AD(H)S im Tiermodell
Liebe Leserinnen und Leser von ADxS.org, bitte verzeihen Sie die Störung.
ADxS.org benötigt in 2022 rund 12.500 €. In 2021 erhielten wir Zuwendungen Dritter von 5.043,56 €. Leider spenden 99,7 % unserer Leser nicht. Wenn alle, die diese Bitte lesen, einen kleinen Beitrag leisten, wäre unsere Spendenkampagne für das Jahr 2022 nach einigen Tagen vorbei. Dieser Spendenaufruf wird 3.000 Mal in der Woche angezeigt, jedoch nur 10 Menschen spenden. Wenn Sie ADxS.org nützlich finden, nehmen Sie sich bitte eine Minute Zeit und unterstützen Sie ADxS.org mit Ihrer Spende. Vielen Dank!
Seit dem 01.06.2021 wird ADxS.org durch den gemeinnützigen ADxS e.V. getragen. Spenden an den ADxS e.V. sind steuerlich absetzbar (bis 100 € genügt der Überweisungsträger als Spendenquittung).
Es gibt verschiedene Rattenzüchtungen, die als Tiermodelle ADHS, ADS und Nichtbetroffene repräsentieren. Darunter sind vornehmlich die SHR und Wystar-Kyoto Gegenstand der Forschung.
Die Spontaneous(ly) hypertensive rat (SHR) repräsentiert eine Form von ADHS (mit Hyperaktivität), während Wistar-Kyoto-Ratten (WKY) üblicherweise als Gegenmodell Nichtbetroffene repräsentieren. Daneben gibt es mit der SHR/NCrl einen SHR-Stamm, der Symptome des AD(H)S-Mischtyps zeigt und mit der WKY/NCrl einen Stamm, der Symptome von ADS (Aufmerksamkeitsdefizit ohne Hyperaktivität) zeigt.1234 Sofern Untersuchungen dies nicht differenzieren, ist regelmäßig davon auszugehen, dass mit Wistar-Kyoto-Ratten (WKY) das Nichtbetroffenen-Modell gemeint ist.
Bei Ratten ist das vorherrschende Glucocorticoid das Corticosteron, anstelle des beim Menschen vorherrschenden Cortisols.
Die jeweiligen Rattenlinien wurden auf spezifische Symptome hingezüchtet. Die Aufzucht dieser Tiere beinhaltet keinerlei Stressbelastung.5
Dass diese Tiermodelle ihre Symptome alleine aufgrund der genetischen Ausstattung und ohne Einfluss von frühkindlichem Stress ausprägen, ist ein starkes Argument dafür, dass bestimmte Gene alleine einen eigenen Pfad zur Entstehung von psychischen Störungen wie z.B. AD(H)S repräsentieren und dass die beiden Entstehungspfade Gene alleine und Gene + Umwelt nebeneinander bestehen.
Interessanterweise schwächen die Erkenntnisse über die SHR nicht die Theorie, dass AD(H)S (wie viele anderen psychische Störungen) seine Symptome durch eine Störung der HPA-Achse verursacht, sondern stärken sie enorm – denn die SHR zeigen alleine aufgrund ihrer genetischen Veranlagung bereits eine gestörte HPA-Achse.
Auch bei Hunden wird AD(H)S erörtert.6
Die verschiedenen Tiermodelle zeigen plastisch, dass Symptome wie Hyperaktivität, Impulsivität oder Aufmerksamkeitsprobleme sehr verschiedene Ursachen haben können. Von den Ursachen (z.B. einem bestimmten Gendefekt) ist die Vermittlung von Symptomen zu unterscheiden. So können sehr verschiedene Ursachen (z.B. Gendefekte) ein Dopamindefizit oder andere einen Dopaminüberschuss bewirken, die beide wiederum aufgrund der Abweichung vom optimalen Dopaminspiegel nahezu identische Symptome vermitteln (Inverted-U). Um dies zu verdeutlichen haben wir die Tiermodelle, soweit uns bekannt, in solche mit einem Dopamin(wirkungs)mangel und einem Dopamin(wirkungs)überschuss eingeteilt. Dopamin ist bei AD(H)S zwar ein besonders wichtiger Faktor, dennoch sind die übrigen Einflüsse ebenfalls relevant.
