Liebe Leserinnen und Leser von ADxS.org, bitte verzeihen Sie die Störung.

ADxS.org benötigt in 2022 rund 12.500 €. In 2022 erhielten wir bis zum 30.04. Spenden Dritter von 3.589,95 €. Leider spenden 99,7 % unserer Leser nicht. Wenn alle, die diese Bitte lesen, einen kleinen Beitrag leisten, wäre unsere Spendenkampagne für das Jahr 2022 nach einigen Tagen vorbei. Dieser Spendenaufruf wird 4.000 Mal in der Woche angezeigt, jedoch nur 19 Menschen spenden. Wenn Sie ADxS.org nützlich finden, nehmen Sie sich bitte eine Minute Zeit und unterstützen Sie ADxS.org mit Ihrer Spende. Vielen Dank!

Seit dem 01.06.2021 wird ADxS.org durch den gemeinnützigen ADxS e.V. getragen. Spenden an den ADxS e.V. sind steuerlich absetzbar (bis 100 € genügt der Überweisungsträger als Spendenquittung).

3.589€ von 12.500€ - Stand 02.05.2022
28%
Header Image
7. Dopaminabbau

Inhaltsverzeichnis

Inhaltsverzeichnis ausklappen
Inhaltsverzeichnis einklappen
Das Projekt ADxS.org
Symptome
Folgen
Neurologische Aspekte
CRH
Behandlung und Therapie
Änderungshistorie
Suche

7. Dopaminabbau

Extrazelluläres Dopamin im synaptischen Spalt kann durch Wiederaufnahme in dopaminerge Neuronen oder, nach Aufnahme in Gliazellen, durch MAO oder COMT abgebaut werden. Innerhalb dopaminerger Nervenzellen wird Dopamin, das sich außerhalb von Vesikeln befindet, durch MAO abgebaut.1

7.1. Dopaminabbau durch (Wieder-)Aufnahme

7.1.1. Dopaminwiederaufnahme durch Dopamintransporter (DAT)

Der DAT ist ein Plasmamembrantransportprotein, das für die Regulierung der Dauer und Intensität der dopaminergen Signalübertragung verantwortlich ist. Eine veränderte Funktion des DAT ist bei AD(H)S und ASS involviert. DAT unterliegen innerhalb der ersten Lebensmonate einer epigenetischen Veränderung der Expression durch Umwelteinflüsse. Der Dopamintransporter (DAT) transportiert neben Dopamin auch Noradrenalin.2

DAT1 liegt auf dem Chromosom 5p15.3. Der DAT tritt in verschiedenen Varianten auf, die sich anhand der Anzahl der 40-bp-Wiederholungen (Allel-Repeats) unterscheiden, die von 3 bis 11 Wiederholungen (Repeats, R) reichen. Am häufigsten sind die 10R Variante mit 480 bp mit 70% und die 9R-Variante mit 440 bp mit 27% in der kaukasischen und hispanischen Bevölkerung und mit 72% und 17% in der afrikanischen Bevölkerung, die dafür mit 12% deutlich häufiger seltene Allel-Repeat-Varianten zeigte.34

Während DAT 10R einen erhöhten Dopaminabbau aus dem synaptischen Spalt bewirkt, mithin ein verringertes tonisches (aber unbeeinträchtigtes oder gar erhöhtes phasisches Dopamin), bewirkt DAT 9R einen verringerten Dopaminabbau und mithin ein erhöhtes tonisches und verringertes phasisches Dopamin. DAT 10R wird mit AD(H)S in Verbindung gebracht, DAT 9R mit Borderline.

7.1.1.1. Aufgabe des Dopamintransporters (DAT)

DAT regulieren die zeitliche Verfügbarkeit von Dopamin (und schwächer auch Noradrenalin) im synaptischen Spalt bzw. in der präsynaptischen Nervenzelle,5 indem sie freigesetztes Dopamin schnell aus der Synapse entfernen. Dies sorgt für die Feinabstimmung der phasischen Natur des Dopaminsignals,6 denn nur wenn der synaptische Spalt schnell wieder von ausgestoßenem Dopamin befreit ist, ist phasisch ausgestoßenes (signalcodierendes) Dopamin in der Lage, diese Signale unbeeinträchtigt von tonischem Dopamin sauber zu übertragen. Zur Unterscheidung von tonischem und phasischem Dopamin siehe oben unter 1.2. Tonisches Dopamin / Phasisches Dopamin.

DAT bewirken den meisten Dopaminabbau im Striatum. Im PFC dagegen sind weniger DAT vorhanden – dort erfolgt der Dopaminabbau maßgeblich durch COMT (60%) und nur wenig über DAT (15%).7

Die Bindungsaffinität von DAT beträgt für:8

  • Dopamin 885 / 2140 / 5.200 Km
  • Noradrenalin 17.000 Km
    Kleinere Werte bedeuten eine höhere Bindungsaffinität.

Während im Striatum der COMT-Dopaminabbau durch membrangebundenes COMT zu erfolgen scheint, scheint im PFC offenbar lediglich solubles COMT beteiligt zu sein. Mb-COMT-Knockout-Mäuse (Mäuse ohne membrangebundenes COMT) zeigen einen erhöhten Dopaminspiegel im Striatum, nicht aber im PFC. Dies deutet darauf hin, dass mb-COMT im Striatum am Dopaminabbau beteiligt ist, während im PFC möglicherweise lediglich solubles COMT involviert ist.9

Neben der Entfernung von Dopamin aus dem synaptischen Spalt im Striatum moduliert der DAT das Signal-Rausch-Verhältnis der Dopamin-Neurotransmission und beeinflusst die präsynaptischen Dopaminspiegel.10

Werden durch Kokain 60 bis 70% der Dopamintransporter blockiert, wird das Dopaminniveau im synaptischen Spalt erhöht und parallel die Acetylcholin-Ausschüttung vermindert. Es entsteht (aufgrund des, anders als bei Medikamenten, sehr schnellen und hohen Dopaminanstiegs) eine subjektive Hochgefühlswahrnehmung. Kokain wie auch Anticholinergika bewirken bei den Betroffenen eine subjektive Beruhigung sowie eine Verminderung der motorischen Unruhe und der Extrapyramidalsymptome aufgrund der Verringerung der acetylcholinergen Ausschüttung. Gleichzeitig werden, insbesondere bei Kokain, durch den durch die Dopamintransporterblockade induzierten Dopaminüberschuss psychotische Symptome verstärkt.11

DAT können - mindestens in der Substantia nigra - zudem die Dopaminfreisetzung regulieren. Während der D2-Dopamin-Autorezeptor bei hohem extrazellulärem Dopamin dieses herunterreguliert, fördert der DAT bei niedrigem Dopamin die Dopaminfreisetzung. Anders als Methylphenidat, das die Dopaminwiederaufnahme durch DAT hemmt, ist Amphetamin ein Substrat für die DAT, das möglicherweise die Dopaminfreisetzung in der Substantia nigra auslösen kann.128

7.1.1.2. Up- und Downregulation des Dopamintransporters

DAT werden auch durch extrazelluläre Dopaminspiegel reguliert. Ein Verringerung der Dopaminsynthese verringerte die Dichte der DAT und ihre Funktion im Striatum, eine Erhöhung des Dopaminspiegels bewirkte eine Upregulation der DAT-Bindung.13 Eine Stimulation von D2-Auto-Rezeptoren führt ebenfalls zu einer Downregulierung von DAT im Striatum.14 Dies deutet auf eine kompensatorische Down- oder Upregulation der DAT hin, als Anpassung an reduzierte bzw. erhöhte Dopaminspiegel. Eine Downregulation der DAT wurde auch in dopaminergen Zellen im Mittelhirn nach dem Verlust von Dopaminsynapsen im Striatum beobachtet.15

Wichtige Erkenntnisse zur Funktion der DAT ergeben sich aus der Beobachtung von Nagetieren ohne Dopamintransporter. Siehe hierzu unter DAT-KO-Maus im Beitrag AD(H)S im Tiermodell im Kapitel Neurologische Aspekte.

