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Extrazelluläres Dopamin im synaptischen Spalt kann durch Wiederaufnahme in dopaminerge Neuronen oder, nach Aufnahme in Gliazellen, durch MAO oder COMT abgebaut werden. Innerhalb dopaminerger Nervenzellen wird Dopamin, das sich außerhalb von Vesikeln befindet, durch MAO abgebaut.1
Der DAT ist ein Plasmamembrantransportprotein, das für die Regulierung der Dauer und Intensität der dopaminergen Signalübertragung verantwortlich ist. Eine veränderte Funktion des DAT ist bei AD(H)S und ASS involviert. DAT unterliegen innerhalb der ersten Lebensmonate einer epigenetischen Veränderung der Expression durch Umwelteinflüsse. Der Dopamintransporter (DAT) transportiert neben Dopamin auch Noradrenalin.2
DAT1 liegt auf dem Chromosom 5p15.3. Der DAT tritt in verschiedenen Varianten auf, die sich anhand der Anzahl der 40-bp-Wiederholungen (Allel-Repeats) unterscheiden, die von 3 bis 11 Wiederholungen (Repeats, R) reichen. Am häufigsten sind die 10R Variante mit 480 bp mit 70% und die 9R-Variante mit 440 bp mit 27% in der kaukasischen und hispanischen Bevölkerung und mit 72% und 17% in der afrikanischen Bevölkerung, die dafür mit 12% deutlich häufiger seltene Allel-Repeat-Varianten zeigte.34
Während DAT 10R einen erhöhten Dopaminabbau aus dem synaptischen Spalt bewirkt, mithin ein verringertes tonisches (aber unbeeinträchtigtes oder gar erhöhtes phasisches Dopamin), bewirkt DAT 9R einen verringerten Dopaminabbau und mithin ein erhöhtes tonisches und verringertes phasisches Dopamin. DAT 10R wird mit AD(H)S in Verbindung gebracht, DAT 9R mit Borderline.
DAT regulieren die zeitliche Verfügbarkeit von Dopamin (und schwächer auch Noradrenalin) im synaptischen Spalt bzw. in der präsynaptischen Nervenzelle,5 indem sie freigesetztes Dopamin schnell aus der Synapse entfernen. Dies sorgt für die Feinabstimmung der phasischen Natur des Dopaminsignals,6 denn nur wenn der synaptische Spalt schnell wieder von ausgestoßenem Dopamin befreit ist, ist phasisch ausgestoßenes (signalcodierendes) Dopamin in der Lage, diese Signale unbeeinträchtigt von tonischem Dopamin sauber zu übertragen. Zur Unterscheidung von tonischem und phasischem Dopamin siehe oben unter ⇒ 1.2. Tonisches Dopamin / Phasisches Dopamin.
DAT bewirken den meisten Dopaminabbau im Striatum. Im PFC dagegen sind weniger DAT vorhanden – dort erfolgt der Dopaminabbau maßgeblich durch COMT (60%) und nur wenig über DAT (15%).7
Die Bindungsaffinität von DAT beträgt für:8
Während im Striatum der COMT-Dopaminabbau durch membrangebundenes COMT zu erfolgen scheint, scheint im PFC offenbar lediglich solubles COMT beteiligt zu sein. Mb-COMT-Knockout-Mäuse (Mäuse ohne membrangebundenes COMT) zeigen einen erhöhten Dopaminspiegel im Striatum, nicht aber im PFC. Dies deutet darauf hin, dass mb-COMT im Striatum am Dopaminabbau beteiligt ist, während im PFC möglicherweise lediglich solubles COMT involviert ist.9
Neben der Entfernung von Dopamin aus dem synaptischen Spalt im Striatum moduliert der DAT das Signal-Rausch-Verhältnis der Dopamin-Neurotransmission und beeinflusst die präsynaptischen Dopaminspiegel.10
Werden durch Kokain 60 bis 70% der Dopamintransporter blockiert, wird das Dopaminniveau im synaptischen Spalt erhöht und parallel die Acetylcholin-Ausschüttung vermindert. Es entsteht (aufgrund des, anders als bei Medikamenten, sehr schnellen und hohen Dopaminanstiegs) eine subjektive Hochgefühlswahrnehmung. Kokain wie auch Anticholinergika bewirken bei den Betroffenen eine subjektive Beruhigung sowie eine Verminderung der motorischen Unruhe und der Extrapyramidalsymptome aufgrund der Verringerung der acetylcholinergen Ausschüttung. Gleichzeitig werden, insbesondere bei Kokain, durch den durch die Dopamintransporterblockade induzierten Dopaminüberschuss psychotische Symptome verstärkt.11