Mit “verringertem Dopamin” meinen wir hier verringertes phasisches Dopamin im Striatum.
Verringertes phasisches Dopamin im Striatum geht mit erhöhtem tonischen Dopamin im PFC einher.
Die SHR zeigt (mit Ausnahme von Geschlechtsunterschieden) alle wichtigen menschlichen ADHS-Merkmale (mit Hyperaktivität):
Die SHR dient als ein Tiermodell zur Erforschung von AD(H)S.910
Die Spontaneous(ly) hypertensive rat (SHR) ist ein auf bestimmte Symptome hin gezüchteter Rattenstamm, der ab 1963 als Tiermodell für Bluthochdruck gezüchtet wurde.11 Die Tiere besitzen Gene, durch die sie (ohne frühkindliche Stresserfahrung im Alter) einen zunehmenden Bluthochdruck erleiden.
1992 wurde festgestellt, dass die SHR zugleich ein Modell von ADHS darstellen.12 Seither dienen die SHR in der AD(H)S-Forschung als wissenschaftliches Tiermodell für ADHS (mit Hyperaktivität).
Die SHR wurde 1963 durch Paarung von Wistar Kyoto-Männchen mit ausgeprägter Erhöhung des Blutdrucks mit Weibchen mit leicht erhöhtem Blutdruck entwickelt. In der Folge wurden Brüder mit Schwestern gepaart, unter fortgesetzter Selektion auf spontane Hypertonie.13
Dass alle Exemplare ein identisches Verhalten zeigen, das Jungtiere in exakt dem gleichen Masse stresst, dürfte ausgeschlossen sein. Dennoch sind die pathologischen Verhaltensmuster bei allen Exemplaren vorhanden.14 Dies deutet darauf hin, dass bestimmte genetische Konstellationen auch ohne hinzutretende belastende Umwelteinflüsse psychische Störungen verursachen können, dass also die Formel Gene + Umwelt ein zwar häufiges, aber nicht ausschließliches Ätiologiemodell für psychische Störungen ist.
Interessanterweise hatten die ersten Generationen der SHR ein massives Problem an Kannibalismus an Neugeborenen. Dieses Problem wird zwischenzeitlich durch eine isolierte Haltung der schwangeren Rattenmütter bis zu einem bestimmten Alter der Jungtiere gelöst. Es wäre interessant zu erfahren, ob die SHR auch anderweitig spezielles Verhalten gegenüber Jungtieren zeigt.
Mit zunehmendem Alter und parallel zum zunehmenden Bluthochdruck wird SHR eine zunehmende Empfindlichkeit der HPA-Achse auf Stress beobachtet.15
Bluthochdruck ist eine organische Folge von chronischem Stress.16
Die SHR konnten durch Kreuzung mit WKY-Stämmen zu einem hyperaktiven und stressempfindlichen, aber weniger aggressiven und nicht hypertensiven Stamm (WK/HA) und einem hypertensiven, aber nicht hyperaktiven Stamm (WK/HT) weitergezüchtet werden. MK/HA weisen Veränderungen in der Monoaminfunktion, insbesondere in der Noradrenalin- und Dopaminaufnahme des PFC auf. Daneben sind die neuroendokrinen Reaktionen in der HPA-Achse sowie POMC-Peptide im Hypophysenvorder- und -hinterlappen verändert.1718
Die Bedeutung der SHR als AD(H)S Modell sollte im richtigen Maße eingeschätzt werden. So wie bei Menschen kaum Zweifel daran bestehen dürften, dass es sehr viele verschiedene AD(H)S-Entstehungswege gibt (es sind hunderte, wenn nicht eher tausende Gene involviert, die bei den Betroffenen in sehr unterschiedlicher Zusammensetzung wirken können), ist die SHR nicht das einzige Modelltier für AD(H)S und hier den Mischtyp. Die SHR kann daher allenfalls ein mögliches Modell für AD(H)S darstellen. Wären tatsächlich 1000 Gene involviert (von denen die meisten mehrere alternative Genvarianten mit verschiedenen Expresssionsprofilen ausbilden können) ergäben sich rein rechnerisch nahezu unendlich viele Möglichkeiten, wie sich diese zusammensetzen könnten. Sicherlich haben nicht alle Kandidatengene den gleichen Einfluss und die gleiche Häufigkeit, doch der Denkweg zeigt, dass die SHR nur eine von vielen möglichen genetischen Konstellationen von AD(H)S sein kann.
