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AD(H)S im Tiermodell

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AD(H)S im Tiermodell

Es gibt verschiedene Rattenzüchtungen, die als Tiermodelle ADHS, ADS und Nichtbetroffene repräsentieren. Darunter sind vornehmlich die SHR und Wystar-Kyoto Gegenstand der Forschung.
Die Spontaneous(ly) hypertensive rat (SHR) repräsentiert eine Form von ADHS (mit Hyperaktivität), während Wistar-Kyoto-Ratten (WKY) üblicherweise als Gegenmodell Nichtbetroffene repräsentieren. Daneben gibt es mit der SHR/NCrl einen SHR-Stamm, der Symptome des AD(H)S-Mischtyps zeigt und mit der WKY/NCrl einen Stamm, der Symptome von ADS (Aufmerksamkeitsdefizit ohne Hyperaktivität) zeigt.1234 Sofern Untersuchungen dies nicht differenzieren, ist regelmäßig davon auszugehen, dass mit Wistar-Kyoto-Ratten (WKY) das Nichtbetroffenen-Modell gemeint ist.
Bei Ratten ist das vorherrschende Glucocorticoid das Corticosteron, anstelle des beim Menschen vorherrschenden Cortisols.

Die jeweiligen Rattenlinien wurden auf spezifische Symptome hingezüchtet. Die Aufzucht dieser Tiere beinhaltet keinerlei Stressbelastung.5
Dass diese Tiermodelle ihre Symptome alleine aufgrund der genetischen Ausstattung und ohne Einfluss von frühkindlichem Stress ausprägen, ist ein starkes Argument dafür, dass bestimmte Gene alleine einen eigenen Pfad zur Entstehung von psychischen Störungen wie z.B. AD(H)S repräsentieren und dass die beiden Entstehungspfade Gene alleine und Gene + Umwelt nebeneinander bestehen.
Interessanterweise schwächen die Erkenntnisse über die SHR nicht die Theorie, dass AD(H)S (wie viele anderen psychische Störungen) seine Symptome durch eine Störung der HPA-Achse verursacht, sondern stärken sie enorm – denn die SHR zeigen alleine aufgrund ihrer genetischen Veranlagung bereits eine gestörte HPA-Achse.

Auch bei Hunden wird AD(H)S erörtert.6

Die verschiedenen Tiermodelle zeigen plastisch, dass Symptome wie Hyperaktivität, Impulsivität oder Aufmerksamkeitsprobleme sehr verschiedene Ursachen haben können. Von den Ursachen (z.B. einem bestimmten Gendefekt) ist die Vermittlung von Symptomen zu unterscheiden. So können sehr verschiedene Ursachen (z.B. Gendefekte) ein Dopamindefizit oder andere einen Dopaminüberschuss bewirken, die beide wiederum aufgrund der Abweichung vom optimalen Dopaminspiegel nahezu identische Symptome vermitteln (Inverted-U). Um dies zu verdeutlichen haben wir die Tiermodelle, soweit uns bekannt, in solche mit einem Dopamin(wirkungs)mangel und einem Dopamin(wirkungs)überschuss eingeteilt. Dopamin ist bei AD(H)S zwar ein besonders wichtiger Faktor, dennoch sind die übrigen Einflüsse ebenfalls relevant.

1. Tiermodelle für AD(H)S mit verringertem Dopaminspiegel / verringerter Dopaminwirkung

Mit “verringertem Dopamin” meinen wir hier verringertes phasisches Dopamin im Striatum.
Verringertes phasisches Dopamin im Striatum geht mit erhöhtem tonischen Dopamin im PFC einher.

1.1. Spontaneous(ly) hypertensive rat (SHR)

Die SHR zeigt (mit Ausnahme von Geschlechtsunterschieden) alle wichtigen menschlichen ADHS-Merkmale (mit Hyperaktivität):

  • Hyperaktivität7
    • entwickelt sich mit dem Alter
    • durch MPH und AMP verringert
  • Impulsivität7
    • Beeinträchtigte Fähigkeit, Reaktionen zurückzuhalten7
    • entwickelt sich mit dem Alter
    • durch MPH verringert
  • Unaufmerksamkeit7
    • durch MPH verringert
  • Zielgerichtetes Verhalten beeinträchtigt
    • durch MPH wiederhergestellt8
  • Geringe Leistungsstabilität7

Die SHR dient als ein Tiermodell zur Erforschung von AD(H)S.910

Die Spontaneous(ly) hypertensive rat (SHR) ist ein auf bestimmte Symptome hin gezüchteter Rattenstamm, der ab 1963 als Tiermodell für Bluthochdruck gezüchtet wurde.11 Die Tiere besitzen Gene, durch die sie (ohne frühkindliche Stresserfahrung im Alter) einen zunehmenden Bluthochdruck erleiden.
1992 wurde festgestellt, dass die SHR zugleich ein Modell von ADHS darstellen.12 Seither dienen die SHR in der AD(H)S-Forschung als wissenschaftliches Tiermodell für ADHS (mit Hyperaktivität).

Die SHR wurde 1963 durch Paarung von Wistar Kyoto-Männchen mit ausgeprägter Erhöhung des Blutdrucks mit Weibchen mit leicht erhöhtem Blutdruck entwickelt. In der Folge wurden Brüder mit Schwestern gepaart, unter fortgesetzter Selektion auf spontane Hypertonie.13
Dass alle Exemplare ein identisches Verhalten zeigen, das Jungtiere in exakt dem gleichen Masse stresst, dürfte ausgeschlossen sein. Dennoch sind die pathologischen Verhaltensmuster bei allen Exemplaren vorhanden.14 Dies deutet darauf hin, dass bestimmte genetische Konstellationen auch ohne hinzutretende belastende Umwelteinflüsse psychische Störungen verursachen können, dass also die Formel Gene + Umwelt ein zwar häufiges, aber nicht ausschließliches Ätiologiemodell für psychische Störungen ist.
Interessanterweise hatten die ersten Generationen der SHR ein massives Problem an Kannibalismus an Neugeborenen. Dieses Problem wird zwischenzeitlich durch eine isolierte Haltung der schwangeren Rattenmütter bis zu einem bestimmten Alter der Jungtiere gelöst. Es wäre interessant zu erfahren, ob die SHR auch anderweitig spezielles Verhalten gegenüber Jungtieren zeigt.

Mit zunehmendem Alter und parallel zum zunehmenden Bluthochdruck wird SHR eine zunehmende Empfindlichkeit der HPA-Achse auf Stress beobachtet.15
Bluthochdruck ist eine organische Folge von chronischem Stress.16

Die SHR konnten durch Kreuzung mit WKY-Stämmen zu einem hyperaktiven und stressempfindlichen, aber weniger aggressiven und nicht hypertensiven Stamm (WK/HA) und einem hypertensiven, aber nicht hyperaktiven Stamm (WK/HT) weitergezüchtet werden. MK/HA weisen Veränderungen in der Monoaminfunktion, insbesondere in der Noradrenalin- und Dopaminaufnahme des PFC auf. Daneben sind die neuroendokrinen Reaktionen in der HPA-Achse sowie POMC-Peptide im Hypophysenvorder- und -hinterlappen verändert.1718

Die Bedeutung der SHR als AD(H)S Modell sollte im richtigen Maße eingeschätzt werden. So wie bei Menschen kaum Zweifel daran bestehen dürften, dass es sehr viele verschiedene AD(H)S-Entstehungswege gibt (es sind hunderte, wenn nicht eher tausende Gene involviert, die bei den Betroffenen in sehr unterschiedlicher Zusammensetzung wirken können), ist die SHR nicht das einzige Modelltier für AD(H)S und hier den Mischtyp. Die SHR kann daher allenfalls ein mögliches Modell für AD(H)S darstellen. Wären tatsächlich 1000 Gene involviert (von denen die meisten mehrere alternative Genvarianten mit verschiedenen Expresssionsprofilen ausbilden können) ergäben sich rein rechnerisch nahezu unendlich viele Möglichkeiten, wie sich diese zusammensetzen könnten. Sicherlich haben nicht alle Kandidatengene den gleichen Einfluss und die gleiche Häufigkeit, doch der Denkweg zeigt, dass die SHR nur eine von vielen möglichen genetischen Konstellationen von AD(H)S sein kann.