Alpha-methyl-p-tyrosin bewirkt gleichfalls eine Downregulaiton von DAT im Striatum.16

7.1.1.3. Dopamintransporter bei AD(H)S erhöht oder verringert?

Während die Frage, welche DAT-Gen-Variante bei AD(H)S häufiger ist, regelmäßig mit “DAT 10R” beantwortet wird, sind die Aussagen darüber, ob die DAT-Anzahl bei AD(H)S eher erhöht oder verringert ist, widersprüchlich.
Die Folgen scheinen jedoch teilweise identisch.
Eine verringerte DAT-Anzahl/DAT-Aktivität führt zu einem erhöhten extrazellulären Dopaminspiegel (tonisch hyperdopaminerg) und einer verringerten phasischen Ausschüttung aufgrund mangelhaft wiederbefüllter Vesikel, während eine erhöhte DAT-Anzahl/DAT-Aktivität zu einem verringerten extrazellulären Dopaminspiegel führt (tonisch hyperdopaminerg), bei gleichzeitig zu hoher Wiederaufnahme des phasisch ausgestoßenen Dopamins, was dessen Wirkung an den Rezeptoren verhindert. Beide Hypothesen erklären jedoch schlüssig einen verringertes phasisches Dopaminwirkniveau (phasisch hypodopaminerg).

7.1.1.3.1. Hypothese 1: verringerte DAT-Anzahl bei AD(H)S (Folge: extrazellulär hyperdopaminerg, phasisch hypodopaminerg)

Eine Metaanalyse von 9 Studien kam zu dem Ergebnis, dass medikamentennaive AD(H)S-Betroffene eine um 14% verringerte DAT-Anzahl im Striatum hatten, während zuvor medikamentierte AD(H)S-Betroffene eine erhöhte DAT-Anzahl im Vergleich zu Nichtbetroffenen aufwiesen.17 Die Studie scheint indes Einschränkungen hinsichtlich der Frage der Definition von Medikamentennaivität zu unterliegen.18
Eine neuere Studie fand ebenfalls eine Korrelation zwischen inaktiveren DAT und AD(H)S, während ein erhöht aktivere DAT mit Alkoholsucht korrelierten.19

7.1.1.3.2. Hypothese 2: erhöhte DAT-Anzahl bei AD(H)S (Folge: extrazellulär und phasisch hypodopaminerg)

Andere Quellen berichten, dass bei Erwachsenen mit AD(H)S die Anzahl der Dopamintransporter im Striatum gegenüber Nichtbetroffenen um 70% erhöht sei.20

Eine mögliche Schlussfolgerung könnte sein, dass erhöhte DAT-Spiegel bei AD(H)S zu einer Verringerung des synaptischen und extra-synaptischen = extrazellulären Dopamins führt. Denkbar wäre ebenso, dass ein Anstieg der DAT eine adaptive Upregulations-Reaktion ist, um ein erhöhtes Dopaminfreisetzungsniveau zu kompensieren.

In beiden Fällen kann Methylphenidat diese Werte normalisieren.21

7.1.1.1.4. PEA beeinflusst DAT via TAAR1 und D2-Autorezeptoren (?)

PEA (Beta-Phenylethylamin)22 und Dopamin23 beeinflussen die Funktion von DAT (Slc6A3) sowohl über TAAR1- als auch D2-Autorezeptoren. Eine andere Studie fand keine Beeinflussung des DAT bei TAAR1-KO-Mäusen oder durch TAAR1-Agonisten oder TAAR1-Antagonisten bei Wildtyp-Mäusen.24

7.1.2. Dopaminwiederaufnahme durch Noradrenalintransporter (NET)

Der Noradrenalintransporter (NET) ist im PFC häufig und im Striatum selten vertreten, während der DAT im PFC selten und im Striatum häufig ist. Der NET ist etwas affiner zu Dopamin als zu Noradrenalin,2526 so dass ein relevanter Teil des Dopaminabbaus / der Dopaminwiederaufnahme im PFC (nicht aber im Striatum) durch den NET erfolgt.
Der Noradrenalintransporter scheint bei AD(H)S in den Aufmerksamkeitsnetzwerken der rechten Gehirnhemisphäre verringert.27

Die Bindungsaffinität von NET beträgt für:8

  • Dopamin 240 / 730 Km
  • Noradrenalin 539 / 580 Km
    Kleinere Werte bedeuten eine höhere Bindungsaffinität.

NET-KO-Mäuse (Mäuse ohne Noradrenalintransporter) zeigen keinen effektive Dopaminabbau im PFC.28

Bei der DAT-KO-Maus zeigte sich, dass der NET im Striatum möglicherweise kaum zum Dopaminabbau im Striatum beiträgt. Eine Hemmung von Serotonintransportern, Noradrenalintransportern, MAOA oder COMT veränderte den Dopaminabbau im Striatum der DAT-KO-Maus nicht. Dieser scheint in Abwesenheit von DAT im Striatum eher durch Diffusion zu erfolgen.29 Wir fragen uns allerdings, ob der Prozess, mit dem bei der DAT-KO-Maus der DAT deaktiviert wird, nicht auch den NET deaktivieren könnte, da dieser ebenfalls Dopamin aufnimmt.

7.1.3. Dopaminwiederaufnahme durch Plasmamembran Monoamintransporter (PMAT)

Dopamin und Noradrenalin werden außer durch den DAT und den NET weiter durch den Plasmamembran Monoamintransporter (PMAT) aufgenommen. Dieser wird auch als human equilibrative nucleoside transporter-4 (hENT4) bezeichnet. Er wird durch das Gen SLC29A4 kodiert. Seine Bindungsaffinität ist niederiger als die von DAT oder NET. Er bindet hochaffin Dopamin und Serotonin sowie, sehr viel schwächer, Noradrenalin, Adrenalin und Histamin.30

7.1.4. Dopaminwiederaufnahme durch Organische Kationentransporter (OCT)

Dopamin (wenn auch schwächer als Noradrenalin) wird aus dem extrazellulären Bereich weiter in geringerem Maße durch die organischen Kationentransporter (OCT1, OCT2, OCT3) aufgenommen. Diese werden auch als Solute carrier family 22 member 1/2/3 oder Extraneuronale Monoamin-Transporter (EMT) bezeichnet. OTC2 und OTC3 finden sich in Nervenzellen und Astrozyten und binden Histamin > Noradrenalin und Adrenalin > Dopamin > Serotonin.30 Die Aufnahme erfolgt nicht wie bei DAT und NET in die präsynaptische Zelle, sondern in Gliazellen. Dort werden Dopamin und Noradrenalin durch COMT zu Methoxytyramin abgebaut.31

Die kodierenden Gene sind:32

  • OCT1: SLC22A1
  • OCT2: SLC22A2
  • OCT3: SLC22A3

Antagonisten von OCT sind z.B.31

  • Amantadin
  • Memantin

7.1.5. Wiederaufnahme von Dopamin hemmende Stoffe (Wiederaufnahmehemmer)

7.1.5.1. Dopaminwiederaufnahmehemmer

Als Dopaminwiederaufnahmehemmer werden Stoffe bezeichnet, die den Dopamintransporter (DAT) hemmen. Die Bezeichnung benennt mithin den gehemmten Transporter und nicht die bewirkte Hemmung einer Neurotransmitterwiederaufnahme.
Dopaminwiederaufnahmehemmer sind

  • Methylphenidat
  • Amphetamine
  • Bupropion
  • Dasotralin
  • Amineptin,
  • Bromantan
  • Difemetorex,
  • Difluoropin
  • Fencamfamin,
  • Lefetamin,
  • Levophacetoperan
  • Medifoxamin
  • Mesocarb
  • Nomifensin (Handelsnamen: Alival, Merital, Psyton)
  • Pipradrol
  • Prolintan
  • Pyrovaleron
  • Reserpin
  • Solriamfetol.
  • Vanoxerin (in der Entwicklung)
7.1.5.2. Noradrenalinwiederaufnahmehemmer

Als Noradrenalinwiederaufnahmehemmer werden diejenigen Stoffe bezeichnet, die den Noradrenalintransporter (NET) hemmen. Die Bezeichnung richtet sich mithin an dem gehemmten Transporter aus und nicht an der bewirkten Hemmung einer Neurotransmitterwiederaufnahme.
Noradrenalinwiederaufnahmehemmer sind u.a.