DAT können - mindestens in der Substantia nigra - zudem die Dopaminfreisetzung regulieren. Während der D2-Dopamin-Autorezeptor bei hohem extrazellulärem Dopamin dieses herunterreguliert, fördert der DAT bei niedrigem Dopamin die Dopaminfreisetzung. Anders als Methylphenidat, das die Dopaminwiederaufnahme durch DAT hemmt, ist Amphetamin ein Substrat für die DAT, das möglicherweise die Dopaminfreisetzung in der Substantia nigra auslösen kann.128
DAT werden auch durch extrazelluläre Dopaminspiegel reguliert. Ein Verringerung der Dopaminsynthese verringerte die Dichte der DAT und ihre Funktion im Striatum, eine Erhöhung des Dopaminspiegels bewirkte eine Upregulation der DAT-Bindung.13 Eine Stimulation von D2-Auto-Rezeptoren führt ebenfalls zu einer Downregulierung von DAT im Striatum.14 Dies deutet auf eine kompensatorische Down- oder Upregulation der DAT hin, als Anpassung an reduzierte bzw. erhöhte Dopaminspiegel. Eine Downregulation der DAT wurde auch in dopaminergen Zellen im Mittelhirn nach dem Verlust von Dopaminsynapsen im Striatum beobachtet.15
Wichtige Erkenntnisse zur Funktion der DAT ergeben sich aus der Beobachtung von Nagetieren ohne Dopamintransporter. Siehe hierzu unter ⇒ DAT-KO-Maus im Beitrag ⇒ AD(H)S im Tiermodell im Kapitel ⇒ Neurologische Aspekte.
Alpha-methyl-p-tyrosin bewirkt gleichfalls eine Downregulaiton von DAT im Striatum.16
Während die Frage, welche DAT-Gen-Variante bei AD(H)S häufiger ist, regelmäßig mit “DAT 10R” beantwortet wird, sind die Aussagen darüber, ob die DAT-Anzahl bei AD(H)S eher erhöht oder verringert ist, widersprüchlich.
Die Folgen scheinen jedoch teilweise identisch.
Eine verringerte DAT-Anzahl/DAT-Aktivität führt zu einem erhöhten extrazellulären Dopaminspiegel (tonisch hyperdopaminerg) und einer verringerten phasischen Ausschüttung aufgrund mangelhaft wiederbefüllter Vesikel, während eine erhöhte DAT-Anzahl/DAT-Aktivität zu einem verringerten extrazellulären Dopaminspiegel führt (tonisch hyperdopaminerg), bei gleichzeitig zu hoher Wiederaufnahme des phasisch ausgestoßenen Dopamins, was dessen Wirkung an den Rezeptoren verhindert. Beide Hypothesen erklären jedoch schlüssig einen verringertes phasisches Dopaminwirkniveau (phasisch hypodopaminerg).
Eine Metaanalyse von 9 Studien kam zu dem Ergebnis, dass medikamentennaive AD(H)S-Betroffene eine um 14% verringerte DAT-Anzahl im Striatum hatten, während zuvor medikamentierte AD(H)S-Betroffene eine erhöhte DAT-Anzahl im Vergleich zu Nichtbetroffenen aufwiesen.17 Die Studie scheint indes Einschränkungen hinsichtlich der Frage der Definition von Medikamentennaivität zu unterliegen.18
Eine neuere Studie fand ebenfalls eine Korrelation zwischen inaktiveren DAT und AD(H)S, während ein erhöht aktivere DAT mit Alkoholsucht korrelierten.19
Andere Quellen berichten, dass bei Erwachsenen mit AD(H)S die Anzahl der Dopamintransporter im Striatum gegenüber Nichtbetroffenen um 70% erhöht sei.20
Eine mögliche Schlussfolgerung könnte sein, dass erhöhte DAT-Spiegel bei AD(H)S zu einer Verringerung des synaptischen und extra-synaptischen = extrazellulären Dopamins führt. Denkbar wäre ebenso, dass ein Anstieg der DAT eine adaptive Upregulations-Reaktion ist, um ein erhöhtes Dopaminfreisetzungsniveau zu kompensieren.
