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Es gibt verschiedene Rattenzüchtungen, die als Tiermodelle ADHS, ADS und Nichtbetroffene repräsentieren. Darunter sind vornehmlich die SHR und Wystar-Kyoto Gegenstand der Forschung.
Die Spontaneous(ly) hypertensive rat (SHR) repräsentiert eine Form von ADHS (mit Hyperaktivität), während Wistar-Kyoto-Ratten (WKY) üblicherweise als Gegenmodell Nichtbetroffene repräsentieren. Daneben gibt es mit der SHR/NCrl einen SHR-Stamm, der Symptome des AD(H)S-Mischtyps zeigt und mit der WKY/NCrl einen Stamm, der Symptome von ADS (Aufmerksamkeitsdefizit ohne Hyperaktivität) zeigt.1234 Sofern Untersuchungen dies nicht differenzieren, ist regelmäßig davon auszugehen, dass mit Wistar-Kyoto-Ratten (WKY) das Nichtbetroffenen-Modell gemeint ist.
Bei Ratten ist das vorherrschende Glucocorticoid das Corticosteron, anstelle des beim Menschen vorherrschenden Cortisols.
Die jeweiligen Rattenlinien wurden auf spezifische Symptome hingezüchtet. Die Aufzucht dieser Tiere beinhaltet keinerlei Stressbelastung.5
Dass diese Tiermodelle ihre Symptome alleine aufgrund der genetischen Ausstattung und ohne Einfluss von frühkindlichem Stress ausprägen, ist ein starkes Argument dafür, dass bestimmte Gene alleine einen eigenen Pfad zur Entstehung von psychischen Störungen wie z.B. AD(H)S repräsentieren und dass die beiden Entstehungspfade Gene alleine und Gene + Umwelt nebeneinander bestehen.
Interessanterweise schwächen die Erkenntnisse über die SHR nicht die Theorie, dass AD(H)S (wie viele anderen psychische Störungen) seine Symptome durch eine Störung der HPA-Achse verursacht, sondern stärken sie enorm – denn die SHR zeigen alleine aufgrund ihrer genetischen Veranlagung bereits eine gestörte HPA-Achse.
Auch bei Hunden wird AD(H)S erörtert.6
Die verschiedenen Tiermodelle zeigen plastisch, dass Symptome wie Hyperaktivität, Impulsivität oder Aufmerksamkeitsprobleme sehr verschiedene Ursachen haben können. Von den Ursachen (z.B. einem bestimmten Gendefekt) ist die Vermittlung von Symptomen zu unterscheiden. So können sehr verschiedene Ursachen (z.B. Gendefekte) ein Dopamindefizit oder andere einen Dopaminüberschuss bewirken, die beide wiederum aufgrund der Abweichung vom optimalen Dopaminspiegel nahezu identische Symptome vermitteln (Inverted-U). Um dies zu verdeutlichen haben wir die Tiermodelle, soweit uns bekannt, in solche mit einem Dopamin(wirkungs)mangel und einem Dopamin(wirkungs)überschuss eingeteilt. Dopamin ist bei AD(H)S zwar ein besonders wichtiger Faktor, dennoch sind die übrigen Einflüsse ebenfalls relevant.
Mit “verringertem Dopamin” meinen wir hier verringertes phasisches Dopamin im Striatum.
Verringertes phasisches Dopamin im Striatum geht mit erhöhtem tonischen Dopamin im PFC einher.
Die SHR zeigt (mit Ausnahme von Geschlechtsunterschieden) alle wichtigen menschlichen ADHS-Merkmale (mit Hyperaktivität):
Die SHR dient als ein Tiermodell zur Erforschung von AD(H)S.910
Die Spontaneous(ly) hypertensive rat (SHR) ist ein auf bestimmte Symptome hin gezüchteter Rattenstamm, der ab 1963 als Tiermodell für Bluthochdruck gezüchtet wurde.11 Die Tiere besitzen Gene, durch die sie (ohne frühkindliche Stresserfahrung im Alter) einen zunehmenden Bluthochdruck erleiden.
1992 wurde festgestellt, dass die SHR zugleich ein Modell von ADHS darstellen.12 Seither dienen die SHR in der AD(H)S-Forschung als wissenschaftliches Tiermodell für ADHS (mit Hyperaktivität).
Die SHR wurde 1963 durch Paarung von Wistar Kyoto-Männchen mit ausgeprägter Erhöhung des Blutdrucks mit Weibchen mit leicht erhöhtem Blutdruck entwickelt. In der Folge wurden Brüder mit Schwestern gepaart, unter fortgesetzter Selektion auf spontane Hypertonie.13
Dass alle Exemplare ein identisches Verhalten zeigen, das Jungtiere in exakt dem gleichen Masse stresst, dürfte ausgeschlossen sein. Dennoch sind die pathologischen Verhaltensmuster bei allen Exemplaren vorhanden.14 Dies deutet darauf hin, dass bestimmte genetische Konstellationen auch ohne hinzutretende belastende Umwelteinflüsse psychische Störungen verursachen können, dass also die Formel Gene + Umwelt ein zwar häufiges, aber nicht ausschließliches Ätiologiemodell für psychische Störungen ist.
Interessanterweise hatten die ersten Generationen der SHR ein massives Problem an Kannibalismus an Neugeborenen. Dieses Problem wird zwischenzeitlich durch eine isolierte Haltung der schwangeren Rattenmütter bis zu einem bestimmten Alter der Jungtiere gelöst. Es wäre interessant zu erfahren, ob die SHR auch anderweitig spezielles Verhalten gegenüber Jungtieren zeigt.