  • Atomoxetin

7.2. Dopaminabbau durch Metabolisierung

Während Dopamintransporter die Wiederaufnahme von Dopamin aus dem synaptischen Spalt zurück in die sendende Zelle bewirken, wo sie durch VMAT2-Transporter wieder in Vesikel eingelagert werden, wird Dopamin auch durch Umwandlung in andere Stoffe abgebaut. Hier sind vornehmlich COMT und MAO zu nennen.

7.2.1. Dopaminabbau durch COMT

7.2.1.1. Dopaminabbau in PFC durch COMT, kaum durch DAT; in Striatum durch DAT, kaum durch COMT

In nigrostriatalen Neuronen findet sich kein COMT.1
Im Striatum wird Dopamin daher kaum durch COMT abgebaut. Dafür finden sich im Striatum viele DAT.33343536
Der PFC hat vergleichsweise wenige Dopamintransporter (DAT), anders als das Striatum.33343536

Daher benötigt der PFC andere Wege, um Dopamin (das bei Stress im PFC erhöht ist) wieder abzubauen. Hierzu nutzt er neben den NET besonders das Enzym Catechol-O-Methyltransferase (COMT), das Dopamin durch Hinzufügen einer Methylgruppe deaktiviert und das 60 % des Dopaminabbaus im PFC (und nur 15 % des Dopaminabbaus im Striatum) bewirkt. Das weitere wichtige Dopamin-Abbau-Enzym ist Monoaminoxidase B (MAO-B).37383940

COMT findet sich allerdings vorwiegend in Gliazellen, insbesondere in Mikroglia, und kaum oder gar nicht in Nervenzellen.41 Offenbar wird Dopamin aus dem synaptischen Spalt auch in Gliazellen aufgenommen.1

COMT wird vom COMT-Gen gesteuert. COMT-Gen-Polymorphismen, die die Aktivität des COMT-Gens beeinflussen, haben daher vornehmlich Einfluss auf den Dopaminspiegel des PFC und kaum auf den Dopaminspiegel in anderen Gehirnregionen.

7.2.1.2. COMT-Isoformen: soluble und membrangebunden

Es gibt zwei Isoformen von COMT:1
> Die frei bewegliche zytoplasmatische Form (soluble COMT)
> in Gliazellen
> in der Peripherie vor
> metabolisiert eher exogene Catecholamine [89].
> die membrangebundene gebundene Isoform Mb-COMT
> vorherrschend auf der Neuronenmembran
> höhere Katecholamin-Affinität
> metabolisiert hauptsächlich dopaminerge und noradrenerge Katecholamine
Während im Striatum der COMT-Dopaminabbau durch membrangebundenes COMT zu erfolgen scheint, könnte im PFC lediglich solubles COMT beteiligt sein. Mb-COMT-Knockout-Mäuse (Mäuse ohne membrangebundenes COMT) zeigen einen erhöhten Dopaminspiegel im Striatum, nicht aber im PFC. Dies deutet darauf hin, dass Mb-COMT im Striatum am Dopaminabbau beteiligt ist, während im PFC möglicherweise lediglich solubles COMT involviert ist.9

7.2.1.3. COMT-Genvarianten verändern Dopaminspiegel im PFC

Der homozygote Val158Val-Polymorphismus des COMT-Gens bewirkt einen 4 mal schnelleren Dopaminabbau als die homozygote COMT-Met158Met-Variante, die ein inaktiveres COMT und damit einen langsameren Dopaminabbau verursacht.4243 Der Val158Met Polymorphismus liegt hinsichtlich der Katecholaminmetabolisierung zwischen dem schnell abbauenden Val158Val und dem langsam abbauenden Met158Met.
Gesunde COMT-Met158Met-Träger sind

  • gegenüber COMT-Val158Val-Trägern (wohl aufgrund des höheren Dopaminspiegels im PFC)
    • geistig leistungsfähiger (effizienter, nicht intelligenter)44
    • mehr Taskwechselprobleme, geringere geistige Flexibilität
      • Träger mindestens eines Met-Allels zeigten größere Taskwechselkosten (d.h. eine geringere kognitive Flexibilität) als Träger des homozygoten Val/Val COMT-Gens. Dies deutet darauf hin, dass niedrige präfrontale Dopaminspiegel mit höherer kognitiver Flexibilität und geringeren Taskwechselproblemen korrelieren.45
    • stressempfindlicher
      • hoher Dopaminspiegel (nur) im PFC bereits im Ruhezustand
      • erheblicher Dopaminanstieg (nur) im PFC schon bei leichtem Stress
    • ängstlicher4446
    • erhöhte Verlustaversion46 (vergleichbar dem veränderten Verhalten bei AD(H)S in Bezug auf Bestrafung) und
    • schmerzempfindlicher.474843
    • Daneben haben sie eine geringere Anfälligkeit für Psychosen und Schizophrenie bei Cannabis-Missbrauch.49 Dies ist insofern plausibel, als Schizophrenie mit einem erhöhten Dopaminspiegel im Striatum einhergeht,50 und erhöhte Dopaminspiegel im PFC den Dopaminspiegel im Striatum verringern.51
    • soziale Beeinträchtigungen sind signifikant erhöht,46 wobei diese Studie keine direkten Einflüsse des COMT-Gens auf AD(H)S fand.
    • schnellere Reaktionszeiten im Vergleich zu Val/Val52
    • Müller53 ordnet Met158Met einem Phänotyp zu, wobei die von Müller zutierte Quelle54 sich hierzu nicht verhält:
      • Körperbau
        • schlank bis hager
      • Nahrungsaufnahme
        • können große Mengen verzehren, ohne Gewichtsprobleme
        • bei Frauen bis zum unberechtigten Verdacht einer Anorexia nervosa
      • Leistungsvermögen
        • körperlich
          • überdurchschnittlich
        • geistig
          • überdurchschnittlich
          • gute Fähigkeit, komplexe Sachverhalte zu begreifen und zu erledigen
        • hohe Ausdauer
      • Unruhe
        • Agilität bis Unruhe, Hektik, Rastlosigkeit
        • Erholungsunfähigkeit
          • Joga, Kontemplation, Meditation sind aversiv
          • sollten auch therapeutisch nicht erwartet werden
        • Entspannung durch körperliche Aktivität
      • Angst und Panik häufiger
      • Aggressivität erhöht
      • schlechte Verlierer
      • Differentialdiagnose
        • Hyperthyreose kann ähnliche Symptome verursachen
  • gegenüber COMT-Val158Met-Trägern
    • geringere Emotionalität55
    • geringere Extraversion55
    • geringeres Novelty seeking55
    • geringere Kooperativität, geringerer Altruismus
      • Träger mindestens eines Val-Allels, das für einen starken Dopaminabbau steht, zeigten in einer Studie deutlich höhere Kooperativität und höheren Altruismus als Met/Met-Träger.56

Gesunde Val/Val-Träger weisen suboptimal niedrige Dopaminspiegel auf, während Met/Met-Träger im Grundzustand nahezu optimale Dopaminspiegel aufweisen.57 Val/Val-Träger erreichen durch eine verringerte COMT-Aktivität oder durch einen erhöhten Dopminumsatz im PFC (z.B. akuter Stress) einen optimalen Dopaminspiegel, während diese Veränderungen bei Met/Met-Trägern den gegenteiligen Effekt haben.58

Die Verbindung von geistiger Leistungsfähigkeit und hoher Sensibilität über den COMT-Met158Met-Polymorphismus könnte ein Element sein, das die Korrelation zwischen Hochbegabung und Hochsensibilität erklären könnte.59
COMT-Met158Met ist neben DRD 4 7R und 5HTTPR ein Chance-Risiko-Gene, die wir als Grundlage für Performance und Vulnerabilität betrachten.
Wie AD(H)S entsteht: Gene + Umwelt