Bei SHR soll die miRNA let-7d im PFC überexprimiert und die Expression von Galectin-3 verringert sein, was zu einer Herunterregulierung der Tyrosinhydroxylase führt, die eine Vorstufe der Dopaminsynthese darstellt.19 Daraus folgt eine Beeinträchtigung der Dopaminsynthese. Eine Studie fand bei AD(H)S-betroffenen Kindern indes überhöhte Galectin-3-Blutplasmawerte.20
Die Synthese von Dopamin im Gehirn erfolgt in zwei Schritten. Zuerst wird die Aminosäure Tyrosin durch das Enzym Tyrosinhydroxylase katalysiert und in l-3,4-Dihydroxyphenylalanin (l-DOPA) umgewandelt, dann wird l-DOPA decarboxyliert, so dass Dopamin entsteht.
An Tag P5 und P7 nach der Geburt fand sich eine verringerte Tyrosinhydroxylase-Genexpression, an Tag P27 bis P49 fand sich eine verringerte Experession des Dopamintransporter (DAT)-Gens im Mittelhirn. Bei erwachsenen SHR sind DAT überexprimiert, was den Dopaminspiegel im synaptischen Spalt verringert.21
Weiter war bei SHR im ersten Lebensmonat die Dopaminaufnahme im Striatum deutlich reduziert.21
SHR zeigten auf Glutamat eine schwächere Freisetzung von Dopamin und Acetylcholin im Striatum.22
Die SHR zeigt eine signifikant erhöhte Dopamin-D2-Rezeptorexpression in PFC, Striatum und Hypothalamus. Atomoxetin verringerte die Dopamin-D2-Genexpression in PFC, Striatum und Hypothalamus dosisabhängig und signifikant.23
Eine andere Studie fand keine erhöhte D2-Expression bei der SHR.21
Eine weitere Studie fand, dass bei SHR postsynaptische D1-/D2-ähnliche Rezeptoren verringert sensitiv zu sein scheinen, während präsynaptische Dopamin-D2-ähnliche Autorezeptoren, die vor allem im Nucleus accumbens vorkommen, wohl erhöht sensitiv sind.24
SHR zeigten eine signifikant verringerte Dopamin-D4-Rezeptor-Genexpression und Proteinsynthese im PFC. Andere dopaminerge Gene in Mittelhirn, PFC, temporalem Kortex, Striatum oder Amygdala der SHR waren gegenüber WKY unverändert.25
Bei SHR scheinen die dopaminergen Terminale der mesokortikalen, mesolimbischen und nigrostriatalen Neuronen aufgrund hoher extrazellulärer K+-Konzentrationen weniger Dopamin auf eine elektrische Stimulation / Depolarisation auszuschütten.26
SHR/NCrl zeigten im Vergleich zur WKY/NCrl (einem ADS-Modell) eine verringerte KCl-evozierte Dopaminausschüttung im dorsalen Striatum.27
SHR/NCrl zeigten eine schnellere Dopaminaufnahme im ventralen Striatum und Nucleus accumbens als Kontrollen, während WKY/NCrl (ein ADS-Modell) eine schnellere Dopaminaufnahme nur im Nucleus accumbens aufwies.27 Dies deckt sich mit einer erhöhten DAT-Tätigkeit in SHR.
Im Labor zeigten PFC-Gehirnzellen der SHR eine erhöhte Noradrenalinausschüttung auf Glutamat. Dieser Effekt wurde nicht durch NMDA-Rezeptoren vermittelt, da NMDA die Noradrenalin-Freisetzung nicht veränderte. Es wird vermutet, dass das noradrenerge System im PFC von SHR überaktiviert ist.28
Bei SHR scheint die autorezeptorvermittelte Hemmung der Noradrenalinfreisetzung beeinträchtigt zu sein, was auf eine schlechtere Regulierung der noradrenergen Funktion im PFC hindeutet. Die Verhaltensstörungen von AD(H)S könnten das Ergebnis eines Ungleichgewichts zwischen noradrenergen und dopaminergen Systemen im PFC sein, wobei die hemmende dopaminerge Aktivität verringert und die noradrenerge Aktivität erhöht ist.2629
7 Wochen alte SHR zeigen im Vergleich zu gleichaltrigen WKY signifikant30
Wurden bei beiden Arten die Nebennieren entfernt, die die Quelle der Glucocorticoide für die HPA-Achse sind, war
Ersatzweise gegebenes Corticosteron stellte die Blutdruckerhöhung bei SHR wieder her.
