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Histamin

Inhaltsverzeichnis

Histamin

Histamin ist ein biogenes Amin und fungiert als Neurotransmitter und Hormon. Es könnte eine relevante Bedeutung bei ADHS haben.
Histamin reguliert die Dopaminausschüttung. Fast alle ADHS-Medikamente erhöhen Histamin. Bei ADHS scheint Histamin verringert zu sein.
H3-Antagonisten, die im Ergebnis Histamin erhöhen, wirken vorteilhaft auf verschiedene ADHS-Symptome sowie auf soziale Symptome bei ASS. ADHS und ASS treten sehr häufig komorbid auf. Zudem könnte Histamin bei den bei ADHS häufigen Störungen des Tag-Nacht-Rhythmus eine Rolle spielen.

Histamin ist in höheren Dosen giftig. Verdorbener Fisch löst binnen 20 Minuten eine Histaminvergiftung aus.
Histamin ist ein starker Entzündungsmediator mit pleiotropen Wirkungen, das an der Regulierung der angeborenen und adaptiven Immunität beteiligt ist.1

1. Entstehung von Histamin

1.1. Entstehungsweg von Histamin

Umwandlung der Aminosäure L-Histidin zu Histamin durch

  • Pyridoxalphosphat-abhängige oxidative Decarboxylierung unter Verwendung des Enzyms Histidindecarboxylase ( L-Histidin-Decarboxylase, EC 4.1.1.22) oder
  • unspezifische Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase

α-fluoromethyl-Histidin unterdrückt die Histaminsynthese.2

Histamin wird von Mastzellen, Basophilen, Thrombozyten und einigen Neuronen gebildet, in Vesikel eingelagert und bei Stimulation freigesetzt.

1.2. Entstehungsort von Histamin im Gehirn

Nur wenige Nervenzellen im Gehirn produzieren Histamin.3 Synthese von Histamin und Speicherung in Vesikeln von:4

  • Tuberomammillärer Nukleus (TMN) des Hypothalamus

    • Hauptort der Histaminneuronen
      • Mensch: 64.000 histaminerge Neuronen
      • Ratten: 4.600 im Gehirn insgesamt
    • TMH-Zellen produzieren neben Histamin auch GABA.
    • projizieren zur Großhirnrinde
    • regulieren maßgeblich Arousal und Wachheit.
    • Es scheint 5 Gruppen von TMN-Zellen zu geben, die sich unter anderem in der Expression des H3-Rezeptors und in der Co-Aussendung von GABA unterscheiden
    • Eine Deaktivierung der TMN durch den GABA-Agonisten Muscimol führt zu einem langen REM-freien Schlaf; eine optogenetische Aktivierung einer Subpopulation von TMN-Neuronen induziert Wachheit5
    • Die Aktivität von TMN-Neuronen variiert je nach Wachzustand: Sie ist im ruhigen Wachzustand gering, im aktiven Wachzustand mäßig und im aufmerksamen Wachzustand am höchsten.6
    • Histamin erhält die Wachsamkeit durch direkte Projektionen der TMN-Zellen auf den Thalamus und den Cortex und indirekt durch Aktivierung cholinerger (via H1- und H2-Rezeptoren)7, GABAerger89 und noradrenerger Zellen (im Locus coeruleus).10
  • Mastozyten (Mastzellen)

    • enthalten beträchtliche Mengen an Histamin aus dem Gehirn
    • finden sich nur in
      • Thalamus
      • Hypothalamus
      • Dura mater
      • Leptomeninx
      • Plexus choroideus
  • Mikroglia

  • mikrovaskuläre Endothelzellen

  • Projektionen weitverbreitet, u.a. in4

    • Großhirn
    • Kleinhirn
    • Hypophysenhinterwand
    • Rückenmark

1.3. Histamin im Körper (peripher)

Synthese von Histamin und Speicherung in Vesikeln peripher in4

  • Mastzellen
  • Basophilen (Basophile Granulozyten, eine kleine Untergruppe der weißen Blutkörperchen (Leukozyten))
  • Epidermis-Zellen
  • Magenschleimhaut
    • enterochromaffinähnliche Zellen, steuern die Freisetzung von Magensäure

Peripheres Histamin ist hauptsächlich beteiligt an1

  • lokalen Immunreaktionen
  • Verdauungssystem

2. Speicherung von Histamin

Speicherung an Heparin gebunden in Vesikeln, vornehmlich in

  • Mastzellen
  • basophilen Granulozyten
  • Schleimhäuten
  • Bronchien
  • Magen-Darm-Trakt

3. Freisetzung von Histamin

Freisetzung aus Vesikeln durch

  • IgE-vermittelte allergische Reaktionen vom „Soforttyp“ (Typ I)
  • Komplementfaktoren (z. B. bei einem Endotoxin-bedingten Schock)

4. Abbau / Wiederaufnahme von Histamin

Der Histaminabbau erfolgt

  • extrazellulär (imsb. Nahrungs-Histamin)
    • mittels Diaminoxidasen (DOA, extrazellulär; früherer Name: Histaminase) und Aldehydoxidasen (intrazellulär) zu Imidazolylessigsäure.
    • Nach Ribosylierung Ausscheidung durch Niere.
  • intrazellulär (z.B. in der Leber)
    • durch Histaminmethylierung (Ringmethylierung durch Histamin-N-Methyltransferase)
    • Nur geringer Anteil am Histaminabbau
    • Bei HNMT-Mangel kann der Abbau durch DAO ansteigen.

4.1. Abbau

4.1.1. Abbau im Gehirn (ZNS) primär durch HNMT

Histamin wird im Gehirn mittels des Enzyms Histamin-N-Methyltransferase (intrazellulär) zu inaktivem Nτ-Methylhistamin inaktiviert.
HNMT (EC 2.1.1.8) katalysiert die Übertragung einer Methylgruppe von S-Adenosyl-l-methionin (SAM) auf Histamin, wodurch Nτ-Methylhistamin und S-Adenosyl-l-homocystein entstehen.11 Nτ-Methylhistamin wird oxidativ über Monoaminooxidasen, Diaminoxidasen (extrazellulär) und Aldehydoxidasen (intrazellulär) zur Nτ-Methylimidazolylessigsäure abgebaut.12

HNMT findet sich im humanen Gehirn in Neuronen und Gliazellen in:11

  • Cerebellum (hohe Menge)
  • frontale Kortizes (mittlere Menge)
  • parietale Kortizes
    • Hippocampus (mittlere Menge)
    • Nucleus caudatus (mittlere Menge)
  • temporale Kortizes
  • okzipitale Kortizes

HNMT zeigt beim Menschen Bindungsaffinität zu:11

  • S-Adenosyl-l-methionin (SAM) (Km: 2.0–6.2 µM)
  • Histamin (Km: 13–20 µM)

HNMT-Knockout-Mäuse zeigten:13

  • drastisch erhöhte Histaminspiegel im Gehirn, intrazellulär und extrazellulär
  • andere Monoamine im Gehirn unverändert
  • hohe Aggressivität aufgrund übermäßiger H2R-Aktivierung
  • verminderte Bewegungsaktivität in Heimkäfigen
    • vermutlich aufgrund gestörtem Schlaf-Wach-Zyklus durch übermäßige H1R-Aktivierung
  • keine angstähnlichen Verhaltensweisen
  • keine depressionsähnlichen Verhaltensweisen
  • keine Gedächtnisstörungen
  • keine motorische Beeinträchtigungen

Inhibitoren von HNMT:11

  • Metoprin
    • Blut-Hirn-Schranken-gängig
    • Antinozizeption
    • Unterdrückung der Energieaufnahme
    • hyperglykämische Wirkung
    • Verbesserung der kognitiven Funktionen
    • antiepileptische Wirkung
    • Abschwächung von Methamphetamin-induzierten Verhaltensauffälligkeiten
    • Hemmung der Dihydrofolatreduktase
    • Verringerung des zellulären Folatstoffwechsels, was das Zellwachstum hemmt
  • SKF91488
    • kann Blut-Hirn-Schranke nur schlecht überwinden
  • Amodiaquine
  • Chloroquine
  • Dimaprit
  • Etoprine
  • Quinacrine
  • Tacrine