In beiden Fällen kann Methylphenidat diese Werte normalisieren.21
PEA (Beta-Phenylethylamin)22 und Dopamin23 beeinflussen die Funktion von DAT (Slc6A3) sowohl über TAAR1- als auch D2-Autorezeptoren. Eine andere Studie fand keine Beeinflussung des DAT bei TAAR1-KO-Mäusen oder durch TAAR1-Agonisten oder TAAR1-Antagonisten bei Wildtyp-Mäusen.24
Der Noradrenalintransporter (NET) ist im PFC häufig und im Striatum selten vertreten, während der DAT im PFC selten und im Striatum häufig ist. Der NET ist etwas affiner zu Dopamin als zu Noradrenalin,2526 so dass ein relevanter Teil des Dopaminabbaus / der Dopaminwiederaufnahme im PFC (nicht aber im Striatum) durch den NET erfolgt.
Der Noradrenalintransporter scheint bei AD(H)S in den Aufmerksamkeitsnetzwerken der rechten Gehirnhemisphäre verringert.27
Die Bindungsaffinität von NET beträgt für:8
NET-KO-Mäuse (Mäuse ohne Noradrenalintransporter) zeigen keinen effektive Dopaminabbau im PFC.28
Bei der DAT-KO-Maus zeigte sich, dass der NET im Striatum möglicherweise kaum zum Dopaminabbau im Striatum beiträgt. Eine Hemmung von Serotonintransportern, Noradrenalintransportern, MAOA oder COMT veränderte den Dopaminabbau im Striatum der DAT-KO-Maus nicht. Dieser scheint in Abwesenheit von DAT im Striatum eher durch Diffusion zu erfolgen.29 Wir fragen uns allerdings, ob der Prozess, mit dem bei der DAT-KO-Maus der DAT deaktiviert wird, nicht auch den NET deaktivieren könnte, da dieser ebenfalls Dopamin aufnimmt.
Dopamin und Noradrenalin werden außer durch den DAT und den NET weiter durch den Plasmamembran Monoamintransporter (PMAT) aufgenommen. Dieser wird auch als human equilibrative nucleoside transporter-4 (hENT4) bezeichnet. Er wird durch das Gen SLC29A4 kodiert. Seine Bindungsaffinität ist niederiger als die von DAT oder NET. Er bindet hochaffin Dopamin und Serotonin sowie, sehr viel schwächer, Noradrenalin, Adrenalin und Histamin.30
Dopamin (wenn auch schwächer als Noradrenalin) wird aus dem extrazellulären Bereich weiter in geringerem Maße durch die organischen Kationentransporter (OCT1, OCT2, OCT3) aufgenommen. Diese werden auch als Solute carrier family 22 member 1/2/3 oder Extraneuronale Monoamin-Transporter (EMT) bezeichnet. OTC2 und OTC3 finden sich in Nervenzellen und Astrozyten und binden Histamin > Noradrenalin und Adrenalin > Dopamin > Serotonin.30 Die Aufnahme erfolgt nicht wie bei DAT und NET in die präsynaptische Zelle, sondern in Gliazellen. Dort werden Dopamin und Noradrenalin durch COMT zu Methoxytyramin abgebaut.31
Die kodierenden Gene sind:32
Antagonisten von OCT sind z.B.31
Als Dopaminwiederaufnahmehemmer werden Stoffe bezeichnet, die den Dopamintransporter (DAT) hemmen. Die Bezeichnung benennt mithin den gehemmten Transporter und nicht die bewirkte Hemmung einer Neurotransmitterwiederaufnahme.
Dopaminwiederaufnahmehemmer sind
Als Noradrenalinwiederaufnahmehemmer werden diejenigen Stoffe bezeichnet, die den Noradrenalintransporter (NET) hemmen. Die Bezeichnung richtet sich mithin an dem gehemmten Transporter aus und nicht an der bewirkten Hemmung einer Neurotransmitterwiederaufnahme.
Noradrenalinwiederaufnahmehemmer sind u.a.