COMT Val/Val und DAT 10R in Kombination korrelierten bei 11 bis 15-jährigen Jungen, nicht aber bei Mädchen, mit erhöhter Hyperaktivität und erhöhten AD(H)S-Symptomen mit 18 Jahren.60 Dies erklärt sich daraus, dass COMT VAL/VAL Dopamin im PFC besonders schnell abbaut und DAT 10R für eine starke Dopaminwiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt im Striatum stehen, was beides zu einer niedrigen Dopaminwirkungen führt, wie sie bei AD(H)S typischerweise angenommen wird.
Dies korreliert damit, dass bei AD(H)S Betroffene mit COMT VAL/VAL besser auf Stimulanzien ansprechen (die den Dopaminspiegel im PFC erhöhen) als Betroffene mit COMT MET/MET.61

Überraschenderweise fand eine andere Studie eine verbesserte Daueraufmerksamkeit bei Kindern mit AD(H)S, die die Val/Val-Variante trugen. Kinder mit AD(H)S und der Val/Met oder der Met/Met-Variante zeigten eine signifikant schlechtere Daueraufmerksamkeit als die Normwerte.62 Dies wäre eher dann schlüssig, wenn AD(H)S mit einer dópaminergen Überfunktion im PFC einherginge, da dann ein erhöhter Dopaminabbau den Dopaminspiegel in den Mittelbereich brächte, der mit optimaler kognitivier Fähigkeit einhergeht. Denn Dopaminüberschuss wie Dopaminmangel beeinträchtigen gleichermaßen.63 Dies kollidiert jedoch mit der Tatsache, dass Amphetaminmedikamente, die den Dopaminspiegel im PFC erhöhen, bei AD(H)S die Daueraufmerksamkeit verbessern können. 0,25 mg / kg Amphetamin verbesserte die physiologische Effizienz bei gesunden Val/Val-Genträgern (= erhöhter Dopaminabbau) und verschlechterte sie bei gesunden Met/Met-Genträgern (verlangsamter Dopaminabbau).64

Träger des COMT Val/Val-Polymorphismus, der mehr COMT im PFC synthetisiert, was Dopamin schneller abbaut, also zu niedrigeren Dopaminspiegeln im PFC führt, haben möglicherweise geringere tonische und erhöhte phasische Dopaminspiegel in subkortikalen Gehirnregionen.65 Diese These ist allerdings nicht unumstritten.52
Eine Untersuchung fand bei Met-Trägern signifikant geringere Konnektivität des rechten Crus I/II mit dem linken dlPFC als bei Val/Val-Trägern.66

COMT-Met158Met bewirkt niedrigen Dopaminspiegel im PFC und hohen Dopaminspiegel im Striatum.
Im PFC wird Dopamin mittels COMT abgebaut, das Dopamin durch Hinzufügen einer Methylgruppe deaktiviert. COMT bewirkt rund 60% des Dopaminabbaus im PFC und nur 15% des Dopaminabbaus im Striatum.67383940
Mäuse mit einem COMT-Überschuss aufgrund der COMT Met158Val-Genvariante zeigten einen verringerten Dopaminspiegel im PFC. Zugleich war bei ihnen auch der Dopaminspiegel im Striatum erhöht.68

COMT und Borderline

Borderline korreliert genetisch signifikant dem COMT Met158Met-Polymorphismus, was sich noch weiter verstärkt, wenn die Genpolymorhismen COMT Met158Met und 5-HTTPR-short alley zusammentreffen.69
Dass das Zusammentreffen mehrerer Gene, die einen Botenstoff (hier: Dopamin) in der selben Gehirnregion (hier: PFC) erhöhen oder verringern (hier: erhöhen), die Sensibilität und die Vulnerabilität erhöht, ist plausibel. Dass der durch COMT Met158Met fünf mal so langsame Dopaminabbau im PFC gegenüber COMT Val158Val grundsätzlich zu einer erhöhten geistigen Leistungsfähigkeit sowie zu einer erhöhten Stressanfälligkeit führt, könnte die Hypothese von Andrea Brackmann bestätigen, die unter ihren Borderlinepatienten auffällig viele zumindest partiell Hochbegabte wahrnahm.70

Weitere Überlegungen zu COMT

Die folgenden Überlegungen sind rein hypothetisch und noch nicht verifiziert:
COMT könnte einen relevanten Unterschied zwischen AD(H)S und Parkinson erklären, die beide durch Dopaminmangel gekennzeichnet sind. Bei Parkinson erweisen sich COMT-Inhibitoren als hilfreich.
Auch bei AD(H)S ist Dopamin im PFC verringert.

Der Abbau von Dopamin und Noradrenalin durch COMT erfordert S-adenosyl-L-methionin (SAM) sowie ein Metall, in der Regel Magnesium.71 Dies könnte erklären, wieso Magnesiummangel AD(H)S-Symptome auslösen kann.
Ebenso konnte SAM in einer kleinen Untersuchung an 8 AD(H)S-Betroffenen bei 6 davon (alle MPH-Responder) die AD(H)S-Symptome reduzieren.72

Sofern der Abbau von Dopamin durch COMT tonisches Dopamin betrifft, w#re es unserer Ansicht nach schlüssig, dass dies den Rauschabstand des phasischen Dopamins verbessert.

TNF-alpha, ein proinflammatorisches Zytokin, reguliert die COMT-mRNA und das Protein in bestimmten Zellen herunter. NF-κB, das Ziel von TNF-alpha und ein wichtiger Entzündungsregulator, bindet an COMT und hemmt die Expression im ZNS.73

Eine abgeschwächte COMT-Aktivität verringert zugleich die Glucosetoleranz bei Mäusen.
COMT produziert das Östrogen 2-methoxyestradiol (2-ME), welches für die Glucosetoleranz relevant ist. Eine verringerte COMT-Aktivität führt daher über eine verringerte 2-ME-Produktion zu einer verringerten Glucosetoleranz.74

7.2.1.4. Östrogen verringert Dopaminabbau durch COMT im PFC

Östrogen verringert die COMT-Transkription. Dies bewirkt, je nach COMT-Gen-Variante, unterschiedlich starke geschlechtsbezogene und menstruationsabhängige Veränderungen im Dopaminspiegel des PFC.33
COMT-Hemmer (die den Dopaminspiegel erhöhen) verbessern daher (bei Dopaminüberschuss im PFC) vornehmlich die exekutiven Fähigkeiten des PFC, nicht aber die im Striatum angelegten Symptome von Hyperaktivität oder Impulsivität.7576
Der PFC reagiert bereits auf kleine Verfügbarkeitsverringerung des Dopamin-Vorstoffes Tyrosin mit einer deutlichen Dopaminabnahme, anders als andere Gehirnbereiche, z.B. das Striatum, das hiervon unbeeinflusst bleibt.77 Dies ist jedoch lediglich bei Phenylketonurie (PKU) und nicht bei AD(H)S relevant.
Da Östrogen ein weibliches Geschlechtshormon ist, müsste bei Frauen häufiger ein überhöhter Dopaminspiegel im PFC vorliegen.

7.2.1.5. COMT-Inhibitoren

So wie COMT den Dopaminabbau im PFC fördert und Östrogen durch eine Verringerung von COMT den Dopaminabbau hemmen kann, sollten auch weitere COMT-Inhibitoren den Dopaminabbau im PFC hemmen.
Die Einnahme dieser Medikamente könnte bei AD(H)S daher hilfreich sein – sofern ein Dopaminmangel im PFC tatsächlich durch eine COMT-Überaktivität ausgelöst wird.

COMT-Inhibitoren sind u.a.:

  • Serotonin Hydrochlorid78
  • Tolcapone (Ro 40-7592)78
  • Opicapone78
  • Flopropione (zugleich 5-HT1A-Rezeptor-Antagonist)78
  • Entacapone sodium salt7831

Salsolinol hemmt die COMT.79

7.2.1.6. COMT-Gentest

Ein Gentest kann zeigen, welcher COMT-Polymorphismus vorliegt. Dies kann ein Hinweis sein, ob entsprechende Symptome einer Beeinträchtigung des Arbeitsgedächtnisses aus einem Dopaminüberschuss oder ein Dopaminmangel im PFC resultieren.
Da jedoch noch weitere Gene Einfluss auf den Dopaminspiegel des PFC haben, ist ein Testergebnis nur einer von mehreren Faktoren. Daher könnte eine Kombination mit einer Testung weiterer Genkandidaten angezeigt sein, die ebenfalls einen Einfluss auf den Dopaminspiegel des PFC haben, z.B. das DAT-Gen oder die 5 Dopaminrezeptoren.
Diese Kenntnisse könnten einen Hinweis geben, ob ein Nonresponding auf Stimulanzien möglicherweise aus einem erhöhten Dopamin- oder Noradrenalinspiegel im PFC resultieren könnte.
Ein COMT-Gentest wird für rund 60 € angeboten (Stand 2019). Ob eine Testung mehrerer Gene zusammen günstiger ist, ist uns nicht bekannt.