1.1.1. Dopaminsystem beeinträchtigt

1.1.1.1. Dopaminsynthese beeinträchtigt

Bei SHR soll die miRNA let-7d im PFC überexprimiert und die Expression von Galectin-3 verringert sein, was zu einer Herunterregulierung der Tyrosinhydroxylase führt, die eine Vorstufe der Dopaminsynthese darstellt.19 Daraus folgt eine Beeinträchtigung der Dopaminsynthese. Eine Studie fand bei AD(H)S-betroffenen Kindern indes überhöhte Galectin-3-Blutplasmawerte.20
Die Synthese von Dopamin im Gehirn erfolgt in zwei Schritten. Zuerst wird die Aminosäure Tyrosin durch das Enzym Tyrosinhydroxylase katalysiert und in l-3,4-Dihydroxyphenylalanin (l-DOPA) umgewandelt, dann wird l-DOPA decarboxyliert, so dass Dopamin entsteht.

An Tag P5 und P7 nach der Geburt fand sich eine verringerte Tyrosinhydroxylase-Genexpression, an Tag P27 bis P49 fand sich eine verringerte Experession des Dopamintransporter (DAT)-Gens im Mittelhirn. Bei erwachsenen SHR sind DAT überexprimiert, was den Dopaminspiegel im synaptischen Spalt verringert.21

Weiter war bei SHR im ersten Lebensmonat die Dopaminaufnahme im Striatum deutlich reduziert.21

SHR zeigten auf Glutamat eine schwächere Freisetzung von Dopamin und Acetylcholin im Striatum.22

1.1.1.2. D2-Rezeptor erhöht

Die SHR zeigt eine signifikant erhöhte Dopamin-D2-Rezeptorexpression in PFC, Striatum und Hypothalamus. Atomoxetin verringerte die Dopamin-D2-Genexpression in PFC, Striatum und Hypothalamus dosisabhängig und signifikant.23
Eine andere Studie fand keine erhöhte D2-Expression bei der SHR.21

Eine weitere Studie fand, dass bei SHR postsynaptische D1-/D2-ähnliche Rezeptoren verringert sensitiv zu sein scheinen, während präsynaptische Dopamin-D2-ähnliche Autorezeptoren, die vor allem im Nucleus accumbens vorkommen, wohl erhöht sensitiv sind.24

1.1.1,3. (Nur) D4-Rezeptor im PFC verringert

SHR zeigten eine signifikant verringerte Dopamin-D4-Rezeptor-Genexpression und Proteinsynthese im PFC. Andere dopaminerge Gene in Mittelhirn, PFC, temporalem Kortex, Striatum oder Amygdala der SHR waren gegenüber WKY unverändert.25

1.1.1.4. Dopaminausschüttung verringert

Bei SHR scheinen die dopaminergen Terminale der mesokortikalen, mesolimbischen und nigrostriatalen Neuronen aufgrund hoher extrazellulärer K+-Konzentrationen weniger Dopamin auf eine elektrische Stimulation / Depolarisation auszuschütten.26

SHR/NCrl zeigten im Vergleich zur WKY/NCrl (einem ADS-Modell) eine verringerte KCl-evozierte Dopaminausschüttung im dorsalen Striatum.27

1.1.1.5. Dopaminaufnahme im Striatum beschleunigt

SHR/NCrl zeigten eine schnellere Dopaminaufnahme im ventralen Striatum und Nucleus accumbens als Kontrollen, während WKY/NCrl (ein ADS-Modell) eine schnellere Dopaminaufnahme nur im Nucleus accumbens aufwies.27 Dies deckt sich mit einer erhöhten DAT-Tätigkeit in SHR.

1.1.2. Noradrenalinausschüttung erhöht

Im Labor zeigten PFC-Gehirnzellen der SHR eine erhöhte Noradrenalinausschüttung auf Glutamat. Dieser Effekt wurde nicht durch NMDA-Rezeptoren vermittelt, da NMDA die Noradrenalin-Freisetzung nicht veränderte. Es wird vermutet, dass das noradrenerge System im PFC von SHR überaktiviert ist.28

Bei SHR scheint die autorezeptorvermittelte Hemmung der Noradrenalinfreisetzung beeinträchtigt zu sein, was auf eine schlechtere Regulierung der noradrenergen Funktion im PFC hindeutet. Die Verhaltensstörungen von AD(H)S könnten das Ergebnis eines Ungleichgewichts zwischen noradrenergen und dopaminergen Systemen im PFC sein, wobei die hemmende dopaminerge Aktivität verringert und die noradrenerge Aktivität erhöht ist.2629

1.1.3. Stresssysteme verändert

1.1.3.1. Überintensive HPA-Achsen-Stressreaktion bei SHR im Vergleich zu WKY

7 Wochen alte SHR zeigen im Vergleich zu gleichaltrigen WKY signifikant30

  • erhöhte Corticosteronantworten auf Blutungen und Äther-Stress
    Anmerkung: Da SHR ein Modell für ADHS und nicht für ADS darstellen, würden unsererseits abgeflachte Stresscorticosteronantworten erwartet, wie sie in anderen Untersuchungen31 gefunden wurden
  • erhöhte basale Corticosteronwerte
    Anmerkung: Bei Menschen mit AD(H)S werden unabhängig vom Subtyp in der Regel verringerte basale Cortisolwerte gefunden
  • verringerte Plasma-ACTH-Reaktionen auf Blutungen und Äther-Stress
  • geringere Plasma-ACTH-Reaktionen auf iv-CRH-Injektion
  • identische Plasma-ACTH-Reaktionen auf Vasopressin
  • niedrigere CRH-Konzentrationen in Hypothalamus (Median Eminence), Hypophysenhinterlappen und Großhirnrinde
  • verringerte CRH-Freisetzung aus dem Hypothalamus
  • identische CRH-Antwort auf 56 mM KC1

Wurden bei beiden Arten die Nebennieren entfernt, die die Quelle der Glucocorticoide für die HPA-Achse sind, war

  • die ACTH-Antwort auf Stress identisch
  • die CRH-Konzentrationen in Hypothalamus (Median Eminence) identisch
  • die Entwicklung von Bluthochdruck bei SHR unterbunden

Ersatzweise gegebenes Corticosteron stellte die Blutdruckerhöhung bei SHR wieder her.

Dexamethason als Glucocorticoidrezeptor-(GR)-Agonist verbesserte die ADHS-Symptomatik bei SHR.32 Ein GR-Antagonist (Mifepriston) löste bei anderen Rattenarten (die sonst keine AD(H)S-Symptome zeigen) ADHS-Symptome aus.33

Diese Ergebnisse deuten darauf hin,

  • dass die HPA-Achse bei jungen SHR überaktiviert ist
  • dass eine reduzierte ACTH-Antwort auf Stress wie auf CRH auf höhere Corticosteronspiegel im Plasma zurückzuführen ist
  • und dass Glucocorticoide für die Entwicklung von Bluthochdruck bei SHR wesentlich sind
  • dass bei ADHS (mit Hyperaktivität) möglicherweise der GR-Rezeptor zu schwach adressiert wird, sei es aufgrund einer zu geringen Anzahl oder Sensibilität der GR oder einer überhöhten Anzahl an MR

Andere Untersuchungen beobachteten bei SHR signifikant verringerte basale Werte von14

  • Aldosteron im Alter von 8 Wochen
  • 18-hydroxy-lldeoxycorticosterone (18-0H-D0C)1 im Alter von 12 Wochen
  • Deoxycorticosteron (DOC) im Alter von 20 Wochen
  • Corticosteron im Alter von 12 und 20 Wochen.
1.1.3.2. Erhöhte Mineralocorticoidrezeptorexpression als Ursache der überintensiven HPA-Achsen-Stressreaktionen bei SHR

SHR haben genetisch bedingt eine überhöhte Expression der Mineralocorticoidrezeptoren (MR) und eine normale Expression der Glucocorticoidrezeptoren (GR).34
Eine Verschiebung des Gleichgewichts zwischen MR und GR in Richtung erhöhter MR führt demnach zu einer erhöhten basalen und stressreaktiven Aktivität der HPA-Achse.
Kortikosteroid-Rezeptor-Hypothese der Depression

Dexamethason als Glucocorticoidrezeptor (GR) -Agonist verbesserte die ADHS-Symptomatik bei SHR. Spiegelbildlich löste ein GR-Antagonist (Mifepriston) bei anderen Rattenarten (die sonst keine AD(H)S-Symptome zeigen) ADHS-Symptome aus.33

Dies deckt sich mit unserer Auffassung, dass ADHS (mit Hyperaktivität) durch ein verschlechtertes Ansprechen von GR im Verhältnis zu MR verursacht oder gesteuert wird.
Wir fragen uns, ob ADS möglicherweise umgekehrt von einer verringerten Anzahl von MR im Verhältnis zu GR geprägt sein könnte.