Mit zunehmendem Alter und parallel zum zunehmenden Bluthochdruck wird SHR eine zunehmende Empfindlichkeit der HPA-Achse auf Stress beobachtet.15
Bluthochdruck ist eine organische Folge von chronischem Stress.16
Die SHR konnten durch Kreuzung mit WKY-Stämmen zu einem hyperaktiven und stressempfindlichen, aber weniger aggressiven und nicht hypertensiven Stamm (WK/HA) und einem hypertensiven, aber nicht hyperaktiven Stamm (WK/HT) weitergezüchtet werden. MK/HA weisen Veränderungen in der Monoaminfunktion, insbesondere in der Noradrenalin- und Dopaminaufnahme des PFC auf. Daneben sind die neuroendokrinen Reaktionen in der HPA-Achse sowie POMC-Peptide im Hypophysenvorder- und -hinterlappen verändert.1718
Die Bedeutung der SHR als AD(H)S Modell sollte im richtigen Maße eingeschätzt werden. So wie bei Menschen kaum Zweifel daran bestehen dürften, dass es sehr viele verschiedene AD(H)S-Entstehungswege gibt (es sind hunderte, wenn nicht eher tausende Gene involviert, die bei den Betroffenen in sehr unterschiedlicher Zusammensetzung wirken können), ist die SHR nicht das einzige Modelltier für AD(H)S und hier den Mischtyp. Die SHR kann daher allenfalls ein mögliches Modell für AD(H)S darstellen. Wären tatsächlich 1000 Gene involviert (von denen die meisten mehrere alternative Genvarianten mit verschiedenen Expresssionsprofilen ausbilden können) ergäben sich rein rechnerisch nahezu unendlich viele Möglichkeiten, wie sich diese zusammensetzen könnten. Sicherlich haben nicht alle Kandidatengene den gleichen Einfluss und die gleiche Häufigkeit, doch der Denkweg zeigt, dass die SHR nur eine von vielen möglichen genetischen Konstellationen von AD(H)S sein kann.
Bei SHR soll die miRNA let-7d im PFC überexprimiert und die Expression von Galectin-3 verringert sein, was zu einer Herunterregulierung der Tyrosinhydroxylase führt, die eine Vorstufe der Dopaminsynthese darstellt.19 Daraus folgt eine Beeinträchtigung der Dopaminsynthese. Eine Studie fand bei AD(H)S-betroffenen Kindern indes überhöhte Galectin-3-Blutplasmawerte.20
Die Synthese von Dopamin im Gehirn erfolgt in zwei Schritten. Zuerst wird die Aminosäure Tyrosin durch das Enzym Tyrosinhydroxylase katalysiert und in l-3,4-Dihydroxyphenylalanin (l-DOPA) umgewandelt, dann wird l-DOPA decarboxyliert, so dass Dopamin entsteht.
An Tag P5 und P7 nach der Geburt fand sich eine verringerte Tyrosinhydroxylase-Genexpression, an Tag P27 bis P49 fand sich eine verringerte Experession des Dopamintransporter (DAT)-Gens im Mittelhirn. Bei erwachsenen SHR sind DAT überexprimiert, was den Dopaminspiegel im synaptischen Spalt verringert.21
Weiter war bei SHR im ersten Lebensmonat die Dopaminaufnahme im Striatum deutlich reduziert.21
SHR zeigten auf Glutamat eine schwächere Freisetzung von Dopamin und Acetylcholin im Striatum.22
Die SHR zeigt eine signifikant erhöhte Dopamin-D2-Rezeptorexpression in PFC, Striatum und Hypothalamus. Atomoxetin verringerte die Dopamin-D2-Genexpression in PFC, Striatum und Hypothalamus dosisabhängig und signifikant.23
Eine andere Studie fand keine erhöhte D2-Expression bei der SHR.21
Eine weitere Studie fand, dass bei SHR postsynaptische D1-/D2-ähnliche Rezeptoren verringert sensitiv zu sein scheinen, während präsynaptische Dopamin-D2-ähnliche Autorezeptoren, die vor allem im Nucleus accumbens vorkommen, wohl erhöht sensitiv sind.24
SHR zeigten eine signifikant verringerte Dopamin-D4-Rezeptor-Genexpression und Proteinsynthese im PFC. Andere dopaminerge Gene in Mittelhirn, PFC, temporalem Kortex, Striatum oder Amygdala der SHR waren gegenüber WKY unverändert.25
Bei SHR scheinen die dopaminergen Präsynapsen der mesokortikalen, mesolimbischen und nigrostriatalen Neuronen aufgrund hoher extrazellulärer K+-Konzentrationen weniger Dopamin auf eine elektrische Stimulation / Depolarisation auszuschütten.26
SHR/NCrl zeigten im Vergleich zur WKY/NCrl (einem ADS-Modell) eine verringerte KCl-evozierte Dopaminausschüttung im dorsalen Striatum.27
SHR/NCrl zeigten eine schnellere Dopaminaufnahme im ventralen Striatum und Nucleus accumbens als Kontrollen, während WKY/NCrl (ein ADS-Modell) eine schnellere Dopaminaufnahme nur im Nucleus accumbens aufwies.27 Dies deckt sich mit einer erhöhten DAT-Tätigkeit in SHR.
Das Adenosin-System interagiert mit dem Dopaminsystem.
