MPH Teil 1: Wirkstoffe, Wirkung, Responding

• 1. Wirkstoff
  • 1.1. Methylphenidat als Racemat
  • 1.2. Dexmethylphenidat (D-MPH)
  • 1.3. Levomethylphenidat (L-MPH)
  • 1.4. Serdexmethylphenidat (SDX)
• 2. Wirkungsweise von Methylphenidat
  • 2.1. Wirkung auf Neurotransmitter
    • 2.1.1. MPH und Dopamin
      • 2.1.1.1. MPH erhöht extrazelluläres und verringert möglicherweise phasisches Dopamin
        • 2.1.1.1.1. MPH erhöht extrazelluläres Dopamin
        • 2.1.1.1.2. MPH kann phasisches Dopamin verringern
        • 2.1.1.1.3. Stimulanzien verändern dopaminerge Feuerrate
      • 2.1.1.2. MPH bindet an DAT (Wiederaufnahmehemmung)
      • 2.1.1.3. MPH erhöht Dopaminausschüttung durch DAT (Efflux)
      • 2.1.1.4. MPH wirkt auf DA via D2-Autorezeptoren, MPH normalisiert TH
      • 2.1.1.5. MPH erhöht DA via VMAT2
      • 2.1.1.6. MPH erhöht Tyrosinhydroxylase
      • 2.1.1.7. MPH wirkt via L-DOPA-Rezeptoren
      • 2.1.1.8. MPH verändert D1R- zu D2R/D3R-Verhältnis frontoparietal
      • 2.1.1.9. Dosisabhängige Wirkung von MPH
      • 2.1.1.10. Dauerabhängige Wirkung von MPH
    • 2.1.2. MPH erhöht Noradrenalin
      • 2.1.2.1. MPH niedrig dosiert erhöhte extrazelluläres Noradrenalin, nicht aber Dopamin
      • 2.1.2.2. MPH bindet an NET (Wiederaufnahmehemmung)
      • 2.1.2.3. MPH bewirkt Noradrenalin-Efflux im PFC
      • 2.1.2.4. MPH erhöht NE via VMAT2
      • 2.1.2.5. MPH bindet an Noradrenalin-Rezeptoren
      • 2.1.2.5.1. Alpha-1-Rezeptor
      • 2.1.2.5.2. Alpha-2-Rezeptor
    • 2.1.3. MPH und Serotonin
    • 2.1.3.1. 5HT-1A-Serotoninrezeptor
      • 2.1.3.1. MPH und Tryptophanhydroxylase
      • 2.1.3.2. Wirkung von MPH auf Tryptophan-Metaboliten
      • 2.1.3.3. Wirkung von MPH auf dorsale Raphe-Kerne
    • 2.1.4. Bindungsaffinität von MPH, AMP, ATX an DAT / NET / SERT
    • 2.1.5. Wirkung von MPH, AMP, ATX auf Dopamin / Noradrenalin je Gehirnregion
    • 2.1.6. Wirkung von MPH auf MAO-A
  • 2.2. Wirkung von MPH auf Cholesterin-Stoffwechsel im OFC
  • 2.3. Wirkung von MPH auf HPA-Achse
  • 2.4. Wirkung von MPH auf Vegetatives Nervensystem (Sympathikus / Parasympathikus)
  • 2.5. Wirkung von MPH auf Androgene
  • 2.6. Wirkung von MPH auf Kynurenine
  • 2.7. Wirkung von MPH auf ARAS
  • 2.8. Wirkung von MPH auf oxidativen/nitrosativen Stress
  • 2.9. Wirkung von MPH auf S100B
  • 2.10. Wirkung von MPH auf Gehirnnetzwerke
    • 2.10.1. MPH und Konnektivität zwischen Gehirnregionen
    • 2.10.2. Wirkung von MPH auf Default Mode Network (DMN)
    • 2.10.3. Wirkung von MPH auf Nucleus accumbens und kognitive Kontrollnetzwerke
  • 2.11. Wirkung von MPH auf EEG
  • 2.12. Wirkungen auf Gehirnregionen
  • 2.13. MPH bei Vorschulkindern
  • 2.14. MPH normalisiert Schmerzempfinden bei ADHS
  • 2.15. Serdexmethylphenidat verbesserte Schlaf bei ADHS
  • 2.16. Weiteres zu MPH
• 3. Wirkunterschiede zwischen Methylphenidat und Amphetaminmedikamenten
• 4. Wirkung auf Symptome
  • 4.1. Besonders gute Wirkung von Methylphenidat
  • 4.2. Gute Wirkung von Methylphenidat
  • 4.3. Geringe Wirkung von Methylphenidat
  • 4.4. Keine Wirkung von Methylphendiat
  • 4.5. Unterschiedliche zeitabhängige Wirkung von Stimulanzien auf Symptome?
  • 4.6. MPH und Raucherentwöhnung
  • 4.7. MPH und Kreativität
• 5. Ansprechen (Responding / Nonresponding)
  • 5.1. Subtypen und Nonresponding-Wahrscheinlichkeit
  • 5.2. (Non-)Responding und EEG-Subtypen
  • 5.3. (Non-)Responding und D1R zu D2R-Verhältnis
  • 5.4. (Non-)Responding und Dosierung von MPH
  • 5.5. Jahreszeiteinfluss auf MPH-Eindosierung?
  • 5.6. Indizien für gutes MPH-Responding
  • 5.7. Genvarianten und MPH-Wirkung
    • 5.7.1. ADRA2A-Genvarianten
    • 5.7.2. NET-Genvarianten
  • 5.8. CES1-Plasma-Proteinspiegel und MPH-Eindosierung
  • 5.9. Ansprechen individuell abhängig von Retardierung und Trägersubstanz
  • 5.10. Responding nach fraktionierter Anisotropie der weißen Substanz
• 6. Therapeutischer Referenzbereich, Pharmakokinetik

1. Wirkstoff¶

Methylphenidat (MPH):¹

• gehört zur Klasse der Phenylethylamine.
• Chemische Bezeichnung: Methyl-2-phenyl-2-(piperidin-2-yl)acetat
• Summenformel: C14H19NO2
• Masse: 233,31 g/mol
• besitzt vier Konfigurationsisomere
• Da Methylphenidat zwei asymmetrische Kohlenstoffatome hat, gibt es vier verschiedene Formen dieses Medikaments:²
  • (+)-Erythromethylphenidat
  • (-)-Erythromethylphenidat
  • (+)-Threomethylphenidat
  • (-)-Threomethylphenidat.

Weitere Namen:³

• Methyl phenidylacetate
• methyl phenyl(piperidin-2-yl)acetate
• methyl α-phenyl-α-(2-piperidyl)acetate
• methyl α-phenyl-α-2-piperidinylacetate
• Methylphenidan
• Methylphenidate
• Methylphenidatum
• Metilfenidato
• MPH
• α-phenyl-2-piperidineacetic acid methyl ester

MPH wird weltweit als Betäubungsmittel eingestuft, weil es bei extremer Dosierung und schnell wirksamer Einnahmeform als Droge missbraucht werden kann. Bei Einnahme in Medikamentendosen und in Medikamenteneinnahmeform (oral / Pflaster = langsam wirkend) hat MPH allerdings kein Rausch- oder Abhängigkeitspotential. Das tatsächliche Risiko eines Missbrauchs von Methylphenidat als Droge scheint erheblich überschätzt zu werden. Eine Studie, die einen häufigen Missbrauch von MPH als Droge behauptet, verwies dazu lediglich auf Quellen, in denen Methylphenidat nicht einmal erwähnt wird.⁴

1.1. Methylphenidat als Racemat¶

Methylphenidat wird klinisch üblicherweise als Racemat (Mischung) aus 50 % L-Methylphenidat und 50 % D-Methylphenidat (linksdrehende und rechtsdrehende Isomere) angeboten, was im Vergleich zur (+/-)-Erythroform zehn- bis hundertfach stärker wirksam ist.²
Während D-MPH zu einem signifikanten Anteil über die Blut-Hirn-Schranke in das ZNS gelangt, wird L-MPH nicht in das ZNS aufgenommen.¹⁵

Markennamen sind u.a. Ritalin, Medikinet, Equasym, Concerta, Kinecteen, Daytrana (Hautpflaster). Es wird weiter als Generikum angeboten. Mehr hierzu siehe unten.

Dosierung ab 2,5 mg bis im Mittel 15 mg je Einzeldosis tagsüber alle 2,5 bis 3,5 Stunden (unretardierte Form).¹⁶

1.2. Dexmethylphenidat (D-MPH)¶

Dexmethylphenidat ist die Reinform der rechtsdrehenden Isomere und pharmakologisch wirksam.

Markenname: Focalin (nur Schweiz und USA)

Es ist 3-fach wirksamer als racematisches (Mischung aus rechtsdrehendem (D-MPH) und linksdrehendem (L-MPH) Methylphenidat.¹⁷ Die höhere Wirksamkeit von D-MPH gegenüber L-MPH betrifft die Dopamintransporter- wie die Noradrenalintransporterbindung.
Daher wird die halbierte Dosierung von D-MPH gegenüber Racemat-Methylphenidat empfohlen, zudem begrenzt auf max. 20 mg / Tag bei Kindern wie bei Erwachsenen.
D-MPH ist auch als Retardpräparat erhältlich (Focalin XR).

Dexmethylphenidat wirkt als¹⁸

• Dopaminwiederaufnahmehemmer
• Noradrenalinwiederaufnahmehemmer
• 5-HT1A-Rezeptor-Agonist
• Umverteilung des vesikulären Monoamintransporters 2 (VMAT-2)
• α2-Adrenorezeptor-Agonist

Dexmethylphenidat wird durch Carboxylesterase 1A1 zu D-Ritalinsäure metabolisiert.¹⁸

1.3. Levomethylphenidat (L-MPH)¶

L-MPH ist die Reinform der linksdrehenden Isomere und pharmakologisch nahezu unwirksam.
L-MPH wird überwiegend bereits in der Darmschleimhaut metabolisiert. Das verbleibende L-MPH wird beim First Pass durch die Leber verstoffwechselt. L-MPH ist innerhalb von 10 Minuten nach seiner Aufnahme nahezu vollständig abgebaut.¹⁹
Der kleine, nicht verstoffwechselte Rest von L-MPH konkurriert mit dem rechtsdrehenden und pharmakologisch wirksamen Isomer D-MPH um die Bindungsstellen im Gehirn und vermindert dessen Wirksamkeit.¹⁹
Nach anderer Quelle werde das linksdrehende MPH-Isomer L-MPH (anders als D-MPH) nicht in das ZNS aufgenommen.²⁰

1.4. Serdexmethylphenidat (SDX)¶

Serdexmethylphenidat (SDX) ist ein Prodrug von Dexmethylphenidat (d-MPH) und derzeit nur in den USA zugelassen (Azstarys®, KP415 mit 70 % SDX und 30 % MPH).²¹

Der Vorteil von Prodrugs ist ein langsamer Wirkstoffanstieg und ein langsamer Wirkstoffabfall bei verlängerter Wirkung, da die Umwandlung von Produg in Wirkstoff die Freisetzung verzögert. Siehe auch Lisdexamfetamin, das erst zu Dextroamphetamin umgewandelt wird (Elvanse).

Serdexmethylphenidat wirke zwischen 5,7 und 11,7 Stunden.¹⁸

Serdexmethylphenidat beinhalten einen Pyridin-Ring.¹⁸

2. Wirkungsweise von Methylphenidat¶

Inzwischen existieren erste Computermodelle, die die Wirkung von ADHS-Medikamenten ernsthaft simulieren können. Ein Computermodell für die Simulation von Typ-1-Diabetes wurde von der FDA bereits als Ersatz von präklinischen Tierstudien zugelassen.²²
Ein Modell zum Vergleich von MPH und AMP bei Kindern und Erwachsenen mit ADHS berücksichtigt die Wirkung auf 99 Proteine, die bei ADHS involviert sind.²³

2.1. Wirkung auf Neurotransmitter¶

MPH verändert die Neurotransmitterspiegel im Gehirn.