Während Dopamintransporter die Wiederaufnahme von Dopamin aus dem synaptischen Spalt zurück in die sendende Zelle bewirken, wo sie durch VMAT2-Transporter wieder in Vesikel eingelagert werden, wird Dopamin auch durch Umwandlung in andere Stoffe abgebaut. Hier sind vornehmlich COMT und MAO zu nennen.
In nigrostriatalen Neuronen findet sich kein COMT.1
Im Striatum wird Dopamin daher kaum durch COMT abgebaut. Dafür finden sich im Striatum viele DAT.33343536
Der PFC hat vergleichsweise wenige Dopamintransporter (DAT), anders als das Striatum.33343536
Daher benötigt der PFC andere Wege, um Dopamin (das bei Stress im PFC erhöht ist) wieder abzubauen. Hierzu nutzt er neben den NET besonders das Enzym Catechol-O-Methyltransferase (COMT), das Dopamin durch Hinzufügen einer Methylgruppe deaktiviert und das 60 % des Dopaminabbaus im PFC (und nur 15 % des Dopaminabbaus im Striatum) bewirkt. Das weitere wichtige Dopamin-Abbau-Enzym ist Monoaminoxidase B (MAO-B).37383940
COMT findet sich allerdings vorwiegend in Gliazellen, insbesondere in Mikroglia, und kaum oder gar nicht in Nervenzellen.41 Offenbar wird Dopamin aus dem synaptischen Spalt auch in Gliazellen aufgenommen.1
COMT wird vom COMT-Gen gesteuert. COMT-Gen-Polymorphismen, die die Aktivität des COMT-Gens beeinflussen, haben daher vornehmlich Einfluss auf den Dopaminspiegel des PFC und kaum auf den Dopaminspiegel in anderen Gehirnregionen.
Es gibt zwei Isoformen von COMT:1
> Die frei bewegliche zytoplasmatische Form (soluble COMT)
> in Gliazellen
> in der Peripherie vor
> metabolisiert eher exogene Catecholamine [89].
> die membrangebundene gebundene Isoform Mb-COMT
> vorherrschend auf der Neuronenmembran
> höhere Katecholamin-Affinität
> metabolisiert hauptsächlich dopaminerge und noradrenerge Katecholamine
Während im Striatum der COMT-Dopaminabbau durch membrangebundenes COMT zu erfolgen scheint, könnte im PFC lediglich solubles COMT beteiligt sein. Mb-COMT-Knockout-Mäuse (Mäuse ohne membrangebundenes COMT) zeigen einen erhöhten Dopaminspiegel im Striatum, nicht aber im PFC. Dies deutet darauf hin, dass Mb-COMT im Striatum am Dopaminabbau beteiligt ist, während im PFC möglicherweise lediglich solubles COMT involviert ist.9
Der homozygote Val158Val-Polymorphismus des COMT-Gens bewirkt einen 4 mal schnelleren Dopaminabbau als die homozygote COMT-Met158Met-Variante, die ein inaktiveres COMT und damit einen langsameren Dopaminabbau verursacht.4243 Der Val158Met Polymorphismus liegt hinsichtlich der Katecholaminmetabolisierung zwischen dem schnell abbauenden Val158Val und dem langsam abbauenden Met158Met.
Gesunde COMT-Met158Met-Träger sind
Gesunde Val/Val-Träger weisen suboptimal niedrige Dopaminspiegel auf, während Met/Met-Träger im Grundzustand nahezu optimale Dopaminspiegel aufweisen.57 Val/Val-Träger erreichen durch eine verringerte COMT-Aktivität oder durch einen erhöhten Dopminumsatz im PFC (z.B. akuter Stress) einen optimalen Dopaminspiegel, während diese Veränderungen bei Met/Met-Trägern den gegenteiligen Effekt haben.58
Die Verbindung von geistiger Leistungsfähigkeit und hoher Sensibilität über den COMT-Met158Met-Polymorphismus könnte ein Element sein, das die Korrelation zwischen Hochbegabung und Hochsensibilität erklären könnte.59
COMT-Met158Met ist neben DRD 4 7R und 5HTTPR ein Chance-Risiko-Gene, die wir als Grundlage für Performance und Vulnerabilität betrachten.