4.1.2. Abbau im Körper primär durch Diaminoxidase (DAO, Histaminase)

Diaminoxidase (DAO, auch als Histaminase bezeichnet) ist ein homodimeres Protein und wird durch das AOC1-Gen codiert. DAO findet sich vor allem in den Mikrovilli der Enterozyten.
DAO desaminiert verschiedene Amine oxidativ, unter anderem:11

  • Histamin (Km: 19 µM im Darm)14
  • Cadaverin (1,5-Diaminopentan)
  • Putrescin (Km: 83 µM)
  • N Tau-Methylhistamin (N-Methylhistamin, 1-Methylhistamine) (Km: 97 µM)
  • Spermidin
  • Benzylamin (gering)
  • Methylamin (gering).
    (Km: Michaelis-Konstante; Substratkonzentration, bei der die Reaktionsgeschwindigkeit halbmaximal wird)

DAO wird überwiegend im Verdauungstrakt exprimiert und dient dort der Entgiftung von Histamin aus der Nahrung, um die Histaminaufnahme der Enterozyten zu verringern. Ist DAO beeinträchtigt, bewirkt dies eine höhere Histaminaufnahme und damit einen erhöhten Histaminblutspiegel.11
Daneben wird DAO in geringerem Maße in Nieren, Plazenta15 und Lunge exprimiert. Im Gehirn spielt DAO nur eine geringe bis keine Rolle.16
Der optimale pH-Wert zum Abbau von Histamin durch DAO beträgt 6,4 bis 6,6.14
DAO-Fehlfunktionen scheinen bei verschiedenen Krankheiten eine Rolle zu spielen.

Im Darm:

  • Histaminintoleranz17
  • ischämisches Darmsyndrom14
  • Mesenterialinfarkt14
  • Colitis ulcerosa14

In der Plazenta:15

  • Schwangerschaftsdiabetes
  • drohende und verpasste Fehlgeburten
  • trophoblastische Störungen.

4.2. Wiederaufnahme

Astrozyten und Endothelzellen spielen eine wichtige Rolle bei der Histaminausscheidung.1819
Der Plasmamembran-Monoamintransporter (PMAT) und der organischen Kationentransporter 3 (OCT3) transportieren Histamin beim Menschen hauptsächlich in Astrozyten, wo es durch HNMT metabolisiert wird.20
PMAT und OCT 1 bis 3 sind polyspezifische Transporter. Sie transportieren verschiedene Monoamine, darunter Serotonin, Dopamin, Noradrenalin und Histamin.
Anders als bei den Katecholaminen (z.B. DAT, NET) und Serotonin (SERT) wurde für Histamin bislang kein hochaffiner “Uptake 1”-Transporter identifiziert. Während Uptake-1-Transporter idR starke Affinität mit Km-Werten unter 5 μM zeigen, ist die Affinität von Uptake-2-Transportern erheblich schwächer mit Km-Werten Km (hier: für Histamin) von mindestens 100 μM.20 PMAT und OCT 1 bis 3 sind also niedrigaffine “Uptake 2”-Transporter.21 Gleichwohl tragen “Uptake 2”-Transporter wie der OCR3 nicht nur bei hohen Konzentrationen, sondern bei jeder Konzentration zur Wiederaufnahme bei.

4.2.1. Plasmamembran-Monoamintransporter (PMAT)

Die Hauptdarstellung des PMAT findet sich unter Dopaminwiederaufnahme durch Plasmamembran Monoamintransporter (PMAT) im Beitrag Dopaminwiederaufnahme, Dopaminabbau

Der 2004 entdeckte22 PMAT (codiert durch das SLC29A4 Gen) ist im menschlichen Gehirn weitverbreitet und scheint neben der Histaminwiederaufnahme auch an der Dopamin- und Serotonin-Clearance beteiligt zu sein.11
PMAT ist deutlich stärker an der Histaminwiederaufnahme beteiligt als OCT319 in humane Astrozyten.20
Ob PMAT Histamin nicht nur in Astrozyten auch präsynaptisch in Histaminneuronen wiederaufnimmt, ist offen.
Km für Histamin ist mindestens 100 μM.20
PMAT-Gen-Polymorphismen mit einer verringerten Transportaktivität für die Monoamine Serotonin und Dopamin sowie das Neurotoxin 1-Methyl-4-Phenylpyridinium (MPP(+)) korrelieren mit Autismus-Spektrum-Störungen (ASS).23
PMAT-KO-Mäuse (die deshalb einen PMAT-Mangel aufweisen) zeigen außerhalb von Stresssituationen weder eine starke Veränderung des Gehirn-Histamin-Spiegels noch Verhaltensauffälligkeiten.2411

4.2.2. Kationentransporter 3, Organic cation transporter 3 (OCT3, SLC22A3)

Die Hauptdarstellung der OCT findet sich unter Dopaminwiederaufnahme durch Organische Kationentransporter (OCT) im Beitrag Dopaminwiederaufnahme, Dopaminabbau

Km von OCT3 für Histamin ist mindestens 100 μM.20
Ob OCT3 Histamin nicht nur in Astrozyten auch präsynaptisch in Histaminneuronen wiederaufnimmt, ist offen.20

4.4.3. Kationentransporter 2, Organic cation transporter 2 (OCT2, SLC22A2)

Neben dem OCT3 nimmt auch der Organic cation transporter 2 (OCT2, SLC22A2) Histamin wieder auf, wurde aber in menschlichen Astrozyten nicht gefunden,19 jedoch im humanen Gehirn, ebenso wie der OCT1 (SLC22A1), OCTN1 (SLC22AN1) und OCTN2 (SLC22AN2).25
Der humane OCT2 transportiert:20

  • Kationen
    • Tetraethylammonium
    • 1-Methyl-4-Phenylpyridinium (MPP)
  • Medikamente
    • Cimetidin (H2R-Antagonist)
  • Neurotransmitter
    • Histamin
    • Acetylcholin
    • Dopamin
    • Noradrenalin
    • Serotonin
      Der OCT2 findet sich im Gehirn an präsynaptischen Nervenendigungen in20
  • Kortex
  • Hippocampus
  • Thalamus
  • Hypothalamus
  • dorsalen Raphe-Kern
  • Locus coeruleus

Km für Histamin:20

  • 111 μM (Maus)
  • 0,89 mM (Ratte)
  • 0,94 mM bis 1,3 mM (Mensch).

5. Histamin-Rezeptoren

Histamin kann weiter beeinflussen

  • Lern- und Gedächtnisprozesse26
  • Thermoregulation26
  • Sättigung (durch Histamin im Gehirn)27
  • Energieverbrauch wird erhöht durch Histamin im Hypothalamus26
  • Glukoseaufnahme und Insulinfunktion im Körper26
  • Fütterungsverhalten wird verringert durch Histamin im Hypothalamus26 während Histamin allgemein das Arousal für das Füttern erhöht27
  • Verbesserung des motorischen Gleichgewichts und der motorischen Koordination über H2-Rezeptoren im Cerebellum28
  • erhöht motorische Aktivität/Explorationsverhalten via H2-Rezeptoren, nicht via H1-Rezeptoren2
  • erhöht Ängstlichkeit vornehmlich über H2- und begleitend über H1-Rezeptoren2

5.1. H1-Histamin-Rezeptor

  • in etwa so häufig wie H2R4
    • dennoch funktional bedeutsam als H2R
  • postsynaptisch20
  • niedrige Histamin-Affinität1
  • wird in verschiedenen Zellen exprimiert, einschließlich Mastzellen1
  • beteiligt an Typ-1-Überempfindlichkeitsreaktionen1
  • gekoppelt an4
    • Gq/11-Protein
    • Phospholipase C
      • fördert die Inositoltrisphosphat (IP3)-abhängige Ca2+-Freisetzung aus intrazellulären Ca2+-Speichern
      • ist direkt an der Diacylglycerinbildung beteiligt
        • aktiviert Proteinkinase C, die intrazelluläre Proteine phosphoryliert
    • aktiviert4
      • AMP-Kinase
      • Nuklearfaktor Kappa B
      • Stickstoffmonoxid-Synthasen
      • Phospholipase A2 (PLA2)
        • induziert die Bildung von Arachidonsäure
  • Regelungsbereich
    • systemische Vasodilatation (Gefässerweiterung)
    • Hautrötung
    • Tag-Nacht-Rhythmus
      • Mäuse ohne H1-Rezeptor haben einen gestörten Tag-Nacht-Rhythmus und werden durch H3-Antagonisten nicht geweckt.3
      • Schlaf29
    • Erbrechen
    • Bronchokonstriktion
    • Neurotransmission
    • möglicherweise antidepressiv
    • möglicherweise antikonvulsiv
    • möglicherweise appetitzügelnd
  • Agonisten
    • Histamin
    • Histaprodifen
  • Antagonisten
    • Loratadin
    • Cetirizin
    • Fexofenadin
    • Doxylamin
    • Diphenhydramin
    • Chlorpheniramin (Antagonist / inverser Agonist)30