7.2.2. Dopaminabbau durch Monoaminoxidase (MAO-A, MAO-B)

Dopamin wird durch beide Isoenzyme der MAO, MAO-A und MAO-B, abgebaut. Beim Menschen überwiegt (innerhalb des Abbaus durch MAO) in vivo der Abbau durch MAO-A, da kaum Dopamin in Astrozyten gelangt, wo es durch MAO-B abgebaut werden könnte.

7.2.2.1. MAO-A

MAO-A tritt hauptsächlich in nigrostriatalen dopaminergen Axon-Terminalen auf.80
MAO-A baut verschiedene Monoamine ab:80

  • Dopamin31
    • Ratten:
      • im Cortex 60 % des Dopaminabbaus durch MAO-A, 40 % durch MAO-B8182
    • Menschen:
      • in vitro im Cortex 30 % durch MAO-A, 70 % durch MAO-B83
      • aber: es gibt kaum DAT in Astrozyten, sodass in vivo nur wenig Dopamin in diese gelangt, wo es durch MAO-B abgebaut werden könnte80
      • Menschen mit unterschiedlichen MAO-A-Genvarianten zeigen unterschiedliche Symptome, die mit Dopamin im Zusammenhang stehen, bei unterschiedlichen MAO-B-Genvarianten dagegen kaum
  • Adrenalin
  • Noradrenalin
  • Melatonin
  • Serotonin
7.2.2.2. MAO-B

MAO-B findet sich ausschließlich in Astrozyten und serotonergen Neuronen.80
MAO-B steuert den Abbau von80

  • Phenylethylamin
  • Benzylamin
  • Dopamin
    • bei Ratten:
      • im Cortex 40 % durch MAO-B, 60 % durch MAO-A8182
      • im Striatum: keine MAO-B
    • bei Menschen:
      • in vitro im Cortex 70 % durch MAO-B, 30 % durch MAO-A83
        • aber: es gibt kaum DAT in Astrozyten, sodass in vivo nur wenig Dopamin in diese gelangt, wo es durch MAO-B abgebaut werden könnte80
        • andererseits: Astrozyten können (wie Mikroglia) Dopamin selbst synthetisieren und metabolisieren.84 Astrozyten und Mikroglia stehen in direktem Kontakt mit dopaminergen Nervenzellen. Möglicherweise wirken Gliazellen in gesunden wie in pathologischen Zuständen bei der Aufrechterhaltung des Dopaminspiegels im Gehirn mit. Astrozyten sind allerdings nicht in der Lage, von ihnen aufgenommenes L-DOPA in Dopamin umzuwandeln.
      • Bei Parkinson-Betroffenen ist MAO-B im Gehirn hochreguliert
      • dadurch übermäßiger DA-Abbau, der zum Entstehen von Parkinson beiträgt
      • irreversible MAO-B-Inhibitoren (Selegilin, Rasagilin) sind bei Parkinson (begrenzt) wirksam
7.2.2.3. MAO und oxidativer Stress

Diese Darstellung beruht auf Meiser et al.1

Bei der oxidativen Desaminierung von Katecholaminen durch MAO entsteht Wasserstoffperoxid. Wasserstoffperoxid erzeugt in katecholaminergen oder Katecholamin abbauenden Zellen oxidativen Stress.
Alle Katecholamine - auch Dopamin - sind anfällig für eine Oxidation an ihrem elektronenreichen Katechol-Teil. Eine enzymatische Oxidation kann durch

  • Cyclooxygenasen (COX, Prostaglandin-H-Synthase)
  • Tyrosinase und
  • andere Enzyme
    erfolgen.

Mit Sauerstoff als Elektronenakzeptor erzeugen diese Reaktionen Superoxid-Radikalanionen (OO-⋅2).
Bei der enzymatischen Oxidation von Dopamin oder L-Dopa, spontan oder durch Metallkatalyse (Fe 3+), entstehen hochreaktive elektronenarme Orthochinone (DOPA-Chinon und Dopamin-Chinon). DOPA-Chinon und Dopamin-Chinon reagieren leicht mit Nukleophilen intra- und intermolekular. Chinone wie auch ROS können unspezifisch mit vielen zellulären Komponenten reagieren und deren Funktionalität verändern, was potenziell neurodegenerativ ist.

Salsolinol hemmt MAO.79

7.3. Dopaminabbau durch Diffusion

Bei der DAT-KO-Maus veränderte eine Hemmung von Serotonintransportern, Noradrenalintransportern, MAO-A oder COMT den Dopaminabbau im Striatum nicht. Dieser scheint in Abwesenheit von DAT im Striatum eher durch Diffusion zu erfolgen.29

7.4. Schlussfolgerungen für die Medikamentierung von AD(H)S

7.4.1. Bindungsaffinität von MPH, AMP, ATX an DAT / NET / SERT

Die Wirkstoffe Methylphenidat (MPH), d-Amphetamin (d-AMP), l-Amphetamin (l-AMP) und Atomoxetin (ATX) binden mit unterschiedlicher Affinität an Dopamintransporter (DAT), Noradrenalintransporter (NET) und Serotonintransporter (SERT). Die Bindung bewirkt eine Hemmung der Aktivität der jeweilgen Transporter.8
Der Noradrenalintransporter ist - neben COMT - für den meisten Dompanabbauf im PFC verantwortlich, während der DAT diesen maßgeblich im Striatum regelt.

Bindungsaffinität: stärker bei kleinerer Zahl (KD = Ki) DAT NET SERT
MPH 34 - 200 339 > 10.000
d-AMP (Elvanse, Attentin) 34 - 41 23,3 - 38,9 3.830 - 11.000
l-AMP 138 30,1 57.000
ATX 1451 - 1600 2,6 - 5 48 - 77

7.4.2. Wirkung von MPH, AMP, ATX auf Dopamin / Noradrenalin je Gehirnregion

Die Wirkstoffe Methylphenidat (MPH), Amphetamin (AMP) und Atomoxetin (ATX) verändern extrazelluäres Dopamin (DA) und Noradrenalin (NE) in verschiedenen Gehirnregionen unterschiedlich stark. Tabelle basierend auf Madras,8 modifiziert.

PFC Striatum Nucleus accumbens
MPH DA +
NE (+)
DA +
NE +/- 0
DA +
NE +/- 0
AMP DA +
NE +
DA +
NE +/- 0
DA +
NE +/- 0
ATX DA +
NE +
DA +/- 0
NE +/- 0
DA +/- 0
NE +/- 0

Hinweis: Der NET bindet DA stärker als NE, der DAT DA sehr viel stärker als NE.


  1. Meiser, Weindl, Hiller (2013): Complexity of dopamine metabolism. Cell Commun Signal. 2013 May 17;11(1):34. doi: 10.1186/1478-811X-11-34. PMID: 23683503; PMCID: PMC3693914. REVIEW

  2. Green, Eid, Zhan, Zarbl, Guo, Richardson (2019): Epigenetic Regulation of the Ontogenic Expression of the Dopamine Transporter. Front Genet. 2019 Nov 4;10:1099. doi: 10.3389/fgene.2019.01099. eCollection 2019.

  3. Waldman, Rowe, Abramowitz, Kozel, Mohr, Sherman, Cleveland, Sanders, Gard, Stever (1998): Association and linkage of the dopamine transporter gene and attention-deficit hyperactivity disorder in children: heterogeneity owing to diagnostic subtype and severity. Am J Hum Genet. 1998 Dec;63(6):1767-76. doi: 10.1086/302132. PMID: 9837830; PMCID: PMC1377649.

  4. Doucette-Stamm, Blakely, Tian, Mockus, Mao (1995): Population genetic study of the human dopamine transporter gene (DAT1). Genet Epidemiol. 1995;12(3):303-8. doi: 10.1002/gepi.1370120307. PMID: 7557351.