Dexamethason als Glucocorticoidrezeptor-(GR)-Agonist verbesserte die ADHS-Symptomatik bei SHR.32 Ein GR-Antagonist (Mifepriston) löste bei anderen Rattenarten (die sonst keine AD(H)S-Symptome zeigen) ADHS-Symptome aus.33
Diese Ergebnisse deuten darauf hin,
Andere Untersuchungen beobachteten bei SHR signifikant verringerte basale Werte von14
SHR haben genetisch bedingt eine überhöhte Expression der Mineralocorticoidrezeptoren (MR) und eine normale Expression der Glucocorticoidrezeptoren (GR).34
Eine Verschiebung des Gleichgewichts zwischen MR und GR in Richtung erhöhter MR führt demnach zu einer erhöhten basalen und stressreaktiven Aktivität der HPA-Achse.
⇒ Kortikosteroid-Rezeptor-Hypothese der Depression
Dexamethason als Glucocorticoidrezeptor (GR) -Agonist verbesserte die ADHS-Symptomatik bei SHR. Spiegelbildlich löste ein GR-Antagonist (Mifepriston) bei anderen Rattenarten (die sonst keine AD(H)S-Symptome zeigen) ADHS-Symptome aus.33
Dies deckt sich mit unserer Auffassung, dass ADHS (mit Hyperaktivität) durch ein verschlechtertes Ansprechen von GR im Verhältnis zu MR verursacht oder gesteuert wird.
Wir fragen uns, ob ADS möglicherweise umgekehrt von einer verringerten Anzahl von MR im Verhältnis zu GR geprägt sein könnte.
MR regeln die Tagesgeschäfte von Cortisol. GR dagegen werden nur adressiert, wenn die Cortisolspiegel sehr hoch sind und haben die Funktion, die HPA-Achse wieder abzuschalten. Bei einem MR-Übergewicht und einer verringerten Cortisolstressantwort (wie sie für ADHS typisch ist) saugen die nicht belegten MR das Cortisol auf, so dass die GR nicht ausreichend belegt werden um die HPA-Achsen-Abschaltung auslösen zu können.
Sind die MR dagegen unterrepräsentiert oder ist die Cortisolstressantwort (wie bei ADS) überhöht, werden die GR zu schnell adressiert und die HPA-Achse wird zu häufig abgeschaltet.
Für die miRNA
wurde eine signifikant verringerte Expression im AD(H)S-Rattenmodell der SHR gefunden, die im Zusammenhang mit einer Promotorhemmaktivität des Glucocorticoidrezeptors Nr3c1 stand.35
SHR, Corticosteron und Stressempfindlichkeit
Kastrierte bzw. sterilisierte SHR zeigten einen verringerten Blutdruck und einen erhöhten basalen Corticosteronspiegel,36 was nach unserer Ansicht entgegen der Schlussfolgerung der Autoren darauf hindeuten könnte, dass ein zu geringer basaler Corticosteronspiegel (und eine zu geringe Reaktionsintensität der HPA-Achse) die Hypertonie verursachen könnte. Zudem wird der Zusammenhang zwischen Stress, Geschlechtshormonen und psychischen Störungen verdeutlicht.
Der erniedrigte basale Corticosteronspiegel bei SHR bzw. Cortisolspiegel bei Menschen mit ADHS resultiert möglicherweise aus einer erhöhte Glucocorticoid-6-beta-Hydroxylierung (erhöhte Familie 3A Cytochrom P-450-Aktivität). SHR reagieren auf injiziertes [3H] Corticosteron mit einer vier bis fünf mal so hohen Ausscheidung von 6β- [3H] OH-Corticosteron im Urin wie Kontroll-Wistar-Kyoto-Ratten, und zwar konsistent vor wie nach der Entwicklung der Hypertonie.