2.1.1. MPH und Dopamin¶

2.1.1.1. MPH erhöht extrazelluläres und verringert möglicherweise phasisches Dopamin¶

Viele Quellen berichten lediglich pauschal eine Wirkung auf Dopamin und Noradrenalin.
Die pauschale Angabe, dass MPH Dopamin erhöht, hilft letztendlich nicht weiter, da zwischen tonischer und phasischer Dopaminausschüttung und extrazellulärem Dopaminspiegel sowie zwischen der Wirkung in verschiedenen Gehirnregionen zu unterscheiden ist.

• Anstieg von Dopamin und Noradrenalin im PFC²⁴²⁵²⁶
• MPH-Dosen, deren Plasmaspiegel im Bereich der therapeutischen Anwendung für ADHS liegen, wie²⁷²⁸
  • 1,0 mg/kg bei Ratten
    • erhöhen extrazelluläres Noradrenalin im Hippocampus um 100 %
    • verändern Dopamin im Nucleus accumbens (Striatum) nicht wesentlich
  • 2,5 mg/kg bei Ratten
    • erhöhen extrazelluläres Noradrenalin im Hippocampus um 150-175 %
    • verändern Dopamin im Nucleus accumbens (Striatum) nicht wesentlich.
• Bei gesunden adulten Ratten erhöht MPH
  • Dopamin im PFC, Striatum und Nucleus accumbens sowie²⁹
    • hoch dosiert: DA erhöht durch Ausschüttung aus noradrenergen Zellen³⁰
    • niedrig dosiert: DA nicht erhöht³⁰
    • chronische Gabe von 1 mg/kg erhöhte extrazelluläres Dopamin und Noradrenalin im PFC³¹
  • Noradrenalin im PFC, nicht aber im Striatum oder Nucleus accumbens.²⁹
  • Dopamin und Noradrenalin im PFC, kaum aber in anderen Gehirnbereichen³²
• Bei gesunden Affen bewirkte MPH:³³
  • Striatum: niedrig und hoch dosiert: konsistenter Dopaminanstieg
  • PFC: nur bei hoher Dosis Dopaminanstieg
    Bei Ratten bewirkte 1 mg/kg MPH als Einzelgabe wie chronisch (21 Tage)
  • Striatum: keine Veränderung der extrazellulären Spiegel von Noradrenalin, Dopamin oder Serotonin³¹

Zusammenfassend scheint MPH bei Ratten nur den PFC und den Hippocampus zu beeinflussen, während bei Primaten auch das Striatum beeinflusst wird.

Tonisches Dopamin vermittelt die regulierende (inhibierende) Kontrolle des PFC auf das ventrale Striatum, hemmt also die (phasische) Aktivität des Striatums. Auf unerwartet positive Belohnungsreize feuert das Striatum phasisch dopaminerg und aktiviert dopaminerge postsynaptische Rezeptoren. Die tonische Kontrolle ist also hemmend und moduliert das exzitatorische phasische Feuern auf unerwartet positive Belohnungsreize.³⁴

Stimulanzien:³⁵

• erhöht die tonische Feuerrate
• verkürzt die Frequenz der postsynaptischer Multisekunden-Oszillationen in den Basalganglien von etwa 30 Sekunden auf 5 bis 10 Sekunden. Bereits 1,0 mg/kg MPH oder 0,2 mg/kg D-Amp zeigten dabei Wirkung.
• 0,2 mg/kg D-Amp zeigte jedoch nur eine geringe präsynaptische Wirkung. D-Amp wirkte stärker postsynaptisch.

MPH erhöht extrazelluläres Dopamin und verringert phasisches Dopamin im Striatum.
Dies steht in Einklang mit der Hypothese von Grace, wonach ADHS von verringertem tonischem und erhöhtem phasischem Dopamin gekennzeichnet ist. Dieses Modell dürfte zumindest für die meisten ADHS-Fälle zutreffen. Mehr hierzu unter Dopaminausschüttung (tonisch, phasisch) und Kodierung

2.1.1.1.1. MPH erhöht extrazelluläres Dopamin¶

MPH erhöht extrazelluläres Dopamin³⁶³⁷³⁸, insbesondere im Striatum³⁹³⁰, jedoch wohl auch im PFC⁴⁰.

Die Aussage “MPH erhöht tonisches Dopamin” wäre dagegen nicht korrekt, weil die tonische Feuerung selbst durch MPH nicht erhöht wird. Die Hemmung der Wiederaufnahme führt lediglich zu einer Erhöhung des extrazellulären Dopaminspiegels, nicht zur Veränderung der tonischen Feuerung.

Als Gründe für die Erhöhung von extrazellulärem Dopamin durch MPH wurde ermittelt

• eine Hemmung der Dopaminwiederaufnahme³⁶
• eine erhöhter Dopamin-Efflux durch Umkehr des Dopamin-Wiederaufnahmetransporters im Striatum³⁰

MPH erhöhte bei einer Glücksspielaufgabe die Reaktionsstärke und die mit der Belohnungserwartung verbundenen BOLD-Signale im ventralen Striatum,³⁸ was darauf hindeute, dass der striatale tonische Dopaminspiegel ein durchschnittliches Belohnungserwartungssignal darstelle, das die phasische dopaminerge Reaktion auf die Belohnung moduliert.

2.1.1.1.2. MPH kann phasisches Dopamin verringern¶

Etliche Studien fanden eine Verringerung phasischen Dopamins durch MPH,³⁶⁴¹³⁸ manche jedoch auch keine Veränderung³⁷³⁰ oder eine Erhöhung. Hier könnte es auf die Umstände ankommen (z.B. Dosierung, DAT-Empfindlichkeit).

Die deutliche Verringerung der phasischen (synaptischen) Freisetzung von Dopamin dürfte auf einer Abnahme der Synapsinphosphorylierung beruhen³⁶
Die Hemmung des phasischen Dopamins ist keine Folge einer präsynaptischen D2-Autorezeptor-Aktivierung, da diese³⁶
- a. auch in Gegenwart des D2-Antagonisten Sulpirid und
- b. auch in DAT-CI-Striatalschnitten auftritt, in denen eine Aktivierung von D2-Autorezeptoren durch einen erhöhten extrazellulären DA-Spiegel nicht erfolgen kann
Die Hemmung des phasischen Dopamins könnte - wie bei Kokain - möglicherweise auf einer Verringerung des synaptischen Vesikel-Neurotransmitters beruhen.³⁶ Kokain könnte als lipophile schwache Base den vesikulären pH-Gradienten kollabieren lassen, ähnlich wie die für Amphetamine berichteten “schwachen Basenwirkungen”, oder auf Vesikel einwirken. Es bestehen Hinweise, dass die synaptischen Vesikeln ziemlich “undicht” sein können und ständig Dopamin in das Zytosol verlieren. Dieser Eindruck wird durch die Wirkung von Reserpin gestützt, das die synaptischen Vesikel schnell von Dopamin entleeren kann.

Eine Studie fand, dass MPH phasisches Dopamin nicht veränderte, wobei ein hemmender Feedback-Mechanismus über D2-Autorezeptoren vermutet wurde, weil ein parallel zu MPH gegebener D2-Antagonist dazu führte, dass MPH auch phasisches Dopamin erhöhte.³⁷

Dopaminwiederaufnahmehemmer wie MPH sollen grundsätzlich zu erhöhtem phasischem Dopamin im dorsolateralen Striatum führen.⁴¹
Eine akute MPH-Gabe erhöhte bei Ratten die Feuerungsaktivität von PFC-Pyramidalneuronen und potenzierte die NMDA-induzierte Neurotransmission.³⁰

Der DAT-Blocker Nomifensin verstärkte das phasische dopaminerge Signal³⁶, sodass Dopaminwiederaufnahmehemmung an sich nicht der Grund für die Verringerung des phasischen Dopamins durch MPH sein kann.

2.1.1.1.3. Stimulanzien verändern dopaminerge Feuerrate¶

Stimulanzien:³⁵

• erhöhen die dopaminerge Feuerrate dosisabhängig im Globus pallidus
  • MPH um bis zu 100 %
  • D-AMP um bis zu 50 %
• verringern die dopaminerge Feuerrate in der Substantia nigra pars compacta
  • MPH um bis zu 100 %
  • D-AMP um bis zu 100 %

2.1.1.2. MPH bindet an DAT (Wiederaufnahmehemmung)¶

Methylphenidat als Dopaminwiederaufnahmehemmer erhöht den Dopaminspiegel im synaptischen Spalt.²⁴ MPH hemmt den Dopamintransporter und den Noradrenalintransporter⁴² Daraus könnte geschlossen werden, dass der Wirkort von MPH dort liegt, wo ein Dopaminmangel besteht. Im mesokortikalen Modell von ADHS wäre dies der PFC. SPECT- und PET-Studien zeigen jedoch eindeutig, dass MPH primär die Dopaminaktivität im Striatum anhebt, was gegen den PFC als (alleinigen) Wirkort spricht (was mit der niedrigen DAT-Anzahl im PFC und der hohen DAT-Anzahl im Striatum korreliert). Da nach dem mesokortikalen Modell von ADHS die Dopamin-Aktivität im ventralen Striatum überhöht sei, müsste MPH, wenn es dort erhöhend wirkt, die Symptome eher verschlimmern als verbessern. Niedrig dosiert können Stimulanzien wie MPH die phasische Dopamin-Freisetzung hemmen, indem sie die hemmende tonische Kontrolle verstärken.⁴³ In einer fMRI-Studie wiesen Kinder mit ADHS ohne Medikamente jedoch frontal eine erhöhte und striatal eine verringerte Aktivierung auf, was gegen die Theorie des mesokortikalen Mangels spricht. MPH erhöhte bei Kindern mit wie ohne ADHS die frontale Durchblutung, aber nur bei Kindern mit ADHS erhöhte es die striatale Durchblutung. Es ist deshalb offen, ob die beobachteten frontalen Defizite bei ADHS eine zentrale Dysfunktion im PFC oder einen mangelnden Input aus anderen dopaminergen Systemen abbilden. Da fast alle psychischen Störungen eine gewisse frontale Dysfunktion zeigen, sei unklar, ob die ätiologischen Defizite bei ADHS nicht andere Ursachen haben.³⁴

• MPH bindet an die Dopamintransporter, deren Dichte im Striatum am höchsten ist. Die Bindung von MPH im Cerebellum und im Hippocampus beträgt weniger als ein Zehntel hiervon.⁴⁴
• MPH bindet nicht an Dopaminrezeptoren, sondern nur an DAT und NET.⁴⁵⁴⁶ (Anders: MPH soll postsynaptische D1-Rezeptoren aktivieren.²⁴ )
  • d-MPH bindet am stärksten, und zwar an
    • DAT mit IC50 = 23 nM, Ki = 161 nM;
    • NET mit IC50 = 39 nM, Ki = 206 nM
  • d/l-MPH-Racemat bindet etwas schwächer, und zwar an⁴⁵
    • DAT mit IC50 = 20 nM, Ki = 121 nM
    • NET mit IC15 = 51 nM, Ki = 788 nM
  • l-MPH bindet am schwächsten, und zwar an⁴⁵
    • DAT mit IC50 = 1600 nM, Ki = 2250 nM
    • NET mit IC50 > 104 nM, Ki > 104 nM
• MPH-Medikamentendosen bewirken eine MPH-Plasmakonzentration von rund 20 bis 30 nM, was ausreicht, um einen erheblichen Teil der Dopamintransporter zu besetzen. Diese Wirkung deckt sich mit der von D-AMP.⁴³
• MPH-Responder wiesen eine erhöhte DAT-Anzahl im Striatum auf, Nonresponder eine verringerte DAT-Anzahl.⁴⁷
• MPH erhöhte die Anzahl der Dopamintransporter.⁴⁸
• anders:
  • geringerer Dopamin- und Noradrenalinanstieg im Striatum²⁴
  • Kein Dopaminanstieg im Striatum durch MPH dagegen bei DAT(-/-)-Mäusen, wohl aber bei DAT(+/-)- und DAT(+/+)-Mäusen⁴⁹ Offenbar ist das Maß der Expression/Empfindlichkeit der DAT für die positive oder negative Modulation der phasischen Dopaminausschüttung ausschlaggebend.⁵⁰

2.1.1.3. MPH erhöht Dopaminausschüttung durch DAT (Efflux)¶

Während man früher davon ausging, dass Methylphenidat keine Dopaminausschüttung verursacht, gehen neuere Stimmen von

• einem Dopamin-Efflux aus dem DAT
• einer Dopaminausschüttung aus Vesikeln bei sehr hoher Dosierung aus.