⇒ Wie AD(H)S entsteht: Gene + Umwelt
COMT Val/Val und DAT 10R in Kombination korrelierten bei 11 bis 15-jährigen Jungen, nicht aber bei Mädchen, mit erhöhter Hyperaktivität und erhöhten AD(H)S-Symptomen mit 18 Jahren.60 Dies erklärt sich daraus, dass COMT VAL/VAL Dopamin im PFC besonders schnell abbaut und DAT 10R für eine starke Dopaminwiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt im Striatum stehen, was beides zu einer niedrigen Dopaminwirkungen führt, wie sie bei AD(H)S typischerweise angenommen wird.
Dies korreliert damit, dass bei AD(H)S Betroffene mit COMT VAL/VAL besser auf Stimulanzien ansprechen (die den Dopaminspiegel im PFC erhöhen) als Betroffene mit COMT MET/MET.61
Überraschenderweise fand eine andere Studie eine verbesserte Daueraufmerksamkeit bei Kindern mit AD(H)S, die die Val/Val-Variante trugen. Kinder mit AD(H)S und der Val/Met oder der Met/Met-Variante zeigten eine signifikant schlechtere Daueraufmerksamkeit als die Normwerte.62 Dies wäre eher dann schlüssig, wenn AD(H)S mit einer dópaminergen Überfunktion im PFC einherginge, da dann ein erhöhter Dopaminabbau den Dopaminspiegel in den Mittelbereich brächte, der mit optimaler kognitivier Fähigkeit einhergeht. Denn Dopaminüberschuss wie Dopaminmangel beeinträchtigen gleichermaßen.63 Dies kollidiert jedoch mit der Tatsache, dass Amphetaminmedikamente, die den Dopaminspiegel im PFC erhöhen, bei AD(H)S die Daueraufmerksamkeit verbessern können. 0,25 mg / kg Amphetamin verbesserte die physiologische Effizienz bei gesunden Val/Val-Genträgern (= erhöhter Dopaminabbau) und verschlechterte sie bei gesunden Met/Met-Genträgern (verlangsamter Dopaminabbau).64
Träger des COMT Val/Val-Polymorphismus, der mehr COMT im PFC synthetisiert, was Dopamin schneller abbaut, also zu niedrigeren Dopaminspiegeln im PFC führt, haben möglicherweise geringere tonische und erhöhte phasische Dopaminspiegel in subkortikalen Gehirnregionen.65 Diese These ist allerdings nicht unumstritten.52
Eine Untersuchung fand bei Met-Trägern signifikant geringere Konnektivität des rechten Crus I/II mit dem linken dlPFC als bei Val/Val-Trägern.66
COMT-Met158Met bewirkt niedrigen Dopaminspiegel im PFC und hohen Dopaminspiegel im Striatum.
Im PFC wird Dopamin mittels COMT abgebaut, das Dopamin durch Hinzufügen einer Methylgruppe deaktiviert. COMT bewirkt rund 60% des Dopaminabbaus im PFC und nur 15% des Dopaminabbaus im Striatum.67383940
Mäuse mit einem COMT-Überschuss aufgrund der COMT Met158Val-Genvariante zeigten einen verringerten Dopaminspiegel im PFC. Zugleich war bei ihnen auch der Dopaminspiegel im Striatum erhöht.68
COMT und Borderline
Borderline korreliert genetisch signifikant dem COMT Met158Met-Polymorphismus, was sich noch weiter verstärkt, wenn die Genpolymorhismen COMT Met158Met und 5-HTTPR-short alley zusammentreffen.69
Dass das Zusammentreffen mehrerer Gene, die einen Botenstoff (hier: Dopamin) in der selben Gehirnregion (hier: PFC) erhöhen oder verringern (hier: erhöhen), die Sensibilität und die Vulnerabilität erhöht, ist plausibel. Dass der durch COMT Met158Met fünf mal so langsame Dopaminabbau im PFC gegenüber COMT Val158Val grundsätzlich zu einer erhöhten geistigen Leistungsfähigkeit sowie zu einer erhöhten Stressanfälligkeit führt, könnte die Hypothese von Andrea Brackmann bestätigen, die unter ihren Borderlinepatienten auffällig viele zumindest partiell Hochbegabte wahrnahm.70
Weitere Überlegungen zu COMT
Die folgenden Überlegungen sind rein hypothetisch und noch nicht verifiziert:
COMT könnte einen relevanten Unterschied zwischen AD(H)S und Parkinson erklären, die beide durch Dopaminmangel gekennzeichnet sind. Bei Parkinson erweisen sich COMT-Inhibitoren als hilfreich.