MR regeln die Tagesgeschäfte von Cortisol. GR dagegen werden nur adressiert, wenn die Cortisolspiegel sehr hoch sind und haben die Funktion, die HPA-Achse wieder abzuschalten. Bei einem MR-Übergewicht und einer verringerten Cortisolstressantwort (wie sie für ADHS typisch ist) saugen die nicht belegten MR das Cortisol auf, so dass die GR nicht ausreichend belegt werden um die HPA-Achsen-Abschaltung auslösen zu können.
Sind die MR dagegen unterrepräsentiert oder ist die Cortisolstressantwort (wie bei ADS) überhöht, werden die GR zu schnell adressiert und die HPA-Achse wird zu häufig abgeschaltet.

1.1.3.3. miRNA-Expression bei SHR verändert Glucocorticoidrezeptor

Für die miRNA

  • miR-138
  • miR-138*
  • miR-34c*
  • miR-296
  • miR-494

wurde eine signifikant verringerte Expression im AD(H)S-Rattenmodell der SHR gefunden, die im Zusammenhang mit einer Promotorhemmaktivität des Glucocorticoidrezeptors Nr3c1 stand.35

SHR, Corticosteron und Stressempfindlichkeit

Kastrierte bzw. sterilisierte SHR zeigten einen verringerten Blutdruck und einen erhöhten basalen Corticosteronspiegel,36 was nach unserer Ansicht entgegen der Schlussfolgerung der Autoren darauf hindeuten könnte, dass ein zu geringer basaler Corticosteronspiegel (und eine zu geringe Reaktionsintensität der HPA-Achse) die Hypertonie verursachen könnte. Zudem wird der Zusammenhang zwischen Stress, Geschlechtshormonen und psychischen Störungen verdeutlicht.

Der erniedrigte basale Corticosteronspiegel bei SHR bzw. Cortisolspiegel bei Menschen mit ADHS resultiert möglicherweise aus einer erhöhte Glucocorticoid-6-beta-Hydroxylierung (erhöhte Familie 3A Cytochrom P-450-Aktivität). SHR reagieren auf injiziertes [3H] Corticosteron mit einer vier bis fünf mal so hohen Ausscheidung von 6β- [3H] OH-Corticosteron im Urin wie Kontroll-Wistar-Kyoto-Ratten, und zwar konsistent vor wie nach der Entwicklung der Hypertonie.
Hypertonie wie auch die 6-beta-Hydroxylierung konnten durch selektive 3A P-450 – Cytochrom-Inhibitoren gehemmt werden.3738

SHR reagieren wesentlich empfindlicher auf Hitze oder andere Stressoren39 was mit der bei AD(H)S bestehenden erhöhten Sensibilität korreliert.

1.1.4. SHR und Immunsystem

1.1.4.1. Junge SHR

Junge SHR zeigen im Vergleich zu WKY40

  • erhöhte Level von Cytokinen
  • erhöhte Level von Chemokinen
  • erhöhte Level von Markern für oxidativen Stress
  • verringerte PFC-Volumen
  • erhöhte Level von Dopamin D2-Rezeptoren.
1.1.4.2. Ältere SHR

Ältere SHR zeigen im Vergleich zu WKY40

  • normalisierte Level von Cytokinen
  • normalisierte Level von Chemokinen
  • normalisierte Level von Markern für oxidativen Stress
  • erhöhte Level von Steroidhormonen.
1.1.4.3. Weitere veränderte Immunwerte bei SHR

Im Tiermodell von ADHS (mit Hyperaktivität), der Spontaneous(ly) hypertensive rat (SHR) fanden sich bei männlichen erwachsenen Tieren in den Gehirnregionen (nicht im peripheren Blut):41

  • erhöhte Werte reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) in Cortex, Striatum und Hippocampus
  • verringerte Glutathionperoxidase-Aktivität im PFC und Hippocampus
  • verringerte TNF-α-Spiegel im PFC, dem übrigen Cortex, Hippocampus und Striatum
  • verringerte IL-1β-Werte im Cortex
  • verringerte IL-10 Werte im Cortex.
1.1.4.4. Taurin verbesserte Entzündungsmarker bei SHR

SHR-Ratten, die mit Taurin behandelt wurden, zeigten verringerte Serumwerte von C-reaktivem Protein (CRP) und IL-1β.42 Während niedrige Taurin-Gaben die motorische Aktivität erhöhten, wurde diese durch hohe Tauringaben verringert.

1.1.5. Cholesterin-Stoffwechsel im PFC von SHR verändert; MPH revidiert Veränderung

Eine Studie fand bei SHR (im Vergleich zu WKY) 12 veränderte Stoffwechselmetaboliten im PFC. Die Abweichungen von 7 davon wurden durch MPH egalisiert:43

  • 3-Hydroxymethylglutarsäure
  • 3-Phosphoglycerinsäure
  • Adenosinmonophosphat
  • Cholesterin
  • Lanosterin
  • o-Phosphoethanolamin
  • 3-Hydroxymethylglutarsäure.

Die veränderten Metaboliten gehören zu den Stoffwechselwegen des Cholesterins.
Bei den SHR fand sich im PFC hierzu

  • verringerte Aktivität von 3-Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl-CoA-Reduktase
    • unverändert durch MPH
  • verringerte Expression des Sterol-Regulator-Element-bindenden Protein-2
    • erhöht durch MPH
  • verringerte Expression des ATP-bindenden Kassettentransporters A1
    • erhöht durch MPH.

1.1.6. Blutdruck, Sympathikus, Herzhypertrophie und Vitamin D3 bei SHR

Bei SHR, verglichen mit WKY-Ratten, fanden sich

  • erhöhter systolischer Blutdruck
  • erhöhter sympathischer Antrieb
  • Herzhypertrophie und Herzumgestaltung.

Diese Abweichungen korrelierten im paraventrikulären Nucleus des Hypothalamus (PVN) mit

  • höheren mRNA- und Proteinexpressionsniveaus von
    • high mobility box 1 (HMGB1)
    • receptor for advanced glycation end products (RAGE)
    • toll-likeRezeptor 4 (TLR4)
    • nuclear factor-kappa B (NF-κB)
    • proinflammatorisch assoziierten Zytokinen
    • NADPH oxidase subunit
  • erhöhtem Spiegel reaktiver Sauerstoffspezies
  • Aktivierung von Mikroglia

sowie mit

  • erhöhtem Noradrenalinspiegel im Blutplasma.

Diese Phänomene ließen sich durch eine Infusion von 40 ng Calcitriol täglich beseitigen.44

40 ng Calcitriol entsprechen 0,04 Mikrogramm Vitamin D3. Bei einem Gewicht von ca. 200 g / Ratte dürfte dies 0,2 Mikrogramm / kg Körpergewicht entsprechen. Die für Menschen empfohlene Tagesdosis D3 liegt bei 0,12 bis 1 Mikrogramm bei enger ärztlicher Überwachung, was bei 80 kg einer Tagesdosis von 0,0125 Mikrogramm / kg Körpergewicht entspräche. Die in der Untersuchung verwendete D3-Dosierung entspricht daher dem 16-fachen der oberen Grenze der bei Menschen empfohlenen Tagesdosis. Bei einer derartigen Dosierung wäre beim Menschen mit erheblichen Gesundheitsrisiken zu rechnen.