5.2. H2-Histamin-Rezeptor

  • in etwa so häufig wie H1R4
    • dennoch funktional weniger bedeutsam als H1R
  • postsynaptisch20
  • niedrige Histamin-Affinität1
  • gekoppelt an4
    Gs
  • stimuliert Adenylylcyclase4
    • was das intrazelluläre zyklische Adenosinmonophosphat (cAMP) erhöht
      • was Proteinkinase A (PKA) und den Transkriptionsfaktor cAMP response element-binding protein (CREB) aktiviert
  • blockiert die Ca2+-aktivierte Kaliumleitfähigkeit4
  • hemmt PLA24
  • hemmt die Freisetzung von Arachidonsäure4
  • Regelungsbereich
    • ist hauptsächlich an der Zytokinproduktion der Th1-Lymphozyten beteiligt1
    • Magensäuresekretion
    • Reflextachykardie
  • Agonisten
    • Histamin
    • Betazol
  • Antagonisten
    • Cimetidin
    • Famotidin
    • Ranitidin
    • Roxatidin

5.3. H3-Histamin-Rezeptor

  • hohe Histamin-Affinität1
  • short
    • findet sich auf histaminergen Neuronen (Autorezeptor, seltener)420
    • auf
      • Soma
      • Dendriten
      • Axonen
    • negative Rückkopplung zur Hemmung der Histaminsynthese und der Freisetzung von Histamin
  • long
    • findet sich auf anderen Neuronen, u.a. Glutamat, Acetylcholin, GABA (Heterorezeptor), große Mehrheit4
      • andere Quellen berichten H3R nur als Autorezeptor20
    • auf Axonen der Basalganglien
      • insbesondere im dorsalen und ventralen Striatum
      • uns ist unklar: warum postsynaptisch auf Axonen (den sendenden Neuronenteilen) und nicht auf Dendriten (den empfangenden)?
  • H3R sowie HNMT, H1R und H2R scheinen bei ASS häufig verändert exprimiert zu werden.31
  • Signalpfade:4
    • gekoppelt an Gi/o
      • hemmt Adenylylzyklase und aktivierte Ca2+-Kanäle
      • steuert damit Histaminsynthese und Neurotransmitterfreisetzung
    • Hemmung der Na+/H+-Pumpe
    • Verstärkung von G-Protein-gesteuerten einwärts gerichteten K+-Kanälen
    • Aktivierung von Phospholipase C
    • steuert Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK)-Weg
    • steuert Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)-Weg
  • Regelungsbereich
    • Neurotransmission
      Regulierung der Freisetzung von
      • Histamin (Autoregulation)
        • H3-Antagonisten erhöhen die Freisetzung von Histamin2
      • Acetylcholin
      • Noradrenalin
      • Serotonin
      • Dopamin
      • Glutamat
    • Regulierung der circadianen Rhythmik
    • beteiligt an Funktion der Blut-Hirn-Schranke1
  • Agonisten
    • Histamin
    • α-Methylhistamin
    • Immepip
    • Imetit
  • Antagonisten / inverse Agonisten
    verstärken die Aktivität der histaminergen Neuronen im Gehirn und fördern dadurch Erregung und Kognition32
    • Ciproxifan
    • Thioperamid
      • Parkinson33
      • erhöht motorische Aktivität / Explorationsverhalten2
      • erhöht Ängstlichkeit2
    • Pitolisant (Antagonist/inverser Agonist); Wakix® (Pitolisanthydrochlorid)33, selektiver H3R-Antagonist / inverser Agonist34
      • Narkolepsie, Schlafstörungen
        • Bei Narkolepsie fand sich ein deutlch verringerter Histaminspoegel im Gehirn35
      • keine Auswirkungen auf:34
        • striatales Dopamin
          • anders als AMP, Modafinil, Solriamfetol
        • Lokomotion
          • dämpfte sogar durch Modafinil oder Solriamfetol ausgelöste Hyperlokomotion
        • Nahrungsaufnahme
    • H3RA 2-1833
      • Epilepsie
    • Clobenpropit (Antagonist, inverser Agonist)
      • hemmte in vitro offenbar unmittelbar die Dopaminwiederaufnahme, sowie etwas schwächer die Noradrenalinwiederaufnahme in striatalen und zerebro-kortikalen Synaptosomen36
    • Iodophenpropit
      • hemmte in vitro offenbar unmittelbar die Dopaminwiederaufnahme, sowie etwas schwächer die Noradrenalinwiederaufnahme36
    • ABT-288 (selektiver H3R-Antagonist)37
    • ABT-239 [4-(2-{2-[(2R)-2-Methylpyrrolidinyl]ethyl}-benzofuran-5-yl)benzonitrile] (selektiver H3R-Antagonist)3839
      • zeigte volle Wirksamkeit im fünfmaligen inhibitorischen Vermeidungserwerbsmodell bei Rattenwelpen bei 0,1 mg/kg
      • volle Wirksamkeit im sozialen Erkennungsgedächtnismodell bei erwachsenen Ratten bei 0,01 mg/kg.
      • stimulierte die Lokomotorik nicht
      • geringe Nebenwirkungen
    • A-349821 (((4’-(3-((R,R)2,5-Dimethyl-pyrrolidin-1-yl)-propoxy)-biphenyl-4-yl)-morpholin-4-yl-methanon))40
    • A-304121 [4-(3-((2R)-2-aminopropanoyl-1-piperazinyl)propoxy)phenyl)cyclopropylmethanone]41
      • verbesserte kognitive Leistung in einem Fünf-Versuche-Vermeidungstest für Rattenjunge (10 mg/kg); ähnlich stark wie bei Thioperamid (10 mg/kg), Ciproxifan (3 mg/kg) und GT-2331 (1 mg/kg)42
      • soziales Gedächtnis bei der erwachsenen Ratte durch 3 und 10 mg/kg signifikant verbessert42
    • A-317920 [N-((1R)-2-(4-(3-(4-(cyclopropylcarbonyl)phenoxy)propyl)-1-piperazinyl)-1-methyl-2-oxo-ethyl-)-2-furamide]41
      • verbesserte kognitive Leistung in einem Fünf-Versuche-Vermeidungstest für Rattenjunge (3 mg/kg); ähnlich stark wie bei Thioperamid (10 mg/kg), Ciproxifan (3 mg/kg) und GT-2331 (1 mg/kg)42
      • soziales Gedächtnis bei der erwachsenen Ratte bei 1 und 3 mg/kg signifikant verbessert42
    • GT-2331 [(1R,2R)-4-(2-(5,5-Dimethylhex-1-ynyl)cyclopropyl)imidazol] (1 mg/kg)42
    • Enerisant (kompetitiver Antagonist, inverser Agonist)32
      • [1-(4-{3-[(2R)-2-Methylpyrrolidin-1-yl]propoxy}phenyl)-1H-pyrazol-4-yl](morpholin-4-yl)Methanon Monohydrochlorid (Enerisant Hydrochlorid)
      • bindet dosisabhängig und selektiv an den Histamin-H3-Rezeptor im frontalen Kortex
      • erhöhte extrazellulären Histaminspiegel im hinteren Hypothalamus
      • erhöhte Dopamin- und Acetylcholinspiegel im medialen präfrontalen Kortex
      • verbesserte Kognition
      • behob die durch Scopolamin induzierte kognitive Beeinträchtigung in einem sozialen Anerkennungstest und einem Test zur Erkennung neuer Objekte bei 0,03 bis 0,3 mg/kg, p.o.
      • wachmachende Effekte bei 3 bis 10 mg/kg, p.o.
    • ST-713
      • H3-Antagonist (Ki = 1,21 nM)
      • D2-Antagonist (Ki = 41 nM)
      • D3-Antagonist (Ki = 50 nM)
      • geringe Affinität zu anderen Rezeptoren
        • H1 (Ki = 205 nM)
        • H4 (Ki = 210 nM)
        • D1 (Ki = 232 nM)
        • D5 (Ki = 105 nM)
      • verringerte autistisches Verhalten in männlichen BTBR T+tf/J-Mäusen.4344
        • ST-713 (3-(2-Chlor-10H-phenothiazin-10-yl)-N-methyl-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)benzyl)propan-1-amin) verbesserte bei 2,5, 5 und 10 mg/kg, i.p. dosisabhängig
          • soziale Defizite
          • repetitive/zwanghafte Verhaltensweisen
          • gestörte Angstzustände
          • nicht aber die Hyperaktivität der getesteten Mäuse
          • 5 mg dämpften die erhöhten Proteinwerte im Hippocampus und Cerebellum von
            • NF-κB p65
            • COX-2
            • iNOS
          • Eine gleichzeitige Gabe eines HR-Agonisten oder eines Anticholinergikums hob die Verbesserung der sozialen Parameter auf
    • ST-22234546
      • H3R/D2R/D3R-Rezeptor-Antagonist
      • 2,5, 5 und 10 mg/kg, i.p. milderten signifikant und dosisabhängig soziale Defizite und gestörte Angstzustände von BTBR-Mäusen
      • Anstieg von Histamin in
        • Cerebellum
        • Striatum
      • Anstieg von Dopamin in
        • PFC
        • Striatum
      • Anstieg von Acetylcholin in
        • PFC
        • Striatum
        • Hippocampus