Die Auffassung, MPH sei ein reiner DA-Wiederaufnahmehemmer⁵¹⁵² ist überholt.

• auch Freisetzung von Dopamin aus Vesikeln (hier: Reserpin-sensitive Granula)⁵³⁵⁴
  • dürfte erst bei sehr hoher Dosierung von mehr als 80 mg / Tag erfolgen⁵⁵⁵⁶
• Im Gegensatz zu Amphetamin wird Methylphenidat nicht als Substrat für den Transport in das Zytoplasma betrachtet, weshalb es allenfalls eine geringe präsynaptische Dopaminfreisetzung bewirkt.⁵⁷
• Dopamin-Efflux durch DAT-Umkehr im PFC
  • im Striatum bei Ratten bei 4 mg/kg (gemessen ex vivo)³⁰
  • dadurch erhöht MPH den extrazellulären Dopaminspiegel
  • Efflux aus Dopamin- wie aus Noradrenalin-Terminals
  • durch vesikuläre Dopaminausschüttung und durch Natrium-abhängige Mechanismen
• Feuerrate von PFC-Pyramiden-Neuronen zu erhöhen
  • bei chronischer Einnahme im PFC bei Ratten bei 4 mg/kg (gemessen in vivo)³⁰
  • gemessen durch extrazelluläre elektrophysiologische Einzelzell-Aufzeichnungen
  • Reaktionen auf lokal appliziertes NMDA unverändert
• Desensibilisierung sowohl gegenüber Dopamin als auch gegenüber MPH in striatalen Regionen
  • bei chronischer Einnahme im Striatum bei Ratten bei 4 mg/kg (gemessen in vivo)³⁰
  • verringerte Wirksamkeit von extrazellulärem Dopamin bei der Modulation von NMDA-induzierten Feuerungsaktivitäten von Neuronen mit mittlerem Dornfortsatz im Striatum
  • geringerer MPH-induzierter Dopaminausfluss
  • deckt sich mit der empirischen Erfahrung, dass bei Eindosierung eine einmalige Anpassung der MPH-Dosis nach wenigen Wochen erforderlich ist

2.1.1.4. MPH wirkt auf DA via D2-Autorezeptoren, MPH normalisiert TH¶

MPH bewirkt die Desinhibition (Aufhebung der Hemmung) von präsynaptischen D2-Autorezeptoren.⁵⁸
Dennoch ist die Wirkung von Stimulanzien in unterschiedlichen Dosierungen auf D2-Autorezeptoren nicht größer als auf postsynaptische Heterorezeptoren. Stimulanzien scheinen das Dopaminsystem eher wenig über Autorezeptoren zu beeinflussen.³⁵
Bei Menschen mit hoher D2-Rezeptor-Anzahl erhöht, bei Gesunden mit niedriger D2-Rezeptor-Anzahl verringert MPH den Metabolismus in frontalen und temporalen Gehirnbereichen (u.a. Striatum). Im Cerebellum wurde der Metabolismus durchgehend erhöht.⁵⁹
Dies entspricht einer Normalisierung der D2-Rezeptorbindung.⁶⁰
Ähnliches wird in Bezug auf Tyrosinhydroxylase berichtet. Während bei der Spontaneously hypertensive rat (SHR) die TH-Expression verringert ist, ist sie bei der Naples high-excitability rat (NHE) erhöht. Subchronische MPH-Gabe normalisiert die TH-Expression bei beiden ADHS-Modelltieren.⁶¹⁶²

Methylphenidat normalisiert erhöhte Dopamin-Transporter-Dichten bei ADHS-HI-Ratten stärker als bei ADHS-I-Ratten⁶³

2.1.1.5. MPH erhöht DA via VMAT2¶

MPH beeinflusst die Umverteilung des vesikulären Monoamintransporters-2 (VMAT-2; Solute Carrier Family 18 Member 2 - SLC18A2). VMAT2 ist an der Sequestrierung von zytoplasmatischem Dopamin und Noradrenalin beteiligt und dadurch ein wichtiger Regulator der Neurotransmission. MPH beeinflusst nicht die Gesamtmenge von VMAT-2 in präsynaptischen Terminals, sondern nur den VMAT-2-Transport.⁶⁴⁶⁵
MPH bewirkt in monoaminergen Neuronen (nicht aber in cholinergen, GABA-ergen oder glutamatergen Neuronen):⁴⁵

• Rückgang der VMAT-2-Immunreaktivität in der membranassoziierten Fraktion
• Anstieg in der zytoplasmatischen Fraktion
• keine Veränderung des gesamten synaptosomalen Pools

MPH schützt so das dopaminerge System vor dem fortschreitenden “Verschleiß”, indem es einen beträchtlichen DA-Reservepool in den präsynaptischen Vesikeln sichert. Daher besteht in der Behandlungspraxis mit MPH nur ein relativ geringes Risiko neurotoxischer / neuropsychiatrischer Nebenwirkungen.⁴⁵

Nach älterer Darstellung habe MPH keine Auswirkung auf vesikuläre Monoamintransporter (VMAT).⁴²

2.1.1.6. MPH erhöht Tyrosinhydroxylase¶

Tyrosinhydroxylase (TH) ist das geschwindigkeitsbeschränkende Enzym für die Synthese von Dopamin. TH wandelt Tyrosin in den DA-Vorläufer L-3,4-Dihyroxyphenylalanin (L-DOPA) um. Damit unterstützt MPH die Dopaminsysnthese.
MPH kann (ebenso wie Sport) die Expression von TH induzieren⁶⁶ und den TH-Spiegel erhöhen.⁶⁷
d-MPH ab 100 nmol/l erhöhte in vitro die Tyrosinhydroxylase-Aktivität signifikant; L-MPH oder racemisches MPH in gleicher Konzentration erhöhte TH nicht⁶⁸
Unklar ist, ob die Erhöhung nur peripher oder auch im Gehirn stattfindet.⁶⁹ TH-Gen-Varianten scheinen das Ansprechen von MPH zu beeinflussen.⁶⁹

2.1.1.7. MPH wirkt via L-DOPA-Rezeptoren¶

Der L-Dopa-Rezeptor GPR143 scheint an den akuten und chronischen Wirkungen von MPH beteiligt zu sein.
MPH erhöht zwar die Dopamin-Freisetzung, beeinflusst aber die L-DOPA-Freisetzung aus dem dorsolateralen Striatum nicht. Dennoch ist bei L-DOPA-Rezeptor-KO-Mäusen (Mäuse mit einem Defekt des Gpr143 L-DOPA-Rezeptor-Gens) verringert:⁷⁰

• die durch MPH induzierte Hyperlokomotion
• der Belohnungseffekt
• die durch MPH induzierte c-fos-Expression.

2.1.1.8. MPH verändert D1R- zu D2R/D3R-Verhältnis frontoparietal¶

An 37 gesunden Probanden fand eine PET-Studie:⁷¹
Zunehmende Aufmerksamkeitsbelastung und Belastung des Arbeitsgedächtnisses erhöhte die Aktivität eines Netzwerks aus lateralen frontoparietalen und visuellen Kortizes in Korrelation zur Leistungsverbesserung durch MPH.
Ein niedrigeres D1R- zu D2R/D3R-Verhältnis im dorsomedialen Caudat korrelierte mit einer geringeren frontoparietalen Aktivität bei anhaltender Aufmerksamkeit und einer größeren Verbesserung der Gehirnfunktion und der Aufgabenleistung durch MPH und könnte daher ein Biomarker für MPH-Responding sein
Der striatale Dopaminanstieg war von der MPH-induzierten Leistungsverbesserung unabhängig.
Bei Menschen mit relativ mehr D2R wirkt MPH besser, Menschen mit relativ mehr D1R profitieren nur wenig.

2.1.1.9. Dosisabhängige Wirkung von MPH¶

Die Wirkung von MPH ist dosisabhängig. Normal dosiertes MPH zeigt andere Wirkungen als hoch oder sehr hoch dosiertes MPH.

• Bei geringer Dosierung erhöht Methylphenidat den Dopamin- und Noradrenalinspiegel im PFC, was dessen Leistungsfähigkeit erhöht. In anderen Gehirnbereichen hat niedrig dosiertes MPH dagegen kaum Wirkung auf Dopamin- und Noradrenalinspiegel.⁷² Dies entspricht der bekannten Erhöhung der kognitiven Leistungsfähigkeit des PFC durch geringe Dopamin- und Noradrenalinspiegel-Erhöhungen bei leichtem Stress.
• Bei 3 mg/kg MPH fand eine Studie keinen Dopamin- oder Noradrenalinanstieg im Striatum von Ratten⁷³

• Bei höheren Dosen von MPH (ebenso wie von Kokain) wurde in einer Laborstudie an Ratten eine Verringerung des Dopaminspiegels im Striatum berichtet. Lediglich niedrigere Dosen MPH oder Kokain bewirkten Erhöhungen des Dopaminspiegels. Zudem war dies nicht bei allen Tieren der Fall.⁵⁰
• Bei höheren Dosen soll MPH auch Dopamin- und Noradrenalinausschüttend via DAT- und NET-Efflux wirken⁷⁴
• Bei hoher Dosierung soll MPH die Oberflächenexpression von DAT verstärken⁷⁵

2.1.1.10. Dauerabhängige Wirkung von MPH¶

Eine akute MPH-Gabe erhöhte bei Ratten die Feuerungsaktivität von PFC-Pyramidalneuronen und potenzierte die NMDA-induzierte Neurotransmission.
Eine chronische MPH-Gabe (2 x 2 mg/kg / Tag) zeigte 28 Tage nach Ende der MPH-Gabe an pyramidalen Neuronen des PFC:³⁰

• langfristigen Anstieg der Feuerungsaktivität
• unveränderte Burst-Aktivitäten
• unveränderte Gesamtzahl der spontan entladenden Neuronen
• unveränderte glutamaterge Neurotransmission

Lang anhaltend gegebenes MPH oder Atomoxetin an jugendliche Naples High-Excitability (NHE) Ratten bewirkte im Erwachsenenalter:⁷⁶

• Dopamin im PFC und Striatum verringert
• Noradrenalin im ventralen Striatum erhöht

• Bei jugendlichen Ratten bewirkte⁶⁴⁶⁵
  • eine einmalige Gabe von hoch dosiertem MPH (2 mg/kg, also in etwa das doppelte der bei Menschen üblichen maximalen Behandlungsdosis)
    • eine Verringerung der Anzahl der vesikulären Monoamintransporter (VMAT2) im Kleinhirn
    • keine Erhöhung des Dopaminumsatzes im Kleinhirn (gemessen am DA-Metaboliten DOPAC)
    • keine Veränderung der Proteinspiegel von Tyrosinhydroxylase (TH) und des Dopamin D1-Rezeptors
    • unveränderte Spiegel von Dopamin und Homovanillinsäure (HVA)
  • eine dauerhafte Gabe von hoch dosiertem MPH (2 mg/kg) über 14 Tage
    • erhöhte Anzahl der vesikulären Monoamintransporter (VMAT2) im Kleinhirn
    • erhöhte den Dopaminumsatz im Kleinhirn signifikant (gemessen mit dem Metaboliten DOPAC)⁶⁴
    • ließ den Proteinspiegel von Tyrosinhydroxylase (TH) und des Dopamin D1-Rezeptors unverändert⁶⁴ – anders dieselben Autoren⁶⁵
    • erhöhte die Anzahl der DAT⁶⁵
      • im linken dorsalen Striatum
    • veränderte die DAT nicht
      • im rechten dorsalen Striatum
      • im Nucleus accumbens (ventrales Striatum)⁶⁴
    • erhöhte die Expression der
      • Noradrenalintransporter (NET)
      • Monoamintransporter 2 (VMAT2)⁶⁴⁶⁵
        • im Gegensatz dazu verringert Amphetamin die VMAT2⁷⁷
      • Tyrosinhydroxylase
      • Dopamin D1-Rezeptoren
      • stärker im Nucleus accumbens (ventrales Striatum) als im dorsalen Striatum
      • stärker im parietalen Cortex als im frontalen Cortex
      • Diese Wirkung von chronischem MPH auf die Erhöhung der DAT-, NET- und VMAT2-Transporter könnte andeuten, dass das Medikament langfristig einen Teil seiner akuten Wirkung, den Dopamin- und Noradrenalinspiegel zu erhöhen, verlieren könnte.⁶⁵⁴⁸
        Dies deckt sich mit unserer Erfahrung, dass bei manchen Verwendern die Dosierung nach einem halben bis einem Jahr einmalig etwas nachkorrigiert (leicht angehoben) werden muss. Ein genereller Gewöhnungseffekt wird jedoch weder in Studien⁷⁸ noch in der Praxis berichtet.
      • Erhöhte Vanillinmandelsäure im Urin von Wistar-Ratten. Dies konnte durch eine augmentierende Gabe von Buspiron vermieden werden.⁷⁹
        Vanillinmandelsäure entsteht beim Abbau von Adrenalin und Noradrenalins durch MAO-A und COMT, sodass Vanillinmandelsäure ein Indikator der Aktivität des Vegetativen Nervensystems (Sympathikus) ist.
    • eine einmalige Gabe von sehr hoch dosiertem MPH (5 mg/kg, also etwa das 5 bis 20-fache der bei Menschen üblichen Behandlungsdosis) bewirkt
      • eine ähnliche Metabolitenveränderungen im Cerebellum wie 2 mg
      • tendenziell wurden Metaboliten im Cerebellum verringert, die mit dem Energieverbrauch und der exzitatorischen Neurotransmission assoziiert sind, hier Glutamat, Glutamin, N-Acetylapartat und Inosin
      • weiter wurden die Spiegel einiger Metaboliten, die mit der inhibitorischen Neurotransmission assoziiert sind, hier GABA und Glycin, Acetat, Aspartat und Hypoxanthin reduziert
• Eine Untersuchung fand bei Kindern mit ADHS einen gegenüber Nichtbetroffenen unveränderten basalen Oxytocinspiegel. Während nach Interaktion mit einem Elternteil Oxytocin bei unbehandelten ADHS-Betroffenen absank, stieg Oxytocin bei mit MPH behandelten ADHS-Betroffenen ebenso an wie bei Nichtbetroffenen.⁸⁰

