4. Dopaminbildung

Dopamin entsteht in dopaminergen Zellen, vornehmlich in VTA und Substantia nigra.

• 1. Synthese von Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin
• 2. Einzelne Elemente der Dopaminsynthese
  • 2.1. Tyrosinhydroxylase (TH)
  • 2.2. Tetrahydrobiopterin (BH4)
  • 2.3. GTP-Cyclohydrolase 1 (GTPCH)
  • 2.4. Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC, Dopa Decarboxylase)
  • 2.5. Pyridoxalphosphat (PLP, PALP, P5P, aktives Vitamin B6)
  • 2.6. Sauerstoffkonzentration und Dopaminsynthese
  • 2.7. DA-β-Hydroxylase

1. Synthese von Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin

Die Bildung von Dopamin erfolgt in mehreren Schritten:¹²

• L-Phenylalanin aus der Nahrung
  wird durch Phenylalaninhydroxylase unter Verbrauch von Tetrahydrobiopterin (BH4), Folsäure und Sauerstoff
• zu L-Tyrosin
  dies wird durch Tyrosinhydroxylase (TH) unter Verbrauch von BH4 und Calciumcitrat
• zu L-Dopa (Dihydroxyphenylalanin)
  dies wird durch Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC, Dopa Decarboxylase) unter Verbrauch von Pyridoxalphosphat (Vitamin B6)
• zu Dopamin und CO2 (Kohlendioxid)

Alternative Synthesewege von Dopamin sind:²

• L-Phenylalanin aus der Nahrung
  wird durch Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC, Dopa Decarboxylase) unter Verbrauch von Pyridoxalphosphat (Vitamin B6)
• zu Phenylethylalamin
  dieses wird zu
• zu Tyramin

oder

• L-Tyrosin
  wird durch Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC, Dopa Decarboxylase) unter Verbrauch von Pyridoxalphosphat (Vitamin B6)
• zu Tyramin

Das so entstandene

• Tyramin
  wird durch CYP2D
• zu Dopamin

Dieser Weg scheint nur einen geringen Anteil an der Gesamt-Dopamin-Synthese zu haben.³

In dopaminergen Zellen bleibt es hierbei.
In noradrenergen Zellen wird Dopamin zu Noradrenalin umgewandelt:

• Dopamin
  wird durch das Enzym Dopamin-β-Hydroxylase (DHB) unter Verbrauch von oxidiertem Vitamin C
• zu Noradrenalin

In noradrenergen Zellen bleibt es hierbei.
In adrenergen Zellen wird Noradrenalin zu Adrenalin umgewandelt:

• Noradrenalin wird
  durch das Enzym Phenylethanolamin-N-Methyltransferase (PNMTase) unter Verbrauch von S-Adenosylmethionin (SAM), Pyridoxalphosphat (Vitamin B6) und Vitamin B12
• zu Adrenalin.

2. Einzelne Elemente der Dopaminsynthese

2.1. Tyrosinhydroxylase (TH)

Die TH ist das geschwindigkeitslimitierende Enzym der Dopaminsynthese. TH verwendet BH4 und molekularen Sauerstoff, um Tyrosin in DOPA umzuwandeln.⁴

Was die Aktivität der TH beeinflusst, beeinflusst damit die Dopaminsynthese. Einige Mechanismen verändern die Aktivität von TyrH, andere bringen das Enzym einfach in die Nähe anderer verwandter Proteine. Zu den posttranslationalen Mechanismen der TH-Regulation gehören:⁴

