Liebe Leserinnen und Leser von ADxS.org, bitte verzeihen Sie die Störung.

ADxS.org benötigt in 2022 rund 12.500 €. In 2022 erhielten wir bis zum 30.04. Spenden Dritter von 3.589,95 €. Leider spenden 99,7 % unserer Leser nicht. Wenn alle, die diese Bitte lesen, einen kleinen Beitrag leisten, wäre unsere Spendenkampagne für das Jahr 2022 nach einigen Tagen vorbei. Dieser Spendenaufruf wird 4.000 Mal in der Woche angezeigt, jedoch nur 19 Menschen spenden. Wenn Sie ADxS.org nützlich finden, nehmen Sie sich bitte eine Minute Zeit und unterstützen Sie ADxS.org mit Ihrer Spende. Vielen Dank!

Seit dem 01.06.2021 wird ADxS.org durch den gemeinnützigen ADxS e.V. getragen. Spenden an den ADxS e.V. sind steuerlich absetzbar (bis 100 € genügt der Überweisungsträger als Spendenquittung).

3.589€ von 12.500€ - Stand 02.05.2022
28%
Header Image
6. Dopaminwirkung: DA-Rezeptoren

Inhaltsverzeichnis

Inhaltsverzeichnis ausklappen
Inhaltsverzeichnis einklappen
Das Projekt ADxS.org
Symptome
Folgen
Neurologische Aspekte
CRH
Behandlung und Therapie
Änderungshistorie
Suche

6. Dopaminwirkung: DA-Rezeptoren

Dopaminrezeptoren sind überwiegend an G-Proteine gekoppelt. Die Aktivierung von Dopaminrezeptoren bewirkt Veränderungen des intrazellulären cAMP-Spiegels und löst über eine Signalkaskade die Gentranskription aus. Es existieren 2 Klassen von Dopaminrezeptoren, die sich nach G-Protein-Partnern und intrazellulären Signalmechanismen unterschieden.
Die D1-artigen Rezeptoren (D1 und D5) sind Gs/olf-gekoppelt. Ihre Aktivierung erhöht intrazelluläres cAMP.
Die D2-artigen Rezeptoren (D2, D3 und D4) sind Gi/o gekoppelt. Ihre Aktivierung verringert intrazelluläres cAMP.

Dopamin kann daher erregend oder hemmend wirken, je nachdem, welche Rezeptoren sich auf der Oberfläche der Membran des Zielneurons befinden und wie diese Neuronen auf den Anstieg oder die Abnahme der cAMP-Konzentration reagieren. Daher sind verschiedene funktionelle Rollen von DA zu erwarten, die vom Rezeptorsubtyp, dem Zelltyp, den synaptischen Eigenschaften und den Wechselwirkungen mit anderen Transmittern abhängen.1

Die D1-ähnlichen Dopaminrezeptoren (D1 und D5) werden postsynaptisch durch Dopamin aktiviert, das vom präsynaptischen Neuron in den synaptischen Spalt freigesetzt wird. Bei Aktivierung verstärken sie die neuronale Aktivität. Dies ist eine phasische Reaktion.
Die D2-ähnlichen Dopaminrezeptoren sind teils postsynaptisch, können aber auch präsynaptisch auftreten. Präsynaptische Dopaminrezeptoren werden durch extrazelluläres Dopamin aktiviert, das aus der Synapse austritt. Diese Wirkung dient als hemmender Rückkopplungsmechanismus, wenn der Dopaminspiegel die Wiederaufnahmekapazität übersteigt.2 Postsynaptisch wirken D2-ähnliche Rezeptoren hemmend auf die Aktivität der Nervenzelle.

Ratten mit geringer Dopaminrezeptordichte im Striatum, mit also geringerer dopaminerger Bindungskapazität, sind für belohnende / verstärkende Substanzen empfänglicher.3

Neben der Signalübertragung über das Adenylylcyclase-cAMP-System (der wichtigste Wirkmechanismus), aktivieren Dopaminrezeptoren auch die Phospho-Lipase C über das Gq/11-System und erhöhen den intrazellulären Kalziumspiegel. Dopaminrezeptoren interagieren daneben mit Glutamatrezeptoren und mobilisieren intrazelluläre Ca2+ -Speicher.4

Dopamin-Rezeptoren können als Monomere, als dimere und/oder als oligomere Komplexe auftreten. Dies kann durch Assoziation verschiedener Subtypen, entweder allein oder mit anderen GPCRs und ligandengesteuerten Kanälen erfolgen. Als Homodimere treten auf:

  • D1R-D2R
  • D2R-D4R
  • D1R-D3R
  • D2R-D3R
  • D2R-D5R

Dimere/oligomere Komplexe weisen pharmakologische und funktionelle Eigenschaften auf, die sich von denen der sie bildenden Rezeptoren unterscheiden. Oligomere Komplexe mit Dopamin-Rezeptoren können mit Adenosin A1 und A2, serotonergen 5-HT2A-, histaminergen H3-, glutamatergen mGlu5- und NMDA-Rezeptoren assoziiert sein.5

6.1. Häufigkeitsverteilung der Dopaminrezeptoren

Die Verteilung der Rezeptoren (bei der Ratte) ist (von häufig nach selten):

  1. D1
  2. D2
  3. D3
  4. D5
  5. D4

Innerhalb der Gehirnregionen differiert die Häufigkeit der Dopaminrezeptoren:6

PFC:

  • häufig
    • D1
    • D4
  • selten
    • D2
    • D3
    • D5

Striatum:

  • D1
  • D2
  • D3
  • kaum D4
  • kaum D5

Nucleus accumbens:

  • D3 häufig
  • D1
  • D2

Nucleus caudatus:

  • D1
  • D2

Putamen ventral:

  • D3 moderat

Eine Blockade von Dopaminrezeptoren erhöht die Ausschüttung von Acetylcholin. Acetylcholin ist an der Entstehung von extrapyramidalen Symptomen mitverantwortlich.7

6.2. Dopaminaffinität der Dopaminrezeptoren

Dopamin ist auf verschiedene Rezeptoren und innerhalb dieser je nach Genvariante unterschiedlich affin. Von affin zu weniger affin:8

  • D4-Rezeptoren
    • DRD4-2R
    • DRD4-4R
    • DRD4-7R
  • D2-Rezeptoren
    • D2 short
    • D2 long
    • D2-D4 Rezeptor-Heteromere

D3 und D5-Rezeptoren sind hochaffin, D1- und D2-Rezeptoren niedrigaffin auf Dopamin.9

6.3. D1-ähnliche-Dopaminrezeptoren: aktivierend

D1R-ähnliche Rezeptoren (D1R und D5R) koppeln im Allgemeinen an die Gs/olf-Proteine, die die Adenylatzyklase (AC) stimulieren. Adenylatzyklase ist ein Enzym, das Adenosintriphosphat (ATP) in zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) umwandelt. cAMP aktiviert die Proteinkinase A (PKA), die wiederum das cAMP-Response-Element-Binding Protein (CREB) phosphoryliert. CREB wird in den Zellkern verlagert und aktiviert die CREB-abhängige Transkription von Genen, die an der synaptischen Plastizität beteiligt sind. D1R modulieren verschiedene Ionenkanäle, darunter spannungsaktivierte Na+-, K+- und Ca2+-Kanäle sowie den G-protein gated inwardly rectifying K+-Kanal (GIRK).110 [15,16,17,18].

6.3.1. D1-Rezeptor

  • niedrigaffin9
  • entzündungshemmend (Neuroinflammation)9
  • postsynaptisch
  • aktivierend
    wenn Dopamin an die Rezeptoren D1 oder D5 bindet, wird die jeweils nachfolgende Synapse aktiviert = depolarisiert (exzitatorisches postsynaptisches Potential)
    • fördert die Produktion von cAMP11
    • erhöht intrazelluläres Calcium (Ca2+)11
    • stimuliert PI-Hydrolyse11
  • Auftreten:
    • Nucleus accumbens (ventrales Striatum) (zusammen mit D3-Rezeptoren)121112
    • Riechkolben12
    • Basalganglien12
      • Nucleus Caudatus13
      • Putamen13
    • Hypothalamus
    • Thalamus
    • (lediglich) in Projektionen (ohne mRNA) aus striatalen GABAergen Zellen, die zugleich Substanz P produzieren,
      in
      • Entopeduncularer Nucleus
      • Globus pallidus
      • Substantia nigra pars reticulata
    • geringer auch im PFC12
  • Agonisten:
    • Bromocriptin
    • Fenoldopam11
    • SKF-3839311
    • SKF-8252611
  • Antagonisten:
    • SCH-2339011
    • (+)Butaclamol11
    • cis-Fluopenthixol11

Beteiligt an der Entstehung aversiver Erinnerungen.
In mPFC-Pyramiden-Neuronen sind D1-Rezeptoren auf dendritischen Stacheln und D5-Rezeptoren auf dendritischen Schäften stärker ausgeprägt. Eine gleichzeitige pharmakologische Aktivierung von D1- und D5-Rezeptoren im mPFC durch den D1- und D5-Agonisten SKF-38393 förderte die Entstehung aversiver Erinnerungen.14

Nach der Geburt nimmt die Dichte der D1 und D2 Rezeptoren im Striatum zunächst zu. In der Adoleszenz sinkt die Anzahl dieser Rezeptoren auf 40% des Ausgangsniveaus ab.15 Diese Abnahme ist bei Männern wiederum deutlich stärker als bei Frauen.

Eine hohe Expression von Dopamintransportern könnte möglicherweise eine erhöhte Expression von D1-, D2- und VMAT2-Rezeptoren bewirken.16

Glucocorticoide bewirken eine Sensitivierung von D1-Rezeptoren in GABAergen Zellen des Striatums bei Ratten,1718 ebenso wie Stress.1920

6.3.2. D5-Rezeptor

Beteiligt an der Entstehung aversiver Erinnerungen.
In mPFC-Pyramiden-Neuronen sind D1-Rezeptoren auf dendritischen Stacheln und D5-Rezeptor auf dendritischen Schäften stärker ausgeprägt. Eine gleichzeitige pharmakologische Aktivierung von D1- und D5-Rezeptoren im mPFC durch den D1- und D5-Agonisten SKF-38393 fördert die Entstehung aversiver Erinnerungen.14