5.4. H4-Histamin-Rezeptor

  • hohe Histamin-Affinität1
  • findet sich auf4
    • Immunzellen
      • Mastzellen
      • Eosinphilen
      • dendritischen Zellen
    • Mikroglia (Gehirn)
    • Bislang auf Neuronen nicht nachgewiesen (vermutlich Problem der Nachweismethoden)
  • Homologie zu H3R von ca. 40 %4
  • Signalpfade:4
    • Gi/Go-gekoppelter GPCRs
      • reduziert die cAMP-Akkumulation
    • erhöht Ca2+-Mobilisierung
    • aktiviert Kinasen (ERK, PI3K und MAPK)
    • aktiviert das Transkriptionsfaktor aktivierende Protein-1
  • Regelungsbereich
    • Mastzell-Chemotaxis
    • H4R-Stimulation erhöht die Histamin- und Zytokinproduktion1
  • Agonisten
    • Histamin
    • 4-Methylhistamin
    • Immepip47
  • Antagonisten
    • Thioperamid
    • JNJ 7777120
      • hemmt pro-inflammatorische Mikroglia und Parkinson-Entwicklung in Rattenmodell48

5.5. Histamin-Rezeptor-Heteromere

Rezeptor-Heteromere sind Rezeptorenverbünde aus mehreren Rezeptoren unterschiedlicher Neurotransmitter.
Histaminrezeptoren bilden Heteromere unter anderem als:49
H3R/Dopamin-D2R
H3R/Dopamin-D1R
H3R/Adenosin-A2A

6. Wirkung von Histamin

Histamin ist ein potenter Mediator vieler biologischer Reaktionen

  • IgE-abhängige Freisetzung (allergische Reaktion)
    • Mastzelldegranulation bei Allergien durch Kreuzvernetzung von IgE-Antikörpern auf der Zelloberfläche nach Bindung des Allergens
  • IgE-unabhängige Freisetzung (Allergieunabhängig)50
    • wird durch die zyklischen Nukleotide cAMP und cGMP als „second messenger“ reguliert
    • Histamin oder b-adrenerge Stimuli erhöhen die cAMP-Konzentration
      • cAMP hemmt die Degranulation von Mastzellen
    • Histaminfeisetzung wird erhöht durch
      • a-adrenerge und cholinerge Einflüsse
        • senkt cAMP
        • fördert Histaminfreisetzung
      • bestimmte Entzündungs-Zytokine
      • Bindung der Komplementfaktoren C5a, C3a an Rezeptoren auf Mastzellen
    • „nichtallergischen“ Histaminliberatoren können sein
      • Medikamente
      • Nahrungsmittel
      • chemische Reize
      • physikalische Reize
      • Hypoxie
      • Neuropeptide
      • Enzyme
        • Phospholipase
          Histamin beeinflusst
  • im Gehirn4
    • Arousal (Erregung)
    • Erwachen
    • Aufrechterhaltung der Wachsamkeit29
    • Lernen und Gedächtnis4
      • Histamin scheint über H1R und H2R eine wichtige Rolle beim Lernen und Gedächtnis zu spielen
      • HDC-defiziente Mäuse zeigen
        • spezifische Veränderungen im aufgabenbezogenen Lernen und Gedächtnis
        • verbesserte Leistung bei der passiven Vermeidung und dem Furchtgedächtnis
        • geschlechtsspezifischen Mangel oder eine Verbesserung bei der Erkennung von Wasserlabyrinthen und neuen Orten
      • Eine pharmakologische Blockade von H1R beeinträchtigt
        • das räumliche Gedächtnis
        • die Konsolidierung des Objekterkennungsgedächtnisses
        • das Vermeidungsgedächtnis
      • H2R-Antagonisten blockieren die Konsolidierung des Objekterkennungsgedächtnisses und des hemmenden Vermeidungsgedächtnisses
      • Histamin verbessert sowohl die Funktionen des räumlichen Arbeits- als auch des Referenzgedächtnisses durch H1R und H2R in der Radiallabyrinth-Aufgabe nach Scopolamin-induzierten Gedächtnisdefiziten
      • H1R- oder H2R-Knockout-Mäuse zeigen
        • Beeinträchtigungen bei der Objekterkennung
        • Beeinträchtigungen beim Erwerb des räumlichen Gedächtnisses
        • Verbesserungen beim auditiven und kontextuellen Einfrieren
      • H1R-Knockout-Mäuse zeigen auch
        • schwerwiegende Beeinträchtigungen des Gedächtnisses für zeitliche Abläufe
        • Fütterung
        • Energie
      • H3R-Antagonisten
        • zeigen Schutzwirkung bei verschiedenen kognitiven Beeinträchtigungen in Y-Labyrinth, Objekterkennung, passiver Vermeidung, Radialarm-Labyrinth und Wasserlabyrinth-Tests
        • Verbesserte Erkennung durch den H3R-Antagonisten Ciproxifan scheint zumindest teilweise von H1R und H2R abhängig
        • zeigten Gedächtnisverbesserungen bei Alzheimer
  • Immunsystem51
    • Histamin stimuliert Rekrutierung von Mastzellen und Basophilen am Entzündungsort
      • Reaktion auf verschiedene Reize wie Allergene, Krankheitserreger und Stress
    • im angeborenen Immunsystem
      • verstärkt Entzündungsreaktion
      • kann Entstehung chronischer Entzündungen fördern, offenbar via H1R
    • im adaptiven Immunreaktion
      • Histamin reguliert adaptive Immunreaktionen auf systemischer Ebene (d. h. Gefäßsystem, Atemwege, Darm, Mikrobiota, Haut und Nervensystem)
  • das Verdauungssystem51
    • H2R-Antagonisten wirken gastroprotektiv
      • Gastritis
      • gastroösophagealer Reflux
      • Vorbeugung und Behandlung von peptischen Geschwüren / Blutungen bei Einnahme von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs)
  • Sozialverhalten
    • H3R-Antagonisten zeigten Verbesserungen autistischer Verhaltensweisen
  • Migräne
    • Histamin wirkt gefäßerweiternd
    • Migräneanfälle sind abends seltener, korrelierend mit geringerer zentraler histaminerger Erregung korrespondiert
    • Histamin ist über Entzündungswege an Migränepathogenese beteiligt
    • über einen Entzündungsweg eine entscheidende Rolle spielt
      • H3R-Agonisten sollen antinozizeptive und antineurogene entzündungshemmende Wirkungen haben
  • Motivation und Stressreaktion52
    • akuter Immobilisierungsstress wirkt über Histamin-Signalisierung an glutamatergen Synapsen von D1-Rezeptor-exprimierenden [D1(+)] medium spiny neurons (MSNs) im Nucleus accumbens-Kern
    • Histamin hemmt die exzitatorische Verstärkung auf D1(+)-MSNs mittels präsynaptischer H3-Rezeptor-abhängige Langzeitdepression, die eine Gβγ-gesteuerte Akt-GSK3β-Signalisierung erfordert
    • Histamin reguliert asymmetrisch die glutamaterge Übertragung aus dem PFC und dem mediodorsalen Thalamus, wobei die Eingänge aus dem PFC Kortex durch Histamin eine robuste Langzeitdepression erfahren
    • akuter Immobilisationsstress schwächt diese Langzeitdepression ab, indem er die endogene H3-Rezeptor-Signalgebung im Nucleus accumbens an glutamatergen Synapsen auf D1(+)-MSNs rekrutiert