• Phosphorylierung durch Kinasen
  • Die Aktivität und Stabilität der Tyrosinhydroxylase wird durch verschiedene Kinasen wie PKA, PKC, CaMPKII, PKG, MPK und ERK beeinflusst, die sie an den Serinstellen 8 (nur Ratte), 19, 31 und 40 phosphorylieren. Eine Phosphorylierung der Tyrosinhydroxylase⁵
    • an Ser40 erhöht die TH Aktivität stark (bis zu 10-fach)
    • an Ser31 erhöht die TH Aktivität schwach
    • an Ser19 oder Ser8 (nur Ratte) beeinflusst die TH-Aktivität nicht
    • an Ser19 erhöht die Geschwindigkeit der Ser40-Phosphorylierung erhöht, was die TH-Aktivität erhöht.
  • Weiter scheinen die Argininstellen 37 und 38 TH regulieren zu können. Eine Deletion oder eine Ersetzung von Arginin 37 und 38 durch Glycin oder Glutamat bewirkten eine bessere BH4-Affinität und damit eine erhöhte TH-Aktivität.²
• Dephosphorylierung durch Phosphatasen
  • Die Phosphatasen PP2A und PP2C machen die Phosphorylierung der TH rückgängig und können TH so deaktivieren.²
• Rückkopplungshemmung
  • Katecholamine regulierten TH. Katecholamine konkurrieren mit BH4 um die Bindung des Eisen(III)-Ions an der katalytischen Stelle der Tyrosinhydroxylase. Dadurch hemmen hohe Katecholaminspiegel die Tyrosinhydroxylase und damit ihre eigene Synthese in Form einer Rückkopplungsschleife.²
  • Dopamin hemmt TH (auch in Gegenwart von GTPCH) als negative Rückkopplungsschleife²
• Oxidation durch Nitrite
  • TH kann durch Nitrierung mittels reaktiver Stickstoffspezies (Peroxynitrit) oder durch S-Thiolierung an Cysteinresten inaktiviert werden.²
• Einbindung in Proteinkomplexe.
  • Stabilität, Aktivität und wahrscheinlich auch die intrazelluläre Lokalisierung der TH wird zudem durch Wechselwirkungen mit anderen Proteinen reguliert, wie²
    • 14-3-3
      • aktiviert TH⁶
    • DJ-1
    • α-Synuclein
      • hemmt TH⁶
    • VMAT-2
    • AADC
    • GTPCH
    • DJ-1 (Protein deglycase DJ-1, auch genannt Parkinson disease protein 7, PARK7) reguliert TH.
      • DJ-1 reguliert die TH-Transkription durch Veränderung des Acetylierungsstatus des TH-Promotors. DJ-1 erhöht die TH-Expression, indem es die Sumoylierung von PSF hemmt und dessen sumoylierungsabhängige Rekrutierung von Histondeacetylase 1 verhindert. Das Silencing von DJ-1 verringert die Acetylierung von TH-Promotor-gebundenen Histonen. Histon-Deacetylase-Inhibitoren stellen die DJ-1 siRNA-induzierte Unterdrückung von TH wieder her. DJ-1 -Silencing bewirkt somit eine verminderte TH-Expression und eine verringerte Dopaminsynthese.⁷
      • Der Oxidationszustand von DJ-1 reguliert seine eigene Aktivität und damit zugleich die TH-Expression⁴
        • DJ-1 ist ein Transkriptionsregulator
        • DJ-1 spielt eine Rolle bei der Umgehung von oxidativem Stress
        • Bei Parkinson wurden bestimmte DJ-1-Varianten festgestellt⁸
        • DJ-1 ist ein TH-Repressor und bindet an den Promotor des TyrH-Gens bindet
        • DJ-1 bindet direkt an TyrH selbst (ebenso wie an AADC) bindet und aktviert TH wie AADC

Salsolinol, ein Isochinolin-Alkaloid, hemmt die TH.⁹
Salsolinol

• findet sich mit bis zu 25 µg/g in Schokolade, Kakao und Bananen
• wird daneben im Organismus endogen gebildet

2.2. Tetrahydrobiopterin (BH4)

BH4 (Sapropterin, INN) entsteht mittels GTP-Cyclohydrolase 1 (GTPCH) aus Guanosintriphosphat. GTPCH ist der limitierende Faktor der BH4-Synthese.¹⁰

• zu hohe BH4-Spiegel blockieren GTPCH
  • dies verhindert GTPCH-TH-Interaktion
  • daher beeinträchtigt zu viel BH4 die TH
• zu niedrige BH4-Spiegel hemmen TH
  • HB4 Cofaktor für TH
• BH4 fördert nur ab 10 bis 25 und bis zu 100 MikroM die Tyrosinhydroxylase. Niedrigere oder höhere Mengen hemmen sie.²
  BH4-Mangel oder -überschuss kann somit die Dopaminsynthese behindern. BH4-Gabe kann aufgrund einer Phenylketunorie entstehende AD(H)S-Symptome verbessern.¹¹