1.1.7. Tonische GABA-Spiegel im Hippocampus verringert

Eine Studie fand Hinweise darauf, dass die extrazellulären Konzentrationen von GABA im SHR-Hippocampus reduziert sein könnten. Ein zugrundeliegender Defekt in der GABA-Funktion könnte die Ursache für die im SHR festgestellte Dysfunktion der Katecholaminübertragung sein und ihrem ADHS-ähnlichen Verhalten zugrunde liegen.45

1.1.8. Serotonintransporter im Striatum bei erwachsenen SHR erhöht.

SHR zeigen im Erwachsenenalter eine erhöhte Anzahl von HT5-Transportern im Stroatum, die von MPH junverändert blieb.46

1.1.9. Gehirnregionen verkleinert

Eine MRT-Untersuchung zeigte, dass bei der SHR Vermis cerebelli, Nucleus Caudatus und Putamen deutlich verkleinert seien.25

1.1.10. Schilddrüsenhormone erhöht

SHR/NCrl – Ratten (ADHS, Bluthochdruck) sowie Wistar-Kyoto-Ratten (WKY/NCrl) (Unaufmerksamkeit) zeigen ein erhöhte Expression des Schilddrüsenhormon-Gens (THRSP). Eine Linie von Mäusen mit überexprimiertem THRSP-Gen (THRSP-OE) im Striatum zeigten Unaufmerksamkeit bei der Erkennung neuartiger Objekte und beim Y-Labyrinth-Test, jedoch keine Hyperaktivität im Freilandtest und keine Impulsivität bei der Aufgabe der Klippenvermeidung und Verzögerungseinschränkung. Die Expression von Dopamin-verwandten Genen (Gene für Dopamintransporter, Tyrosinhydroxylase und Dopamin-D1- und -D2-Rezeptoren) im Striatum nahm zu. Methylphenidat (5 mg / kg) verbesserte die Aufmerksamkeit und normalisierte die Expression von Dopamin-verwandten Genen in THRSP-OE-Mäusen.2

1.1.11. Medikamentenwirkung auf SHR

1.1.11.1 Wirkung von MPH auf SHR

SHR reagieren auf MPH:

  • erhöhte Aufmerksamkeits- und Gedächtnisleistungen47
  • dosisabhängig verringerte Impulsivität47
  • Hyperaktivität;
    • unverändert bei niedrigen und mittleren Dosen47
    • erhöht bei hohen Dosen47
    • verringert bei sehr hohen Dosen12
  • zielgerichtetes Verhalten durch MPH wiederhergestellt8

Entgegen der Ansicht der Autoren der Metastudie sehen wir keinen Anlass, die SHR als ein Modell für ADHS in Frage zu stellen. Da AD(H)S multifaktoriell ist und die SHR lediglich ein Tiermodell darstellen, das auf bestimmte Symptome hin gezüchtet wurde, können SHR nur eine Variante von AD(H)S abbilden (die zudem eher ADHS entspricht als ADS). Daraus folgt zugleich, dass die Effekte bei der SHR nicht auf alle AD(H)S-Betroffenen übertragen werden können, sondern dass die neurophysiologischen Mechanismen der Vermittlung einzelner Symptome und Effekte betrachtet werden müssen.

MPH vor der Pubertät konnte die andernfalls erhöhte DAT-Dichte im Striatum im Erwachsenenalter normalisieren. Die Verbesserung war bei der (als Modell des Mischtytps dienenden) SHR/NCrl ausgeprägter als bei der WKC/NCrl-Ratte, die als Modell des ADS-Subtyps dient.4

Serotonintransporter im Striatum wurden durch MPH auch bei langfristiger Gabe nicht verändert.46

1.1.11.2. Wirkung von Amphetaminmedikamenten auf SHR

Amphetaminmedikamente bewirkten bei der SHR eine Verringerung der Hyperaktivität.12

1.1.11.3. Wirkung von Atomoxetin auf SHR

Atomoxetin bewirkte eine Verringerung der Hyperaktivität.23

1.1.11.4. Wirkung von Koffein auf SHR

SHR zeigten eine verminderte [3H]-GABA-Aufnahme und -Freisetzung, was auf ein defektes striatales GABA-erges Transportsystem hindeutet.
Koffein, das die GAT-1-Funktion reguliert, verbesserte den striatalen GABA-Transport über A1R-cAMP-PKA-Signale bei SHR.48

1.1.12. SHR zeigen Verhaltenssubgruppen entsprechend ADHS und ADS

Eine Studie fand an SHR Subgruppen, die sich hinsichtlich der Impulsivität signifikant unterschieden. Impulsive SHR zeigten im Vergleich zu nicht impulsiven SHR und WKY (als Kontrollen, wobei die WKY keinerlei Verhaltenssubgruppen zeigten):49

  • reduzierte Noradrenalinspiegel
    • im cingulären Cortex
    • im medial-frontalen Cortex
  • reduzierter Serotoninumsatz
    • im medial-frontalen Cortex
  • verringerte Dichte an CB1-Cannabinoid-Rezeptoren
    • im PFC
    • akute Verabreichung eines Cannabinoid-Agonisten verringerte Impulsivität bei impulsiven SHR, ohne Veränderung bei WKY

Da es sich bei der SHR nicht um genidentische klonierte Tiere handelt, sondern einen auf bestimmte Symptome hin gezüchteten Stamm, der mithin noch genetische Unterschiede enthält, könnten die Subtypen auch genetischen Ursprungs sein.

Der reduzierte Noradrenalinspiegel bei ADS-Subtypen der SHR scheint den Ergebnissen von Woodman zu entsprechen:

  • Aggression und nach außen gerichtete Wut korrelieren mit erhöhtem Noradrenalin50
  • Angst korreliert dagegen mit erhöhtem Adrenalin50

1.2. WKY/NCrl – Ratten

WKY/NCrl stellen ein Tiermodell für den ADS-Subtyp (Aufmerksamkeitsdefizit ohne Hyperaktivität) dar.234

1.2.1. Erhöhte Tyrosinhydroxylase

WKY/NCrl zeigen als erwachsene Tiere eine erhöhte Tyrosinhydroxylase-Genexpression.4

1.2.2. Erhöhte DAT im Erwachsenenalter

WKY/NCrl zeigen am Tag P25 eine erhöhte DAT-Genexpression, jedoch nicht so sehr erhöht wie bei der SHR/NCrl. Eine zweiwöchige Behandlung mit MPH veringerte die DAT, wobei die Verringerung bei einer Gabe vor der Pubertät stärker war.4

1.2.3. Dopaminausschüttung im Striatum unverändert

Anders als SHR/NCrl zeigten KY/NCrl keine verringerte KCl-evozierte Dopaminausschüttung im dorsalen Striatum im Vergleich zu WKY/NHsd-Kontrollen.27

1.2.3. Dopaminaufnahme (nur) im Nucleus accumbens erhöht

Während WKY/NCrl (ein ADS-Modell) eine schnellere Dopaminaufnahme als Kontrollen nur im Nucleus accumbens aufwiesen, zeigten SHR/NCrl eine schnellere Dopaminaufnahme im Nucleus accumbens und im ventralen Striatum.27

1.3. DAT-KO-Maus / DAT-KO-Ratte

DAT-KO-Mäuse/Ratten werden häufig als Modelle für erhöhten Dopaminspiegel genannt. Dies ist auch richtig, jedoch bezogen auf den extrazellulären und damit tonischen Dopaminspiegel im Striatum. Im Interesse einer Vergleichbarkeit der Tiermodelle nehmen wir das phasische Dopamin im Striatum als Bezugspunkt, das bei DAT-KO-Modelltieren deutlich verringert ist.

Die Dopamine transporter knockout Maus bzw. Ratte (DAT1 KO) dient als ein Tiermodell zur Erforschung von AD(H)S.910

Die DAT-KO-Maus, deren Dopamintransporter bei monozygoten Tieren nahezu deaktiviert und bei heterozygoten Tieren in etwa halbiert ist, zeigt bei monozygoten Tieren:515253

