 18006583; PMCID: PMC2375577. ↥

  112. Burke TM, Markwald RR, Chinoy ED, Snider JA, Bessman SC, Jung CM, Wright KP Jr (2013): Combination of light and melatonin time cues for phase advancing the human circadian clock. Sleep. 2013 Nov 1;36(11):1617-24. doi: 10.5665/sleep.3110. PMID: 24179293; PMCID: PMC3792377. ↥

  113. Crowley SJ, Eastman CI (2015): Phase advancing human circadian rhythms with morning bright light, afternoon melatonin, and gradually shifted sleep: can we reduce morning bright-light duration? Sleep Med. 2015 Feb;16(2):288-97. doi: 10.1016/j.sleep.2014.12.004. PMID: 25620199; PMCID: PMC4344919. ↥

  114. Sharkey KM, Eastman CI (2002): Melatonin phase shifts human circadian rhythms in a placebo-controlled simulated night-work study. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2002 Feb;282(2):R454-63. doi: 10.1152/ajpregu.00135.2001. PMID: 11792655; PMCID: PMC3696986. ↥

  115. Crowley SJ, Eastman CI (2013): Melatonin in the afternoons of a gradually advancing sleep schedule enhances the circadian rhythm phase advance. Psychopharmacology (Berl). 2013 Feb;225(4):825-37. doi: 10.1007/s00213-012-2869-8. PMID: 23001190; PMCID: PMC3558560. ↥

  116. Fargason, Fobian, Hablitz, Paul, White, Cropsey, Gamble (2017): Correcting delayed circadian phase with bright light therapy predicts improvement in ADHD symptoms: A pilot study. J Psychiatr Res. 2017 Aug;91:105-110. doi: 10.1016/j.jpsychires.2017.03.004. PMID: 28327443. n = 16 ↥

  117. Hoebert, van der Heijden, van Geijlswijk, Smits (2009): Long-term follow-up of melatonin treatment in children with ADHD and chronic sleep onset insomnia. J Pineal Res. 2009 Aug;47(1):1-7. doi: 10.1111/j.1600-079X.2009.00681.x. PMID: 19486273. n = 94 ↥

  118. Cubero-Millán, Molina-Carballo, Machado-Casas, Fernández-López, Martínez-Serrano, Tortosa-Pinto, Ruiz-López, Luna-del-Castillo, Uberos, Muñoz-Hoyos (2014): Methylphenidate ameliorates depressive comorbidity in ADHD children without any modification on differences in serum melatonin concentration between ADHD subtypes. Int J Mol Sci. 2014 Sep 25;15(9):17115-29. doi: 10.3390/ijms150917115. PMID: 25257531; PMCID: PMC4200748. n = 136 ↥

  119. Efron, Lycett, Sciberras (2014): Use of sleep medication in children with ADHD. Sleep Med. 2014 Apr;15(4):472-5. doi: 10.1016/j.sleep.2013.10.018. PMID: 24684977. n = 257 ↥

  120. Mostafavi, Mohammadi, Hosseinzadeh, Eshraghian, Akhondzadeh, Hosseinzadeh-Attar, Ranjbar, Kooshesh, Keshavarz (2012): Dietary intake, growth and development of children with ADHD in a randomized clinical trial of Ritalin and Melatonin co-administration: Through circadian cycle modification or appetite enhancement? Iran J Psychiatry. 2012 Summer;7(3):114-9. PMID: 23139692; PMCID: PMC3488866. n = 50 ↥

  121. Van der Heijden, Smits, Van Someren, Gunning (2005): Idiopathic chronic sleep onset insomnia in attention-deficit/hyperactivity disorder: a circadian rhythm sleep disorder. Chronobiol Int. 2005;22(3):559-70. n = 87 ↥

  122. Fatima, Sharma, Verma (2016): Circadian variations in melatonin and cortisol in patients with cervical spinal cord injury. Spinal Cord. 2016 May;54(5):364-7. doi: 10.1038/sc.2015.176. ↥

  123. Duffy, Zeitzer, Rimmer, Klerman, Dijk, Czeisler (2002): Peak of circadian melatonin rhythm occurs later within the sleep of older subjects. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002 Feb;282(2):E297-303. ↥