Genetisch bedingte BH4-Störungen wie

• autosomal rezessiver (AR) Guanosintriphosphat-Cyclohydrolase-Mangel (GTPCH-Mangel)
• 6-Pyruvoyl-Tetrahydropterin-Synthase-Mangel (PTPS)

scheinen AD(H)S und andere psychische Störungen wie Angstzustände, Depressionen, Aggression oder oppositionelles Trotzverhalten mitzuverursachen.¹²

2.3. GTP-Cyclohydrolase 1 (GTPCH)

GTPCH interagiert mit Tyrosinhydroxylase:²

• cAMP-Gabe erhöht GTPCH-Genexpression
• Phenylalanin induziert GTPCH-Aktivität
• Phosphorylierung von Ser81 erhöht GTPCH-Aktivität.
• BH4 hemmt GTPCH über das GTPCH-Feedback-Regulationsprotein (GFRP) in Form einer Feedbackschleife

GTPCH interagiert mit Tyrosinhydroxylase:²

• Die Interaktion hängt von der Phosphorylierung von TH wie von GTPCH ab.
• Die Interaktion mit TH verhinderte die BH4-vermittelte Hemmung von GTPCH
  • dies erhöhte die GTPCH- und TH-Aktivität
• GTPCH-Aktivität wird durch phosphorylierte TH stimuliert
• Dopaminsynthese ist von GTPCH abhängig
• Bei Drosophila mit inaktiven GTPCH-Gen-Versionen erhöht BH4 die TH-Aktivität nicht
• TH-Aktivität hängt von einer Interaktion zwischen TH und GTPCH ab

2.4. Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC, Dopa Decarboxylase)

AADC ist an der Synthese von Katecholaminen, Indoleaminen und Spurenaminen beteiligt.¹³

• Decarboxylierung von aromatischen Aminosäuren tritt in verschiedenen Zelltypen auf, sodass Spurenamine theoretisch in diesen entstehen können:¹⁴
  • Nervenzellen
  • Gliazellen
  • Blutgefäße
  • Zellen des Magen-Darm-Trakts
  • Niere
  • Leber
  • Lunge
  • Magen
    • serotonerge AADC, insbesondere im Pylorus¹⁵

Im Gehirn fanden sich in folgenden Bereichen Zellen, die AADC enthalten:¹⁶

• Raphe-Kerne (serotonerg, sehr starke AADC)
• Pons ventral (serotonerg, sehr starke AADC)
• Medulla ventral (serotonerg, sehr starke AADC)
• mesenzephale retikuläre Formation (dopaminerg, moderate bis starke AADC)
• Substantia nigra (dopaminerg, moderate bis starke AADC)
• VTA (domapinerg, moderate bis starke AADC)
• Locus coeruleus (noradrenerg, moderate bis starke AADC)
• Subcoeruleus-Kerne (noradrenerg, moderate bis starke AADC)
• mediane und ventrolaterale Teile des intermediären retikulären Kerns in der Medulla oblongata (noradrenerg / adrenerg, mäßige AADC)
• Vorderhirn: wenige nichtaminerge AADC-positive Neuronen (D-Neuronen); diese waren in anderen Gehirnteilen beim Menschen nicht feststellbar.

AADC katalysiert die Decarboxylierung verschiedener aromatischer l-Aminosäuren wie

• L-DOPA
• L-Tyrosin
• L-Tryptophan
• L-Histidin

AADC unterliegt ihrerseits regulierenden Einflüssen:

• transkriptionell (langsamere, länger anhaltende Regulierung durch Anpassung der Genexpression)²
  • Exprimierung wird beeinflusst von
    • unterschiedliche Promotorenverwendung
    • unterschiedliches Spleißen
• posttranslational (schnell wirkender, kurzfristiger Mechanismus)
  • Phosphorylierung¹³
    • durch PKA im Striatum und Mittelhirn
    • AADC um 20 bis 70 % erhöht
  • PH-Wert-Änderungen¹⁷
  • Denaturierung¹⁷
  • Neurotransmitter²
    • Antagonisten verstärken, Agonisten verringern AADC-Aktivität¹⁸
    • Dopamin via
      • Dopamin-D1 bis D4-Rezeptoren¹⁸
      • Dopaminantagonisten erhöhen AADC, z.B.
        • Cis-flupenthixol
        • Haloperidol
      • Dopaminerhöhung verringert AADC²
        • MOA-Inhibitoren
      • Die Zerstörung dopaminerger Zellen verringerte nur die dopaminerge 3,4-Dihydroxyphenylalanin Decarboxylase, nicht die serotonerge 5-Hydroxytryptophan Decarboxylase-Aktivität, die sich dabei sogar verstärkte.¹⁹
      • Eine andere Studie fand dagegen, dass die Zerstörung dopaminerger ebenso wie die Zerstörung serotonerger Nervenzellen beide jeweils dopaminerge wie serotonerge AADC gleichermaßen reduzierten.²⁰
    • Serotonin via
      • 5-HT 1A-Rezeptor¹⁸
      • 5-HT 2A-Rezeptor¹⁸
    • Glutamat via
      • NMDA-Rezeptor¹⁸
    • nikotinische Acetylcholinrezeptoren¹⁸