Bei SHR ist Adenosin im Blutplasma28 und die Menge der Adenosin-A2A-Rezeptoren in frontokortikalen Nerventerminalen (Präsynapsen) erhöht.29 Die Bioverfügbarkeit von Adenosin in vaskulären Geweben und in Arterien von SHR scheint erhöht, während zugleich die Adenosin-Transporter (ENT) sowie die A1- und A2A-Rezeptoren herabreguliert sind. In Venen scheint die Expression von ARs und ENTs unverändert, während der A2A-Rezeptor hochreguliert und der ENT2-Transpprter herabreguliert zu sein scheint.30
Adenosin-Rezeptor-Antagonisten verbessern verschiedene AD(H)S-Symptome bei SHR
Chronische Koffeingabe:29
Eine chronische Gabe von Koffein oder MPH vor der Pubertät bewirkte später bei erwachsenen SHR eine verbesserte Ojekterkennung, während dieselbe Behandlung diese bei erwachsenen Wistar-Ratten verschlechterte.34
Es bestehen HInweise auf eine Interaktion zwischen dem Cannabinoid- und dem Adenosin-System in Bezug auf impulsives Verhalten der SHR:35
Bei SHR scheint die Adenosin-vermittelte präsynaptische Hemmung der adrenergen Übertragung genetisch bedingt verringert zu sein.36
Der A1-Agonist CPA erhöhte die Bindung des alpha2-Adrenozeptors im Nucleus tractus solitarius bei SHR rund 10 mal so stark wie bei WKY.37
Adenosin beeinflusst den Blutdruck.38 Adenosin verringerte den Blutdruck bei SHR noch stärker als bei WKY. Adenosin verringerte die Herzfrequenz bei SHR und steigerte diese bei WKY.((Ohnishi, Biaggioni, Deray, Branch, Jackson (1986): Hemodynamic effects of adenosine in conscious hypertensive and normotensive rats. Hypertension. 1986 May;8(5):391-8. doi: 10.1161/01.hyp.8.5.391. PMID: 3699881.))
Im Labor zeigten PFC-Gehirnzellen der SHR eine erhöhte Noradrenalinausschüttung auf Glutamat. Dieser Effekt wurde nicht durch NMDA-Rezeptoren vermittelt, da NMDA die Noradrenalin-Freisetzung nicht veränderte. Es wird vermutet, dass das noradrenerge System im PFC von SHR überaktiviert ist.39
Der A1-Agonist CPA erhöhte die Bindung des alpha2-Adrenozeptors im Nucleus tractus solitarius bei SHR rund 10 mal so stark wie bei WKY.37Bei SHR scheint die Adenosin-vermittelte präsynaptische Hemmung der adrenergen Übertragung bei SHR genetisch bedingt verringert zu sein.40.
Bei SHR scheint die autorezeptorvermittelte Hemmung der Noradrenalinfreisetzung beeinträchtigt zu sein, was auf eine schlechtere Regulierung der noradrenergen Funktion im PFC hindeutet. Die Verhaltensstörungen von AD(H)S könnten das Ergebnis eines Ungleichgewichts zwischen noradrenergen und dopaminergen Systemen im PFC sein, wobei die hemmende dopaminerge Aktivität verringert und die noradrenerge Aktivität erhöht ist.2641
SHR zeigen im Erwachsenenalter eine erhöhte Anzahl von Serotonin-Transportern im Striatum, die von MPH unverändert blieb.42
SHR zeigten eine verminderte [3H]-GABA-Aufnahme und -Freisetzung, was auf ein defektes striatales GABA-erges Transportsystem hindeutet.
Koffein verbesserte in vitro im Striatum von SHR die
während dies bei Wistar-Ratten (die kein AD(H)S-Tiermodell darstellen) nicht der Fall war.43
Eine Studie fand Hinweise darauf, dass die extrazelluläre Konzentration von GABA im SHR-Hippocampus reduziert sein könnten. Ein zugrundeliegender Defekt in der GABA-Funktion könnte die Ursache für die im SHR festgestellte Dysfunktion der Katecholaminübertragung sein und ihrem AD(H)S-ähnlichen Verhalten zugrunde liegen.44
Bei SHR scheint die Aktivität der 25-Hydroxyvitamin-D-1-alpha-Hydroxylase verringert zu sein. Dies könnte auf eine Beeinträchtigung des Nierenstoffwechsels oder der Reaktionsfähigkeit auf zyklisches Adenosin-3’,5’-monophosphat zurückgehen. Bei SHR wie bei WKY führte eine einwöchige Einschränkung von Phosphor in der Nahrung zu einem Anstieg der D3-Plasmakonzentration. Eine Veränderung des Blutdrucks ergab sich dadurch nicht.45 Eine andere Studie fand erhöhte wie verringerte D3-Werte.46
7 Wochen alte SHR zeigen im Vergleich zu gleichaltrigen WKY signifikant47
Wurden bei beiden Arten die Nebennieren entfernt, die die Quelle der Glucocorticoide für die HPA-Achse sind, war
Ersatzweise gegebenes Corticosteron stellte die Blutdruckerhöhung bei SHR wieder her.