2.1.2. MPH erhöht Noradrenalin¶

• MPH wirkt noradrenerg im Locus coeruleus, was Arousal, Vigilanz und Aufmerksamkeit verbessert²⁴
• Die Wirkung von MPH ist dosisabhängig. Normal dosiertes MPH zeigt andere Wirkungen als hoch oder sehr hoch dosiertes MPH.
• Bei geringer Dosierung erhöht Methylphenidat den Dopamin- und Noradrenalinspiegel im PFC, was dessen Leistungsfähigkeit erhöht. In anderen Gehirnbereichen hat niedrig dosiertes MPH dagegen kaum Wirkung auf Dopamin- und Noradrenalinspiegel.⁷² Dies entspricht der bekannten Erhöhung der kognitiven Leistungsfähigkeit des PFC durch geringe Dopamin- und Noradrenalinspiegelerhöhungen bei leichtem Stress.

2.1.2.1. MPH niedrig dosiert erhöhte extrazelluläres Noradrenalin, nicht aber Dopamin¶

Jugendlichen Ratten erhielten während der dunkel-aktiven Phase des zirkadianen Zyklus oral 0,75-3,0 mg/kg MPH, was unterhalb des Schwellenwerts für die lokomotorische Aktivierung blieb. Diese Dosen:²⁸

• erhöhten extrazelluläres Noradrenalin im Hippocampus
• veränderten Dopamin im Nucleus accumbens nicht
• veränderten die Methamphetamin-Sensitivität nicht
• bewirkten keine Gewöhnungseffekte

10, 20 und 30 mg/kg MPH (weit über einer medikamentösen Dosierung) bewirkten:⁸¹

• stereotypes Verhalten (ein Zeichen stark erhöhten extrazellulären Dopamins); 20 mg/kg ebenso stark wie 2,5 mg/kg AMP
• extrazelluläres Dopamin erhöht
• extrazelluläres Noradrenalin erhöht
• extrazelluläres Serotonin unverändert (anders als bei AMP, da erhöht)

2.1.2.2. MPH bindet an NET (Wiederaufnahmehemmung)¶

• Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer²⁴³⁰
• Dadurch auch Erhöhung von extrazellulärem Dopamin im PFC, wo es nur wenige DAT, aber reichlich NET gibt

2.1.2.3. MPH bewirkt Noradrenalin-Efflux im PFC¶

2.1. MPH induziert den Dopamin- und Noradrenalin-Efflux im präfrontalen Kortex
Im präfrontalen Kortex (PFC) löste die Verabreichung von 100 µM Methylphenidat (MPH) (Abbildung 1A) eine signifikante Ex-vivo-Dopaminfreisetzung aus (Bonferroni-Post-hoc-Test nach signifikanter Zweiwege-ANOVA, ergänzende Tabelle S1). Dieser Effekt war von Noradrenalin-Terminals abhängig, da die Inkubation von radioaktiv markiertem Dopamin (35 nM) in Gegenwart von Desipramin den durch 100 µM MPH induzierten Dopamin-Efflux signifikant dämpfte (Abbildung 1A, Bonferroni-Post-hoc-Test nach signifikanter Zwei-Wege-ANOVA). Dies wurde außerdem durch die Bewertung des radioaktiv markierten Noradrenalin-Effluxes (67-83 nM) nach MPH-Exposition in PFC-Proben bestätigt. Tatsächlich induzierte MPH bei 100 µM einen signifikanten Norepinephrin-Efflux im PFC (Abbildung 1B, Tukey’s post hoc-Test nach signifikanter einseitiger ANOVA). Eine niedrigere Dosis von 10 µM MPH löste unter keinen Bedingungen einen Dopamin-Efflux aus. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass MPH sowohl den Dopamin- als auch den Noradrenalin-Efflux im PFC induzieren kann, ein Effekt, der bei einer Dosis von 100 µM sowohl von Dopamin- als auch von Noradrenalin-Terminals ausgeht.

• Noradrenalin-Efflux (67-83 nM) aus Noradrenalin Terminals³⁰
  • gemessen ex vivo
  • bei 100 µM MPH, nicht bei 10 µM MPH

2.1.2.4. MPH erhöht NE via VMAT2¶

MPH beeinflusst die Umverteilung des vesikulären Monoamintransporters-2 (VMAT-2; Solute Carrier Family 18 Member 2 - SLC18A2). VMAT2 ist an der Sequestrierung von zytoplasmatischem Dopamin und Noradrenalin beteiligt und dadurch ein wichtiger Regulator der Neurotransmission.
MPH beeinflusst nicht die Gesamtmenge von VMAT-2 in präsynaptischen Terminals beeinflusse, sondern nur den VMAT-2-Transport.
MPH bewirkt in monoaminergen Neuronen (nicht aber in cholinergen, GABA-ergen oder glutamatergen Neuronen:⁴⁵

• Rückgang der VMAT-2-Immunreaktivität in der membranassoziierten Fraktion
• Anstieg in der zytoplasmatischen Fraktion
• keine Veränderung des gesamten synaptosomalen Pools

2.1.2.5. MPH bindet an Noradrenalin-Rezeptoren¶

2.1.2.5.1. Alpha-1-Rezeptor¶

MPH verbessert die Aufmerksamkeit auch über den Alpha-1-Rezeptor.⁸²

2.1.2.5.2. Alpha-2-Rezeptor¶

MPH bindet unmittelbar an noradrenerge Alpha-2-Rezeptoren.⁸³ MPH bindet an⁴⁵

• α2A (Ki = 5,6 µM)
• α2B (Ki = 2,420 µM)
• α2C (Ki = 0,860 µM)

Die hierdurch von MPH bewirkte kognitive Verbesserung konnte durch α2-Adrenozeptor-Antagonisten unterbunden werden.⁸⁴ Guanfacin und Clonidin wirken ebenfalls als α2-Adrenozeptor-Agonisten positiv bei ADHS.

• Blockade des alpha-2-Adrenozeptors²⁴
  • Mehrere Quellen berichten dagegen von einer agonistischen Wirkung von MPH auf den alpha-2-Adrenozeptor.⁸³⁸⁴ Siehe oben.

2.1.3. MPH und Serotonin¶

Der Einfluss von MPH auf den Serotoninspiegel scheint insgesamt vernachlässigbar.⁸⁵
MPH soll an den DAT 2200 Mal so stark binden wie an den SERT und an den NET fast 1300 Mal so stark wie an den SERT.⁴⁵

Umstritten ist:

• ob eine Wiederaufnahmehemmung von Serotonin an der Synapse erfolgt. Es gibt Quellen dafür⁸⁶ wie dagegen.⁸⁷
  • die serotonerge Wirkung von MPH ist so schwach, dass sie für die Behandlung nicht relevant ist
  • Nach unserem Eindruck hat MPH keine signifikante stimmungsaufhellende Wirkung. Antidepressiv kann MPH wirken, indem es die Reizfilterschwäche behebt, die in der Folge eine Depression auslöst.

  2.1.3.1. 5HT-1A-Serotoninrezeptor¶

D-threo-(R,R)-methylphenidat ist ein schwacher Agonist des 5HT-1A-Serotoninrezeptors, nicht aber des 5HT-2A-Rezeptors. Hierdurch kann der Dopaminstoffwechsel im Gehirn beeinflusst werden,⁸⁸ das Ausmaß ist indes gering.

Ob MPH an Serotoninrezeptoren bindet, ist unklar. Verschiedene Studien kommen zu widersprüchlichen Ergebnissen.⁴⁵

2.1.3.1. MPH und Tryptophanhydroxylase¶

Von den beiden Tryptophanhydroxylase-Isoformen, TPH1 und TPH2, kommt nur TPH2 im Gehirn vor. TPH katalysiert den geschwindigkeitsbeschränkenden Schritt bei der Synthese von Serotonin, indem sie Tryptophan in die Serotonin-Vorstufe 5-Hydroxytryptophan umwandelt.⁶⁹
Der AATGGAGA (Yin)-Haplotyp von TPH2 scheint schlechter auf MPH anzusprechen als der CGCAAGAC (Yang)-Haplotyp.⁶⁹

2.1.3.2. Wirkung von MPH auf Tryptophan-Metaboliten¶

Bei ADHS-HI-Betroffenen (überwiegend hyperaktiv) mit komorbider depressiver Symptomatik fand eine Studie im Vergleich zu ADHS-I-Betroffenen und gesunden Kontrollen erheblich höhere morgendliche als abendliche Werte von Indolessigsäure. MPH verringerte dies um 50 %. MPH verringerte zugleich die morgendlichen Werte von Indolpropionsäure und führte das Tagesprofil auf die Werte der gesunden Kontrollprobanden zurück.⁸⁹

2.1.3.3. Wirkung von MPH auf dorsale Raphe-Kerne¶

Eine mehrtägige MPH-Gabe löste

• bei manchen Ratten eine Verhaltenssensibilisierung aus (die mit neuronaler Erregung korrelierte) und
• bei anderen Ratten eine Verhaltenstoleranz (die mit neuronaler Abschwächung einherging).
  Die Neuronen der dorsalen Raphe-Kerne (serotonerg) reagierten auf die akute und chronische MPH-Gabe am stärksten und bei allen 3 verwendeten Dosen anders als die Neuronen in VTA (dopaminerg) oder Locus coeruleus (noradrenerg).⁹⁰
  Dorsale Raphe-Kerne und Serotonin scheinen an den akuten und chronischen Wirkungen von MPH beteiligt zu sein und eine eigenständige Rolle bei der Reaktion auf MPH zu spielen.

2.1.4. Bindungsaffinität von MPH, AMP, ATX an DAT / NET / SERT¶

Die Wirkstoffe Methylphenidat (MPH), d-Amphetamin (d-AMP), l-Amphetamin (l-AMP) und Atomoxetin (ATX) binden mit unterschiedlicher Affinität an Dopamintransporter (DAT), Noradrenalintransporter (NET) und Serotonintransporter (SERT). Die Bindung bewirkt eine Hemmung der Aktivität der jeweiligen Transporter.⁹¹

Bindungsaffinität: stärker bei kleinerer Zahl (KD = Ki)	DAT	NET	SERT
MPH	34 - 200	339	> 10.000
d-AMP (Elvanse, Attentin)	34 - 41	23,3 - 38,9	3.830 - 11.000
l-AMP	138	30,1	57.000
ATX	1451 - 1600	2,6 - 5	48 - 77

2.1.5. Wirkung von MPH, AMP, ATX auf Dopamin / Noradrenalin je Gehirnregion¶

Die Wirkstoffe Methylphenidat (MPH), Amphetamin (AMP) und Atomoxetin (ATX) verändern extrazelluäres Dopamin (DA) und Noradrenalin (NE) in verschiedenen Gehirnregionen unterschiedlich stark. Tabelle basierend auf Madras,⁹¹ modifiziert.