  • Symptomatik:
    • Hyperaktivität, spontan in unbekannter Umgebung54
      • Hyperaktivität zeigte sich allerdings nur bei Mäusen, die gar keine oder 90% weniger DAT haben und deren extrazellulärer (tonischer) Dopaminspiegel dadurch 5-fach erhöht bzw. mindestens verdoppelt war. Mäuse, die 50% der üblichen DAT-Anzahl aufwiesen, hatten zwar ebenfalls ein verdoppeltes extrazelluläres Dopaminniveau, wiesen jedoch keine Hyperaktvität auf.
        Motorik wird durch Dopaminveränderungen im Subsekundenbereich gesteuert wird, mithin durch phasisches Dopamin, das typischerweise aus den Speichervesikeln stammt, da es so schnell nicht synthetisiert werden kann. 50% DAT dürften die Vesikel deutlich besser wiederauffüllen können als 10% DAT. Dies könnte erklären, warum die beiden Mausstämme sich trotz gleichermaßen verdoppeltem extrazellulärem Dopaminspiegel hinsichtlich der Hyperaktivität unterschieden. Mäuse mit um 30% erhöhter DAT-Anzahl zeigten eine Hypoaktivität in neuer Umgebung. Allerdings zeigten Mäuse mit einer verdoppelten DAT-Anzahl keine Abweichung in Hyper- oder Hypoaktivität.55
      • Hyperaktivität bei DAT-KO-Maus wie bei DAT-KO-Ratte behebbar durch
        • AMP und MPH515657
          • was indiziert, dass Stimulanzien nicht allein als Dopamin-Wiederaufnahmehemmer wirken:
            • Bei DAT-KO-Mäusen verringerten Amphetamin und Methylphenidat die (nur in neuer Umgebung auftretende) Hyperaktivität, während sie bei normalen Mäusen Hyperaktivität und Stereotypie verursachen. Eine Studie vermutet, dass diese beruhigende Wirkung serotonerg vermittelt wird. Ebenso wenig verringern Stimulanzien bei DAT-KO-Mäusen die erhöhten extrazellulären Dopaminspiegel.57
            • In Ratten, deren dopaminerge Zellen chemisch zerstört wurden (was AD(H)S-Symptome verursacht58, verringerten Serotonin- und Noradrenalinwiederaufnahmehemmer (nicht aber Dopaminwiederaufnahmehemmer) die Hyperaktivität (in neuer Umgebung), während sie diese bei normalen Mäusen nicht taten und Dopaminwiederaufnahmehemmer die Hyperaktivität sogar erhöhten.59
        • einen TAAR1-Rezeptor-Agonisten51
        • Haloperidol51
          • Haloperidol erhöht die extrazelluläre DA-Konzentration im dorsalen Caudatus effektiver als die im PFC.60
        • nichtselektiven Serotoninrezeptor-Agonist 5CT61
        • nicht durch Dopamin- oder Noradrenalinwiederaufnahmehemmer29
          • wie z.B. Atomoxetin61
      • indifferente lokomotorische Aktivität als Reaktion auf Kokain und AMP52
      • nicht-fokale, konservative Bewegungsmuster54
    • Impulsivität57
    • erhöhte Reaktivitäts- und Aggressionsraten nach mildem sozialem Kontakt62
    • kognitive Beeinträchtigungen
      • beeinträchtigte Löschung des Gewohnheitsgedächtnisses63 bei im Übrigen unverändertem Lernverhalten
      • Defizite beim räumlichen Lernen57
      • Gedächtnisdefizite57 und Beeinträchtigungen der räumlichen kognitiven Funktion im radialen Labyrinth
      • leicht erhöhte Langzeitpotenzierung und stark verringerte Langzeitdepression an exzitatorischen Hippocampus-CA3-CA1-Synapsen64
        • was Lern- und Gedächtnisprobleme verursachen kann, wie z.B. eine erschwerte Anpassung an Veränderungen der Umgebung
        • der Dopaminantagonist Haloperidol verhinderte diese Wirkungen
      • erhöhte Langzeitpotenzierung im Nucleus accumbens65
      • Verbesserung der kognitiven Beeinträchtigung durch:61
        • Atomoxetin
        • Stimulanzien
      • keine Verbesserung der kognitiven Beeinträchtigung durch:61
        • nichtselektiven Serotoninrezeptor-Agonist 5CT
    • Belohnungsmotivationsdefizite
      • Neigung zu hedonisch positivem Geschmack bei Nahrung66
      • erhöhte Resistenz gegen die Löschung von nahrungsmittelbestärktem operantem Verhalten63
      • Vorliebe für Sucrose
        • erhöht67
        • verringert68
      • erhöhte Belohnungsreaktionen auf selektive Noradrenalin- und Serotoninblocker69
    • Schlaf beeinträchtigt
      • verringerter Schlaf:69
        • non-REM-Schlaf
        • REM-Schlaf
        • geringere Schafzeit insgesamt
      • keine wachfördende Wirkung von69
        • Modafinil
        • Methamphetamin
        • dem selektiven DAT-Blocker GBR12909
      • überhöhte wachfördernde Wirkung von69
        • Koffein
      • normale zirkadiane Muster von Inaktivität und Aktivität69
    • zwanghaftes Verhalten68
      • starres Musterverhalten
      • zwanghafte Stereotypien bei Delay Reward Tasks
  • Neurophysiologische Veränderungen
    • im Dopaminsystem:
      • erhöhter extrazellulärer Dopaminspiegel auf das 5- bis 6-fache6453 im Striatum6462
      • Verringerung des Dopaminspiegels im Gewebe auf unter 5%53
        • auf 1/20 reduzierte Dopaminmenge in den von den DAT üblicherweise wiederbefüllten Speichervesikeln, die Dopamin für phasische Ausschüttungen vorhalten, was die dopaminergen Funktionen völlig von den Limitationen der Dopaminsynthese abhängig macht55
      • Verringerung der phasischen Dopamin-Freisetzung auf 25%53, entsprechend auf 1/4 verringerte Amplitude der evozierten Dopaminfreisetzung55
      • verlängerte Lebensdauer von Dopamin im synaptischen Spalt um das 300-fache53
        • Eine Hemmung von Serotonintransportern, Noradrenalintransportern, MAOA oder COMT veränderte den Dopaminabbau nicht. Dieser scheint in Abwesenheit von DAT im Striatum eher durch Diffusion zu erfolgen53
      • erhöhtes tonisches Dopamin extrazellulär = außerhalb des synaptischen Spalts70
      • verringertes phasisches Dopamin = im synaptischen Spalt70
        • verringerte phasische Dopaminausschüttung auf elektrische Stimulation, was einer hypodopaminergen Dunktionalität gleichkomme71 wie sie auch bei SHR und Coloboma-Mäusen zu beobachten sei72
      • Mittelgroße dornentragende Projektionsneuronen (die häufigste Klasse dopaminrezeptiver Neuronen, wie z.B. D1-Rezeptor, D2-Rezeptor und DARPP-32)73 zeigen hochgradige lokalisierte Verluste von Dornen (Spikes) auf den Dendriten des proximalen Abschnitts, aber keine allgemeine morphologische Veränderung hinsichtlich Dendritenlänge, -anzahl oder -überschneidungen oder im Verhältnis von Synapse zu Neuron.74
      • Downregulation der D1-Rezeptoren um 50%52 im Striatum62
      • Downregulation der postsynaptischen D2-Rezeptoren im Striatum um 50%.29
      • Downregulation der (präsynatischen) D2-Autorezeptoren75 im Striatum62
      • verringerte postsynaptische Dichte von PSD-95 im Striatum und Nucleus accumbens, wie sie auch in anderen Modellen eines erhöhten Dopaminspiegels auftrat65
    • BDNF
      • im PFC
        • verringerte BDNF-Genexpression76
        • Gesamt-BDNF- und BDNF-Exon-IV-mRNA-Spiegel reduziert77
        • mRNA-Spiegel von BDNF-Exon VI unverändert77
        • verringerte mBDNF-Spiegel und verringerte trkB-Aktivierung77
        • verringerte Aktivierung von αCaMKII im PFC77
      • im dorsolateralen Striatum
        • mBDNF-Spiegel im Homogenat erhöht77
        • mBDNF-Spiegel im Zytosol erhöht77
        • mBDNF-Spiegel in der postsynaptischen Dichte reduziert.77
      • trkB-Expression im dorsolateralen Striatum postsynaptisch reduziert77
        • trkB ist ein hochaffiner BNDNF-Rezeptor
    • PSD-95-Expression im dorsolateralen Striatum postsynaptisch reduziert77
      • PSD-95 ist ein Index der Glutamat-Spine-Dichte und misst die für die kognitive Verarbeitung wichtige Interaktion zwischen dopaminergen und glutamatergen Systemen im Striatum
    • verringerte GHRH-Spiegel78
      • Dopaminrezeptoren im Hypothalamus hemmen die Freisetzung von GHRH im Hypothalamus79
    • mangelhaftes sensomotorisches Gating, gemessen an der Präpulshemmung (PPI) der Schreckreaktion54
    • Hypophysenvorderlappen unterentwickelt78
      • der Hypophysenvorderlappen (die Adenohypophyse) ist ein Teil der HPA-Achse (Stress-Achse)