Dexamethason als Glucocorticoidrezeptor-(GR)-Agonist verbesserte die ADHS-Symptomatik bei SHR.49 Ein GR-Antagonist (Mifepriston) löste bei anderen Rattenarten (die sonst keine AD(H)S-Symptome zeigen) ADHS-Symptome aus.50
Diese Ergebnisse deuten darauf hin,
Andere Untersuchungen beobachteten bei SHR signifikant verringerte basale Werte von14
SHR haben genetisch bedingt eine überhöhte Expression der Mineralocorticoidrezeptoren (MR) und eine normale Expression der Glucocorticoidrezeptoren (GR).51
Eine Verschiebung des Gleichgewichts zwischen MR und GR in Richtung erhöhter MR führt demnach zu einer erhöhten basalen und stressreaktiven Aktivität der HPA-Achse.
⇒ Kortikosteroid-Rezeptor-Hypothese der Depression
Dexamethason als Glucocorticoidrezeptor (GR) -Agonist verbesserte die ADHS-Symptomatik bei SHR. Spiegelbildlich löste ein GR-Antagonist (Mifepriston) bei anderen Rattenarten (die sonst keine AD(H)S-Symptome zeigen) ADHS-Symptome aus.50
Dies deckt sich mit unserer Auffassung, dass ADHS (mit Hyperaktivität) durch ein verschlechtertes Ansprechen von GR im Verhältnis zu MR verursacht oder gesteuert wird.
Wir fragen uns, ob ADS möglicherweise umgekehrt von einer verringerten Anzahl von MR im Verhältnis zu GR geprägt sein könnte.
MR regeln die Tagesgeschäfte von Cortisol. GR dagegen werden nur adressiert, wenn die Cortisolspiegel sehr hoch sind und haben die Funktion, die HPA-Achse wieder abzuschalten. Bei einem MR-Übergewicht und einer verringerten Cortisolstressantwort (wie sie für ADHS typisch ist) saugen die nicht belegten MR das Cortisol auf, so dass die GR nicht ausreichend belegt werden um die HPA-Achsen-Abschaltung auslösen zu können.
Sind die MR dagegen unterrepräsentiert oder ist die Cortisolstressantwort (wie bei ADS) überhöht, werden die GR zu schnell adressiert und die HPA-Achse wird zu häufig abgeschaltet.
Für die miRNA
wurde eine signifikant verringerte Expression im AD(H)S-Rattenmodell der SHR gefunden, die im Zusammenhang mit einer Promotorhemmaktivität des Glucocorticoidrezeptors Nr3c1 stand.52
SHR, Corticosteron und Stressempfindlichkeit
Kastrierte bzw. sterilisierte SHR zeigten einen verringerten Blutdruck und einen erhöhten basalen Corticosteronspiegel,53 was nach unserer Ansicht entgegen der Schlussfolgerung der Autoren darauf hindeuten könnte, dass ein zu geringer basaler Corticosteronspiegel (und eine zu geringe Reaktionsintensität der HPA-Achse) die Hypertonie verursachen könnte. Zudem wird der Zusammenhang zwischen Stress, Geschlechtshormonen und psychischen Störungen verdeutlicht.
Der erniedrigte basale Corticosteronspiegel bei SHR bzw. Cortisolspiegel bei Menschen mit ADHS resultiert möglicherweise aus einer erhöhte Glucocorticoid-6-beta-Hydroxylierung (erhöhte Familie 3A Cytochrom P-450-Aktivität). SHR reagieren auf injiziertes [3H] Corticosteron mit einer vier bis fünf mal so hohen Ausscheidung von 6β- [3H] OH-Corticosteron im Urin wie Kontroll-Wistar-Kyoto-Ratten, und zwar konsistent vor wie nach der Entwicklung der Hypertonie.
Hypertonie wie auch die 6-beta-Hydroxylierung konnten durch selektive 3A P-450 – Cytochrom-Inhibitoren gehemmt werden.5455
SHR reagieren wesentlich empfindlicher auf Hitze oder andere Stressoren56 was mit der bei AD(H)S bestehenden erhöhten Sensibilität korreliert.
Junge SHR zeigen im Vergleich zu WKY57
Ältere SHR zeigen im Vergleich zu WKY57
Im Tiermodell von ADHS (mit Hyperaktivität), der Spontaneous(ly) hypertensive rat (SHR) fanden sich bei männlichen erwachsenen Tieren in den Gehirnregionen (nicht im peripheren Blut):58
SHR-Ratten, die mit Taurin behandelt wurden, zeigten verringerte Serumwerte von C-reaktivem Protein (CRP) und IL-1β.59 Während niedrige Taurin-Gaben die motorische Aktivität erhöhten, wurde diese durch hohe Tauringaben verringert.
Eine Studie fand bei SHR (im Vergleich zu WKY) 12 veränderte Stoffwechselmetaboliten im PFC. Die Abweichungen von 7 davon wurden durch MPH egalisiert:60
Die veränderten Metaboliten gehören zu den Stoffwechselwegen des Cholesterins.
Bei den SHR fand sich im PFC hierzu
Bei SHR, verglichen mit WKY-Ratten, fanden sich
Diese Abweichungen korrelierten im paraventrikulären Nucleus des Hypothalamus (PVN) mit
sowie mit
Diese Phänomene ließen sich durch eine Infusion von 40 ng Calcitriol täglich beseitigen.61
40 ng Calcitriol entsprechen 0,04 Mikrogramm Vitamin D3. Bei einem Gewicht von ca. 200 g / Ratte dürfte dies 0,2 Mikrogramm / kg Körpergewicht entsprechen. Die für Menschen empfohlene Tagesdosis D3 liegt bei 0,12 bis 1 Mikrogramm bei enger ärztlicher Überwachung, was bei 80 kg einer Tagesdosis von 0,0125 Mikrogramm / kg Körpergewicht entspräche. Die in der Untersuchung verwendete D3-Dosierung entspricht daher dem 16-fachen der oberen Grenze der bei Menschen empfohlenen Tagesdosis. Bei einer derartigen Dosierung wäre beim Menschen mit erheblichen Gesundheitsrisiken zu rechnen.