  5. Giros Jaber, Jones, Wightman, Caron (1996): Hyperlocomotion and indifference to cocaine and amphetamine in mice lacking the dopamine transporter. Nature. 1996 Feb 15;379(6566):606-12. doi: 10.1038/379606a0. PMID: 8628395.

  6. DiCarlo, Aguilar, Matthies, Harrison, Bundschuh, West, Hashemi, Herborg, Rickhag, Chen, Gether, Wallace, Galli (2019): Autism-linked dopamine transporter mutation alters striatal dopamine neurotransmission and dopamine-dependent behaviors. J Clin Invest. 2019 May 16;129(8):3407-3419. doi: 10.1172/JCI127411. PMID: 31094705; PMCID: PMC6668686.

  7. Diamond (2011): Biological and social influences on cognitive control processes dependent on prefrontal cortex. Prog Brain Res. 2011;189:319-39. doi: 10.1016/B978-0-444-53884-0.00032-4. PMID: 21489397; PMCID: PMC4103914. REVIEW

  8. Madras, Miller, Fischman (2005): The dopamine transporter and attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry. 2005 Jun 1;57(11):1397-409. doi: 10.1016/j.biopsych.2004.10.011. PMID: 15950014.

  9. Tammimaki, Aonurm-Helm, Zhang, Poutanen, Duran-Torres, Garcia-Horsman, Mannisto (2016): Generation of membrane-bound catechol-O-methyl transferase deficient mice with disctinct sex dependent behavioral phenotype. J Physiol Pharmacol. 2016 Dec;67(6):827-842.

  10. Sulzer, Cragg, Rice (2016): Striatal dopamine neurotransmission: regulation of release and uptake. Basal Ganglia. 2016 Aug;6(3):123-148. doi: 10.1016/j.baga.2016.02.001. PMID: 27141430; PMCID: PMC4850498.

  11. Franck (2003): Hyperaktivität und Schizophrenie – eine explorative Studie; Dissertation

  12. Ingram, Prasad, Amara (2005): Dopamine transporter-mediated conductances increase excitability of midbrain dopamine neurons. Nat Neurosci. 2002 Oct;5(10):971-8. doi: 10.1038/nn920. PMID: 12352983.

  13. Gordon, Weizman, Rehavi (1996): Modulatory effect of agents active in the presynaptic dopaminergic system on the striatal dopamine transporter. Eur J Pharmacol. 1996 Feb 29;298(1):27-30. doi: 10.1016/0014-2999(95)00770-9. PMID: 8867915.

  14. Han, Rowell, Carr (1999): D2 autoreceptors are not involved in the down-regulation of the striatal dopamine transporter caused by alpha-methyl-p-tyrosine. Res Commun Mol Pathol Pharmacol. 1999;104(3):331-8. PMID: 10741383.)

  15. Afonso-Oramas, Cruz-Muros, Barroso-Chinea, Álvarez de la Rosa, Castro-Hernández, Salas-Hernández, Giráldez, González-Hernández (2010): The dopamine transporter is differentially regulated after dopaminergic lesion. Neurobiol Dis. 2010 Dec;40(3):518-30. doi: 10.1016/j.nbd.2010.07.012. PMID: 20688165.

  16. [Han, Rowell, Carr (1999): D2 autoreceptors are not involved in the down-regulation of the striatal dopamine transporter caused by alpha-methyl-p-tyrosine. Res Commun Mol Pathol Pharmacol. 1999;104(3):331-8. PMID: 10741383.)](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10741383/

  17. Fusar-Poli, Rubia, Rossi, Sartori, Balottin (2012): Striatal dopamine transporter alterations in ADHD: pathophysiology or adaptation to psychostimulants? A meta-analysis. Am J Psychiatry. 2012 Mar;169(3):264-72. doi: 10.1176/appi.ajp.2011.11060940. PMID: 22294258. METASTUDIE

  18. Spencer, Madras, Fischman, Krause, La Fougère (2012): Striatal dopamine transporter binding in adults with ADHD. Am J Psychiatry. 2012 Jun;169(6):665; author reply 666. doi: 10.1176/appi.ajp.2012.12020232. PMID: 22684601. sowie die Antwort von Fusar-Poli hierauf

  19. Reith, Kortagere, Wiers, Sun, Kurian, Galli, Volkow, Lin (2021): The dopamine transporter gene SLC6A3: multidisease risks. Mol Psychiatry. 2021 Oct 14. doi: 10.1038/s41380-021-01341-5. PMID: 34650206.

  20. Franck (2003): Hyperaktivität und Schizophrenie – eine explorative Studie; Dissertation, unter Verweis auf Dougherty et al. 1999

  21. Solanto (2002): Dopamine dysfunction in AD/HD: integrating clinical and basic neuroscience research. Behav Brain Res. 2002 Mar 10;130(1-2):65-71.

  22. Xie, Miller (2008): Beta-phenylethylamine alters monoamine transporter function via trace amine-associated receptor 1: implication for modulatory roles of trace amines in brain. J Pharmacol Exp Ther. 2008 May;325(2):617-28. doi: 10.1124/jpet.107.134247. PMID: 18182557.

  23. Xie, Westmoreland, Miller (2008): Modulation of monoamine transporters by common biogenic amines via trace amine-associated receptor 1 and monoamine autoreceptors in human embryonic kidney 293 cells and brain synaptosomes. J Pharmacol Exp Ther. 2008 May;325(2):629-40. doi: 10.1124/jpet.107.135079. PMID: 18310473.

  24. Leo, Mus, Espinoza, Hoener, Sotnikova, Gainetdinov (2014): Taar1-mediated modulation of presynaptic dopaminergic neurotransmission: role of D2 dopamine autoreceptors. Neuropharmacology. 2014 Jun;81:283-91. doi: 10.1016/j.neuropharm.2014.02.007. PMID: 24565640.

  25. Shoblock, Maisonneuve, Glick (2004): Differential interactions of desipramine with amphetamine and methamphetamine: evidence that amphetamine releases dopamine from noradrenergic neurons in the medial prefrontal cortex. Neurochem Res. 2004 Jul;29(7):1437-42. doi: 10.1023/b:nere.0000026409.76261.f3. PMID: 15202777.

  26. Carboni, Tanda, Frau, Di Chiara (1990): Blockade of the noradrenaline carrier increases extracellular dopamine concentrations in the prefrontal cortex: evidence that dopamine is taken up in vivo by noradrenergic terminals. J Neurochem. 1990 Sep;55(3):1067-70. doi: 10.1111/j.1471-4159.1990.tb04599.x. PMID: 2117046.

  27. Ulke, Rullmann, Huang, Luthardt, Becker, Patt, Meyer, Tiepolt, Hesse, Sabri, Strauß (2019): Adult attention-deficit/hyperactivity disorder is associated with reduced norepinephrine transporter availability in right attention networks: a (S,S)-O-[11C]methylreboxetine positron emission tomography study. Transl Psychiatry. 2019 Nov 15;9(1):301. doi: 10.1038/s41398-019-0619-y.

  28. Morón, Brockington, Wise, Rocha, Hope (2002): Dopamine uptake through the norepinephrine transporter in brain regions with low levels of the dopamine transporter: evidence from knock-out mouse lines. J Neurosci. 2002 Jan 15;22(2):389-95. doi: 10.1523/JNEUROSCI.22-02-00389.2002. PMID: 11784783; PMCID: PMC6758674.

  29. Jones, Gainetdinov, Jaber, Giros, Wightman, Caron (1998): Profound neuronal plasticity in response to inactivation of the dopamine transporter. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Mar 31;95(7):4029-34. doi: 10.1073/pnas.95.7.4029. PMID: 9520487; PMCID: PMC19957.

  30. Duan, Wang (2010): Selective transport of monoamine neurotransmitters by human plasma membrane monoamine transporter and organic cation transporter 3. J Pharmacol Exp Ther. 2010 Dec;335(3):743-53. doi: 10.1124/jpet.110.170142. PMID: 20858707; PMCID: PMC2993547.

  31. Böhm (2020): Dopaminerge Systeme, in: Freissmuth, Offermanns, Böhm (Herausgeber): Pharmakologie und Toxikologie. Von den molekularen Grundlagen zur Pharmakotherapie.