	PFC	Striatum	Nucleus accumbens
MPH	DA + NE (+)	DA + NE +/- 0	DA + NE +/- 0
AMP	DA + NE +	DA + NE +/- 0	DA + NE +/- 0
ATX	DA + NE +	DA +/- 0 NE +/- 0	DA +/- 0 NE +/- 0

2.1.6. Wirkung von MPH auf MAO-A¶

MPH beeinflusst Monoaminoxidase A (MAO-A) durch⁹²

• Stimulation der nichtvesikulären Freisetzung
• Hemmung der MAO-A-Aktivität⁵⁴⁹³

Der Einfluss scheint jedoch begrenzt und nur wenig relevant.

2.2. Wirkung von MPH auf Cholesterin-Stoffwechsel im OFC¶

Eine Studie fand bei SHR-Ratten, die als ADHS-HI-Modell gelten, im Vergleich zu WKY-Ratten, die als Modell von Nichtbetroffenen gelten, 12 veränderte Stoffwechselmetaboliten im PFC. Die Abweichungen von 8 davon wurden durch MPH egalisiert:⁹⁴

• 3-Hydroxymethylglutarsäure
• 3-Phosphoglycerinsäure
• Adenosinmonophosphat
• Cholesterin
• Lanosterin
• o-Phosphoethanolamin
• 3-Hydroxymethylglutarsäure
• Cholesterin

Die veränderten Metaboliten gehören zu den Stoffwechselwegen des Cholesterins.
Bei den SHR fand sich im PFC hierzu

• verringerte Aktivität von 3-Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl-CoA-Reduktase
  • unverändert durch MPH
• verringerte Expression des Sterol-Regulator-Element-bindenden Protein-2
  • erhöht durch MPH
• verringerte Expression des ATP-bindenden Kassettentransporters A1
  • erhöht durch MPH

2.3. Wirkung von MPH auf HPA-Achse¶

Stimulanzien (Methylphenidat und Amphetaminmedikamente) sollen die Aktivität der HPA-Achse erhöhen.⁹⁵
MPH erhöht die Cortisolaufwachreaktion, was ein Zeichen für eine erhöhte Reaktivität der HPA-Achse ist.⁹⁶

MPH erhöhte die physiologischen Messwerte von Stress (Speichelcortisol und Blutdruck). MPH modulierte die Auswirkungen von Stress auf die Aktivierung von Hirnarealen, die mit zielgerichtetem Verhalten in Verbindung gebracht werden, darunter Insula, Putamen, Amygdala, mPFC, frontaler Pol und OFC. MPH modulierte jedoch nicht die Tendenz von Stress, eine Verringerung des zielgerichteten Verhaltens zu bewirken.⁹⁷

2.4. Wirkung von MPH auf Vegetatives Nervensystem (Sympathikus / Parasympathikus)¶

Bei ADHS ist die Herzratenvariabilität (HRV), die mit der Gesundheit des Vegetativen Nervensystems korreliert und dort insbesondere die Aktivität des Parasympathikus abbildet, herabgesetzt. Stimulanzien wie Methylphenidat verbessern (erhöhen) die Herzratenvariabilität, ohne sie jedoch auf den Wert von Nichtbetroffenen anheben zu können.⁹⁸⁹⁹

Die an anderer Stelle getroffene Aussage,¹⁰⁰ dass Methylphenidat die HVR nicht verändere, findet sich in der angegebenen Quelle nicht wieder.¹⁰¹

2.5. Wirkung von MPH auf Androgene¶

Stimulanzien (Methylphenidat und Amphetaminmedikamente) verringern die Konzentration von Androgenen.
Präklinische Daten zur Rolle von Androgenen in der Pathogenese von ADHS legen nahe, dass ein erhöhter Testosteronspiegel den Hirnblutfluss im PFC verringern kann, indem die Menge der Alpha-Östrogenrezeptoren und des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) verringert werden. Dies kann Gedächtnisprozesse stören. Es besteht eine Korrelation zwischen ADHS und dem Polymorphismus des Androgen-Rezeptor-Gens, der zu dessen höherer Expression führt. Dennoch ist über die Frage der Androgenbeteiligung bei ADHS wenig bekannt.⁹⁵

2.6. Wirkung von MPH auf Kynurenine¶

MPH scheint das homöstatische Verhältnis verschiedener Kynurenine (z.B. erhöhte Kynureninsäure vs. verminderte Chinolinsäure im Plasma) bei Kindern mit ADHS zu verbessern.¹⁰²

2.7. Wirkung von MPH auf ARAS¶

Methylphenidat erhöht die Erregung des retikulären Aktivierungssystems (ARAS).¹⁰³

2.8. Wirkung von MPH auf oxidativen/nitrosativen Stress¶

Mehr zu oxidativem Stress siehe unter Oxidativer Stress und ADHS Status

Oxidativer Stress ist bei ADHS erhöht.¹⁰⁴¹⁰⁵
Mehr zu oxidativem Stress siehe unter Oxidativer Stress und ADHS

MPH verbesserte bei Menschen das Redoxprofil mit einer Verringerung der Werte für fortgeschrittene Oxidationsproteinprodukte, Lipidperoxidation und Nitrit plus Nitrat (NOx) sowie erhöhte die Aktivitäten der ROS-abbauenden Enzyme Glutathionreduktase und Katalase.¹⁰⁶

Einmalige Gabe von MPH:¹⁰⁷

• erhöhte bei jungen Ratten das ROS Superoxid (Hyperoxid) bei niedrigen wie hohen Dosen im Cerebellum und nur bei hohen Dosen (10 mg/kg) auch Hippocampus
• beeinflusste Superoxid bei erwachsenen Ratten nicht
  Chronische Gabe (wie es als ADHS-Medikament üblich ist):¹⁰⁷
• beeinflusste Superoxid bei jungen Ratten nicht
• verringerte Superoxid bei Erwachsenen Ratten im Cerebellum bei niedrigeren Dosen

2.9. Wirkung von MPH auf S100B¶

Eine Studie fand, dass eine Dreifachtherapie (TT) mit Methylphenidat (MPH), Melatonin (aMT) und Omega-3-Fettsäuren (ω-3 PUFAs) S100B bei ADHS-Betroffenen erhöht. Die Autoren sehen darin einen Hinweis, dass möglicherweise eine neuroinflammatorische Ursache von ADHS die Gliafunktion schädigt und dadurch die dopaminerge Neurotransmission verändert.¹⁰⁸

2.10. Wirkung von MPH auf Gehirnnetzwerke¶

2.10.1. MPH und Konnektivität zwischen Gehirnregionen¶

Bei ADHS wurden interhemisphärische Konnektivitätsveränderungen berichtet:¹⁰⁹

• verringerte interhemisphärische Kohärenz im Delta-Band in frontalen Gehirnregionen
• erhöhte Kohärenz im Theta-Band in posterioren Regionen (nur bei geöffneten Augen)
• erhöhte Kohärenz im Theta-Band in zentralen Bereichen

Funktionelle Konnektivität zwischen Gehirnregionen ist nicht statisch, sondern verändert sich je nach Anforderungen. Die Geschwindigkeit, mit der sich die funktionelle Konnektivität verändert, misst die Flexibilität des Gehirns im Vergleich zur Stabilität.
Das Gleichgewicht zwischen Flexibilität und Stabilität der Gehirnfunktion wird maßgeblich durch Katecholamine reguliert. MPH wirkt insbesondere auf die Katecholamine Dopamin und Noradrenalin.
MPH verlangsamte die Veränderung der funktionellen Konnektivität, verringerte also die Flexibilität des gesamten Gehirns. Je stärker die Flexibilität des Gesamthirns unter MPH abnahm, desto größer waren die Verbesserungen in der Aufgabenleistung.¹¹⁰

MPH erhöhte die funktionelle Konnektivität im Ruhezustand in drei subkortikal-kortikalen und zerebellar-kortikalen Clustern. Eine durch MPH erhöhte funktionelle Konnektivität im Ruhezustand zwischen dem Kleinhirnwurm (Läppchen 6) und dem linken präzentralen Gyrus korrelierte mit größerer Wahrscheinlichkeit des MPH-Respondings nach 2 Monaten und mit einer Verbesserung sowohl der unaufmerksamen als auch der hyperaktiven/impulsiven Symptome.¹¹¹

Methylphenidat normalisierte in einer Studie eine bei ADHS bestehende verringerte globale Konnektivität 400-700 ms nach einem Stimulus und verringert eine Zunahme der Trennung der Netzwerke 100-400 ms nach dem Stimulus. Diese globalen Veränderungen durch Methylphenidat erfolgten hauptsächlich in den aufgabenrelevanten frontalen und parietalen Regionen und war signifikanter und nachhaltiger als bei den nicht behandelten Vergleichspersonen. Die Ergebnisse der Studie deuten darauf hin, dass Methylphenidat eine bei ADHS bestehende beeinträchtigte Netzwerkflexibilität korrigiert.¹¹²

2.10.2. Wirkung von MPH auf Default Mode Network (DMN)¶

Die vermehrte rein intrinsisch motivierte Aufmerksamkeitssteuerung bei ADHS bewirkt, dass die Aufmerksamkeit und ihre Steuerbarkeit bei entsprechend hohem Interesse genauso hoch ist wie bei Nichtbetroffenen und nur bei niedrigerem intrinsischen Interesse von der Aufmerksamkeit von Nichtbetroffenen abweicht. Dies wird durch das DMN gesteuert.
Stimulanzien sind in der Lage, die Aufmerksamkeitssteuerung von ADHS-Betroffenen bei fehlendem intrinsischem Interesse der von Nichtbetroffenen anzugleichen.¹¹³ Dies erklärt, warum Stimulanzien bei ADHS-HI und ADHS-C ebenso hilfreich sind wie bei ADHS-I.

Mehr zur abweichenden Funktion des DMN bei ADHS und dessen Normalisierung durch Stimulanzien samt weiterer Quellenangaben unter ⇒ Normalisierung des DMN durch Stimulanzien im Beitrag ⇒ Gehirnnetzwerke und Konnektivität bei ADHS im Kapitel ⇒ Neurologische Aspekte.