Unterschiedliche Formen der AADC bewirken die dopaminerge und die serotonerge Decarboxylase. Die beiden Formen zeigten voneinander abweichende Aktvitätsmaxima je nach ph-Wert, Temperatur und Substratkonzentrationen:²¹

• Dopaminerg: 3,4-Dihydroxyphenylalanin Decarboxylase
  * Die dopaminerge AADC Aktivität:
  * nur in löslichen Zellfraktionen²¹
  * Verteilung entsprach Milchsäure Dehydrogenase²¹
  * Pyridoxal-5-Phosphat steigert diese um das 20-fache²²
  * Carboxyl-Fänger hemmen sie vollständig²¹

• Serotonerg: 5-Hydroxytryptophan Decarboxylase
  * in löslichen wie partikulären Zellfraktionen²¹
  * Pyridoxal-5-Phosphat verdoppelt diese²¹
  * Pyridoxal-P-Antagonisten beeinflussen sie kaum²¹
  * Serotonerge AADC wird durch 3-Isobutyl-1-Methylxanthin potenziert.¹⁵

2.5. Pyridoxalphosphat (PLP, PALP, P5P, aktives Vitamin B6)

Pyridoxalphosphat (PLP, PALP, P5P) ist einer der wichtigsten Cofaktoren im tierischen Organismus. Pyridoxalphosphat ist die metabolisch aktive Form von Vitamin B6.
PLP ist an verschiedenen Reaktionen der Aminosäuren beteiligt:

• Transaminierung
  katalysiert z.B. durch
  • GABA-Transaminase
• Decarboxylierung
  katalysiert z.B. durch
  • AADC
  • Histidindecarboxylase
  • Ornithindecarboxylase
• Dehydratisierung
• Abbau von Glykogen

2.6. Sauerstoffkonzentration und Dopaminsynthese

Die intrazelluläre O2-Konzentration im Gehirngewebe beeinflusst Synthese und Stabilität von Dopamin. Die O2-Konzentration im Hirngewebe liegt normalerweise bei 1-5 %, somit deutlich niedriger als die 20 % in der Atmosphäre. Ein erhöhter Sauerstoffgehalt induziert Dopamin-Oxidation und damit die Bildung von ROS.²³ Hypoxie erhöhte die TH-Aktivität und damit die Dopaminsynthese.²⁴

SAM entsteht aus einer Reaktion der Aminosäure Methionin mit ATP (Adenosintriphosphat).
SAM wird durch das Enzym S-Adenosylhomocystein zu Adenosin und Homocystein.
Homocystein kann wieder zu Methionin remethyliert oder zur Aminosäure Cystein abgebaut werden.

Die Dopaminbildung wird erhöht durch

• Bewegung und Sport²⁵
• (strategisches) Denken (Zusammenhang: Arbeitssucht)

Manche AD(H)S-Betroffene betreiben exzessiv Sport. Der Sport wird “gebraucht”. Sport erhöht die Stressresistenz.

Erythropoietin, ein Zytokin, das bei verringerter Blut-Sauerstoffsättigung vornehmlich aus der Niere ausgeschüttet wird,²⁶ zeigte im Tierversuch eine Schutzwirkung vor dem Absterben von dopaminergen Zellen bei Hypoxie und Ischämie.²⁷²⁸
Bei AD(H)S-Betroffenen fand sich eine Korrelation zwischen erhöhten Erythropoietin-Werten im Blut und Unaufmerksamkeit und stark erhöhten Erythropoietin -Werten und Hyperaktivität.²⁹

2.7. DA-β-Hydroxylase

Salsolinol hemmt die DA-β-Hydroxylase.⁹