  32. Koepsell (2021): General Overview of Organic Cation Transporters in Brain. Handb Exp Pharmacol. 2021;266:1-39. doi: 10.1007/164_2021_449. PMID: 33782773.

  33. Diamond (2014): Biologische und soziale Einflüsse auf kognitive Kontrollprozesse, die vom präfrontalen Kortex abhängen; In: Kubesch (Herausgeberin): Exekutive Funktionen und Selbstregulation – Neurowissenschaftliche Grundlagen und Transfer in die pädagogische Praxis; Huber, Seite 21

  34. Durston, Fossella, Casey, Hulshoff, Galvan, Schnack, Steenhuis, Minderaa, Buitelaar, Kahn, van Engeland (2005): Differential effects of DRD4 and DAT1 genotype on fronto-striatal gray matter volumes in a sample of subjects with attention deficit hyperactivity disorder, their unaffected siblings, and controls. Mol Psychiatry. 2005 Jul;10(7):678-85.

  35. Lewis, Melchitzky, Scsack, Whitehead, Sampson (2001): Dopamine transporter immunoreactivity in monkey cerebral cortex: Regional, laminar, and ultrastructurallocalisation. 71re Journal of Comparative Neurology, 432, 119-136.

  36. Sesack, Hawrylak, Matus, Guido, Levey (1998): Dopamine axon varicosities in the prelimbic division of the rat prefrontal cortex exhibit sparse immunoreactivity for the dopaminetransporter. The Journal of Neuroscience, 18,2697-2708.

  37. Diamond (2014): Biologische und soziale Einflüsse auf kognitive Kontrollprozesse, die vom präfrontalen Kortex abhängen; In: Kubesch (Herausgeberin): Exekutive Funktionen und Selbstregulation – Neurowissenschaftliche Grundlagen und Transfer in die pädagogische Praxis; Huber, Seite 27

  38. Napolitano, Cesura, Da Prada (1995): The role of monoamine oxidase and catechol O-methyltransferase in dopaminergic neurotransmission. J Neural Transm Suppl. 1995;45:35-45

  39. Weinshilboum, Otterness, Szumlanski (1999): Methylation pharmacogenetics: catechol O-methyltransferase, thiopurine methyltransferase, and histamine N-methyltransferase. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1999;39:19-52.

  40. Karoum, Chrapusta, Egan (1994): 3-Methoxytyramine Is the Major Metabolite of Released Dopamine in the Rat Frontal Cortex: Reassessment of the Effects of Antipsychotics on the Dynamics of Dopamine Release and Metabolism in the Frontal Cortex, Nucleus Accumbens, and Striatum by a Simple Two Pool Model. Journal of Neurochemistry, 63: 972–979. doi:10.1046/j.1471-4159.1994.63030972.x

  41. Broome, Louangaphay, Keay, Leggio, Musumeci, Castorina (2020): Dopamine: an immune transmitter. Neural Regen Res. 2020 Dec;15(12):2173-2185. doi: 10.4103/1673-5374.284976. PMID: 32594028; PMCID: PMC7749467. REVIEW)

  42. Simpson, Morud, Winiger, Biezonski, Zhu, Bach, Malleret, Polan, Ng-Evans, Phillips, Kellendonk, Kandel (2014): Genetic variation in COMT activity impacts learning and dopamine release capacity in the striatum; Learn Mem. 2014 Apr; 21(4): 205–214. doi: 10.1101/lm.032094.113, PMCID: PMC3966542

  43. Diamond (2014): Biologische und soziale Einflüsse auf kognitive Kontrollprozesse, die vom präfrontalen Kortex abhängen; In: Kubesch (Herausgeberin): Exekutive Funktionen und Selbstregulation – Neurowissenschaftliche Grundlagen und Transfer in die pädagogische Praxis; Huber, Seite 28

  44. Heinz, Smolka (2006): The effects of catechol O-methyltransferase genotype on brain activation elicited by affective stimuli and cognitive tasks. Rev Neurosci. 2006;17(3):359-67.

  45. Colzato, Waszak, Nieuwenhuis, Posthuma, Hommel (2010): The flexible mind is associated with the catechol-O-methyltransferase (COMT) Val158Met polymorphism: evidence for a role of dopamine in the control of task-switching. Neuropsychologia. 2010 Jul;48(9):2764-8. doi: 10.1016/j.neuropsychologia.2010.04.023. PMID: 20434465. n = 87

  46. Millenet, Nees, Heintz, Bach, Frank, Vollstädt-Klein, Bokde, Bromberg, Büchel, Quinlan, Desrivières, Fröhner, Flor, Frouin, Garavan, Gowland, Heinz, Ittermann, Lemaire, Martinot, Martinot, Papadoulos, Paus, Poustka, Rietschel, Smolka, Walter, Whelan, Schumann, Banaschewski, Hohmann (2018): COMT Val158Met Polymorphism and Social Impairment Interactively Affect Attention-Deficit Hyperactivity Symptoms in Healthy Adolescents. Front Genet. 2018 Jul 31;9:284. doi: 10.3389/fgene.2018.00284. eCollection 2018. n = 462

  47. Zubieta, Heitzeg, Smith, Bueller, Ke Xu, Yanjun Xu, Koeppe, Stohler, Goldman (2003): COMT val158met Genotype Affects µ-Opioid Neurotransmitter Responses to a Pain Stressor; Science 21 Feb 2003: Vol. 299, Issue 5610, pp. 1240-1243; DOI: 10.1126/science.1078546

  48. Diatchenko, Slade, Nackley, Bhalang, Sigurdsson, Belfer, Goldman, Xu, Shabalina, Shagin, Max, Makarov, Maixner (2005): Genetic basis for individual variations in pain perception and the development of a chronic pain condition. Hum Mol Genet. 2005 Jan 1;14(1):135-43.

  49. Caspi, Moffitt, Cannon, McClay, Murray, Harrington, Taylor, Arseneault, Williams, Braithwaite, Poulton, Craig (2005): Moderation of the effect of adolescent-onset cannabis use on adult psychosis by a functional polymorphism in the catechol-O-methyltransferase gene: longitudinal evidence of a gene X environment interaction. Biol Psychiatry. 2005 May 15;57(10):1117-27.

  50. Howes, McCutcheon, Owen, Murray (2017): The role of genes, stress and dopamine in the development of schizophrenia; Biol Psychiatry. 2017 Jan 1; 81(1): 9–20. doi: 10.1016/j.biopsych.2016.07.014, PMCID: PMC5675052; EMSID: EMS74692

  51. Ferenczi, Zalocusky, Liston, Grosenick, Warden, Amatya, Katovich, Mehta, Patenaude, Ramakrishnan, Kalanithi, Etkin, Knutson, Glover, Deisseroth (2016): Prefrontal cortical regulation of brainwide circuit dynamics and reward-related behavior. Science. 2016 Jan 1;351(6268):aac9698. doi: 10.1126/science.aac9698

  52. Rosa, Dickinson, Apud, Weinberger, Elvevåg (2010): COMT Val158Met polymorphism, cognitive stability and cognitive flexibility: an experimental examination. Behav Brain Funct. 2010 Sep 13;6:53. doi: 10.1186/1744-9081-6-53.

  53. Müller (2010):Depression bei umweltbedingten Erkrankungen, Umwelt-Medizin-Gesellschaft, 23, Heft 4/2010, 294 -308

  54. Berman, Narasimhan, Miller, Anand, Cappiello, Oren, Heninger, Charney (1999): Transient depressive relapse induced by catecholamine depletion: potential phenotypic vulnerability marker? Arch Gen Psychiatry. 1999 May;56(5):395-403. doi: 10.1001/archpsyc.56.5.395. PMID: 10232292.

  55. Reuter, Hennig (2005): Association of the functional catechol-O-methyltransferase VAL158MET polymorphism with the personality trait of extraversion. Neuroreport. 2005 Jul 13;16(10):1135-8.