  124. Avcil, Uysal, Yenisey, Abas (2019): Elevated Melatonin Levels in Children With Attention Deficit Hyperactivity Disorder: Relationship to Oxidative and Nitrosative Stress. J Atten Disord. 2019 Feb 28:1087054719829816. doi: 10.1177/1087054719829816. ↥

  125. Park, Jung, Park, Yang, Kim (2018): Melatonin inhibits attention-deficit/hyperactivity disorder caused by atopic dermatitis-induced psychological stress in an NC/Nga atopic-like mouse model. Sci Rep. 2018 Oct 8;8(1):14981. doi: 10.1038/s41598-018-33317-x. PMID: 30297827; PMCID: PMC6175954. ↥

  126. Park, Jung, Park, Yang, Kim (2018): Melatonin inhibits attention-deficit/hyperactivity disorder caused by atopic dermatitis-induced psychological stress in an NC/Nga atopic-like mouse model Sci Rep. 2018; 8: 14981. doi: 10.1038/s41598-018-33317-x; PMCID: PMC6175954 PMID: 30297827 ↥ ↥ ↥

  127. Wolf, Calabrese (2020): Stressmedizin & Stresspsychologie; Seite 206 ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥

  128. Bruni, Alonso-Alconada, Besag, Biran, Braam, Cortese, Moavero, Parisi, Smits, Van der Heijden, Curatolo (2015): Current role of melatonin in pediatric neurology: clinical recommendations. Eur J Paediatr Neurol. 2015 Mar;19(2):122-33. doi: 10.1016/j.ejpn.2014.12.007. PMID: 25553845. REVIEW ↥ ↥

  129. Gooneratne NS, Metlay JP, Guo W, Pack FM, Kapoor S, Pack AI (2003): The validity and feasibility of saliva melatonin assessment in the elderly. J Pineal Res. 2003 Mar;34(2):88-94. doi: 10.1034/j.1600-079x.2003.02945.x. PMID: 12562499. ↥

  130. Kennaway (2015): Potential safety issues in the use of the hormone melatonin in paediatrics. J Paediatr Child Health. 2015 Jun;51(6):584-9. doi: 10.1111/jpc.12840. PMID: 25643981. REVIEW ↥ ↥

  131. Wolf, Calabrese (2020): Stressmedizin & Stresspsychologie; Seite 207 ↥ ↥ ↥

  132. Netdoktor.de: Melatonin ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥

  133. Rupp, Acebo, Carskadon (2007): Evening alcohol suppresses salivary melatonin in young adults. Chronobiol Int. 2007;24(3):463-70. doi: 10.1080/07420520701420675. PMID: 17612945. n = 29 ↥

  134. Skene, Bojkowski, Arendt (1994): Comparison of the effects of acute fluvoxamine and desipramine administration on melatonin and cortisol production in humans. Br J Clin Pharmacol. 1994 Feb;37(2):181-6. doi: 10.1111/j.1365-2125.1994.tb04258.x. PMID: 8186063; PMCID: PMC1364595. ↥ ↥

  135. Härtter, Grözinger, Weigmann, Röschke, Hiemke (2000): Increased bioavailability of oral melatonin after fluvoxamine coadministration. Clin Pharmacol Ther. 2000 Jan;67(1):1-6. doi: 10.1067/mcp.2000.104071. PMID: 10668847. ↥

  136. Härtter, Nordmark, Rose, Bertilsson, Tybring, Laine (2003): Effects of caffeine intake on the pharmacokinetics of melatonin, a probe drug for CYP1A2 activity. Br J Clin Pharmacol. 2003 Dec;56(6):679-82. doi: 10.1046/j.1365-2125.2003.01933.x. PMID: 14616429; PMCID: PMC1884289. ↥

  137. Huuhka, Riutta, Haataja, Ylitalo, Leinonen (2006): The effect of CYP2C19 substrate on the metabolism of melatonin in the elderly: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2006 Sep;28(7):447-50. doi: 10.1358/mf.2006.28.7.1003545. PMID: 17003850. ↥

  138. van Andel E, Vogel SWN, Bijlenga D, Kalsbeek A, Beekman ATF, Kooij JJS (2024): Effects of Chronotherapeutic Interventions in Adults With ADHD and Delayed Sleep Phase Syndrome (DSPS) on Regulation of Appetite and Glucose Metabolism. J Atten Disord. 2024 Nov;28(13):1653-1667. doi: 10.1177/10870547241285160. PMID: 39318134. ↥

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