  • hochaffin9
  • entzündungsfördernd (Neuroinflammation)9
  • postsynaptisch
  • aktivierend: bindet Dopamin an die Rezeptoren D1 oder D5, wird die jeweils nachfolgende Synapse aktiviert = depolarisiert (exzitatorisches postsynaptisches Potential)
    • fördert die Produktion von cAMP11
    • fördert die Produktion von Adenylylcyclase11
  • Auftreten:
    • viel seltener als D1-Rezeptor
    • Hippocampus12
    • Hypothalamus12
    • Lateraler Mammilarkörper
    • Parafascicularer Nucleus des Thalamus
  • Agonisten:
    • Fenoldopam11
    • SKF-3839311
    • Dopamin11
  • Antagonisten:
    • SCH-2339011
    • cis-Fluopenthixol11
    • (+)Butaclamol11

6.4. D2-ähnliche Dopaminrezeptoren: hemmend

D2R-ähnliche Rezeptoren (D2R, D3R und D4R) induzieren durch Kopplung an Gi/o-Proteine:121

  • die Hemmung von AC- und PKA-abhängigen Signalwegen
  • die Aktivierung von GIRK
  • das Schließen von spannungsaktivierten Ca2+-Kanälen.

Für eine Aktivierung oder Deaktivierung der nachfolgenden Synapse muss ein bestimmter Prozentsatz der aktivierenden oder inhibierenden (hier: Dopamin-) Rezeptoren mittels Dopaminbindung initiiert werden. Befindet sich aufgrund der Überaktivität der Dopaminwiederaufnahmetransporter zu wenig Dopamin im synaptischen Spalt, werden nicht genug Rezeptoren initiiert. In der Folge unterbleibt die eigentlich fällige Aktivierung / Deaktivierung der nachfolgenden Synapse.

Hierzu ist spannend, dass das Gehirn die Entscheidung zu einer Handlung bereits bis zu 7 Sekunden, bevor der Person die Entscheidung selbst bewusst wird, trifft. Diese 7 Sekunden stehen dem Menschen zur Verfügung, um eine bereits “getroffene” Entscheidung noch zu unterdrücken – mittels inhibitorischer Deaktivierung der Synapsen, die die Entscheidung weitergeben. Noch 200 Millisekunden vor der Ausführung kann der Mensch die bereits getroffene Entscheidung abbrechen.22
Bildlich gesehen stellt ein Gehirnbereich beabsichtigte Entscheidungen “zur Diskussion” und gibt anderen Gehirnregionen die Möglichkeit, diese zu beurteilen und zuzulassen oder zu unterbinden.
Dieser Prüfungs- und Abbruch-Mechanismus wird ganz wesentlich von Dopamin gesteuert. Ist der Dopamin-Regelkreislauf gestört, ist der Mechanismus, der zu Abbruch von nachteiligen Entscheidungen führt, gehemmt.

6.4.1. D2-Rezeptor

*niedrigaffin9

  • entzündungshemmend (Neuroinflammation)9
  • präsynaptisch und postsynaptisch
  • 2 Isoformen23
    • D2 short
      • präsynaptisch24
    • D2 long
      • postsynaptisch24
  • D2 short-Rezeptoren können als Autorezeptoren fungieren
    • hemmender Rückkopplungsmechanismus durch Veränderung von24
      • DA-Synthese
      • DA-Freisetzung
      • DA-Wiederaufnahme
        als Reaktion auf zunehmende Mengen an extrazellulärem synaptischen Dopamin.
    • Präsynaptische D2-Autorezeptoren sind 6-mal so Dopamin-affin wie postsynaptische D2-Rezeptoren.
  • hemmend:
    wenn Dopamin an die Rezeptoren D2, D3 oder D4 bindet, wird die jeweils nachfolgende Synapse gehemmt = polarisiert (inhibitorisches postsynaptisches Potential)
    • hemmt Adenylylcyclase11
    • hemmt cAMP-Produktion
      • D2 short hemmt cAMP effektiver und benötigt hierfür weniger Agonisten als D2 long11
    • verstärkt die ATP- oder Calcium-Ionophor-induzierte Arachidonsäure-Freisetzung in CHO-Zellen11
    • erhöht den intrazellulären Calciumspiegel in11
      • Ltk-Zellen
        • durch erhöhte PI-Hydrolyse
      • CCL1.3-Zellen
        • durch erhöhte PI-Hydrolyse
      • CHO-Zellen
        • hier allerdings nicht durch erhöhte PI-Hydrolyse
  • Je mehr Dopaminrezeptoren vorhanden sind, desto größer ist der acetylcholinerge Überschuss, der im Falle einer Blockade dieser Rezeptoren entsteht.
  • Eine Gabe von typischen Antipsychotika (= typische Neuroleptika, z.B. Haloperidol), die als D2 Antagonisten die postsynaptischen Dopamin-D2-Rezeptoren blockieren, bewirkt bei Betroffenen mit hoher Anzahl von Dopaminrezeptoren ausgeprägte acytlcholinerge Nebenwirkungen wie Extrapyramidalsymptome oder Akathisie (Sitzunruhe). Der acetylcholinerge Überschuss bei Betroffenen mit hoher Anzahl von Dopaminrezeptoren erklärt den häufigen Konsum von anticholinerg wirkenden und sedierenden Substanzen sowie den häufigen Kokainkonsum.
  • Auftreten:
    • Striatum (zusammen mit D1-Rezeptoren)12
      • exprimiert durch GABAerge Neuronen, die zugleich Enkephaline exprimieren11
    • Riechkolben12
      • exprimiert durch GABAerge Neuronen, die zugleich Enkephaline exprimieren11
    • Nucleus accumbens 12
      • exprimiert durch GABAerge Neuronen, die zugleich Enkephaline exprimieren11
    • Substantia nigra pars compacta
      • exprimiert durch dopaminerge Neuronen11
    • ventrales Tegmentum
      • exprimiert durch dopaminerge Neuronen11
    • Nebenniere
      • hier reguliert der D2-Rezeptor die Produktion und Abgabe von PRL
  • Agonisten
    • Bromocriptin11
    • Dopamin11
    • Apomorphin11
    • N043725
    • Noradrenalin23
      • Noradrenalin ist auf D2-Typ-Rezeptoren unterschiedlich affin: D3R > D4R ≥ D2SR ≥ D2L.
  • Antagonisten:
    • Spiperon1125
    • Racloprid1125
    • Sulpirid11
    • Haliperidol
    • Paliperidon, (RS)-3--9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-Hydroxy-Risperidon
    • L74162625
    • Clozapin26
      stärkerer D4- als D2-Antagonist
  • Antagonist und Agonist
    • Aripiprazol27
      • D2-Rezeptor-Partialagonismus
        • wirkt bei Dopamin-Überschuss als Antagonist, bei Dopaminmangel als Agonist.
          Wirkt hemmend gegen dopaminerge Überfunktion im mesolimbischen System und aktivierend gegen dopaminerge Unterfunktion im mesocorticalen System. Dadurch geringe Gefahr von übermäßiger D2-Rezeptor-Blockade in Striatum oder Hypophyse
      • Serotonin-5-HT1A-Rezeptor-Partialagonismus
      • 5-HT2A-Rezeptor-Antagonismus
      • nur sehr schwacher Prolaktin-Agonist
      • Einsatz. Schizophrenie
    • D2-, D3- und D4- Rezeptoren wirken
      • Prolaktin aktivierend
      • Acetylcholin inhibierend
  • Gifte
    • Reduzierung der D2-Rezeptoren durch28
      • Pestizide
      • Quecksilber
      • Formaldehyd