Hypertonie wie auch die 6-beta-Hydroxylierung konnten durch selektive 3A P-450 – Cytochrom-Inhibitoren gehemmt werden.3738
SHR reagieren wesentlich empfindlicher auf Hitze oder andere Stressoren39 was mit der bei AD(H)S bestehenden erhöhten Sensibilität korreliert.
Junge SHR zeigen im Vergleich zu WKY40
Ältere SHR zeigen im Vergleich zu WKY40
Im Tiermodell von ADHS (mit Hyperaktivität), der Spontaneous(ly) hypertensive rat (SHR) fanden sich bei männlichen erwachsenen Tieren in den Gehirnregionen (nicht im peripheren Blut):41
SHR-Ratten, die mit Taurin behandelt wurden, zeigten verringerte Serumwerte von C-reaktivem Protein (CRP) und IL-1β.42 Während niedrige Taurin-Gaben die motorische Aktivität erhöhten, wurde diese durch hohe Tauringaben verringert.
Eine Studie fand bei SHR (im Vergleich zu WKY) 12 veränderte Stoffwechselmetaboliten im PFC. Die Abweichungen von 7 davon wurden durch MPH egalisiert:43
Die veränderten Metaboliten gehören zu den Stoffwechselwegen des Cholesterins.
Bei den SHR fand sich im PFC hierzu
Bei SHR, verglichen mit WKY-Ratten, fanden sich
Diese Abweichungen korrelierten im paraventrikulären Nucleus des Hypothalamus (PVN) mit
sowie mit
Diese Phänomene ließen sich durch eine Infusion von 40 ng Calcitriol täglich beseitigen.44
40 ng Calcitriol entsprechen 0,04 Mikrogramm Vitamin D3. Bei einem Gewicht von ca. 200 g / Ratte dürfte dies 0,2 Mikrogramm / kg Körpergewicht entsprechen. Die für Menschen empfohlene Tagesdosis D3 liegt bei 0,12 bis 1 Mikrogramm bei enger ärztlicher Überwachung, was bei 80 kg einer Tagesdosis von 0,0125 Mikrogramm / kg Körpergewicht entspräche. Die in der Untersuchung verwendete D3-Dosierung entspricht daher dem 16-fachen der oberen Grenze der bei Menschen empfohlenen Tagesdosis. Bei einer derartigen Dosierung wäre beim Menschen mit erheblichen Gesundheitsrisiken zu rechnen.
Eine Studie fand Hinweise darauf, dass die extrazellulären Konzentrationen von GABA im SHR-Hippocampus reduziert sein könnten. Ein zugrundeliegender Defekt in der GABA-Funktion könnte die Ursache für die im SHR festgestellte Dysfunktion der Katecholaminübertragung sein und ihrem ADHS-ähnlichen Verhalten zugrunde liegen.45
SHR zeigen im Erwachsenenalter eine erhöhte Anzahl von HT5-Transportern im Stroatum, die von MPH junverändert blieb.46
Eine MRT-Untersuchung zeigte, dass bei der SHR Vermis cerebelli, Nucleus Caudatus und Putamen deutlich verkleinert seien.25
SHR/NCrl – Ratten (ADHS, Bluthochdruck) sowie Wistar-Kyoto-Ratten (WKY/NCrl) (Unaufmerksamkeit) zeigen ein erhöhte Expression des Schilddrüsenhormon-Gens (THRSP). Eine Linie von Mäusen mit überexprimiertem THRSP-Gen (THRSP-OE) im Striatum zeigten Unaufmerksamkeit bei der Erkennung neuartiger Objekte und beim Y-Labyrinth-Test, jedoch keine Hyperaktivität im Freilandtest und keine Impulsivität bei der Aufgabe der Klippenvermeidung und Verzögerungseinschränkung. Die Expression von Dopamin-verwandten Genen (Gene für Dopamintransporter, Tyrosinhydroxylase und Dopamin-D1- und -D2-Rezeptoren) im Striatum nahm zu. Methylphenidat (5 mg / kg) verbesserte die Aufmerksamkeit und normalisierte die Expression von Dopamin-verwandten Genen in THRSP-OE-Mäusen.2
SHR reagieren auf MPH:
Entgegen der Ansicht der Autoren der Metastudie sehen wir keinen Anlass, die SHR als ein Modell für ADHS in Frage zu stellen. Da AD(H)S multifaktoriell ist und die SHR lediglich ein Tiermodell darstellen, das auf bestimmte Symptome hin gezüchtet wurde, können SHR nur eine Variante von AD(H)S abbilden (die zudem eher ADHS entspricht als ADS). Daraus folgt zugleich, dass die Effekte bei der SHR nicht auf alle AD(H)S-Betroffenen übertragen werden können, sondern dass die neurophysiologischen Mechanismen der Vermittlung einzelner Symptome und Effekte betrachtet werden müssen.