Etliche dieser Merkmale fanden sich (in geringerem Maße) bei Mäusen mit lediglich verringerten DAT und verdoppeltem extrazellulärem Dopaminspiegel wieder.53

Die Symptome der DAT-KO-Maus könnten sich erklären aus:55

  • einem erhöhten tonischen Dopaminspiegel, der (durch die erschöpften Speichervesikel) mit einem verringerten phasischen Dopaminspiegel einhergeht, so dass zu wenig Dopamin für kurzfristige Lenkungsaufgaben zur Verfügung steht.
    Aufgrund der fehlenden DAT sind die verbleibenden Dopaminvorräte in den Vesikeln, die zur phasischen Ausschüttung dienen, vollständig von der Neusynthese von Dopamin abhängig.
    • Dies könnte der Situation nach einem (teilweisen) Absterben der dopaminergen Zellen entsprechen, wie z.B. nach einer Enzephalitis, die ebenfalls mit Hyperaktivität einhergeht. Ein (teilweises) Absterben dopaminerger Zellen geht mit einer signifikanten Reduktion der Anzahl der Dopaminterminale und der entsprechenden Dopamin-Wiederaufnahmestellen einher80.
    • Dies könnte weiter dem Modell der neonatal mit dem DAT-Gift 6-Hydroxydopamin (6-OHDA) behandelten Mäuse entsprechen, die danach eine Zeit lang Hyperaktivität und kognitive Einschränkungen zeigen.
  • einer indirekten Regulierung der dopaminergen Neurotransmission durch noradrenerge und serotonerge57 Mechanismen von AMP und MPH.
  • aus einer Verminderung der exozytotischen Dopamin-Freisetzung durch eine verringerte Phosphorylierung von Synapsin81

Studien an anderen Mausstämmen, die mehr DAT haben als DAT-KO-Mäuse, aber weniger DAT haben als Wildmäuse, zeigten, dass die Anzahl der DAT mit einem verringerten basalen Dopaminspiegel korreliert und mit steigender DAT-Anzahl der basale Dopaminspiegel sinkt.55

Methylphenidat und Amphetaminmedikamente beheben bei der DAT-KO-Maus (= DAT(-/-)-Maus) die Hyperaktivität. MPH konnte darüber hinaus auch die Beeinträchtigung des Lernens beim Shuttle-Box-Vermeidungsverhalten beheben und normalisieren. Die wirksame Dosis von MPH erhöhte dabei das extrazelluläre Dopamin im PFC, nicht aber im Striatum, während MPH bei der DAT(+/-)- und der DAT(+/+)-Maus Dopamin im PFC und Striatum erhöhte.82 Die Autoren erörtern, dass das auch als Noradrenalinwiederaufnahmehemmer wirkende MPH die NET im PFC gehemmt haben könnte und dadurch die therapeutisch wirksame Dopaminerhöhung im PFC bewirkt haben könnte. NET bauen im PFC auch Dopamin ab. Eine weitere Option wäre, dass das durch die NET-Inhibierung erhöhte Noradrenalin im PFC die therapeutische Wirkung vermittelt haben könnte.
Andererseits leiden DAT-KO-Mäuse an einem extrem hohen Dopaminspiegel im Striatum, der sich auch durch die Erhöhung des Dopaminspiegels im PFC nicht verringerte.

1.4. DAT (+/-) Maus

DAT (+/-) Mäuse haben im Gegensatz zu DAT-KO Mäusen noch eine vorhandene, jedoch im Verglich zum Wildtyp verringerte Dopamintransporterfunktion (DAT-Hypofunktion).

DAT (+/-) Mäuse zeigten83

  • Hyperaktivität
    • beginnend bereits vor der Jugend
    • durch Amphetamine behebbar
  • unveränderte Reaktionen auf externe Stimuli
  • unveränderte sensomotorische Gating-Fähigkeiten
  • allgemeine kognitive Beeinträchtigungen
    • bei jugendlichen Männchen und Weibchen
    • teilweise verbessert bei erwachsenen Männchen
      • Aufmerksamkeitsdefizite blieben evident
      • Impulsivität blieb evident erhöht
    • unverändert bei erwachsenen Weibchen
    • durch Amphetamine behebbar
  • reduzierte Expression von Homer1a
    • im PFC
    • nicht in anderen Hirnregionen (Striatum)
    • Amphetamine verlagerten Homer1a-Expressionsverringerung von PFC in Striatum
  • ARC und Homer1b unverändert

1.5. Coloboma Mäuse (CM)

Die Coloboma mouse mutant (Cm) dient als ein Tiermodell zur Erforschung von AD(H)S.91029
Cm-Mäuse zeigen eine Mutation im SNAP-25-Gen und sind nur in der heterozygoten Form lebensfähig. Die Beziehung zwischen SNAP-25 und AD(H)S ist ungeklärt. NAP-25 ist ein präsynaptisches Protein, das die exozytotische Freisetzung von Neurotransmittern reguliert; Coloboma-Mäuse weisen nur 50% der normalen Proteinkonzentration auf.

Cm-Mäuse zeigen folgende Symptome:84

  • Impulsivität
    • anders Russell et al29
  • Inhibitionsprobleme
  • wohl auch Unaufmerksamkeit
    • anders Russell et al29

Cm-Mäuse zeigen im Vergleich zu Kontrollmäusen:85

  • Veränderungen in der HPA-Achse85
    • keine CRH-Erhöhung im Hypothalamus durch Acetylcholin
    • stärker erhöhter Corticosteronspiegel im Plasma durch Bewegungseinschränkungsstress
  • Veränderungen im Dopaminsystem
    • reduzierte Freisetzung von Glutamat durch (K+)-Depolarisation in kortikalen Synaptosomen [156]
    • DRD2-Expression86
      • erhöht im VTA
      • erhöht in der Substantia nigra
        -> was auf eine erhöhte Hemmung der Feuerungsrate von Dopamin-Neuronen schließen lässt
      • unverändert im Striatum
    • DRD1-Expression
      • unverändert im Striatum86
    • Dopaminfreisetzung
      • im Striatum verringert[156,158]
        • nur dorsal verringert, nicht ventral85
      • im Nucleus accumbens verringert86
      • Dopaminmetaboliten DOPAC und HVA im Striatum vermindert
        -> konsistent mit verminderter Dopaminfreisetzung und verminderten Dopaminumsatz87
        -> hypofunktionelles dopaminerges System, ähnlich wie bei SHR29
    • Expression des Tyrosinhydroxylase-Gens86
      • in der VTA unverändert
      • in der Substantia nigra unverändert
      • im Locus coeruleus erhöht
  • Veränderungen im noradrenergen System
    • Expression von α2A-Adrenozeptoren im Locus coeruleus erhöht86
    • noradrenerge Funktion scheint erhöht zu sein
      • experimenteller Entzug von Noradrenalin durch DSP-4 reduziert die Hyperaktivität, hebt sie aber nicht vollständig auf88
    • Noradrenalinspiegel in Striatum und Nucleus accumbens erhöht86
  • Veränderungen im serotonergen System
    • deutlich verringerte Serotoninspiegel im dorsalen, nicht aber im ventralen Striatum85

1.6. 6-OHDA-Maus

6-OHDA-Mäuse sind Mäuse, bei denen 5 Tage nach der Geburt mittels 6-Hydroxydopamin die dopaminergen Zellen zerstört werden. Sie gelten ebenfalls als AD(H)S-Modell und zeigen an Symptomen:298984

  • Hyperaktivität (im Freifeld)90
    • zunächst verringert, bei Wiederholungen erhöht
    • verbessert durch MPH und AMP
    • unverändert durch DAT-Wiederaufnahmehemmer
    • reduziert durch:29
      • DRD4-Antagonisten
      • Serotonintransporter-Wiederaufnahmehemmer
      • Noradrenalintransporter-Wiederaufnahmehemmer
        • bewirkt auch verringerte Dopaminaufnahme in noradrenerge Terminals u.a. in
          • PFC
          • Nucleus accumbens
  • Aufmerksamkeitsdefizit im Alter
  • Impulsivität im Alter (Fünf-Wahl-Serienreaktionszeit-Aufgabe)
  • angstähnliches Verhalten (im Elevated plus Labyrinth-Test)
  • antisoziales Verhalten (in sozialer Interaktion)
  • verminderte kognitive Funktionen (Probleme bei Erkennung neuartiger Objekte)
  • Lernschwierigkeiten bei einer räumlichen Diskriminierungsaufgabe
    • verbessert durch MPH und AMP