7. Störungen des Histamin-Systems

Fehlfunktionen sind mit neuropathologischen Störungen verbunden, z.B.12

  • Narkolepsie

    • Bei Narkolepsie fand sich ein deutlich verringerter Gehirn-Histamin-Spiegel35
  • Halluzinationen

  • Schizophrenie-ähnliche Zustände
    Ein Einfluss von Histamin auf Schizophrenie selbst konnte bisher nicht nachgewiesen werden.53

  • Schlafprobleme

    • Histaminneurone4
      • stoppen die Feuerung beim Übergang vom Wachzustand zum Schlaf
      • schweigen während Slow-Wave-Schlafs und REM-Schlafs
      • beginnen mit Feuerung wieder nach dem Übergang in Wachzustand
      • niedrigste Feuerung im wachen Ruhezustand
      • moderate Feuerung bei aktivem Wachsein
      • maximale Feuerung bei hoher Vigilanz
    • HDC-Knockout-Mäuse (gestörte Histamin-Synthese) zeigen
      • Schlaffragmentierung
      • erhöhten REM-Schlaf während der hellen Periode
      • signifikante Wachsamkeitsdefiziten beim Einsetzen der Dunkelheit
    • H1-Rezeptor-Antagonisten können bei Schlaflosigkeit helfen53
    • H1R-Antagonisten fördern den Schlaf
    • Wirkwege von Histamin auf Schlaf:4
      • Der ventrolaterale präoptische Nukleus (VLPO) wird mit der Förderung des Schlafs in Verbindung gebracht
      • Histamin hemmen VLPO-Neuronen indirekt durch die Aktivierung GABAerger Interneuronens, was wiederum histaminerge Neuronen enthemmt, um den Wachzustand zu fördern
      • histaminerge Axone setzen im Neokortex parakrines GABA frei, um eine Überaktivierung durch Histamin zu verhindern und den Wachheitsgrad zu regulieren
      • Histamin kann auch glutamaterge Neuronen des Thalamus direkt modulieren und eine allgemeine Erregungswirkung in mehreren Hirnregionen hervorrufen
      • Histamin löst kortikale Aktivierung aus, durch:
        • Aktivierung cholinerger Neuronen im basalen Vorderhirn
        • Aktivierung cholinerger Neuronen im mesopontinen Tegmentum
        • Aktivierung serotonerger Neuronen im dorsalen Raphe-Kern
        • direkte Projektionen in den Kortex
      • Das Hypocretin-System hält Wachzustand weitgehend über histaminerge Neuronen aufrecht
      • HCRT-Neuronen und histaminerge Neurone
        • liegen im menschlichen Hypothalamus nebeneinander
        • überschneiden sich in ihren Projektionen
        • HCRT-Neuronen erregen histaminerge Neuronen über den HCRT-Rezeptor 2 direkt
      • Histamin reguliert HCRT-Neuronen möglicherweise über den H1R
        • Der H1R-Antagonist Pyrilamin hemmt die HCRT-induzierte Erregung bei Ratten
        • H1R-Knockout-Mäuse zeigen keine HCRT-induzierte Steigerung der Wachheit
  • Tourette (selten)

  • Alzheimer und Parkinson

    • hohe Histaminspiegel in der Substantia nigra korrelieren mit einer verringerten Anzahl dopaminerger Zellen
    • dabei scheint der H1-Rezeptor betroffen zu sein53
  • Huntington

  • Depression

    • verringerte H1-Rezeptor-Bindung

7.1. Histamin-Mangel

  • Tourette-Syndrom5455
    Histidin-Decarboxylase-Knockout-Mäuse (HDC-KO) weisen stereotype lokomotorische Verhaltensweisen auf, die die Kernphänomenologie von Tourette wiedergeben.56
  • Seltene Genvarianten des Histamin-Rezeptor-Gens scheinen bei Tourette und Autismus-Spektrum-Störungen involviert zu sein.5758

7.2. Histamin-Überschuss / Histamin-Intoleranz

7.2.1. Entstehung von Histamin-Intoleranz

Eine sehr gute deutschsprachige Darstellung zu Histaminintoleranz findet sich unter59.

Histaminintoleranz basiert auf einem Übergewicht von Histamin im Verhältnis zum Histaminabbau.
Histamin-Übergewicht kann verschieden Ursachen haben:

  • zu hohe Histaminaufnahme (Lebensmittel, Fischvergiftung)
  • zu geringer Histaminabbau
    • meist Diaminoxidase-Mangel (peripher)
    • HNMT-Mangel (ZNS)
  • Rauchen scheint den Histaminspiegel zu erhöhen6061626364
    Histamin moderiert Reaktionen auf Zigarettenrauch.65 Berichte, wonach Rauchen den Histaminspiegel verringert66 oder unverändert lässt67 sind dagegen die Ausnahme. Denkbar wäre allerdings, dass Rauchen die Reaktion auf Histamin erhöht.68697071
  • Ursache kann weiter eine systemische Mastzellaktivierungserkrankung sein (MCAD, mast cell activation disease)
    Dabei produzieren krankhaft veränderte Mastzellen (Mastozyten, eine Immunzellenart zur Fremdkörperabwehr) Histamin und andere Botenstoffe (Mediatoren). Die Häufigkeit von MCAD wird zwischen 1 und 17 % geschätzt.72
    Sehr gute Darstellung zu MCAD unter https://www.mastzellaktivierung.info/73
    MCAD wirkt vornehmlich, aber nicht nur mittels Histamin.
    • Arten von MCAD:
      • Mastzellaktivierungssyndrom (MCAS)
      • systemische Mastozytose (SM) (selten)
      • Mastzelleukämie (MCL) (selten)
    • Wirkmechanismen einer MCAD:74
      Prozentzahlen geben den Konsensus an, dass die genannten Mediatoren eine Rolle bei MCAD spielen.
      • Histamin
        • Kopfschmerzen
        • niedriger Blutdruck
        • Nesselsucht (rote Quaddeln, Urtikaria)
          • mit oder ohne Angioödem (schnell entstehende schmerzlose Schwellungen)
        • Juckreiz (Pruritus)
        • Durchfall
      • Prostaglandin-D2 (PGD2) (95 %)
        • Schleimsekretion
        • verengte Luftwege (Bronchokonstriktion)
          • in Zusammenwirkung mit Thromboxan und PGF2α
        • Gefäßinstabilität (Erweiterung der Blutgefässe)
        • schlafinduzierend
        • Körpertemperatur senkend
        • mögliche Ursache für erblich bedingten Haarausfall bei Männern zusammen mit dem Steroidhormon Dihydrotestosteron (DHT)75
      • PAF2 (platelet-activating factor, Plättchenaktivierender Faktor) (90 %)
        • Bauchkrämpfe
        • Lungenödem
        • Urtikaria
        • Bronchokonstriktion
        • Hypotonie
        • Herzrhythmusstörungen
      • Proinflammatorische Zytokine (80 %)
        • lokale Entzündung
        • Ödembildung
        • Leukozytenmigration 80 %
      • LTC4 und LTD4 (80 %)
        • Schleimsekretion
        • Ödembildung
        • Gefäßinstabilität
      • Chemokine (70 %)
        • akute Entzündung
        • Leukozytenrekrutierung
        • Leukozytenmigration
      • Tryptase (65 %)
        • Endothelaktivierung mit nachfolgenden Entzündungsreaktionen
      • Leukotriene76
        • allergische Reaktionen
        • Entzündungsreaktionen

Ein überhöhter Histaminspiegel verursacht pseudoallergische Symptome. Diese sind individuell sehr unterschiedlich, sodass eine Diagnose anhand einer Symptomliste sehr schwierig ist.