Eine MRT-Untersuchung zeigte, dass bei der SHR Vermis cerebelli, Nucleus Caudatus und Putamen deutlich verkleinert seien.25
Mit funktioneller Ultraschallbildgebung, die eine schnelle Messung des zerebralen Blutvolumens (CBV) ermöglicht, fand sich bei SHR:62
PFC-Neuronen der SHR zeigten weniger Neuritenverzweigungen, eine kürzere maximale Neuritenlänge und ein geringeres axonales Wachstum als PFC-Neuronen der WKY.
Der Adenosin-Antagonist Koffein stellte die Neuritenverzweigung und -verlängerung bei SHR-Neuronen via PKA- und PI3K-Signale wieder her.
Der A2A-Agonist CGS 21680 verbesserte die Neuritenverzweigung via PKA-Signale.
Der selektive A2A-Antagonist SCH 58261 stellte das axonale Wachstum von SHR-Neuronen alleine via PI3K- wieder her (nicht durch PKA-Signalisierung).63
SHR/NCrl – Ratten (ADHS, Bluthochdruck) sowie Wistar-Kyoto-Ratten (WKY/NCrl) (Unaufmerksamkeit) zeigen ein erhöhte Expression des Schilddrüsenhormon-Gens (THRSP). Eine Linie von Mäusen mit überexprimiertem THRSP-Gen (THRSP-OE) im Striatum zeigten Unaufmerksamkeit bei der Erkennung neuartiger Objekte und beim Y-Labyrinth-Test, jedoch keine Hyperaktivität im Freilandtest und keine Impulsivität bei der Aufgabe der Klippenvermeidung und Verzögerungseinschränkung. Die Expression von Dopamin-verwandten Genen (Gene für Dopamintransporter, Tyrosinhydroxylase und Dopamin-D1- und -D2-Rezeptoren) im Striatum nahm zu. Methylphenidat (5 mg / kg) verbesserte die Aufmerksamkeit und normalisierte die Expression von Dopamin-verwandten Genen in THRSP-OE-Mäusen.2
SHR wurde in der Entwicklungsphase ( ab Tag 25 für 5 Wochen) Mononatriumglutamat (Glutamat als Geschmacksverstärker) verabreicht. Dieses bewirkte ein verringertes aggressives Verhalten. Angstverhalten blieb unverändert. Wurden den SHR jedoch zuvor der Vagusnerv durchtrennt (Vagotomie), minderte Mononatriumglutamat die Aggression nicht, was auf eine Vermittlung des Effekts von Mononatriumglutamat auf Aggression durch die Darm-Hirn-Achse hindeutet,.64
SHR reagieren auf MPH:
Entgegen der Ansicht der Autoren der Metastudie sehen wir keinen Anlass, die SHR als ein Modell für ADHS in Frage zu stellen. Da AD(H)S multifaktoriell ist und die SHR lediglich ein Tiermodell darstellen, das auf bestimmte Symptome hin gezüchtet wurde, können SHR nur eine Variante von AD(H)S abbilden (die zudem eher ADHS entspricht als ADS). Daraus folgt zugleich, dass die Effekte bei der SHR nicht auf alle AD(H)S-Betroffenen übertragen werden können, sondern dass die neurophysiologischen Mechanismen der Vermittlung einzelner Symptome und Effekte betrachtet werden müssen.
MPH vor der Pubertät konnte die andernfalls erhöhte DAT-Dichte im Striatum im Erwachsenenalter normalisieren. Die Verbesserung war bei der (als Modell des Mischtytps dienenden) SHR/NCrl ausgeprägter als bei der WKC/NCrl-Ratte, die als Modell des ADS-Subtyps dient.4
Serotonintransporter im Striatum wurden durch MPH auch bei langfristiger Gabe nicht verändert.42
Amphetaminmedikamente bewirkten bei der SHR eine Verringerung der Hyperaktivität.12
Atomoxetin bewirkte eine Verringerung der Hyperaktivität.23
Eine Studie fand an SHR Subgruppen, die sich hinsichtlich der Impulsivität signifikant unterschieden. Impulsive SHR zeigten im Vergleich zu nicht impulsiven SHR und WKY (als Kontrollen, wobei die WKY keinerlei Verhaltenssubgruppen zeigten):66
Da es sich bei der SHR nicht um genidentische, klonierte Tiere handelt, sondern um einen auf bestimmte Symptome hin gezüchteten Stamm, dessen einzelne Tiere mithin noch gewisse genetische Unterschiede enthalten, könnten die Subtypen auch genetischen Ursprungs sein. Bislang wurde für Stressendophänotypen (typischerweise eher externalisierende oder internalisierende Stressantwort, entsprechend dem ADHS-Subtyp/Mischtyp und dem ADS-Subtyp) jedoch keine Vererblichkeit festgestellt.