Eine Blockade von D2-Rezeptoren führt zu einer Erhöhung des Dopaminspiegels.29

Nach der Geburt nimmt die Dichte der D1 und D2 Rezeptoren im Striatum zunächst zu. Die Zunahme von D2 Rezeptoren nach der Geburt ist bei Männern stärker ausgeprägt als bei Frauen.30
In der Adoleszenz sinkt die Anzahl dieser Rezeptoren auf 40% des Ausgangsniveaus ab.15 Diese Abnahme ist bei Männern wiederum deutlich stärker als bei Frauen.
Moit zunehnehmendem Alter nimmt die Dichte der D2-Rezeptoren im Striatum ab.31

Eine hohe Expression von Dopamintransportern könnte möglicherweise eine erhöhte Expression von D1-Rezeptoren, D2-Rezeptoren und VMAT2-Rezeptoren bewirken.16

Eine recht kleine Studie an Kindern mit AD(H)S (von denen etliche eine Frühgeburt erfahren bzw. mit niedrigem Gewicht geboren wurden) fand bei Betroffenen des Mischtyps Hinweise auf eine geringere D2-/D3-Rezeptorbindung /-anzahl als bei Betroffenen des ADS-Subtyps: Mischtyp: 2,9 (2,6 – 3,5); ADS: 4,0 (3,3 – 4,5).32

D2- und D3-Agonisten verstärken Kataplexie (Narkolepsie-Symptom), D2- und D3-Antagonisten verringern sie.33

D2- und D3-Agonisten scheinen den REM-Schlaf nicht zu beeinflussen.33

6.4.3. D3-Rezeptor

  • hochaffin9
  • entzündungsfördernd (Neuroinflammation)9
  • präsynaptisch und postsynaptisch
  • hemmend:
    wenn Dopamin an die Rezeptoren D2, D3 oder D4 bindet, wird die jeweils nachfolgende Synapse gehemmt = polarisiert (inhibitorisches postsynaptisches Potential)
    • hemmt Adenylylcyclasen
      • geringer als D2-Rezeptoren in11
        • CHO 10001 Zellen
        • 293 Zellen
        • NG108-15 Zellen
      • und gar nicht in
        • GH4C1 Zellen
        • MN9D Zellen
        • SK-N-MC Zellen
        • CHO-Kl Zellen
        • NG108-15 Zellen
        • CCL1.3 Zellen
    • zumindest in CHO Zellen oder GH4CI Zellen wurde keine Verstärkung der ATP- oder Calcium-Ionophor-induzierten Arachidonsäure-Freisetzung festgestellt11
    • keine Stimulation der PI-Hydrolyse11
  • Auftreten
    • vorwiegend im limbischen System3412
    • Nucleus accumbens
    • Riechkolben
    • Cerebellum
      • da das Cerebellum über keine dopaminergen Projektionen (Kommunikationsbahnen) mit anderen Gehirnbereichen verbunden ist, wird angenommen, dass D3-Rezeptoren hier nichtsynaptische dopaminerge Funktionen ausüben
    • Islands of Calleja (einer Gruppe dicht gepackter kleinen Zellen im Cortex des Gyrus Hippocampus)
    • gering im Nucleus accumbens (ventrales Striatum)26
  • D3-Rezeptor-Agonisten
    • Quinpirol11
    • 7-OH-DPAT11
    • Apormophin11
    • Pramipexol, (S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-(propylamino)benzothiazol; (S)-2-Amino-6-(propylamino)-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol
    • Ropinirol, 4-[2-(Dipropylamino)ethyl]indolin-2-on
    • (+)-PD12890725
    • Noradrenalin23
      • Noradrenalin ist auf D2-Typ-Rezeptoren unterschiedlich affin: D3R > D4R ≥ D2SR ≥ D2L
  • Antagonisten:

D2- und D3-Agonisten verstärken Kataplexie (Narkolepsie-Symptom), D2- und D3-Antagonisten verringern sie.33

D2- und D3-Agonisten scheinen den REM-Schlaf nicht zu beeinflussen.33

6.4.4. D4-Rezeptor

D4-Rezeptoren sind in die Kodierung der Erinnerung von Angst involviert, nicht aber in die Kodierung der Erinnerung von Belohnungen.14

  • eher hochaffin
  • präsynaptisch und postsynaptisch
  • hemmend:
    wenn Dopamin an die Rezeptoren D2, D3 oder D4 bindet, wird die jeweils nachfolgende Synapse gehemmt = polarisiert (inhibitorisches postsynaptisches Potential)
    • hemmt Adenylylcyclasen, jedoch nur in manchen Zelllinien11
    • verstärkt die ATP- oder Calcium-Ionophor-induzierte Arachidonsäure-Freisetzung in CHO-Zellen11
    • keine Stimulation der PI-Hydrolyse11
  • Auftreten:
    • seltener als andere Dopaminrezeptoren
    • PFC
      • DRD4 bindet (mindestens im PFC) auch Noradrenalin35
    • Medulla
    • Limbische Regionen12
      • Amygdala
      • Hypothalamus
    • Mittelhirn (Mesencelaphon)
    • Herz
    • geringes Auftreten im Striatum26 und den übrigen Basalganglien
  • Agonisten
    • Apormophin11
    • Quinpirol11
    • Dopamin11
    • FAUC 17936
    • (-)-(R)-N-Propylnorapomorphin25
    • L-745,87025
    • Noradrenalin23
      • Noradrenalin ist auf D2-Typ-Rezeptoren unterschiedlich affin: D3R > D4R ≥ D2SR ≥ D2L
  • Antagonisten:
    • Spiperon1125
    • Clozapin2611
      • stärkerer D4- als D2-Antagonist
      • Serotonin-Rezeptor 5-HT2A-Antagonist34
      • Antagonist weiterer Katecholamin-Rezeptoren34
    • Sulpirid11
    • NGD 94-125
      selektiver D4-Antagonist
      Selektive D4-Antagonisten erwiesen sich zur antipsychotischen Behandlung als ineffektiv. Offenbar bedarf es einer kombinierten Behandlung des dopaminergen und serotonergen Systems.37

6.5. Heteromere

Dopaminrezeptoren bilden rein dopaminerge Heteromere als auch Heteromere mit anderen Rezeptorfamilien, z.B.:

  • D1 / D2 - Heterodimere38
  • D1 / D3 - Heterodimere39
  • Adenosin-A2A / D2 - Heterodimere scheinen teilweise für die psychomotorischen und verstärkenden Wirkungen von Psychostimulanzien wie Kokain und Amphetamin verantwortlich zu sein.40
  • Cannabinoid-CB1 / D2 - Heterodimere im Striatum41
  • Cannabinoid-CB1 / Adenosin-2A / D2 - Heretotrimere4243
  • Adenosin-2A / D2 / Glutamat Metabotropic mGlu(5) - Heterotrimere im Striatum44

6.6. G-Protein-unabhängige Dopaminrezeptoraktivierung

DA-Rezeptoren können auch durch von G-Proteinen unabhängige Mechanismen aktiviert werden. Dies kann durch das multifunktionale Adaptorprotein Arrestin vermittelt werden, das von GPCR-Kinasen (GRKs) phosphorylierte DA-Rezeptoren bindet und mehrere Proteine rekrutiert, darunter Akt, GSK-3, MAPK, c-Src, Mdm2 und N-Ethylmaleimid-sensitiver Faktor. Die Bindung von Arrestin an aktive phosphorylierte Rezeptoren stoppt die weitere Aktivierung von G-Proteinen und fördert die Endozytose des Rezeptors. Bei Säugetieren gibt es sieben GRKs: GRK2, GRK3, GRK4, GRK5 und GRK6 regulieren D1R und D2R, während GRK4 den D3R kontrolliert. Im Striatum werden die GRKs 2, 3, 5 und 6 mit unterschiedlichen Expressionsniveaus und unterschiedlicher zellulärer und subzellulärer Verteilung exprimiert.145