2.10.3. Wirkung von MPH auf Nucleus accumbens und kognitive Kontrollnetzwerke¶

Methylphenidat erhöhte die spontane neuronale Aktivität im Nucleus accumbens und in kognitiven Kontrollnetzwerken bei Kindern mit ADHS. Dies bewirkte eine stabilere anhaltende Aufmerksamkeit.¹¹⁴

2.11. Wirkung von MPH auf EEG¶

MPH verursachte¹¹⁵

• signifikante Unterschiede bei ADHS-Betroffenen im frontal-parietalen Bereich bei 250 ms-400 ms nach dem Stimulus (P3)
• einen Rückgang der späten 650 ms-800 ms ERP-Komponente (LC) an frontalen Elektroden von ADHS-Patienten im Vergleich zu Kontrollen
• eine signifikante Verringerung der Reaktionszeitvariabilität bei ADHS-Betroffenen, was mit erhöhten P3-ERP-Reaktion an den frontoparietalen Elektroden korrelierte

2.12. Wirkungen auf Gehirnregionen¶

Neuroimaging-Studien zeigen etliche Wirkungen von MPH auf verschieden Gehirnregionen. Diese zeigen, dass MPH vornehmlich im PFC und Striatum wirkt. MPH

• verringert offenbar die bei ADHS typische Reduzierung an Grauer Substanz
  • in den Basalganglien (vornehmlich bei Kindern, Problem wohl per se abnehmend bei Erwachsenen)
    • im rechten lentiformen Nucleus¹¹⁶
      • im rechten Globus pallidus¹¹⁷
      • im Putamen¹¹⁷
    • im Nucleus caudatus¹¹⁶
  • im anterioren cingulären Cortex (ACC) bei Erwachsenen¹¹⁶
• MPH vermittelt seine akuten und chronischen Wirkungen auf das Verhalten über das dopaminerge System des Nucleus caudatus.¹¹⁸
• Bei hypermotorischen und unaufmerksamen ADHS-Betroffenen erhöht eine regelmäßige Methylphenidat-Gabe die zuvor ungewöhnlich geringe Durchblutung des Putamen. Bei ADHS-betroffenen Kindern mit durchschnittlicher motorische Aktivität bewirkte eine regelmäßige Methylphenidat-Gabe eine Verringerung der Durchblutung des Putamen. Der Thalamus wurde durch MPH nicht beeinflusst.¹¹⁹
  MPH erhöhte die Aktivierung im bilateralen inferioren frontalen Cortex / Insula während Inhibition zeitlicher Diskriminierung.¹²⁰
• Methylphenidat erhöht den Stoffwechsel im Gehirn links frontal posterior und links parietal superior und verringert ihn links parietal, links parietookzipital und frontal anterior medial.¹²¹

MPH scheint bei den meisten Betroffenen die Dysfunktion im PFC zu verringern.¹²² Eine andere Metastudie fand, dass MPH keinen Einfluss auf das Arbeitsgedächtnis (im dlPFC) zeigte.¹²⁰

Eine Untersuchung an Ratten mit 0, 0,6, 2,5 und 10,0 mg MPH/kg als einmalige und wiederholte Gabe fand, das MPH auf den PFC und den Nucleus caudatus wirkte. Dieselbe MPH-Dosis bewirkte bei einigen Tieren eine Verhaltenssensibilisierung und bei anderen eine Toleranz, wobei die Aktivität in PFC und Nucleus caudatus mit den Verhaltensreaktionen der Tiere auf MPH korrelierte. Die Reaktion des Nucleus caudatus war intensiver als die im PFC, bei einmaliger wie wiederholter Gabe. Daneben fanden sich dosisabhängig differierende Reaktionen zwischen PFC und Nucleus caudatus: Einige PFC- und Nucleus caudatus -Zelleinheiten reagierten auf die gleiche MPH-Dosis mit Anregung und andere mit Dämpfung der neuronalen Feuerrate.¹²³

2.13. MPH bei Vorschulkindern¶

Einige Studien zeigen eine positive Wirkung von MPH bei Kindern mit ADHS im Vorschulalter.¹²⁴

2.14. MPH normalisiert Schmerzempfinden bei ADHS¶

ADHS-Betroffene zeigen häufig eine erhöhte Schmerzempfindlichkeit. MPH kann diese Schmerzempfindlichkeit bei ADHS-Betroffenen beheben.¹²⁵

2.15. Serdexmethylphenidat verbesserte Schlaf bei ADHS¶

Eine Studie berichtet von einer signifikanten Verbesserung des Schlafes bei Kindern mit ADHS zwischen 6 und 12 Jahren durch Serdexmethylphenidat bzw. Dexmethylphenidat.¹²⁶

2.16. Weiteres zu MPH¶

Methylphenidat und Amphetaminmedikamente erhöhen die Power von Alpha (bei Ratten), während Atomoxetin und Guanfacin dies nicht tun.¹²⁷

MPH wirkt (u.a.) auf die Dopamintransporter im Gehirn. Da die Anzahl von Dopamintransportern sich mit zunehmendem Alter verringert (Halbierung bei 50-jährigen gegenüber 10-jährigen) benötigen Erwachsene deutlich geringere Dosen.

Vereinzelt wird postuliert, dass eine sehr frühe Behandlung mit Stimulanzien die DAT-Überaktivität dauerhaft verbessern könnte (also über die Einnahme hinaus).¹²⁹

Eine mit 16 Probanden sehr kleine fMRT-Studie über die Wirkung von Methylphenidat auf ADHS-betroffene und nicht betroffene Jungen fand bei den ADHS-Betroffenen vor der Einnahme von Methylphenidat im Vergleich zu den Nichtbetroffenen bei Go-/NoGo-Tasks eine erhöhte Aktivierung des frontalen Cortex und eine verringerte Aktivierung des Striatum. Methylphenidat glich die Unterschiede aus.¹⁴³

Es ist offen, welche Konzentrationen von Methylphenidat den synaptischen Spalt erreichen.³⁶
Methylphenidat könnte sich durch aktive Akkumulationsprozesse im zentralen Nervensystem anreichern, sodass die effektiven Gehirnkonzentrationen wesentlich höher sind als im Plasma.¹⁴⁴ Bei Kokain scheint die striatale Konzentration bei Tieren etwa 6-mal höher zu sein als im Plasma.¹⁴⁵

Ob MPH Prolaktin beeinflusst, ist unklar.
Bei Männern beeinflusste es den Prolaktinserumspiegel nicht.¹⁴⁶ Ebenso wenig bei Nichtbetroffenen.¹⁴⁷
Weder Amphetamin noch Methylphenidat verringerten Prolaktin im Serum von Ratten. Amphetamin, nicht aber Methylphenidat, blockierte den Anstieg von Serumprolaktin als Reaktion auf Reserpin.¹⁴⁸
Bei Kindern erhöhte MPH Prolaktin.¹⁴⁹

3. Wirkunterschiede zwischen Methylphenidat und Amphetaminmedikamenten¶

Methylphenidat erhöht möglicherweise den Stoffwechsel im Gehirn links frontal posterior und links parietal superior und verringert ihn links parietal, links parietookzipital und frontal anterior medial.¹⁵⁰

D-Amphetamin erhöht dagegen möglicherweise den Metabolismus im rechten Nucleus caudatus (Teil des Striatum) und vermindert ihn in der rechten Rolandi-Region sowie in rechts in anterioren inferioren frontalen Regionen.¹⁵¹

Die Stichprobe (n), an der diese Feststellungen untersucht wurden, waren mit 19 und 18 sehr klein. Zu kleine Stichproben bergen die erhebliche Gefahr irreführender Ergebnisse.
Mehr hierzu unter ⇒ Untersuchungen besagen – manchmal gar nichts.

4. Wirkung auf Symptome¶

Methylphenidat verbessert bei Kindern mit ADHS:¹⁵²

• Reaktionszeit
• Reaktionszeitvariabilität
• tonische Aufmerksamkeit
• phasische Aufmerksamkeit
• geteilte Aufmerksamkeit
• Flexibilität/Aufmerksamkeitsverschiebung/Taskwechsel
• selektive Aufmerksamkeit
  • Hemmung
  • fokussierte Aufmerksamkeit
• Aufgabengenauigkeit in Bezug auf
  • Vigilanz
  • geteilte Aufmerksamkeit
  • Hemmung
  • fokussierte Aufmerksamkeit
  • Flexibilität
  • Integration sensorischer Informationen beziehen
• Anzahl der Unterlassungs- und Begehungsfehler bei Aufmerksamkeitsaufgaben

Es gibt Indizien für eine Wirkung von MPH auf neuropathische Schmerzen.¹⁵³

4.1. Besonders gute Wirkung von Methylphenidat¶

• Hyperaktivität ¹⁰³
• Unruhe¹⁰³
• Impulsivität¹⁰³
  • Betroffene berichteten in Foren, dass MPH besser gegen Impulsivität wirke als Elvanse.¹⁵⁴
  • Eine Studie an (naturgemäß nicht ADHS-betroffenen) Affen kam zu dem Ergebnis, dass geringe Dosen von MPH Impulsivität reduziert, während höhere Dosen sedierend wirkten.¹⁵⁵
    Dies schließt an die empirischen Erfahrungen an, dass eine Überdosierung von MPH apathisch wirken kann.
• Aggressivität¹⁰³¹⁵⁶
  • und zwar besser als Atomoxetin¹⁵⁷
  • In einer Studie an 6- bis 12-jährigen Kindern mit Aggression und ADHS beseitigten systematisch titrierte Stimulanzien bei 63 % die Aggressivität.¹⁵⁸ Bei den Kindern, bei denen Stimulanzien die Aggression nicht ausreichend beseitigte, verbesserte eine augmentierende Gabe von Risperidon (Effektstärke 1,3) oder Valproinsäure (Effektstärke 0,9) die Aggression, wobei Risperidon mit Gewichtszunahme einherging.
• sozial unangepasstes Verhalten¹⁰³
• Verhaltensprobleme, und zwar besser als Atomoxetin¹⁵⁷
• somatische Beschwerden, und zwar besser als Atomoxetin¹⁵⁷
• Motivierbarkeit durch Belohnung¹⁵⁹
• Antrieb
  • Betroffene berichten recht konsistent, dass MPH den Antrieb stärker verbessert als AMP

• Anzahl der Unterlassungs- und Begehungsfehler bei Aufmerksamkeitsaufgaben¹⁶⁰
• Gedankenwandern / Mind Wandering¹⁶¹

MPH wirkt bei Erwachsenen:¹⁶²

• gegen die Kernsymptome von ADHS (SMD: 0,49)
• gegen die begleitende Emotionsdysregulation (SMD: 0,34)

MPH soll am besten auf die kognitiven ADHS-Symptome wirken. Motorisches und soziales Verhalten können nach und nach etwas höhere Dosen erfordern.⁶¹

4.2. Gute Wirkung von Methylphenidat¶

• Wahrnehmung¹⁶³

• Konzentration¹⁰³

  • Viele Erwachsene berichten, dass MPH eine höhere Fokussierung ermöglicht als Elvanse, während Elvanse insgesamt entspannter mache und gleichmäßiger wirke

• Aufmerksamkeit¹⁰³

  • Ablenkbarkeit wird reduziert, Aufmerksamkeit erhöht
  • Taskwechsel werden verringert¹⁶⁴

• motorische Unruhe¹⁰³

• Schriftbild und zeichnerische Ausdruck ¹⁶⁵

• soziale Wahrnehmungsfähigkeit und mimische Reagibilität

• soziale Interaktion¹⁶⁶

  • Eine Untersuchung fand bei Kindern mit ADHS einen gegenüber Nichtbetroffenen unveränderten basalen Oxytocinspiegel. Während nach Interaktion mit einem Elternteil bei Nichtbetroffenen Oxytocin anstieg, sank Oxytocin bei unbehandelten ADHS-Betroffenen ab. Methylphenidat bewirkte bei den ADHS-Betroffenen, dass der Oxytocinanstieg nach Eltern-Interaktion dem der Nichtbetroffenen entsprach.¹⁶⁷

• Rejection Sensitivity (Kränkbarkeit)
  Fast alle von uns befragte Betroffene berichten von einer Verbesserung ihrer Rejection Sensitivity (an der nahezu jeder der von uns befragten ADHS-Betroffenen leidet) durch MPH. Vereinzelt berichteten Betroffene, dass ihre RS unter MPH stärker wurde. Einer dieser Betroffenen stellte sich später als MPH-Nonresponder heraus, der mit einem Amphetaminmedikament eine bessere Wirkung erzielen konnte.

• mathematische Fähigkeiten

  • Kinder mit ADHS zeigten unter MPH erheblich verbesserte mathematische Fähigkeiten, die nicht mehr von denen Nichtbetroffener zu unterscheiden waren.¹⁶⁸

• Ängstlichkeit¹⁵⁶

• Angespanntheit¹⁵⁶

• Borderline-Aspekte¹⁵⁶

• Depressivität¹⁵⁶

• emotionale Labilität¹⁵⁶

• Lebensunzufriedenheit¹⁵⁶

• negative Lebenseinstellung¹⁵⁶

• psychotische Phänomene¹⁵⁶

• soziale Introversion¹⁵⁶

• Unsicherheit¹⁵⁶

• Zwanghaftigkeit¹⁵⁶

• Innere Leere/Langeweile¹⁶⁹

4.3. Geringe Wirkung von Methylphenidat¶

• Delay Aversion (bei Erwachsenen)¹⁷⁰
• Exekutivfunktionen (bei Erwachsenen)¹⁷⁰

4.4. Keine Wirkung von Methylphendiat¶

• Reading the Mind in the Eye (bei Kindern). Dieser Test misst die Theory of mind.¹⁷¹
• Feinmotorik (Schriftbild)¹⁷²

4.5. Unterschiedliche zeitabhängige Wirkung von Stimulanzien auf Symptome?¶

Eine Veröffentlichung einer namhaften Wissenschaftlerin behauptet unterschiedliche Zeit-Wirkungs- und Dosis-Wirkungs-Kurven für die motorischen und kognitiven Wirkungen von Stimulanzien.¹⁷³ Während die Wirkung auf die motorische Aktivität 7 bis 8 Stunden anhalte, solle die Wirkung auf Aufmerksamkeit nur 2 bis 3 Stunden andauern. Die angegebenen Quellen belegen die Behauptung allerdings nicht. Diese decken sich auch nicht mit den empirischen Erfahrungen aus der Praxis.