  56. Reuter, Frenzel, Walter, Markett, Montag (2011): Investigating the genetic basis of altruism: the role of the COMT Val158Met polymorphism. Soc Cogn Affect Neurosci. 2011 Oct;6(5):662-8. doi: 10.1093/scan/nsq083. PMID: 21030481; PMCID: PMC3190209. n = 101

  57. Goldberg, Weinberger (2004): Genes and the parsing of cognitive processes. Trends Cogn Sci. 2004 Jul;8(7):325-35. doi: 10.1016/j.tics.2004.05.011. PMID: 15242692. REVIEW

  58. Tunbridge, Harrison, Weinberger (2005)_ Catechol-o-methyltransferase, cognition, and psychosis: Val158Met and beyond. Biol Psychiatry. 2006 Jul 15;60(2):141-51. doi: 10.1016/j.biopsych.2005.10.024. PMID: 16476412. REVIEW

  59. Diamond (2014): Biologische und soziale Einflüsse auf kognitive Kontrollprozesse, die vom präfrontalen Kortex abhängen; In: Kubesch (Herausgeberin): Exekutive Funktionen und Selbstregulation – Neurowissenschaftliche Grundlagen und Transfer in die pädagogische Praxis; Huber, Seite 29

  60. Akutagava-Martins, Salatino-Oliveira, Kieling, Genro, Polanczyk, Anselmi, Menezes, Gonçalves, Wehrmeister, Barros, Callegari-Jacques, Rohde, Hutz (2016): COMT and DAT1 genes are associated with hyperactivity and inattention traits in the 1993 Pelotas Birth Cohort: evidence of sex-specific combined effect. J Psychiatry Neurosci. 2016 Oct;41(6):405-412. n = 4101

  61. Levy (2007): What do dopamine transporter and catechol-o-methyltransferase tell us about attention deficit-hyperactivity disorder? Pharmacogenomic implications. Aust N Z J Psychiatry. 2007 Jan;41(1):10-6.

  62. Bellgrove, Domschke, Hawi, Kirley, Mullins, Robertson, Gill ( The methionine allele of the COMT polymorphism impairs prefrontal cognition in children and adolescents with ADHD. Exp Brain Res. 2005 Jun;163(3):352-60. doi: 10.1007/s00221-004-2180-y. PMID: 15654584.

  63. Stitzinger (2006): Der Einfluss genetischer Variationen im COMT Gen auf kognitive Phänotypen. Dissertation. S. 32

  64. Mattay, Goldberg, Fera, Hariri, Tessitore, Egan, Kolachana, Callicott, Weinberger (2003): Catechol O-methyltransferase val158-met genotype and individual variation in the brain response to amphetamine. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 May 13;100(10):6186-91. doi: 10.1073/pnas.0931309100. PMID: 12716966; PMCID: PMC156347.

  65. de Frias, Marklund, Eriksson, Larsson, Oman, Annerbrink, Bäckman, Nilsson, Nyberg (2010): Influence of COMT gene polymorphism on fMRI-assessed sustained and transient activity during a working memory task. J Cogn Neurosci. 2010 Jul;22(7):1614-22. doi: 10.1162/jocn.2009.21318.

  66. Mizuno, Jung, Fujisawa, Takiguchi, Shimada, Saito, Kosaka, Tomoda (2017): Catechol-O-methyltransferase polymorphism is associated with the cortico-cerebellar functional connectivity of executive function in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Sci Rep. 2017 Jul 7;7(1):4850. doi: 10.1038/s41598-017-04579-8.

  67. Diamond (2014): Biologische und soziale Einflüsse auf kognitive Kontrollprozesse, die vom präfrontalen Kortex abhängen; In: Kubesch (Herausgeberin): Exekutive Funktionen und Selbstregulation – Neurowissenschaftliche Grundlagen und Transfer in die pädagogische Praxis, Seite 27

  68. Simpson, Morud, Winiger, Biezonski, Zhu, Bach, Malleret, Polan, Ng-Evans, Phillips, Kellendonk, Kandel (2014): Genetic variation in COMT activity impacts learning and dopamine release capacity in the striatum; Learn Mem. 2014 Apr; 21(4): 205–214. Published online 2014 Apr. doi: 10.1101/lm.032094.113, PMCID: PMC3966542

  69. Tadić, Victor, Başkaya, von Cube, Hoch, Kouti, Anicker, Höppner, Lieb, Dahmen (2009): Interaction between gene variants of the serotonin transporter promoter region (5-HTTLPR) and catechol O-methyltransferase (COMT) in borderline personality disorder. Am. J. Med. Genet., 150B: 487–495. doi:10.1002/ajmg.b.30843, n = 317

  70. Brackmann (2005): Jenseits der Norm – Hoch begabt und hoch sensibel, Klett-Cotta, S. 187 ff

  71. Tsao (2011): Identifying molecular mechanisms of catechol o-methyltransferase activity and regulation, Dissertation

  72. Shekim, Antun, Hanna, McCracken, Hess (1990). S-adenosyl-L-methionine (SAM) in adults with ADHD, RS: Preliminary results from an open trial. Psychopharmacology Bulletin, 26(2), 249-253. n = 8

  73. Tchivileva, Nackley, Qian, Wentworth, Conrad, Diatchenko (2009): Characterization of NF-kB-mediated inhibition of catechol-O-methyltransferase. Molecular Pain20095:13 https://doi.org/10.1186/1744-8069-5-13

  74. Kanasaki, Srivastava, Yang, Xu, Kudoh, Kitada, Ueki, Kim, Li, Takeda, Kanasaki, Koya (2017): Deficiency in catechol-o-methyltransferase is linked to a disruption of glucose homeostasis in mice. Scientific Reports Volume 7, Article number: 7927 2017

  75. Gasparini, Fabrizio, Bonifati, Meco (1997): Cognitive improvement during Tolcapone treatment in Parkinson’s disease; Journal of Neural Transmission; August 1997, Volume 104, Issue 8–9, pp 887–894

  76. Chong, Suchowersky, Szumlanski, Weinshilboum, Brant, Campbell (2000): The Relationship between COMT Genotype and the Clinical Effectiveness of Tolcapone, a COMT Inhibitor, in Patients with Parkinson’s Disease; Clinical Neuropharmacology: May-June 2000 – Volume 23 – Issue 3 – p 143-148

  77. Diamond (2014): Biologische und soziale Einflüsse auf kognitive Kontrollprozesse, die vom präfrontalen Kortex abhängen; In: Kubesch (Herausgeberin): Exekutive Funktionen und Selbstregulation – Neurowissenschaftliche Grundlagen und Transfer in die pädagogische Praxis; Huber, Seite 25

  78. https://www.medchemexpress.com/Targets/COMT.html, Abruf 23.06.19

  79. Napolitano, Manini, d’Ischia (2011): Oxidation chemistry of catecholamines and neuronal degeneration: an update. Curr Med Chem. 2011;18(12):1832-45. doi: 10.2174/092986711795496863. PMID: 21466469.

  80. Nam, Sa, Ju, Park, Lee (2022): Revisiting the Role of Astrocytic MAOB in Parkinson’s Disease. Int J Mol Sci. 2022 Apr 18;23(8):4453. doi: 10.3390/ijms23084453. PMID: 35457272; PMCID: PMC9028367. REVIEW

  81. Schoepp, Azzaro (1981): Specificity of endogenous substrates for types A and B monoamine oxidase in rat striatum. J Neurochem. 1981 Jun;36(6):2025-31. doi: 10.1111/j.1471-4159.1981.tb10829.x. PMID: 6787175.

  82. Garrick, Murphy (1980): Species differences in the deamination of dopamine and other substrates for monoamine oxidase in brain. Psychopharmacology (Berl). 1980;72(1):27-33. doi: 10.1007/BF00433804. PMID: 6781004.

  83. (Garrick, Murphy (1980): Species differences in the deamination of dopamine and other substrates for monoamine oxidase in brain. Psychopharmacology (Berl). 1980;72(1):27-33. doi: 10.1007/BF00433804. PMID: 6781004.

  84. Broome, Louangaphay, Keay, Leggio, Musumeci, Castorina (2020): Dopamine: an immune transmitter. Neural Regen Res. 2020 Dec;15(12):2173-2185. doi: 10.4103/1673-5374.284976. PMID: 32594028; PMCID: PMC7749467. REVIEW

Diese Seite wurde am 22.05.2022 zuletzt aktualisiert.