6.7. Dopamin-Agonisten und -Antagonisten

6.7.1. Dopamin-Agonisten

  • Apomorphin25
  • FAUC 17925
  • Budipin, 1-tert-Butyl-4,4-diphenylpiperidin
    • Dopaminrezeptor-Agonist
    • NMDA-Rezeptor-Antagonist
    • MAO-Hemmer-Antagonist
    • schwache anticholinerge Wirkung
  • Cabergolin, 1-[(6-Allylergolin-8beta-yl)carbonyl]-1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylharnstoff; 1[(6-Allyl-8-Beta-ergolinyl)carbonyl]-1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylurea, N-[3-(Dimethylamino)propyl]-N-[(ethylamino)carbonyl]-6-(prop-2-enyl)-8beta-ergolin-8-carboxamid
    • Dopaminrezeptor-Agonist
    • Prolaktin-Antagonist
  • Dihydroergocryptin, 9,10-Dihydro-12-hydroxy-2-isopropyl-5 alpha-(2-methylpropyl)ergotaman-3,6,18-trion
    • Dopaminrezeptor-Agonist
  • Levodopa
    • Dopamin / Noradrenalin / Adrenalin – Prodrug
  • Carbidopa
  • Lisurid, 1,1-Diethyl-3-(6-methyl-9,10-didehydroergolin-8alpha-yl)harnstoff
    • Dopaminrezeptor-Agonist
    • Prolaktin-Antagonist
    • Einfluss auf Wachstumshormon
  • Pergolid, 8beta-(Methylthiomethyl)-6-propylergolin
    • Dopaminrezeptor-Agonist
  • Piribedil, 2-[4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyrimidin. Piperazidin. Piprazidin
    • Dopaminrezeptor-Agonist
    • Acetylcholinrezeptor-Antagonist
  • Pramipexol, (S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-(propylamino)benzothiazol. (S)-2-Amino-6-(propylamino)-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol
    • D3-Dopaminrezeptor-Agonist25
  • Ropinirol, 4-[2-(Dipropylamino)ethyl]indolin-2-on
    • D3-Dopaminrezeptor-Agonist25
  • 5,6,7,8-Tetrahydro-6-(2-propen-1-yl)-4H-thiazolo[4,5-d]azepin-2-amin Dihydrochlorid (BHT-920)
    • D2-Agonist46

6.7.2. Indirekte Dopamin-Rezeptor-Agonisten

Indirekte Dopamin-Rezeptor-Agonisten erhöhen (über verschiedene Mechanismen) die Aktivität des mesolimbischen dopaminergen Systems:

  • Kokain26
  • Amphetamin26
  • Opioide26
  • Ethanol26
  • Nikotin26
  • Adenosin-Antagonisten
    • Koffein
    • Theobromin

6.7.3. Dopamin-Antagonisten

  • Paliperidon, (RS)-3--9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-Hydroxy-Risperidon
    • Dopamin-Antagonist
    • Noradrenalin-Antagonist
    • Adrenalin-Antagonist
    • Serotonin-Antagonist
    • Histamin-Antagonist
  • Adenosin
    • Dopamin-Hemmer

  1. Speranza, di Porzio, Viggiano, de Donato, Volpicelli (2021): Dopamine: The Neuromodulator of Long-Term Synaptic Plasticity, Reward and Movement Control. Cells. 2021 Mar 26;10(4):735. doi: 10.3390/cells10040735. PMID: 33810328; PMCID: PMC8066851. REVIEW

  2. Gatzke-Kopp, Beauchaine (2007): Central nervous system substrates of impulsivity: Implications for the development of attention-deficit/hyperactivity disorder and conduct disorder. In: Coch, Dawson, Fischer ( Eds): Human behavior, learning, and the developing brain: Atypical development. New York: Guilford Press; 2007. pp. 239–263; 245

  3. Edel, Vollmoeller (2006): ADHS bei Erwachsenen, Seite 112

  4. Araki, Sims, Bhide (2007): Dopamine receptor mRNA and protein expression in the mouse corpus striatum and cerebral cortex during pre- and postnatal development. Brain Res. 2007 Jul 2;1156:31-45. doi: 10.1016/j.brainres.2007.04.043. PMID: 17509542; PMCID: PMC1994791.

  5. Perreault, Hasbi, O’Dowd, George (2014): Heteromeric dopamine receptor signaling complexes: emerging neurobiology and disease relevance. Neuropsychopharmacology. 2014 Jan;39(1):156-68. doi: 10.1038/npp.2013.148. PMID: 23774533; PMCID: PMC3857642.

  6. Meador-Woodruff, Damask, Wang, Haroutunian, Davis, Watson (1996): Dopamine receptor mRNA expression in human striatum and neocortex. Neuropsychopharmacology. 1996 Jul;15(1):17-29. doi: 10.1016/0893-133X(95)00150-C. PMID: 8797188.

  7. Stahl (2000): Essential Psychopharmacology, Neuroscientific Basis and Practical Applications. Second Edition, Cambridge University Press; zitiert nach Franck (2003): Hyperaktivität und Schizophrenie – eine explorative Studie; Dissertation, Seite 66

  8. Bonaventura, Quiroz, Cai, Rubinstein, Tanda, Ferré (2017): Key role of the dopamine D4 receptor in the modulation of corticostriatal glutamatergic neurotransmission. Sci Adv. 2017 Jan 11;3(1):e1601631. doi: 10.1126/sciadv.1601631. eCollection 2017 Jan.

  9. Broome, Louangaphay, Keay, Leggio, Musumeci, Castorina (2020): Dopamine: an immune transmitter. Neural Regen Res. 2020 Dec;15(12):2173-2185. doi: 10.4103/1673-5374.284976. PMID: 32594028; PMCID: PMC7749467. REVIEW

  10. Gurevich, Gainetdinov, Gurevich (2016): G protein-coupled receptor kinases as regulators of dopamine receptor functions. Pharmacol Res. 2016 Sep;111:1-16. doi: 10.1016/j.phrs.2016.05.010. PMID: 27178731; PMCID: PMC5079267.