7.2.2. Häufigkeit von Histamin-Intoleranz

Die Prävalenz beträgt 1 % der Bevölkerung. 80 % der Betroffenen sind Frauen mittleren Alters, 20 % Männer.50
Jüngere Untersuchungen kommen zu höheren Prävalenzwerten.

7.2.3. Mögliche Symptome einer Histamin-Intoleranz

  • Haut
    • Hautrötung
    • Nesselsucht
    • Ekzeme
    • Juckreiz[7]
  • Kopf
    • Kopfschmerzen
    • Hitzegefühl
    • Migräne
    • Schwindel
  • Atemwege
    • verengte oder rinnende Nase
    • Atembeschwerden
    • Asthma bronchiale
    • Halsschmerzen
  • Verdauungssystem
    • Blähungen (Flatulenz)
    • Durchfall
    • Verstopfung
    • Übelkeit/Erbrechen
    • Bauchschmerzen
    • Magenstechen
    • Sodbrennen
  • Herz-/Kreislaufsystem
    • Blutdruckveränderungen
      • Bluthochdruck (Hypertonie)
      • niedriger Blutdruck (Hypotonie)
    • Herzrasen (Tachykardie)
    • Herzrhythmusstörungen
  • Urologie
    • Menstruationsbeschwerden (Dysmenorrhoe)
    • Blasenentzündung
    • Harnröhrenentzündung
    • Schleimhautreizungen der weiblichen Geschlechtsteile
  • Gewebe
    • Wassereinlagerungen (Ödeme)
    • Knochenmarködeme (KMÖ)
    • Gelenkschmerzen
  • Energiehaushalt
    • Erschöpfungszustände
    • Seekrankheit
    • Müdigkeit
    • Schlafstörungen
  • Geistige Symptome
    • Verwirrtheit
    • Nervosität
    • depressive Verstimmungen

7.2.4. Lebensmittel, die Histamin erhöhen

Eine Liste von Histamin erhöhenden Lebensmitteln findet sich unter 77
Es gibt verschiedene Wege, über die Lebensmittel Histamin erhöhend wirken können.

7.2.4.1. Wirkungsweisen der Histaminerhöhung
7.2.4.1.1. Histamin enthaltend

Lebensmittel, die Histamin enthalten, erhöhen den Histaminspiegel.

7.2.4.1.2. Histamin-Liberatoren

Manche Lebensmittel bewirken eine erhöhte Freisetzung von Histamin aus den Speichervesikeln.

7.2.4.1.3. DAO-Hemmung

Bestimmte Stoffe hemmen den Abbau von Histamin durch Diaminoxidase (DAO).

7.2.4.1.4. DAO-Abbau-Konkurrenten

Manche Lebensmittel enthalten Stoffe, die ebenfalls Diaminoxidase (DAO) zum Abbau benötigen, sodass diese entsprechend geringer zum Abbau von Histamin zur Verfügung steht.

7.2.4.1.5. Erhöhung der Darmdurchlässigkeit für Histamin

Stoffe, die die Permeabilität der Darmwand erhöhen, erhöhen dadurch zugleich die Aufnahme von Histamin.

7.2.4.2. Liste von Auslösern bei Histaminintoleranz und MCAD

Eine sehr gute Zusammenstellung von Auslösern einer MCAD findet sich bei https://www.mastzellaktivierung.info/78

Lebensmittel mit hohen Histaminwerten listet Quade, Bailly, Bartling, Bliesener, Springer: Histamin-Unverträglichkeit.79 Diese Darstellung betrifft nur die Lebensmittel mit hohem Histamingehalt, nicht z.B. Histamin-Liberatoren oder DAO-Abbau-Konkurrenten.

7.2.5. Behandlung einer Histamin-Intoleranz

Die Behandlung erster Wahl ist eine histaminarme Diät.

Häufig hilft bereits eine einmonatige streng histaminarme Diät, die die Histaminspeicher vollständig leert. Danach sei meist ein begrenzter Konsum von einzelnen histaminerhöhenden Lebensmittel möglich. Rauchen erhöht den Histaminspiegel erheblich und unterläuft dadurch die Histamindiät.61

Ergänzend kann das fehlende DAO-Enzym 15 bis 30 Minuten vor Mahlzeiten eingenommen werden. Eine DAO-Einnahme kann nur einzelne “Sünden” ausgleichen, nicht aber eine Diät grundsätzlich vermeiden.

8. Histamin und ADHS

Es bestehen kaum positive Kenntnisse über eine Korrelation zwischen Histaminintoleranz und ADHS. NCBI / Pubmed fand unter “histamine intolerance adhd” keinen einzigen Artikel.80

Eine große Kohortenstudie fand, dass eine Einnahme von Antihistaminika (insbesondere Antihistaminika der ersten Generation) in den ersten Lebensjahren das Risiko einer späteren ADHS signifikant erhöhte. Als mögliche Ursache wurde eine Störung des REM-Schlafs genannt, die sekundär die Hirnreifung beeinträchtige.81
Nach einer anderen Studie erhöhte eine ehemalige Einnahme von Antihistaminika bei Neurodermitis-Betroffenen die ADHS-Symptomatik.82

Lebensmittelzusatzstoffe (hier: Sonnengelb, Carmoisin, Tartrazin, Ponceau 4R; Chinolingelb, Allurarot, Natriumbenzoat) können eine Histaminfreisetzung aus zirkulierenden Basophilen verursachen. Diese ist nicht allergisch, d.h. nicht von Immunglobulin E abhängig. Die erhöhte Histaminfreisetzung kann - bei Trägern bestimmter Genvarianten der Gene, die Histamin abbauende Enzyme codieren - ADHS-Symptome erhöhen.83

Ein Bericht über 4 Einzelfälle von lernbehinderten Kindern mit ADHS beschreibt eine sehr große Verbesserung der ADHS-Symptome durch Antihistaminika.84

Der H3-Histaminrezeptor soll bei Arousal, Kontrolle der Hypophysenhormonausschüttung, kognitiven Funktionen, Motivation, zielgerichtetem Verhalten, Gedächtnis und Schlaf-Wach-Rhythmus involviert sein. Jedoch waren klinische Versuche von H3-Rezeptor-Medikamenten für ADHS (MK-0249, Bavisant, PF-03654746) in Phase-2-Studien erfolglos oder wurden in Phase 2 nicht mehr getestet (Betahistin).85

8.1. Histamin bei ADHS häufig erhöht

Eine Case-Study berichtet einen Einzelfall, bei dem Methylphenidat eine chronische eosinophile Lungenentzündung verursacht. Nach dem Absetzen von MPH und Abklingen der Lungenentzündung trat diese bei Wiedereinnahme von MPH zusammen mit Hautrötung (Rush) erneut auf.86 Rush kann eine Zeichen einer Histaminunverträglichkeit sein. Eosinophile sind eng ich dem Histaminsystem verbunden.

8.1.1. Histamin-Abbau durch DAO bei ADHS häufig verringert

Eine spanische Studie fand unter 40 Kindern mit ADHS bei 82,1 % eine genetisch verringerte Diamin-Oxidase (DAO)-Aktivität, bei 15,2 % eine stark verringerte DAO-Aktivität (mithin einen verringerten Histaminabbau und folglich einen (peripher) erhöhten Histaminspiegel).51 Die Studie soll auf 200 Kinder mit ADHS und 100 Kontrollen ausgeweitet werden. DAO wird auch ABP1 genannt.