Neurophysiologische Veränderungen:

  • Veränderungen im Dopaminsystem:
    • Dopaminmangel im Striatum und Nucleus accumbens90
    • DRD4-Expression in Nucleus caudatus und Putamen erhöht91
      • ein selektiver D4-Antagonist verringerte die Hyperaktivität, ein D4-Agonist erhöhte sie91
    • D2-Rezeptor-Expression nicht erhöht91
    • Dopaminverringerungen, wie bei AD(H)S typisch8984
    • Veränderungen der cortikalen Dicke, wie bei AD(H)S typisch8984
    • Anomalien in den Neuronen des anterioren cingulären Cortex, wie bei AD(H)S typisch8984
  • Veränderungen im Serotoninsystem
    • Serotonintransporter:92
      • Bindung erhöht im Striatum
      • Bindung unverändert im PFC

1.7. Tal1cko-Mäuse

Die meisten GABAergen Nervenzellen in den dopaminergen Kernen des Mittelhirns sind in ihrere Entstehung von dem Transkriptionsfaktor Tal1 abhängig. Tal1 fungiert hier als Zellschicksal-Selektor-Gen, das die GABAerge Differenzierung auf Kosten der alternativen glutamatergen Neuronenidentitäten fördert. Die Hirnstammkerne, die Tal1-abhängige Neuronen beherbergen, sind in die Kontrolle der Dopamin-Neuronen und in die Regulation von Bewegung, motiviertem Verhalten und Lernen involviert.
Mäuse, die En1Cre16 und Tal1flox11 Allele tragen, wurden gekreuzt, um En1Cre/+; Tal1flox/flox (Tal1cko) Mäuse zu erzeugen. In den Tal1cko-Mäusen treibt das En1Cre-Allel die Rekombination gewebespezifisch sowohl im Mittelhirn als auch im Rhombomere 1 an, was jedoch nur im embryonalen Rhombomere 1 zu einem Ausfall der GABAergen Neurogenese im Hirnstamm führt.
Tal1cko-Mäuse zeigten:93

  • Hyperaktivität
  • erhöhte motorische Impulsivität
  • veränderte Reaktion auf Belohnung
  • Delay discounting (Verzögerungsaversion)
  • beeinträchtigtes Lernen
  • die AD(H)S-typische paradoxe beruhigende Reaktion auf pharmakologisch stimulierte Dopaminfreisetzung durch Amphetamin und Atomoxetin
  • Entwicklungsveränderungen der anterioren GABAergen und glutamatergen Neuronen des Hirnstamms.
    Diese sind beteiligt an
    • Regulierung der dopaminergen Bahnen
    • Basalganglien-Outpout
  • geringere Körpertemperatur
  • geringerer Körpertemperaturanstieg bei Stress
  • geringerer Nestbau
  • geringeres Grooming (Brut-/Pflegeverhalten)
  • verringerter Spiegel von Dopamin und Dopaminmetaboliten in
    • Nucleus accumbens (am deutlichsten)
    • dorsalem Striatum
    • PFC
  • unveränderte Anzahl dopaminerger Zellen in
    • Substantia nigra
    • ventralem Tegmentum
  • unveränderte Serotonin- und 5-HIAA-Spiegel in
    • dorsalem Striatum
    • Nucleus accumbens
    • PFC
  • unveränderter Noradrenalinspiegel in
    • PFC
  • unverändertes Sozialverhalten

1.8. THRSP-OE-Mäuse

Eine Linie von Mäusen mit überexprimiertem THRSP-Gen im Striatum (THRSP-OE) zeigten Unaufmerksamkeit bei der Erkennung neuartiger Objekte und beim Y-Labyrinth-Test, jedoch keine Hyperaktivität im Freilandtest und keine Impulsivität bei der Aufgabe der Klippenvermeidung und Verzögerungseinschränkung. Die Expression von Dopamin-verwandten Genen (Gene für Dopamintransporter, Tyrosinhydroxylase und Dopamin-D1- und -D2-Rezeptoren) im Striatum war erhöht. Methylphenidat (5 mg / kg) verbesserte die Aufmerksamkeit und normalisierte die Expression von Dopamin-verwandten Genen in THRSP-OE-Mäusen.2
Wir schließen vorläufig von der erhöhten DAT-Gen-Expression auf einen Dopaminmangel im Striatum.

2. Tiermodelle mit erhöhtem Dopaminspiegel

Mit erhöhtem Dopaminspiegel meinen wir den (phasischen) Dopaminspiegel im Striatum.

2.1. LPHN3-Knockout-Ratte

Die Sprague-Dawley LPHN3-Knockout-Ratte weist Lern- und Gedächtnisdefizite sowie erhöhte Dopaminausschüttung und Dopaminwiederaufnahme im Striatum auf,94 ebenso Hyperaktivität.95
LPHN3-KO-Ratten zeigten eine höhere DA-Freisetzung bei verringerter Dauer im Vergleich zu Wildtyp-Ratten.94

2.2. P35-KO-Maus

Mäuse, die das P35-Protein nicht herstellen können (P35-KO-Maus) zeigen spontane Hyperaktivität, die durch MPH und AMP verringert werden kann.96 Sie haben einen erhöhten Dopaminspiegel bei verringertem Dopaminumsatz und gleichzeitig eine verringerte CDK5-Aktivität. Die Anzahl der DAT im Striatum und damit die Dopaminwiederaufnahme ist verringert.97
In-vitro bewirkte eine Hemmung der Cdk5-Aktivität in N2a-Zellen eine signifikante Zunahme der konstitutiven DAT-Endozytose mit einer gleichzeitigen Zunahme der DAT-Lokalisierung in Recycling-Endosomen. 97

3. Tiermodelle mit unbekanntem Einfluss auf den Dopaminspiegel

Bei den nachfolgenden Tiermodellen konnten wir noch nicht feststellen, ob der (phasische) Dopaminspiegel im Striatum erhöht oder verringert ist.

3.1. GIT1 KO-Maus

Die G-protein coupled receptor kinase 1 knockout Maus (GIT1 KO) dient als ein Tiermodell zur Erforschung von AD(H)S.910
Die GIT1 KO-Maus zeigt als AD(H)S-Symptome Hyperaktivität, Lernstörungen und Gedächtnisverlust. Die Hyperaktivität bei GIT1 KO-Mäusen ist durch Amphetamin und Methylphenidat behebbar.98
GIT1 reguliert Dopaminrezeptoren. Eine Überexpression von GIT1 stört die Internalisierung zahlreicher G-Protein-gekoppelter Rezeptoren, u.a. Dopaminrezeptoren.99 Letzteres deutet auf ein Modell der verringerten Dopaminwirkung hin.

3.2. ATXN7 Overexpressed-Maus

Die ATXN7 Overexpressed-Mäuse (ATXN7-OE) zeigen Hyperaktivität und Impulsivität, aber keine Unaufmerksamkeit. Das Ataxin-7-Gen (ATXN7) korreliert mit Hyperaktivität. ATXN7-OE Mäuse haben eine Überexpression des Atxn7-Gens und -Proteins im PFC und Striatum. Atomoxetin (3 mg / kg, intraperitoneal) verringert das ADHS-ähnliche Verhalten und die ATXN7-Genexpression in der PFC und Striatum.100

3.3. SORCS2 -/- Mäuse

Das SORCS2-Gen ist ein Kandidatengen für ADHS und wird außerdem mit bipolarer Störung, Schizophrenie und und Symptomen des Alkoholentzugs in Verbindung gebracht.
SORCS2 beeinflusst das Auswachsen von Neuriten im Gehirn. Während der Entwicklung des Embryos wird SORCS2 in dopaminergen Vorläufern des späteren ventralen Tegmentums und Substantia nigra exprimiert.