4.6. MPH und Raucherentwöhnung¶

Es wurde berichtet, dass retardiertes MPH einen positiven Beitrag zur Nikotinabstinenz / Rauchabstinenz beitrug, jedoch nur bei schwereren ADHS-Fällen, während bei leichteren ADHS-Fällen eine paradoxe Verschlechterung eintrat, die jedoch nach Absetzen der Medikamente remittierte.¹⁷⁴ Dies ist vor dem Hintergrund zu betrachten, dass Nikotin als Stimulanz eine Selbstmedikation bei ADHS darstellt, auch wenn Rauchen Nikotin als Droge einsetzt und nur Nikotinpflaster oder Nikotindragees als Medikament wirken.
Weiter könnte das Ergebnis dieser Untersuchung im Kontext der Inversed-U-Theorie, wonach ein mittlerer Neurotransmitterspiegel eine optimale Gehirnfunktion vermittelt, während verringerte wie überhöhte Neurotransmitterspiegel nahezu gleichartige Symptome verursachen, auf eine Überdosierung bei den Probanden mit leichteren ADHS-Symptomen (was auf eine geringeren Dopamin- und Noradrenalinmangel hinweist) und einer paradoxen Reaktion hindeuten.

4.7. MPH und Kreativität¶

Eine Untersuchung fand keine Beeinträchtigung der Kreativität durch MPH,¹⁷⁵ Eine andere Studie fand eine erhöhte Kreativität bei unmedikamentierten Kindern mit ADHS gegenüber medikamentierten Kindern mit ADHS und nicht betroffenen Kindern.¹⁷⁶

5. Ansprechen (Responding / Nonresponding)¶

Ansprechen meint, ob eine Wirkung auf die ADHS-Symptome festzustellen ist. Betroffene, die auf ein Medikament nicht ausreichend ansprechen, nennt man Nonresponder.
Nonresponding bedeutet nicht, keine Wirkung zu haben, sondern lediglich, dass die Wirkung unter dem in der jeweiligen Studie festgelegten Maß der Symptomverbesserung bleibt.

Eine Metastudie berichtet von 69 % Ansprechrate (Response) auf Amphetaminmedikamente und 59 % Ansprechrate auf Methylphenidat. 87 % der ADHS-Betroffenen hätten auf einen der beiden Wirkstofftypen angesprochen.¹⁷⁷ Zum selben Ergebnis (deutlich bessere Ansprechraten auf Amphetaminmedikamente als auf MPH) kommt eine Metaanalyse von 32 Untersuchungen.¹⁷⁸
Für Betroffene, bei denen MPH nicht wirkt, empfiehlt es sich daher, eine Medikation mit Amphetaminmedikamenten zu testen.

MPH und Atomoxetin:

• Etwa 50 % der Betroffenen, die nicht auf MPH ansprechen, sollen auf Atomoxetin ansprechen, und etwa 75 % der Betroffenen, die auf MPH ansprechen, sollen auch auf Atomoxetin ansprechen.¹⁷⁹
• 43 % der MPH-Nonresponder sprachen auf Atomoxetin an, 42 % Atomoxetin-Nonresponder sprachen auf Oros-MPH an¹⁸⁰

Positive Indizien für ein Ansprechen von MPH waren:

• niedrigere ADHS-RS-IV.es-Scores¹⁸²
• das Fehlen von Komorbiditäten (ODD, Depression, Alkohol-/Cannabiskonsum)¹⁸²
• weniger auffällige neuropsychologische Tests¹⁸²
• ein höherer Gesamt-IQ¹⁸²
• geringe Kommissionsfehler (Impulskontrollfehler; Reaktion auf Signal, das nicht hätte beantwortet werden sollen) im Conners Continuous Performance Test II, CPT-II¹⁸²
• Höhere Hyperaktivität-Impulsivität und oppositionelle Symptome vor der Behandlung¹⁸³
  • Prädiktor für gute Ergebnisse bei MPH-Monotherapie, Guanfacin-Monotherapie und MPH-/Guanfacin-Kombinationsmedikation
• geringere Angstzustände vor der Behandlung¹⁸³
  • Prädiktor für gute Ergebnisse bei MPH-Monotherapie, Guanfacin-Monotherapie und MPH-/Guanfacin-Kombinationsmedikation
• hohe ereigniskorrelierte mittelfrontale Beta-Leistung vor der Behandlung¹⁸³
  • EEG-Aktivität aus kortikalen Quellen, die in den Regionen des mittleren Stirnbeins und des mittleren Hinterhauptbeins lokalisiert sind
  • stärkere Modulationen während der Kodierung und des Abrufs Prädiktor für gute Ergebnisse bei MPH-Monotherapie und Guanfacin-Monotherapie
• schwache ereigniskorrelierte mittelfrontale Beta-Leistung vor der Behandlung¹⁸³
  • EEG-Aktivität aus kortikalen Quellen, die in den Regionen des mittleren Stirnbeins und des mittleren Hinterhauptbeins lokalisiert sind
  • Prädiktor für gute Ergebnisse bei MPH-/Guanfacin-Kombinationsmedikation

5.1. Subtypen und Nonresponding-Wahrscheinlichkeit¶

Die meisten älteren Quellen berichten, dass etwa 90 % der Betroffenen des Subtyps ADHS-HI (mit Hyperaktivität) und des Mischtyps positiv auf Methylphenidat ansprechen und recht geringe Dosen benötigen.^{184185186187188}
Neuere Quellen sprechen von bis zu 75 % Ansprechquote bei MPH,¹⁸⁹ was uns zutreffender scheint.

Betroffene des ADHS-I-Subtyp sollen häufiger MPH-Nonresponder sein,¹⁹⁰ wobei Nonresponderraten von 24 %¹⁸⁴ genannt werden. ADHS-I-Betroffene, die auf MPH ansprechen, benötigten zudem höhere Dosen.
Nach einer kleinen Studie profitieren Kinder mit einer höheren Cortisolstressantwort, was dem ADHS-I-Subtyp entspricht, eher von höheren MPH-Dosen als Kinder mit einer abgeflachten Cortisolstressantwort (die ADHS-HI entspricht). Der Stresstest basierte allerdings nicht auf dem TSST, sondern auf eine Venenpunktur, was eine weniger deutliche Erkennbarkeit der Cortisolstressantwort ermöglicht.¹⁹¹

Eine besonders starke Cortisolaufwacherhöhung (CAR) korrelierte mit verringertem MPH-Responding bei Kindern.¹⁹¹

SCT-Betroffene (was nach aktuellem Verständnis kein Subtyp von ADHS, sondern eine bei ADHS-HI wie ADHS-I gleichermaßen häufige Komorbidität ist) sind besonders häufig MPH-Nonresponder. Insbesondere deuten erhöhte SCT Sluggish / Sleepy-Faktorwerte auf ein MPH-Nonresponding hin. Weder erhöhte SCT-Daydreamy-Symptome noch der ADHS-Subtyp (ADHS-HI oder ADHS-I) unterscheiden sich in dieser Studie in der MPH-Respondingrate.¹⁹²

Nach einer Untersuchung soll bei ADHS-Betroffenen mit intellektuellen Defiziten MPH schlechter anzusprechen. Hier wurde eine Responderrate von 40 bis 50 % genannt.¹⁹³ Eine andere Untersuchung fand dagegen eine gute Wirkung von MPH bei Betroffenen mit intellektuellen Defiziten.¹⁹⁴

5.2. (Non-)Responding und EEG-Subtypen¶

ADHS-Betroffene mit sehr niedrigen EEG-Theta-Werten sollen häufiger Nonresponder in Bezug auf Stimulanzien sein.¹⁹⁵
Niedrige Theta-Werte entsprechen nach diesseitigem Verständnis dem überaktivierten Beta-(EEG-)Subtyp. Für den BETA-Subtyp (überaktivierter Typ) berichtet noch eine weitere Quelle von verringertem MPH-Responding.⁵²
Der Beta-Subtyp tritt nach aussen als klassischer ADHS-HI-Subtyp in Erscheinung (hyperaktiv/impulsiv). Die meisten Betroffenen des ADHS-HI-Subtyp haben ein zu niedriges Theta und ein zu hohes Beta. Mehr hierzu unter ⇒ ADHS-Subtypen nach EEG.

Die (einzelnen) uns bekannten ADHS-Betroffenen vom BETA-Subtyp berichten indes von einer überaus hilfreichen Wirkung von MPH.

Eine kleine Untersuchung fand eine geringere EEG-Stabilität im Ruhezustand als Prädiktor einer MPH-Response.¹⁹⁶
Eine andere Untersuchung fand bei Respondern eine abgeschwächte P3-Amplitude im Vergleich zu den Kontrollen. Unerwarteterweise zeigten Nonresponder eine atypisch flache aperiodische spektrale Steigung im Vergleich zu den Kontrollen, während Responder sich hier nicht von den Kontrollen unterschieden.¹⁹⁷

5.3. (Non-)Responding und D1R zu D2R-Verhältnis¶

An 37 gesunden Probanden fand eine PET-Studie:⁷¹
Bei Menschen mit relativ mehr D2R im dorsomedialen Caudat wirkt MPH besser, Menschen mit relativ mehr D1R profitieren nur wenig.
Zunehmende Aufmerksamkeitsbelastung und Belastung des Arbeitsgedächtnisses erhöhte parallel zur Leistungsverbesserung durch MPH die Aktivität eines Netzwerks aus lateralen frontoparietalen und visuellen Kortizes.
Ein niedrigeres D1R- zu D2R/D3R-Verhältnis im dorsomedialen Caudat korrelierte mit einer geringeren frontoparietalen Aktivität bei anhaltender Aufmerksamkeit und einer größeren Verbesserung der Gehirnfunktion und der Aufgabenleistung durch MPH und könnte daher ein Biomarker für MPH-Responding sein
Der striatale Dopaminanstieg war von der MPH-induzierten Leistungsverbesserung unabhängig.

5.4. (Non-)Responding und Dosierung von MPH¶

Einzelne Stimmen vermuten unter Nonrespondern Fälle von Unterdosierung, dass also die erforderliche Dosierung nicht erreicht wurde und nur fälschlich ein Nichtansprechen angenommen wird.¹⁹⁸
Nach unserem Eindruck kann eine zu niedrige Dosierung ein scheinbares Nonresponding verursachen. Gleichwohl gibt es echte Nonresponder, bei denen auch stark erhöhte Dosen keine befriedigenden Ergebnisse zeitigen.
Darüber hinaus wird eine unterschiedliche Nonresponderrate bei Kindern und Erwachsenen berichtet.
Wir vermuten, dass eine genauere Klassifikation der ADHS Subtypen hier einmal Erklärungen liefern wird.