Auch bei AD(H)S ist Dopamin im PFC verringert.
Der Abbau von Dopamin und Noradrenalin durch COMT erfordert S-adenosyl-L-methionin (SAM) sowie ein Metall, in der Regel Magnesium.71 Dies könnte erklären, wieso Magnesiummangel AD(H)S-Symptome auslösen kann.
Ebenso konnte SAM in einer kleinen Untersuchung an 8 AD(H)S-Betroffenen bei 6 davon (alle MPH-Responder) die AD(H)S-Symptome reduzieren.72
Sofern der Abbau von Dopamin durch COMT tonisches Dopamin betrifft, w#re es unserer Ansicht nach schlüssig, dass dies den Rauschabstand des phasischen Dopamins verbessert.
TNF-alpha, ein proinflammatorisches Zytokin, reguliert die COMT-mRNA und das Protein in bestimmten Zellen herunter. NF-κB, das Ziel von TNF-alpha und ein wichtiger Entzündungsregulator, bindet an COMT und hemmt die Expression im ZNS.73
Eine abgeschwächte COMT-Aktivität verringert zugleich die Glucosetoleranz bei Mäusen.
COMT produziert das Östrogen 2-methoxyestradiol (2-ME), welches für die Glucosetoleranz relevant ist. Eine verringerte COMT-Aktivität führt daher über eine verringerte 2-ME-Produktion zu einer verringerten Glucosetoleranz.74
Östrogen verringert die COMT-Transkription. Dies bewirkt, je nach COMT-Gen-Variante, unterschiedlich starke geschlechtsbezogene und menstruationsabhängige Veränderungen im Dopaminspiegel des PFC.33
COMT-Hemmer (die den Dopaminspiegel erhöhen) verbessern daher (bei Dopaminüberschuss im PFC) vornehmlich die exekutiven Fähigkeiten des PFC, nicht aber die im Striatum angelegten Symptome von Hyperaktivität oder Impulsivität.7576
Der PFC reagiert bereits auf kleine Verfügbarkeitsverringerung des Dopamin-Vorstoffes Tyrosin mit einer deutlichen Dopaminabnahme, anders als andere Gehirnbereiche, z.B. das Striatum, das hiervon unbeeinflusst bleibt.77 Dies ist jedoch lediglich bei Phenylketonurie (PKU) und nicht bei AD(H)S relevant.
Da Östrogen ein weibliches Geschlechtshormon ist, müsste bei Frauen häufiger ein überhöhter Dopaminspiegel im PFC vorliegen.
So wie COMT den Dopaminabbau im PFC fördert und Östrogen durch eine Verringerung von COMT den Dopaminabbau hemmen kann, sollten auch weitere COMT-Inhibitoren den Dopaminabbau im PFC hemmen.
Die Einnahme dieser Medikamente könnte bei AD(H)S daher hilfreich sein – sofern ein Dopaminmangel im PFC tatsächlich durch eine COMT-Überaktivität ausgelöst wird.
COMT-Inhibitoren sind u.a.:
Salsolinol hemmt die COMT.79
Ein Gentest kann zeigen, welcher COMT-Polymorphismus vorliegt. Dies kann ein Hinweis sein, ob entsprechende Symptome einer Beeinträchtigung des Arbeitsgedächtnisses aus einem Dopaminüberschuss oder ein Dopaminmangel im PFC resultieren.
Da jedoch noch weitere Gene Einfluss auf den Dopaminspiegel des PFC haben, ist ein Testergebnis nur einer von mehreren Faktoren. Daher könnte eine Kombination mit einer Testung weiterer Genkandidaten angezeigt sein, die ebenfalls einen Einfluss auf den Dopaminspiegel des PFC haben, z.B. das DAT-Gen oder die 5 Dopaminrezeptoren.
Diese Kenntnisse könnten einen Hinweis geben, ob ein Nonresponding auf Stimulanzien möglicherweise aus einem erhöhten Dopamin- oder Noradrenalinspiegel im PFC resultieren könnte.