SORCS2-/- Mause haben einen starken Mangel an Sorcs2. Dies bewirkt erhebliche Veränderungen im dopaminergen System.
Bei Embryos von SORCS2-/- Mausembryos fanden sich im Mittelhirn vermehrt Projektionen, die Tyrosinhydroxylase exprimieren. In erwachsenen SORCS2-/- Mäusen ist der frontale Kortex hyperinnerviert (mit mehr Nervenfasern versorgt), was für eine kritische Rolle von SORCS2 bei der Schrumpfung der Wachstumszapfen (growth cone; die verzweigte Spitze eines auswachsenden Axons einer Nervenzelle) während der dopaminergen Innervation spricht.101
SORCS2-/- Mäuse zeigen101

  • Hyperaktivität in neuer Umgebung
    • wird durch Amphetamingabe reduziert
  • Risikofreude
  • Unaufmerksamkeit
  • verringertes Interesse an Zucker

Neurophysiologisch zeigte sich bei SORCS2-/- Mäusen 101

  • D1-Rezeptor-Sensibilität verringert
  • D2-Rezeptor-Sensibilität erhöht
  • Verringerte phasische und erhöhte tonische Dopaminsignalisierung im ventralen Tegmentum.
    • tonische Dopaminfreisetzung sorgt für einen stabilen Grundlinienpegel von extrasynaptischem Dopamin
    • phasische (schnelle, hochamplitudige, intra-synaptische) Dopaminfreisetzung ist an Belohnung und zielgerichtetem Verhalten beteiligt

3.4. Grin1-Maus

Grin1-Mäuse sind ein heterozygoter Mutantenstamm. Grin1 (Glutamate [NMDA] receptor subunit zeta-1) codiert ein Protein, das zur Funktion von NMDA-Rezeptoren erforderlich ist. Grin2B könnte mit AD(H)S assoziiert sein. Grin1-Mäuse zeigen:

  • Hyperaktivität102
  • Novelty seeking102
  • verringerte soziale Interaktion102
  • Ängstlichkeit103

Die Aufmerksamkeitsfähigkeiten von Grun1-Mäusen wurden noch nicht untersucht.102

Hyperaktivität verbesserte sich durch hochdosiertes Methylphenidat. Während bei Kontrollmäusen c-FOS im prälimbischen Kortex und Striatum sehr niedrig war und durch MPH anstieg, war c-FOS bei GRIN1Rgsc174 ⁄ + Mäusen im prälimbischen Kortex hoch und wurde durch MPH (in sehr hoher Dosierung) reduziert. Grin1Rgsc174 ⁄ + Mäuse zeigten weiter im Nucleus accumbens eine erhöhte Phosphorylierung des Proteins ERK2, die sich auch nach einer sehr extrem MPH-Dosis (30 mg/ kg) kaum veränderte. Die Autoren schlossen daraus, dass den Verhaltenssymptomen der GRUN1-Maus eine NMDA-Rezeptor-Dysfunktion in den betreffenden Gehirnregionen zugrunde liege, und dass die Wirkung von MPH bei der GRIN1-Maus nicht spezifisch über den DAT sondern über andere Rezeptoren oder Einflüsse vermittelt werde, da der DAT bereits bei wesentlich niedrigeren Dosen Wirkung hätte zeigen müssen.103 Die Autoren weisen weiterhin auf die ebenfalls veränderte glutamaterge Neurotransmission bei SHR hin. SHR reagieren in Bezug auf Hyperaktivität gar nicht auf MPH, sprechen jedoch auf AMP an (siehe dort).

3.5. AGCYAP1-KO-Maus

Das Adcyap1-Gen kodiert das in der Hypophyse generierte Neuropeptid Adenylate Cyclase Activating Polypeptide 1. Mäuse, denen das ADXAP1-Gen fehlt (Adcyap1(-/-)), zeigen ein erhöhtes Neuheitssuchverhalten und Hyperaktivität. Eine Studie fand bei ihnen sensorisch-motorische Gating-Defizite in Form von Defiziten der Präpulshemmung (PPI). Amphetamin konnte die PPI und die Hyperaktivität normalisieren. Dies erfolgte via Serotonin 1A (5-HT(1A))-Rezeptor-Signalisierung. Wildtyp-Mäuse entwickelten auf den 5-HT(1A)-Agonisten 8-Hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin ebenfalls Hyperaktivitöt, die ebenso durch AMP behoben werden konnte. Bei mit AMP behandelten AGCYAP1-KO-Mäusen fanden sich zudem erhöhte c-Fos-positive Neuronen im PFC, was auf eine erhöhte hemmende Kontrolle durch präfrontale Neuronen hindeutet.82

3.6. Drosophila (Fruchtfliege)

Forschungen an Drosophila zeigten, dass Genvarianten das Verhalten von Drosophila z.B. auf unangenehme Luftstöße bestimmten.
Drosophila, die auf Luftstöße ganz besonders lange eine hyperaktive Reaktion zeigten, hatten eine bestimmte Mutation des Dopamintransporter-Gens, welches einer der wichtigsten Kandidatengene bei AD(H)S ist.104 Wurden diese Drosophila mit Kokain behandelt, kamen sie schneller zu Ruhe.
Der Dopamin D1-Rezeptor war für das Lernverhalten von Drosophila essentiell. Drosophila mit einem (im gesamten Gehirn) künstlich stillgelegten D1-Rezeptor konnten nicht erlernen, dass ein bestimmter Geruch als Warnsignal für einen Luftstoß fungierte.105
Wurde das D1-Rezeptor-Gen ausschließlich in der Gehirnregion des “Central Complex” repariert, waren die Drosophila nicht mehr hyperaktiv, konnten aber immer noch nicht lernen. Wurde das D1-Rezeptor-Gen dagegen nur in der Gehirnregion des “Mushroom Body” repariert, wurde die Lernfähigkeit wiederhergestellt, während die Hyperaktivität verblieb.104

Eine Drosophila-Zuchtlinie, die auch (Ein-)Schlafprobleme hingezüchtet wurde, zeigte nach 60 Generationen zugleich erhebliche Hyperaktivität und eine erhöhte Sensibilität auf Umweltreize.106

4. Tiermodelle, die AD(H)S unzureichend repräsentieren

Es gibt etliche weitere Tiermodelle, die Symptome von AD(H)S zeigen. Viele davon haben jedoch nur einzelne Symptome oder sind aus anderen Gründen nicht geeignet, die Ätiologie von ADH)S zu beschreiben:29107

  • Naples high-excitability rat (NHE)
    • hyperaktiv in neuer Umgebung
    • nicht hyperaktiv oder impulsiv in vertrauter Umgebung
    • keine Daueraufmerksamkeitsprobleme
  • WKHA rat
    • hyperaktiv
    • nicht impulsiv
    • keine Probleme mit anhaltender Aufmerksamkeit
  • Acallosal mouse
    • Hyperaktivität
      • wird erst mit dem Alter hyperaktiv
    • impulsiv
      • Impulsivität nimmt mit der Anzahl der Tests hierzu ab; dies entspricht nicht AD(H)S
    • Beeinträchtigung bei konditionierten Lernaufgaben
  • Hyposexual rat
  • PCB-exposed rat
    • Hyperaktivität
    • keine Daueraufmerksamkeitsprobleme
  • Lead-exposed mouse
    • Hyperaktivität
    • Ataxie
    • weitere Symptome von Bleivergiftung gut von AD(H)S abgrenzbar
  • Rat reared in social isolation
    • Hyperaktivität in neuer Umgebung
    • erhöhte Auslassungsfehler
    • Ausdauerprobleme
    • keine Impulsivität
    • keine Beeinträchtigung bei der Messung der Aufgabenerfassung im 5-choice serial reaction time (5-CSRT)-Test für anhaltende Aufmerksamkeit
  • TAAR-1-KO-Maus
    • verringerte Präpulshemmung108
    • unverändert:108
      • Gewicht, Größe, Körpertemperatur
      • Angstverhalten
      • Stressreaktionen
    • Amphetamingabe108
      • wirkt stärker psychomotorisch stimulierend
      • erhöhter Anstieg von Dopamin und Noradrenalin im dorsalen Striatum
      • korreliert mit Anstieg der hochaffinen D2-Rezeptoren (D2-high) im Striatum um 262% (48,5% D2-high-Rezeptoren im Stratum im Vergleich zu 18,5% bei normalen Mäusen)

  1. Sagvolden, Dasbanerjee, Zhang-James, Middleton, Faraone (2008): Behavioral and genetic evidence for a novel animal model of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Predominantly Inattentive Subtype. Behav Brain Funct. 2008 Dec 1;4:56. doi: 10.1186/1744-9081-4-56. PMID: 19046438; PMCID: PMC2628673.

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Diese Seite wurde am 12.01.2022 zuletzt aktualisiert.