  11. Jaber, Robinson, Missale, Caron (1996): Dopamine receptors and brain function; Neuropharmacology; Volume 35, Issue 11, 1996, Pages 1503-1519; https://doi.org/10.1016/S0028-3908(96)00100-1

  12. Stuckenholz (2013): Die Effekte des α7-nikotinergen Acetylcholin-Agonisten PNU-282987 und des nikotinergen Acetylcholin-Antagonisten Mecamylamin auf Neuroinflammation und Neurodegeneration im akuten MPTP-Mausmodell des Morbus Parkinson, Dissertation

  13. Dorsch: Lexikon der Psychologie

  14. Weele, Siciliano, Tye (2018): Dopamine tunes prefrontal outputs to orchestrate aversive processing. Brain Res. 2018 Dec 1. pii: S0006-8993(18)30610-3. doi: 10.1016/j.brainres.2018.11.044. Seite 31

  15. Franck (2003): Hyperaktivität und Schizophrenie – eine explorative Studie; Dissertation, unter Verweis auf Seeman 1987

  16. Reinel (2015): Multidisziplinäre Untersuchung dopaminerger Mechanismen der repetitiven Störungen anhand von zwei Rattenmodellen dopaminerger Dysregulation, Dissertation

  17. Schoffelmeer, De Vries, Vanderschuren, Tjon, Nestby, Wardeh, Mulder (1997): Intermittent morphine administration induces a long-lasting synergistic effect of corticosterone on dopamine D1 receptor functioning in rat striatal GABA neurons. Synapse. 1997 Apr;25(4):381-8. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199704)25:4<381::AID-SYN9>3.0.CO;2-6. PMID: 9097397.

  18. Schoffelmeer, De Vries, Vanderschuren, Tjon, Nestby, Wardeh, Mulder (1995): Glucocorticoid receptor activation potentiates the morphine-induced adaptive increase in dopamine D-1 receptor efficacy in gamma-aminobutyric acid neurons of rat striatum/nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1995 Sep;274(3):1154-60. PMID: 7562482.

  19. Gariépy, Gendreau, Cairns, Lewis (1998): D1 dopamine receptors and the reversal of isolation-induced behaviors in mice. Behav Brain Res. 1998 Sep;95(1):103-11. doi: 10.1016/s0166-4328(97)00215-5. PMID: 9754882.

  20. Gariépy, Gendreau, Mailman, Tancer, Lewis (1995): Rearing conditions alter social reactivity and D1 dopamine receptors in high- and low-aggressive mice. Pharmacol Biochem Behav. 1995 Aug;51(4):767-73. doi: 10.1016/0091-3057(95)00028-u. PMID: 7675857.

  21. Missale, Nash, Robinson, Jaber, Caron (1998): Dopamine receptors: from structure to function. Physiol Rev. 1998 Jan;78(1):189-225. doi: 10.1152/physrev.1998.78.1.189. PMID: 9457173. REVIEW

  22. Interview mit John-Dylan Haynes in Technologie Report Heft 04 2016, Seite 46

  23. Sánchez-Soto, Bonifazi, Cai, Ellenberger, Newman, Ferré, Yano (2016): Evidence for Noncanonical Neurotransmitter Activation: Norepinephrine as a Dopamine D2-Like Receptor Agonist. Mol Pharmacol. 2016 Apr;89(4):457-66. doi: 10.1124/mol.115.101808.

  24. Lee, Pei, Moszczynska, Vukusic, Fletcher, Liu (2007): Dopamine transporter cell surface localization facilitated by a direct interaction with the dopamine D2 receptor. EMBO J. 2007;26(8):2127–2136. doi:10.1038/sj.emboj.7601656

  25. Frank (2005): Synthese von dualen NMDA-Rezeptor-/Dopamin-Rezeptor-Liganden, Dissertation, Seite 31

  26. Frank (2005): Synthese von dualen NMDA-Rezeptor-/Dopamin-Rezeptor-Liganden, Dissertation, Seite 33

  27. DAZ 2005, Nr. 50, S. 34, 11.12.2005

  28. Wolf, Calabrese (2020): Stressmedizin & Stresspsychologie; Seite 302

  29. Böhm (2020): Dopaminerge Systeme, in: Freissmuth, Offermanns, Böhm (Herausgeber): Pharmakologie und Toxikologie. Von den molekularen Grundlagen zur Pharmakotherapie.

  30. Franck (2003): Hyperaktivität und Schizophrenie – eine explorative Studie; Dissertation, unter Verweis auf Anderson und Teicher, 2000

  31. Rinne, Hietala, Ruotsalainen, Säkö, Laihinen, Någren, Lehikoinen, Oikonen, Syvälahti (1993): Decrease in human striatal dopamine D2 receptor density with age: a PET study with [11C]raclopride. J Cereb Blood Flow Metab. 1993 Mar;13(2):310-4. doi: 10.1038/jcbfm.1993.39. PMID: 8436624.