Ein COMT-Gentest wird für rund 60 € angeboten (Stand 2019). Ob eine Testung mehrerer Gene zusammen günstiger ist, ist uns nicht bekannt.
Dopamin wird durch beide Isoenzyme der MAO, MAO-A und MAO-B, abgebaut. Beim Menschen überwiegt (innerhalb des Abbaus durch MAO) in vivo der Abbau durch MAO-A, da kaum Dopamin in Astrozyten gelangt, wo es durch MAO-B abgebaut werden könnte.
MAO-A tritt hauptsächlich in nigrostriatalen dopaminergen Axon-Terminalen auf.80
MAO-A baut verschiedene Monoamine ab:80
MAO-B findet sich ausschließlich in Astrozyten und serotonergen Neuronen.80
MAO-B steuert den Abbau von80
Diese Darstellung beruht auf Meiser et al.1
Bei der oxidativen Desaminierung von Katecholaminen durch MAO entsteht Wasserstoffperoxid. Wasserstoffperoxid erzeugt in katecholaminergen oder Katecholamin abbauenden Zellen oxidativen Stress.
Alle Katecholamine - auch Dopamin - sind anfällig für eine Oxidation an ihrem elektronenreichen Katechol-Teil. Eine enzymatische Oxidation kann durch
Mit Sauerstoff als Elektronenakzeptor erzeugen diese Reaktionen Superoxid-Radikalanionen (OO-⋅2).
Bei der enzymatischen Oxidation von Dopamin oder L-Dopa, spontan oder durch Metallkatalyse (Fe 3+), entstehen hochreaktive elektronenarme Orthochinone (DOPA-Chinon und Dopamin-Chinon). DOPA-Chinon und Dopamin-Chinon reagieren leicht mit Nukleophilen intra- und intermolekular. Chinone wie auch ROS können unspezifisch mit vielen zellulären Komponenten reagieren und deren Funktionalität verändern, was potenziell neurodegenerativ ist.
Salsolinol hemmt MAO.79
Bei der DAT-KO-Maus veränderte eine Hemmung von Serotonintransportern, Noradrenalintransportern, MAO-A oder COMT den Dopaminabbau im Striatum nicht. Dieser scheint in Abwesenheit von DAT im Striatum eher durch Diffusion zu erfolgen.29
Die Wirkstoffe Methylphenidat (MPH), d-Amphetamin (d-AMP), l-Amphetamin (l-AMP) und Atomoxetin (ATX) binden mit unterschiedlicher Affinität an Dopamintransporter (DAT), Noradrenalintransporter (NET) und Serotonintransporter (SERT). Die Bindung bewirkt eine Hemmung der Aktivität der jeweilgen Transporter.8
Der Noradrenalintransporter ist - neben COMT - für den meisten Dompanabbauf im PFC verantwortlich, während der DAT diesen maßgeblich im Striatum regelt.
| Bindungsaffinität: stärker bei kleinerer Zahl (KD = Ki) | DAT | NET | SERT |
|---|---|---|---|
| MPH | 34 - 200 | 339 | > 10.000 |
| d-AMP (Elvanse, Attentin) | 34 - 41 | 23,3 - 38,9 | 3.830 - 11.000 |
| l-AMP | 138 | 30,1 | 57.000 |
| ATX | 1451 - 1600 | 2,6 - 5 | 48 - 77 |
Die Wirkstoffe Methylphenidat (MPH), Amphetamin (AMP) und Atomoxetin (ATX) verändern extrazelluäres Dopamin (DA) und Noradrenalin (NE) in verschiedenen Gehirnregionen unterschiedlich stark. Tabelle basierend auf Madras,8 modifiziert.
| PFC | Striatum | Nucleus accumbens | |
|---|---|---|---|
| MPH | DA + NE (+) | DA + NE +/- 0 | DA + NE +/- 0 |
| AMP | DA + NE + | DA + NE +/- 0 | DA + NE +/- 0 |
| ATX | DA + NE + | DA +/- 0 NE +/- 0 | DA +/- 0 NE +/- 0 |
Hinweis: Der NET bindet DA stärker als NE, der DAT DA sehr viel stärker als NE.
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