5.5. Jahreszeiteinfluss auf MPH-Eindosierung?¶

Eine Studie fand ein jahreszeitabhängiges Muster der Unaufmerksamkeit bei mit niedrig dosiertem MPH behandelten Betroffenen. In der Jahreszeit zunehmender Lichtmenge (länger werdende Tage) zeigten niedrig dosierte Patienten eine relativ schlechtere Aufmerksamkeit. Dabei war nicht das Maß der Lichtmenge, sondern deren relative Veränderung relevant. Hohe MPH-Dosen führten zu einer höheren und über das Jahr weniger schwankenden Aufmerksamkeit. Eine stärkere Verringerung der Sonnenintensität ging mit einem besseren Ansprechen auf die Behandlung einher. Diese Ergebnisse zeigten sich auch bei den Auslassungsfehlern in einem CPT.¹⁹⁹
Die Autoren interpretierten dies so, dass bei einem Behandlungsbeginn bei abnehmenden Tageslänge eine niedrige MPH-Dosis ausreichen kann.
Es wird ein Zusammenhang mit dem circadianen Rhythmus vermutet. Die Autren hypothetisieren, dass bei manchen Betroffenen (die weniger MPH benötigen?) eine gestörte Funktion der lichtempfindlichen Netzhautzellen in den ADHS-Untergruppen auf die Melatonin- und Dopamin-produzierenden Zellen in der Netzhaut vorliegen könnte. Sie stellen die Frage in den Raum, ob eine Kombination von MPH mit einer modulierten Lichttherapie dias Responding verbessern könnte, so wie es bereits in Bezug auf Fluoxetin bei nicht saisonaler Depressionen berichtet wurde.²⁰⁰

5.6. Indizien für gutes MPH-Responding¶

Ein Blutdruckanstieg soll mit einer besonders guten Wirkung von MPH korrelieren.²⁰¹

Eine besonders gute Symptomverbesserung auf Methylphenidat wurde beobachtet bei ADHS-Betroffenen mit²⁰²

• erhöhter Deltapower bei F8
• erhöhter Thetapower bei Fz, F4, C3, Cz, T5
• erhöhter Gammapower bei T6
• verminderter Betaleistung bei F8 und P3
• erhöhtes Delta/Beta-Leistungsverhältnis bei F8 (in Bezug auf Hyperaktivität)
• erhöhtes Theta/Beta-Leistungsverhältnis bei F8, F3, Fz, F4, C3, Cz, P3 und T5 (in Bezug auf Hyperaktivität)

Eine Studie fand keine bzw. nur geringe Relevanz von bestimmten Genen, die besondere Relevanz für die neuronale Entwicklung haben (“Neurodevelopmental Network”), auf die Wirkung von MPH oder Atomoxetin bei ADHS.²⁰³

Eine Meta-Analyse über 15 Studien und 1382 Patienten fand, dass Träger des T-Allels des NET-Gen-Polymorphismus rs28386840 signifikant häufiger auf MPH ansprachen und eine signifikant stärkere Verbesserung der hyperaktiv-impulsiven Symptome zeigten als Träger anderer NET-Polymorphismen. ADRA2A-Polymorphismen korrelierten nicht signifikant mit dem Ansprechen auf MPH. Träger des G-Allels des MspI-Polymorphismus zeigten jedoch einen Zusammenhang mit einer signifikanten Verbesserung der Unaufmerksamkeitssymptome.²⁰⁴

Erhöhte Eisenspiegel im Putamen und im Caudatus korrelierten mit einem besseren MPH-Responding bei ADHS. Erhöhte Eisenspiegel im Putamen korrelierten - nicht nur bei ADHS - mit einer verschlechterten Inhibition.²⁰⁵

Bei ADHS im Vorschulalter korrelierten niedrige externalisierende oder internalisierende Symptomstärken mit einer hohen Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf Stimulanzien. Bei hohen externalisierenden oder internalisierenden Symptomstärken näherte sich die Respondingquote von Stimulanzen der von Alpha-2-Agonisten an:²⁰⁶

Responder	Symptomstärke:	schwach	mittel	stark
Stimulanzien	Externalisierend	96,4 %	74,3 %	66,6 %
Alpha-2-Agonisten	Externalisierend	40 %	50 %	67 %
Stimulanzien	Internalisierend	80,6 %	77,5 %	50 %
Alpha-2-Agonisten	Internalisierend	57,7 %	70 %	57,7 %

5.7. Genvarianten und MPH-Wirkung¶

5.7.1. ADRA2A-Genvarianten¶

ADRA2A -1291 Polymorphismus beeinfllusst Responding und Wirkung vo MPH.

• G/G-Genotyp:
  • 76,9 % sprachen gut auf MPH an²⁰⁷
  • um 25 % stärkere Symptomverringerung nach 3 Monaten MPH²⁰⁸
• C/G-Genotyp:
  • 46,0 % sprachen gut auf MPH an²⁰⁷
• C/G-Genotyp:
  • 41,7 % sprachen gut auf MPH an²⁰⁷

Der Genotyp des MspI-Polymorphismus des ADRA2A-Gens beeinflusst möglicherweise Nebenwirkungen auf OROS MPH:

• C/C-Genotyp
  • diastolischer Blutdruck stieg um 18,5 % durch OROS-MPH²⁰⁹
• G/G-Genotyp
  • diastolischer Blutdruck verringerte sich um 0,2 % durch OROS-MPH²⁰⁹
• G/C-Genotyp
  • diastolischer Blutdruck verringerte sich um 0,2 % durch OROS-MPH²⁰⁹

5.7.2. NET-Genvarianten¶

Der Genotyp des G1287A-Polymorphismus des NET-Gens (Noradrenalintransporter, SLC6A2) beeinflusst möglicherweise das Responding auf MPH:

• G/G-Genotyp:
  • 71,9 % sprachen gut auf MPH an²¹⁰
  • 7,15 Punkte Verbesserung auf der Hyperaktivitäts-Subskala des ADHD Rating Scale-IV, nicht aber auf der Unaufmerksamkeits-Subskala ²¹¹
  • kein Respondingunterschied festgestellt
• G/A-Genotyp:
  • 46,0 % sprachen gut auf MPH an²¹⁰
  • 6,94 Punkte Verbesserung auf der Hyperaktivitäts-Subskala des ADHD Rating Scale-IV, nicht aber auf der Unaufmerksamkeits-Subskala ²¹¹
• A/A-Genotyp:
  • 57,1 % sprachen gut auf MPH an²¹⁰
  • 2,13 Punkte Verbesserung auf der Hyperaktivitäts-Subskala des ADHD Rating Scale-IV, nicht aber auf der Unaufmerksamkeits-Subskala ²¹¹

Der Genotyp des -3081(A/T)-Polymorphismus des NET-Gens (Noradrenalintransporter, SLC6A2) beeinflusst möglicherweise das Responding auf MPH:

• T/T-Genotyp
  • sprach vergleichsweise besser auf MPH an²¹²
  • Anstieg der Ruheherzfrequenz um 12,5 % durch OROS-MPHi²⁰⁹
• A/T-Genotyp
  • sprach vergleichsweise besser auf MPH an²¹² -
  • Anstieg der Ruheherzfrequenz um 3,5 % durch OROS-MPH²⁰⁹
• A/A-Genotyp
  • sprach vergliechsweise schlechter auf MPH an²¹²
  • Anstieg der Ruheherzfrequenz um 2,5 % durch OROS-MPH²⁰⁹

Eine Metaanalyse fand eine Korrelation zwischen MPH-Wirkung und den SLC6A2-Genvarianten²¹³

• rs5569 (OR: 1.73)
• rs28386840 (OR: 2.93)

5.8. CES1-Plasma-Proteinspiegel und MPH-Eindosierung¶

Methylphenidat wird durch das CES1 Leberenzym abgebaut.
Eine höhere CES1-Plasmakonzentration korrelierte mit einem verringerten D-Methylphenidat-Plasmaspiegel. Der CES1-Plasma-Proteinspiegel konnte in einer Studie ca. 50 % der Variabilität des d-Methylphenidat-Plasmaspiegels erklären. Möglicherweise könnte eine auf der Messung von CES1 basierende individualisierte Dosierungsstrategie die Eindosierung von D-Methylphenidat erheblich erleichtern.²¹⁴

5.9. Ansprechen individuell abhängig von Retardierung und Trägersubstanz¶

Betroffene berichten von einem individuell sehr unterschiedlichen individuellem Ansprechen auf verschiedene MPH-Präparate.
Während die intraindividuell (innerhalb einer Person) und interindividuell (im Vergleich zu anderen Betroffenen) unterschiedliche Verträglichkeit von MPH-Retardpräparaten inzwischen allgemein anerkannt ist, ist weniger bekannt, dass die Verträglichkeit und das Responding auch in Bezug auf verschiedene unretardierte MPH-Präparate intraindividuell sehr unterschiedlich sein kann. Uns liegen Berichte etlicher Betroffener vor, die reproduzierbar sehr deutliche Unterschiede der Wirkung verschiedener gleich starker unretardiertes MPH-Präparate wahrnehmen.²¹⁵²¹⁶

5.10. Responding nach fraktionierter Anisotropie der weißen Substanz¶

Eine Studie, die Kinder mit ADHS anhand von Mikrostrukturmerkmalen der weißen Substanz in Untergruppen einteilte, fand keine Unterschiede der ADHS-Symptome, jedoch:²¹⁷

• besseres MPH-Responding bei
  • verringerter fraktionierter Anisotropie der weißen Substanz
  • korrelierend mit
    • verringerter Verarbeitungsgeschwindigkeit
• schlechteres MPH-Responding bei
  • höherer fraktionierter Anisotropie der weißen Substanz
  • korrelierend mit
    • verringerter Reaktionshemmung
    • schlechtere anhaltende Aufmerksamkeit

6. Therapeutischer Referenzbereich, Pharmakokinetik¶

Als therapeutischer Referenzbereich (Cmax-Bereiche therapeutisch effektiver Dosen) wurde angegeben:

• Methylphenidat:²¹⁸

  • Kinder und Jugendliche:
    • 6 bis 26 ng/ml, 2 Stunden nach Einnahme von 20 mg IR- oder 4 bis 6 Stunden nach Einnahme von 40 mg XR-Formulierung
  • Erwachsene:
    • 12 bs 79 ng/ml, 2 Stunden nach Einnahme nach 20 mg IR- oder 4 bis 6 Stunden nach Einnahme nach 40 mg XR-Formulierung
  • Halbwertszeit: 2 h
  • Laborwert-Warnschwelle: 50 ng/ml
  • Bei 0,3 mg / kg zeigten Kinder und Erwachsene identsche pharmakokinetische Parameter (Wargin 1983a).

• Dexmethylphenidat:²¹⁸

  • 13 bis 23 ng/ml, 4 Stunden nach Einnahme von 20 mg
  • Halbwertszeit: 2 h
  • Laborwert-Warnschwelle: 44 ng/ml

Es besteht daher kein objektivierbarer neurobiologischer Zusammenhang zwischen Blutspiegel und Wirksamkeit.²¹⁹ Die angegebenen therapeutischen Referenzbereiche sind bevölkerungsbezogene statistische Werte, die nicht 1:1 auf alle Patienten übertragbar sind. Für eine Vermessung der Neuropsychopharmakotherapie müsste daher der individuelle therapeutische Konzentrationsbereich des jeweils Betroffenen identifiziert werden. Hierzu kann beispielsweise der Blutspiegel nach Ermittlung der passenden Dosis für die individuell optimale Besserung gemessen werden.²¹⁸

Die Pharmakokinetik von Methylphenidat ist nicht linear. Ausgehend von der AUC war die Plasmaexposition von D-MPH überproportional zur Dosis (bei Hunden).²²⁰ Eine Dosiserhöhung von 20 auf 40 mg bewirkte trotz konstanter Eliminationshalbwertszeit einen 3-fachen Abfall der Clearance und eine 7-fache Erhöhung der AUC.²²¹ Die mittleren Gesamtausscheidungsraten (Summe der Enantiomere von Methylphenidat und seines Metaboliten Ritalinsäure im Urin) blieben jedoch relativ konstant (63-78 % der Dosen), was darauf hindeutet, dass die dosisabhängige AUC-Änderungen nicht auf einer Änderung der intestinalen MPH-Absorption beruhen könnten. Dies könnte Folge einer Sättigung der präsystemischen Elimination sein.
Dennoch berichten Betroffener recht übereinstimmend, dass die Wirkdauer von MPH-Präparaten bei verschiedenen Dosishöhen konstant ist.

Maximale Plasmakonzentration, Cmax

• l-Methylphenidat²²²
  • 40 mg oral unretardiert: 2,98 ng/ml
  • 40 mg oral retardiert: 1,85 ng/ml

Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration, Tmax

• dl-Methylphenidat²²³
  • 0,15 mg / kg, oral: 2,2 Stunden (± 0,4)
  • 0,3 mg / kg, oral: 2,1 Stunden (± 0,3)

Eliminationshalbwertszeit

• d-Methylphenidat²²²
  • 10 mg intravenös: 5,96 Stunden (± 1,7)
  • 40 mg oral unretardiert: 5,69 Stunden (± 1,1)
  • 40 mg oral retardiert: 5,04 Stunden (± 0.7)
• l-Methylphenidat²²²
  • 10 mg intravenös: 3,61 Stunden (± 1,1)
  • 40 mg oral unretardiert: 3,93 Stunden (± 0,8)
  • 40 mg oral retardiert: 3,88 Stunden (± 0.6)