8.1.2. Histamin-Abbau durch HNMT bei ADHS häufig verringert

Weiter wird eine Korrelation zwischen ADHS und verringerter Histamin N-Methyltransferase beschrieben, was ebenfalls zu einem verringerten Histaminabbau und erhöhtem Histamin führt.11
Verschiedene HNMT-Gen-Polymorphismen sind bei ADHS und anderen Störungsbildern relevant:

  • Thr105Ile (rs11558538) zeigte83
    • verringerte thermische Stabilität
    • verminderte Aktivität von HNMT87, folglich geringerer Histaminabbau
    • mehr nachteilige Wirkung von Lebensmittelzusatzstoffen auf ADHS-Symptome bei 3- und 8/9-jährigen Kindern
    • ein verringertes Parkinson-Risiko88
  • T939C zeigte
    • mehr Hyperaktivität83
    • mehr nachteilige Wirkung von Lebensmittelzusatzstoffen auf ADHS-Symptome bei 3- und 8/9-jährigen Kindern83

Weitere Genvarianten und ihre Einflüsse auf die HNMT-Enzymaktivität sind bekannt, jedoch ohne Berichte zu einer ADHS-Korrelation:

  • G179A zeigte
    • beeinträchtigte HNMT-Enzymaktivität
    • geistige Behinderung89
  • C314T zeigte
    • verminderte HNMT-Enzymaktivität
    • Km-Wert für Histamin um das 1,3-fache erhöht (= geringere Bindungsaffinität)
    • Km-Wert für SAM um das 1,8-fache erhöht (= geringere Bindungsaffinität)
    • eher keine Korrelation mit Asthma oder Rhinitis
  • T632C zeigte
    • beeinträchtigte HNMT-Enzymaktivität
    • geistige Behinderung89
  • A939G (auch C939T/ rs1050891 genannt)83 zeigt
    • erhöhte HNMT-mRNA-Stabilität
    • erhöhte HNMT-Enzym-Aktivität90

8.2. Histamin und Dopamin

Tierstudien fanden eine Korrelation zwischen hohen Histaminspiegeln in der Substantia nigra und einem Abbau von dopaminergen Zellen, was einen verringerten Dopaminspiegel verursacht.12 Bislang fand sich kein therapeutischer Nutzen von H3-Antagonisten (die den Histaminspiegel senken und den Dopaminspiegel erhöhen) auf Alzheimer oder ADHS.53

Rezeptorheteromere:4

  • H3R - D1R - Heteromere
    • D1R-Aktivierung hemmt die Produktion von cAMP, anstatt sie wie üblich zu stimulieren
    • H3R-Aktivierung sollte D13-Affinität verringern
  • H3R - D2R - Heteromere
    • scheinen lediglich die Dopaminaffinität des Rezeptor zu verringern

Das histaminerge System scheint eng mit dem dopaminergen System und der synaptischen Übertragung im Striatum verknüpft (Sammlung nach Hu, Chen (2017), soweit keine andere Quelle angegeben):4

  • Histaminerge Neuronen können auch Dopamin (oder GABA) mit freisetzen
  • Über 85 % der D1R- und D2R-exprimierenden MSN im dorsalen und ventralen Striatum enthalten H3R91
    • Die synergetischen Effekte von Ciproxifan und Halperidol deuten auf eine direkte, funktionelle H3/D2-Rezeptor-Interaktion in striatopallidalen Neuronen hin, sodass H3R-Antagonisten hilfreiche Instrumente zur Verbesserung der symptomatischen Behandlung von Schizophrenie sein könnten
  • Histamin kann selektiv Mikroglia aktivieren, was zu einer verstärkten Entzündung führt, die für die PD-Pathologie charakteristisch ist, und dopaminerge Neuronen des SNc schädigen
  • Der H3R-Agonist Immepip lindert das durch Apomorphin ausgelöste Drehverhalten bei 6-Hydroxydopamin (6-OHDA)-läsionierten Ratten
  • Eine gleichzeitige Gabe von Immepip oder Imetit mit L-DOPA lindert L-DOPA-induzierte Dyskinesie oder Chorea, nicht aber Dystonie
  • Intranigrale Injektion von Immepip erhöht das Drehen nach systemischer Apomorphin-Verabreichung bei Ratten
  • Der H3R-Antagonist Thioperamid lindert bei Ratten mit 6-OHDA-Läsionen das durch Apomorphin ausgelöste stereotype Verhalten
  • Der H3R-Antagonist Pitolisant lindert die exzessive Tagesschläfrigkeit von Patienten mit Parkinson; die motorische Leistung bleibt unverändert.
  • Die Histamin-H2R-Spiegel im Striatum bei Patienten mit Parkinson sind unverändert. Dennoch verstärken die H2R-Antagonisten Famotidin und Ranitidin die antiparkinsonistische Wirkung von L-DOPA im 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP)-Modell der Parkinson-Krankheit bei Makaken und im 6-OHDA-Modell bei Ratten. H2R-Antagonisten könnten daher als Hilfsmittel für die Behandlung von Parkinson dienen.
  • Das TMN enthält eine Gruppe dopaminerger Neuronen im TMN, die elektrophysiolgische Eigenschaften mit histaminergen Neuronen teilen
  • H3Rs werden auf GABAergen Eingangsterminals aus der Substantia nigra reticulata exprimiert. Eine Stimulation dieser Rezeptoren verringert die GABA-Freisetzung, was eine erhöhte Erregung der dopaminergen Zellen in der Substantia Nigra pars compacta bewirkt
  • Histamin hemmt die Dopaminfreisetzung im Striatum der Maus über H3R, anders als H3R-Antagonisten
  • Histamin hemmt über präsynaptische H3R sowohl die kortikalen als auch die thalamischen erregenden Projektionen zu MSNs hemmt
  • Histamin kann die Dynamik thalamostriataler Synapsen selektiv modulieren, um den thalamischen Inputs zu erleichtern
  • Histamin depolarisiert beide MSN-Klassen über die Wirkung des H2R
  • Histamin unterdrückt die laterale Rückkopplungshemmung zwischen MSN durch den H3R oder H2R
  • Die Wirkung durch H2R kann indirekt durch die Aktivierung des H2R in cholinergen Interneuronen verursacht werden, um die Acetylcholinfreisetzung im Striatum zu erhöhen
  • H3R-Agonisten modulierten in D2R-SPNs (aber nicht in D1R-SPNs)91
    • die Akt (Serin/Threonin PKB)-Glykogensynthase-Kinase 3 beta-Signalisierung als Reaktion auf die D2R-Aktivierung über einen β-Arrestin 2 abhängigen Mechanismus
    • die Phosphorylierung von mitogen- und stressaktivierter Proteinkinase 1 und rpS6 (ribosomales Protein S6) blieb unverändert
  • der selektive H3R-Agonist R-(-)-α-Methylhistamin-Dihydrobromid mildert durch D2R-Agonisten ausgelöste Bewegungsaktivität und stereotypes Verhalten91
  • H1R und H2R sind auf D1R- und D2R-exprimierenden MSNs gemeinsam lokalisiert und vermitteln die durch Histamin ausgelöste Erregung der beiden Neuronenarten92
  • Histamin erregt Dopamin D1R- und D2R-exprimierende Neuronen im Striatum gleich stark. Dies erfolgt über postsynaptische H1R und H2R.92
  • Genetisch bedingter Histaminmangel bewirkt eine Upregulation der Dopamin-Neurotransmission93
  • Eine verstärkte histaminerge Innervation des Nucleus entopeduncularis (EPN) im Mausmodell der Parkinson-Krankheit aktiviert Parvalbumin-Neuronen (PV) des EPN, die über durch Hyperpolarisation aktivierte zyklische Nukleotid-gesteuerte Kanäle (HCN), die an postsynaptische H2R gekoppelt sind, in den thalamischen Motorkern projizieren. Präsynaptische H3R-Aktivierung in den glutamatergen Neuronen des subthalamischen Kerns (STN), die in den EPN projizieren, hemmt dies. Die Aktivierung beider Rezeptortypen verbessert die mit Parkinsonismus verbundene motorische Dysfunktion. Eine pharmakologische Aktivierung von H2R wie eine genetische Hochregulierung von HCN2 in EPNPV-Neuronen, die die neuronale Burst-Feuerung reduzieren, verbessern die mit Parkinsonismus einhergehende motorische Dysfunktion unabhängig von Veränderungen der neuronalen Feuerungsrate. Eine optogenetische Hemmung von EPNPV-Neuronen und die pharmakologische Aktivierung oder genetische Hochregulierung von H3R in EPN-projizierenden STNGlu-Neuronen verbessert die Parkinsonismus-assoziierte motorische Dysfunktion, indem sie die Feuerungsrate reduzieren, anstatt das Feuerungsmuster der EPNPV-Neuronen zu verändern.94
  • Bei Embryos scheint Histamin die dopaminerge Gentranskription durch die Veränderung mehrerer epigenetischer Komponenten im Zusammenhang mit DNA- und Histonmodifikationen zu verringern, was die Entwicklung von mDA-Neuronen während der Entwicklung beeinflusst. Histamin zeigte eine langfristige Auswirkung auf die Bildung der nigrostriatalen und mesolimbischen/mesokortikalen Bahnen. Histamin bewirkte:95
    • eine signifikante Abnahme der TH-Immunreaktivität im Mittelhirn
    • Veränderungen in dopaminergen neuronalen Fasern
    • eine signifikant geringere TH-positive Fläche im Vorderhirn bei Ganzkörperfärbungen
  • Der H3R-Agonist α-Methylhistamin verminderte die Dopaminfreisetzung im ventralen (nicht aber im dorsalen) Striatum durch Verringerung der Aktivität striataler cholinerger Interneuronen96
  • HDC-KO-Mäusen fehlt das Histamin produzierende Enzym Histidindecarboxylase (HDC) und damit auch Histamin. HDC-KO-Mäuse zeigten:97
    • ein ausgeprägtes Verhaltensmuster bei der Erkundung einer neuen Umgebung, insbesondere
    • eine erhöhte Häufigkeit des Aufrichtens im Sitzen an der Wand, des Springens und des Kopf-/Körperschüttelns.
    • verringerte Dopamin- und Serotoninspiegel im Striatum
    • erhöhten DOPAC Dopamin-Metaboliten-Spiegel
    • verringerte Genexpression von Dynorphin und Enkephalin
    • nach Behandlung mit der Dopaminvorstufe l-Dopa einen erhöhten striatalen Dopaminumsatz
  • ein H3R-Antagonist98
    • schwächte die D1R-induzierte Zelltodsignalisierung und neuronale Degeneration ab, die bei Huntington besteht
    • verringerte kognitive und motorische Lerndefizite und den Verlust der D1R-H3R-Heteromer-Expression im Huntington-Mausmodell
  • H3R-Antagonisten (GT-233, 1 mg/kg s.c. und Ciproxifan, 3 mg/kg s.c.) verbesserten signifikant und dosisabhängig die Lernleistung von SHR-Welpen, ebenso wie Methylphenidat (1 und 3 mg/kg s.c.) und ABT-418 (Agonist an nikotinischen Acetylcholinrezeptoren, 0,03 mg/kg s.c.). Der H3R-Agonist (R)-alpha-Methylhistamin (3 mg/kg s.c.) blockierte die kognitionsfördernde Wirkung von Ciproxifan.99
  • H3R regulieren das Striatum100
  • Ein HNMT-Hemmer verringerte den Dopamin- und Histaminumsatz im Striatum, im Nucleus accumbens und im Hypothalamus101
  • H3R werden gemeinsam mit D1R von striato-nigralen medium spiny GABAergen Neuronen exprimiert, wo sie D1R-vermittelte Reaktionen funktionell antagonisieren47
  • H3R-KO-Fische zeigen einen verringerten Dopamin und Serotoninspiegel102