Der reduzierte Noradrenalinspiegel bei ADS-Subtypen der SHR scheint den Ergebnissen von Woodman zu entsprechen:
WKY/NCrl stellen ein Tiermodell für den ADS-Subtyp (Aufmerksamkeitsdefizit ohne Hyperaktivität) dar.234
WKY/NCrl zeigen als erwachsene Tiere eine erhöhte Tyrosinhydroxylase-Genexpression.4
WKY/NCrl zeigen am Tag P25 eine erhöhte DAT-Genexpression, jedoch nicht so sehr erhöht wie bei der SHR/NCrl. Eine zweiwöchige Behandlung mit MPH veringerte die DAT, wobei die Verringerung bei einer Gabe vor der Pubertät stärker war.4
Anders als SHR/NCrl zeigten KY/NCrl keine verringerte KCl-evozierte Dopaminausschüttung im dorsalen Striatum im Vergleich zu WKY/NHsd-Kontrollen.27
Während WKY/NCrl (ein ADS-Modell) eine schnellere Dopaminaufnahme als Kontrollen nur im Nucleus accumbens aufwiesen, zeigten SHR/NCrl eine schnellere Dopaminaufnahme im Nucleus accumbens und im ventralen Striatum.27
DAT-KO-Mäuse/Ratten werden häufig als Modelle für erhöhten Dopaminspiegel genannt. Dies ist auch richtig, jedoch bezogen auf den extrazellulären und damit tonischen Dopaminspiegel im Striatum. Im Interesse einer Vergleichbarkeit der Tiermodelle nehmen wir das phasische Dopamin im Striatum als Bezugspunkt, das bei DAT-KO-Modelltieren deutlich verringert ist.
Die Dopamine transporter knockout Maus bzw. Ratte (DAT1 KO) dient als ein Tiermodell zur Erforschung von AD(H)S.910
Die DAT-KO-Maus, deren Dopamintransporter bei monozygoten Tieren nahezu deaktiviert und bei heterozygoten Tieren in etwa halbiert ist, zeigt bei monozygoten Tieren:686970
Etliche dieser Merkmale fanden sich (in geringerem Maße) bei Mäusen mit lediglich verringerten DAT und verdoppeltem extrazellulärem Dopaminspiegel wieder.70
Die Symptome der DAT-KO-Maus könnten sich erklären aus:72
Studien an anderen Mausstämmen, die mehr DAT haben als DAT-KO-Mäuse, aber weniger DAT haben als Wildmäuse, zeigten, dass die Anzahl der DAT mit einem verringerten basalen Dopaminspiegel korreliert und mit steigender DAT-Anzahl der basale Dopaminspiegel sinkt.72
Methylphenidat und Amphetaminmedikamente beheben bei der DAT-KO-Maus (= DAT(-/-)-Maus) die Hyperaktivität. MPH konnte darüber hinaus auch die Beeinträchtigung des Lernens beim Shuttle-Box-Vermeidungsverhalten beheben und normalisieren. Die wirksame Dosis von MPH erhöhte dabei das extrazelluläre Dopamin im PFC, nicht aber im Striatum, während MPH bei der DAT(+/-)- und der DAT(+/+)-Maus Dopamin im PFC und Striatum erhöhte.100 Die Autoren erörtern, dass das auch als Noradrenalinwiederaufnahmehemmer wirkende MPH die NET im PFC gehemmt haben könnte und dadurch die therapeutisch wirksame Dopaminerhöhung im PFC bewirkt haben könnte. NET bauen im PFC auch Dopamin ab. Eine weitere Option wäre, dass das durch die NET-Inhibierung erhöhte Noradrenalin im PFC die therapeutische Wirkung vermittelt haben könnte.
Andererseits leiden DAT-KO-Mäuse an einem extrem hohen Dopaminspiegel im Striatum, der sich auch durch die Erhöhung des Dopaminspiegels im PFC nicht verringerte.
DAT (+/-) Mäuse haben im Gegensatz zu DAT-KO Mäusen noch eine vorhandene, jedoch im Verglich zum Wildtyp verringerte Dopamintransporterfunktion (DAT-Hypofunktion).
DAT (+/-) Mäuse zeigten101
Die Coloboma mouse mutant (Cm) dient als ein Tiermodell zur Erforschung von AD(H)S.91041
Cm-Mäuse zeigen eine Mutation im SNAP-25-Gen und sind nur in der heterozygoten Form lebensfähig. Die Beziehung zwischen SNAP-25 und AD(H)S ist ungeklärt. NAP-25 ist ein präsynaptisches Protein, das die exozytotische Freisetzung von Neurotransmittern reguliert; Coloboma-Mäuse weisen nur 50% der normalen Proteinkonzentration auf.
Cm-Mäuse zeigen folgende Symptome:102
Cm-Mäuse zeigen im Vergleich zu Kontrollmäusen:103
6-OHDA-Mäuse sind Mäuse, bei denen 5 Tage nach der Geburt mittels 6-Hydroxydopamin die dopaminergen Zellen zerstört werden. Sie gelten ebenfalls als AD(H)S-Modell und zeigen an Symptomen:41107102
Neurophysiologische Veränderungen:
Die meisten GABAergen Nervenzellen in den dopaminergen Kernen des Mittelhirns sind in ihrere Entstehung von dem Transkriptionsfaktor Tal1 abhängig. Tal1 fungiert hier als Zellschicksal-Selektor-Gen, das die GABAerge Differenzierung auf Kosten der alternativen glutamatergen Neuronenidentitäten fördert. Die Hirnstammkerne, die Tal1-abhängige Neuronen beherbergen, sind in die Kontrolle der Dopamin-Neuronen und in die Regulation von Bewegung, motiviertem Verhalten und Lernen involviert.