  32. Rosa-Neto, Lou, Cumming, Pryds, Karrebaek, Lunding, Gjedde (2005): Methylphenidate-evoked changes in striatal dopamine correlate with inattention and impulsivity in adolescents with attention deficit hyperactivity disorder. Neuroimage. 2005 Apr 15;25(3):868-76. doi: 10.1016/j.neuroimage.2004.11.031. PMID: 15808987. n = 9

  33. Nishino, Sakai (2016): Modulations of Ventral Tegmental Area (VTA) Dopaminergic Neurons by Hypocretins/Orexins: Implications in Vigilance and Behavioral Control In: Monti, Pandi-Perumal, Chokroverty (Herausgeber) (2016): Dopamine and Sleep: Molecular, Functional, and Clinical Aspects, 65-90, 74

  34. Frank (2005): Synthese von dualen NMDA-Rezeptor-/Dopamin-Rezeptor-Liganden, Dissertation, Seite 34

  35. Roessner, Rothenberger (2020): Neurochemie, S. 94, in Steinhausen, Rothenberger, Döpfner (Herausgeber): Handbuch ADHS; Grundlagen, Klinik, Therapie und Verlauf der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, Kohlhammer

  36. Einsiedel, Hübner, Gmeiner (2001): Benzamide bioisosteres incorporating dihydroheteroazole substructures: EPC synthesis and SAR leading to a selective dopamine D4 receptor partial agonist (FAUC 179), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Volume 11, Issue 18, 17 September 2001, Pages 2533-2536 https://doi.org/10.1016/S0960-894X(01)00484-XII

  37. Raviña, Casariego, Masaguer, Fontenla, Montenegro, Rivas, Loza, Enguix, Villazon, Cadavid, Demontis (2000): Conformationally Constrained Butyrophenones with Affinity for Dopamine (D1, D2, D4) and Serotonin (5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C) Receptors: Synthesis of Aminomethylbenzo[b]furanones and Their Evaluation as Antipsychotics; Journal of Medicinal Chemistry 2000 43 (24), 4678-4693; DOI: 10.1021/jm0009890

  38. Rashid, So, Kong, Furtak, El-Ghundi, Cheng, O’Dowd, George (2007): D1-D2 dopamine receptor heterooligomers with unique pharmacology are coupled to rapid activation of Gq/11 in the striatum. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Jan 9;104(2):654-9. doi: 10.1073/pnas.0604049104. PMID: 17194762; PMCID: PMC1766439.

  39. Marcellino, Ferré, Casadó, Cortés, Le Foll, Mazzola, Drago, Saur, Stark, Soriano, Barnes, Goldberg, Lluis, Fuxe, Franco (2008): Identification of dopamine D1-D3 receptor heteromers. Indications for a role of synergistic D1-D3 receptor interactions in the striatum. J Biol Chem. 2008 Sep 19;283(38):26016-25. doi: 10.1074/jbc.M710349200. PMID: 18644790; PMCID: PMC2533781.

  40. Ballesteros-Yáñez, Castillo, Merighi, Gessi (2016): The Role of Adenosine Receptors in Psychostimulant Addiction. Front Pharmacol. 2018 Jan 10;8:985. doi: 10.3389/fphar.2017.00985. PMID: 29375384; PMCID: PMC5767594.

  41. Marcellino, Carriba, Filip, Borgkvist, Frankowska, Bellido, Tanganelli, Müller, Fisone, Lluis, Agnati, Franco, Fuxe (2008): Antagonistic cannabinoid CB1/dopamine D2 receptor interactions in striatal CB1/D2 heteromers. A combined neurochemical and behavioral analysis. Neuropharmacology. 2008 Apr;54(5):815-23. doi: 10.1016/j.neuropharm.2007.12.011. PMID: 18262573.

  42. Carriba, Navarro, Ciruela, Ferré, Casadó, Agnati, Cortés, Mallol, Fuxe, Canela, Lluís, Franco (2008): Detection of heteromerization of more than two proteins by sequential BRET-FRET. Nat Methods. 2008 Aug;5(8):727-33. doi: 10.1038/nmeth.1229. PMID: 18587404.

  43. Ferré, Goldberg, Lluis, Franco (2008): Looking for the role of cannabinoid receptor heteromers in striatal function. Neuropharmacology. 2009;56 Suppl 1(Suppl 1):226-34. doi: 10.1016/j.neuropharm.2008.06.076. PMID: 18691604; PMCID: PMC2635338.

  44. Ferré, Agnati, Ciruela, Lluis, Woods, Fuxe, Franco (2007): Neurotransmitter receptor heteromers and their integrative role in ‘local modules’: the striatal spine module. Brain Res Rev. 2007 Aug;55(1):55-67. doi: 10.1016/j.brainresrev.2007.01.007. PMID: 17408563; PMCID: PMC2039920.

  45. Yang (2021): Functional Selectivity of Dopamine D1 Receptor Signaling: Retrospect and Prospect. Int J Mol Sci. 2021 Nov 3;22(21):11914. doi: 10.3390/ijms222111914. PMID: 34769344; PMCID: PMC8584964. REVIEW

  46. Prasad, de Vries, Elsinga, Dierckx, van Waarde (2021): Allosteric Interactions between Adenosine A2A and Dopamine D2 Receptors in Heteromeric Complexes: Biochemical and Pharmacological Characteristics, and Opportunities for PET Imaging. Int J Mol Sci. 2021 Feb 9;22(4):1719. doi: 10.3390/ijms22041719. PMID: 33572077; PMCID: PMC7915359. REVIEW

Diese Seite wurde am 13.05.2022 zuletzt aktualisiert.