8.3. Habenula, ADHS und Histamin

Frühkindliche Läsionen der Habenula bewirken Verhaltens- und Hirnveränderungen, die denen bei ADHS ähneln.103
Histamin H3-Rezeptor-Antagonisten beheben diese Symptome.104

Die Habenula

  • überträgt limbische Informationen in das Mittelhirn-Monoaminsystem
    • ist dadurch an der Regulierung der Monoaminfreisetzung in den Zielhirnarealen wie dem Striatum beteiligt ist, wo ein Teil der biologischen Substrate die Zeitwahrnehmung verarbeitet.
  • ist Teil des zirkadianen Rhythmusnetzwerks und an der Schlafregulierung beteiligt

ADHS zeigt häufig Veränderungen im circadianen Rhythmus, Schlafstörungen und Zeitwahrnehmung.

8.4. Histamin bei der Spontaneously hypertensive rat (SHR)

Die SHR ist das meistgenutzte Modelltier für ADHS.
Im Vergleich zu WKY zeigte die SHR:105

  • Histamin
    • erhöht in
      - Hypothalamus (vorderer und hinterer) junger und erwachsener SHR
      - Hirnstamm junger SHR
    • unverändert in
      • Kortex-Mittelhirn
        • aber bei erwachsener WKY und SHR höher als bei jungen
    • verringerter Histaminstoffwechsel in:106
      • Hypothalamus
      • Hirnstamm
      • Eine chronische L-Histidin-Gabe beeinflusste den Bluthochdruck der SHR nicht
        • anders: Eine chronische L-Histidin-Gabe (100 mg / kg 2 mal täglich über 4 Wochen) an junge SHR verhinderte den SHR-typischen altersbedingten Blutdruckanstieg und Urinnoradrenalinspiegelanstieg.107
    • erhöhte Histaminausschüttung aus Mastzellen108109
      • bei verringerter Stickoxidausschüttung aus Mastzellen108
  • Histidindecarboxylase-Aktivität
    • unverändert in
      • Hypothalamus posterior junger und erwachsener SHR
      • Medulla oblongata junger und erwachsener SHR
      • Hypothalamus anterior junger SHR
      • Kortex-Mittelhirn und im Hirnstamm erwachsener SHR (aber höher als bei jungen SHR und WKY)
    • leicht erhöht
      • Hypothalamus anterior erwachsener SHR
    • erhöht
      • im Kortex-Mittelhirn junger und erwachsener SHR
  • Histamin-N-Methyltransferase
    • erhöht
      • im Kortex-Mittelhirn junger SHR
    • verringert
      • im Kortex-Mittelhirn erwachsener SHR
  • H3-Rezeptor110
    • verringerte Zahl von Amplifikaten
    • zunehmende H3-Rezeptordichte im Kortex mit dem Alter bei abnehmender Zahl exprimierter Amplifikate
    • trotz der Abnahme der Zahl der exprimierten Amplifikate des H3-Rezeptors nahm die Expression des größeren Amplifikats (~500 bp) zu

Eine Depletion von Histamin in jungen SHR bewirkte eine Verzögerung des alterstypischen Blutdruckanstiegs.111
Eine chronische L-Histidin-Gabe (100 mg / kg 2 mal täglich über 4 Wochen) an junge SHR verhinderte den SHR-typischen altersbedingten Blutdruckanstieg und Urinnoradrenalinspiegelanstieg.107
Histamin scheint bei SHR den Blutdruck zu senken, indem es die sympathische Produktion über den zentralen Histamin-H3-Rezeptor dämpft. Die blutdrucksenkenden Wirkungen von L-Histidin korrelierten mit einem Anstieg von Stickstoffmonoxid in der rostralen ventrolateralen Medulla.

H3R-Antagonisten (GT-233, 1 mg/kg s.c. und Ciproxifan, 3 mg/kg s.c.) (die im Ergebnis Histamin erhöhend wirken) verbesserten signifikant und dosisabhängig die Lernleistung von SHR-Welpen ebenso wie Methylphenidat (1 und 3 mg/kg s.c.) und ABT-418 (Agonist an nikotinischen Acetylcholinrezeptoren, 0,03 mg/kg s.c.). Der H3R-Agonist (R)-alpha-Methylhistamin (3 mg/kg s.c.) blockierte die kognitionsfördernden Wirkungen von Ciproxifan.99

Bei SHR weichen die Histamindosen, die die Blut-Hirn-Schranke durchlässiger machen, nach oben oder unten ab.112

8.5. Fast alle ADHS-Medikamente erhöhen Histamin

Alle gängigen ADHS-Medikamente erhöhen Histamin. MPH und AMP erhöhen zugleich den Histaminabbau durch DAO.
Lediglich Viloxazin scheint Histamin nicht zu erhöhen.

Mehr hierzu unter Histaminintoleranz / Mastzellaktivierungssyndrom im Beitrag Medikamentenwahl bei ADHS oder ADHS mit Komorbidität


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