Mäuse, die En1Cre16 und Tal1flox11 Allele tragen, wurden gekreuzt, um En1Cre/+; Tal1flox/flox (Tal1cko) Mäuse zu erzeugen. In den Tal1cko-Mäusen treibt das En1Cre-Allel die Rekombination gewebespezifisch sowohl im Mittelhirn als auch im Rhombomere 1 an, was jedoch nur im embryonalen Rhombomere 1 zu einem Ausfall der GABAergen Neurogenese im Hirnstamm führt.
Tal1cko-Mäuse zeigten:111
Eine Linie von Mäusen mit überexprimiertem THRSP-Gen im Striatum (THRSP-OE) zeigten Unaufmerksamkeit bei der Erkennung neuartiger Objekte und beim Y-Labyrinth-Test, jedoch keine Hyperaktivität im Freilandtest und keine Impulsivität bei der Aufgabe der Klippenvermeidung und Verzögerungseinschränkung. Die Expression von Dopamin-verwandten Genen (Gene für Dopamintransporter, Tyrosinhydroxylase und Dopamin-D1- und -D2-Rezeptoren) im Striatum war erhöht. Methylphenidat (5 mg / kg) verbesserte die Aufmerksamkeit und normalisierte die Expression von Dopamin-verwandten Genen in THRSP-OE-Mäusen.2
Wir schließen vorläufig von der erhöhten DAT-Gen-Expression auf einen Dopaminmangel im Striatum.
Das SORCS2-Gen ist ein Kandidatengen für ADHS und wird außerdem mit bipolarer Störung, Schizophrenie und und Symptomen des Alkoholentzugs in Verbindung gebracht.
SORCS2 beeinflusst das Auswachsen von Neuriten im Gehirn. Während der Entwicklung des Embryos wird SORCS2 in dopaminergen Vorläufern des späteren ventralen Tegmentums und Substantia nigra exprimiert.
SORCS2-/- Mause haben einen starken Mangel an Sorcs2. Dies bewirkt erhebliche Veränderungen im dopaminergen System.
Bei Embryos von SORCS2-/- Mausembryos fanden sich im Mittelhirn vermehrt Projektionen, die Tyrosinhydroxylase exprimieren. In erwachsenen SORCS2-/- Mäusen ist der frontale Kortex hyperinnerviert (mit mehr Nervenfasern versorgt), was für eine kritische Rolle von SORCS2 bei der Schrumpfung der Wachstumszapfen (growth cone; die verzweigte Spitze eines auswachsenden Axons einer Nervenzelle) während der dopaminergen Innervation spricht.112
SORCS2-/- Mäuse zeigen112
Neurophysiologisch zeigte sich bei SORCS2-/- Mäusen 112
ICR-Mäuse sind motorisch aktiver als C57BL/6J- oder CBA/N-Mäuse.
ICR-Mäuse zeigten einen erhöhten Spiegel von L-Tyrosin, einem Dopamin-Vorstoff und verringerte Dopaminspiegel in Striatum und Cerebellum. Eine Gabe von L-Dopa verbesserte die Hyperaktivität bei ICR-Mäusen und erhöhte den Dopaminspiegel in Cerebellum, Hippocampus, Striatum und PFC. Eine Gabe von BH4 erhöhte die Dopaminspiegel im Cerebellum und Hippocampus, veränderte das Verhalten dagegen nicht. BH4 beeinflusste den Serotoninspiegel nicht.113
Mit erhöhtem Dopaminspiegel meinen wir den (phasischen) Dopaminspiegel im Striatum.
Die Sprague-Dawley LPHN3-Knockout-Ratte weist Lern- und Gedächtnisdefizite sowie erhöhte Dopaminausschüttung und Dopaminwiederaufnahme im Striatum auf,114 ebenso Hyperaktivität.115
LPHN3-KO-Ratten zeigten eine höhere DA-Freisetzung bei verringerter Dauer im Vergleich zu Wildtyp-Ratten.114
Mäuse, die das P35-Protein nicht herstellen können (P35-KO-Maus) zeigen spontane Hyperaktivität, die durch MPH und AMP verringert werden kann.116 Sie haben einen erhöhten Dopaminspiegel bei verringertem Dopaminumsatz und gleichzeitig eine verringerte CDK5-Aktivität. Die Anzahl der DAT im Striatum und damit die Dopaminwiederaufnahme ist verringert.117
In-vitro bewirkte eine Hemmung der Cdk5-Aktivität in N2a-Zellen eine signifikante Zunahme der konstitutiven DAT-Endozytose mit einer gleichzeitigen Zunahme der DAT-Lokalisierung in Recycling-Endosomen. 117
Bei den nachfolgenden Tiermodellen konnten wir noch nicht feststellen, ob der (phasische) Dopaminspiegel im Striatum erhöht oder verringert ist.
Die G-protein coupled receptor kinase 1 knockout Maus (GIT1 KO) dient als ein Tiermodell zur Erforschung von AD(H)S.910
Die GIT1 KO-Maus zeigt als AD(H)S-Symptome Hyperaktivität, Lernstörungen und Gedächtnisverlust. Die Hyperaktivität bei GIT1 KO-Mäusen ist durch Amphetamin und Methylphenidat behebbar.118
GIT1 reguliert Dopaminrezeptoren. Eine Überexpression von GIT1 stört die Internalisierung zahlreicher G-Protein-gekoppelter Rezeptoren, u.a. Dopaminrezeptoren.119 Letzteres deutet auf ein Modell der verringerten Dopaminwirkung hin.
Die ATXN7 Overexpressed-Mäuse (ATXN7-OE) zeigen
Dires entspricht dem ADHS-Subtyp.
Das Ataxin-7-Gen (ATXN7) korreliert mit Hyperaktivität. ATXN7-OE Mäuse haben eine Überexpression des Atxn7-Gens und -Proteins im PFC und Striatum. Atomoxetin (3 mg / kg, intraperitoneal) verringert das ADHS-ähnliche Verhalten und die ATXN7-Genexpression in der PFC und Striatum.120
Grin1-Mäuse sind ein heterozygoter Mutantenstamm. Grin1 (Glutamate [NMDA] receptor subunit zeta-1) codiert ein Protein, das zur Funktion von NMDA-Rezeptoren erforderlich ist. Grin2B könnte mit AD(H)S assoziiert sein. Grin1-Mäuse zeigen:
Die Aufmerksamkeitsfähigkeiten von Grun1-Mäusen wurden noch nicht untersucht.121
Hyperaktivität verbesserte sich durch hochdosiertes Methylphenidat. Während bei Kontrollmäusen c-FOS im prälimbischen Kortex und Striatum sehr niedrig war und durch MPH anstieg, war c-FOS bei GRIN1Rgsc174 ⁄ + Mäusen im prälimbischen Kortex hoch und wurde durch MPH (in sehr hoher Dosierung) reduziert. Grin1Rgsc174 ⁄ + Mäuse zeigten weiter im Nucleus accumbens eine erhöhte Phosphorylierung des Proteins ERK2, die sich auch nach einer sehr extrem MPH-Dosis (30 mg/ kg) kaum veränderte. Die Autoren schlossen daraus, dass den Verhaltenssymptomen der GRUN1-Maus eine NMDA-Rezeptor-Dysfunktion in den betreffenden Gehirnregionen zugrunde liege, und dass die Wirkung von MPH bei der GRIN1-Maus nicht spezifisch über den DAT sondern über andere Rezeptoren oder Einflüsse vermittelt werde, da der DAT bereits bei wesentlich niedrigeren Dosen Wirkung hätte zeigen müssen.122 Die Autoren weisen weiterhin auf die ebenfalls veränderte glutamaterge Neurotransmission bei SHR hin. SHR reagieren in Bezug auf Hyperaktivität gar nicht auf MPH, sprechen jedoch auf AMP an (siehe dort).
Das Adcyap1-Gen kodiert das in der Hypophyse generierte Neuropeptid Adenylate Cyclase Activating Polypeptide 1. Mäuse, denen das ADXAP1-Gen fehlt (Adcyap1(-/-)), zeigen ein erhöhtes Novelty seeking und Hyperaktivität. Eine Studie fand bei ihnen sensorisch-motorische Gating-Defizite in Form von Defiziten der Präpulshemmung (PPI). Amphetamin konnte die PPI und die Hyperaktivität normalisieren. Dies erfolgte via Serotonin 1A (5-HT(1A))-Rezeptor-Signalisierung. Wildtyp-Mäuse entwickelten auf den 5-HT(1A)-Agonisten 8-Hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin ebenfalls Hyperaktivitöt, die ebenso durch AMP behoben werden konnte. Bei mit AMP behandelten AGCYAP1-KO-Mäusen fanden sich zudem erhöhte c-Fos-positive Neuronen im PFC, was auf eine erhöhte hemmende Kontrolle durch präfrontale Neuronen hindeutet.100
Als weitere, bislang von uns noch nicht beschriebene Nagetiermodelle zu AD(H)S finden sich:123
Forschungen an Drosophila zeigten, dass Genvarianten das Verhalten von Drosophila z.B. auf unangenehme Luftstöße bestimmten.
Drosophila, die auf Luftstöße ganz besonders lange eine hyperaktive Reaktion zeigten, hatten eine bestimmte Mutation des Dopamintransporter-Gens, welches einer der wichtigsten Kandidatengene bei AD(H)S ist.124 Wurden diese Drosophila mit Kokain behandelt, kamen sie schneller zu Ruhe.
Der Dopamin D1-Rezeptor war für das Lernverhalten von Drosophila essentiell. Drosophila mit einem (im gesamten Gehirn) künstlich stillgelegten D1-Rezeptor konnten nicht erlernen, dass ein bestimmter Geruch als Warnsignal für einen Luftstoß fungierte.125
Wurde das D1-Rezeptor-Gen ausschließlich in der Gehirnregion des “Central Complex” repariert, waren die Drosophila nicht mehr hyperaktiv, konnten aber immer noch nicht lernen. Wurde das D1-Rezeptor-Gen dagegen nur in der Gehirnregion des “Mushroom Body” repariert, wurde die Lernfähigkeit wiederhergestellt, während die Hyperaktivität verblieb.124
Eine Drosophila-Zuchtlinie, die auch (Ein-)Schlafprobleme hingezüchtet wurde, zeigte nach 60 Generationen zugleich erhebliche Hyperaktivität und eine erhöhte Sensibilität auf Umweltreize.126
Es gibt etliche weitere Tiermodelle, die Symptome von AD(H)S zeigen. Viele davon haben jedoch nur einzelne Symptome oder sind aus anderen Gründen nicht geeignet, die Ätiologie von ADH)S zu beschreiben:41127
Die stroke-prone spontaneously hypertensive rat (SHRSP/Ezo) zeigte in einer Studie130
Die Autoren schließen auf eine NMDA-Rezeptor-Dysfunktion im mPFC als Ursache der AD(H)S-Symptome bei der SHRSP/Ezo
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