MPH vor der Pubertät konnte die andernfalls erhöhte DAT-Dichte im Striatum im Erwachsenenalter normalisieren. Die Verbesserung war bei der (als Modell des Mischtytps dienenden) SHR/NCrl ausgeprägter als bei der WKC/NCrl-Ratte, die als Modell des ADS-Subtyps dient.4
Serotonintransporter im Striatum wurden durch MPH auch bei langfristiger Gabe nicht verändert.46
Amphetaminmedikamente bewirkten bei der SHR eine Verringerung der Hyperaktivität.12
Atomoxetin bewirkte eine Verringerung der Hyperaktivität.23
SHR zeigten eine verminderte [3H]-GABA-Aufnahme und -Freisetzung, was auf ein defektes striatales GABA-erges Transportsystem hindeutet.
Koffein, das die GAT-1-Funktion reguliert, verbesserte den striatalen GABA-Transport über A1R-cAMP-PKA-Signale bei SHR.48
Eine Studie fand an SHR Subgruppen, die sich hinsichtlich der Impulsivität signifikant unterschieden. Impulsive SHR zeigten im Vergleich zu nicht impulsiven SHR und WKY (als Kontrollen, wobei die WKY keinerlei Verhaltenssubgruppen zeigten):49
Da es sich bei der SHR nicht um genidentische klonierte Tiere handelt, sondern einen auf bestimmte Symptome hin gezüchteten Stamm, der mithin noch genetische Unterschiede enthält, könnten die Subtypen auch genetischen Ursprungs sein.
Der reduzierte Noradrenalinspiegel bei ADS-Subtypen der SHR scheint den Ergebnissen von Woodman zu entsprechen:
WKY/NCrl stellen ein Tiermodell für den ADS-Subtyp (Aufmerksamkeitsdefizit ohne Hyperaktivität) dar.234
WKY/NCrl zeigen als erwachsene Tiere eine erhöhte Tyrosinhydroxylase-Genexpression.4
WKY/NCrl zeigen am Tag P25 eine erhöhte DAT-Genexpression, jedoch nicht so sehr erhöht wie bei der SHR/NCrl. Eine zweiwöchige Behandlung mit MPH veringerte die DAT, wobei die Verringerung bei einer Gabe vor der Pubertät stärker war.4
Anders als SHR/NCrl zeigten KY/NCrl keine verringerte KCl-evozierte Dopaminausschüttung im dorsalen Striatum im Vergleich zu WKY/NHsd-Kontrollen.27
Während WKY/NCrl (ein ADS-Modell) eine schnellere Dopaminaufnahme als Kontrollen nur im Nucleus accumbens aufwiesen, zeigten SHR/NCrl eine schnellere Dopaminaufnahme im Nucleus accumbens und im ventralen Striatum.27
DAT-KO-Mäuse/Ratten werden häufig als Modelle für erhöhten Dopaminspiegel genannt. Dies ist auch richtig, jedoch bezogen auf den extrazellulären und damit tonischen Dopaminspiegel im Striatum. Im Interesse einer Vergleichbarkeit der Tiermodelle nehmen wir das phasische Dopamin im Striatum als Bezugspunkt, das bei DAT-KO-Modelltieren deutlich verringert ist.
Die Dopamine transporter knockout Maus bzw. Ratte (DAT1 KO) dient als ein Tiermodell zur Erforschung von AD(H)S.910
Die DAT-KO-Maus, deren Dopamintransporter bei monozygoten Tieren nahezu deaktiviert und bei heterozygoten Tieren in etwa halbiert ist, zeigt bei monozygoten Tieren:515253
Etliche dieser Merkmale fanden sich (in geringerem Maße) bei Mäusen mit lediglich verringerten DAT und verdoppeltem extrazellulärem Dopaminspiegel wieder.53
Die Symptome der DAT-KO-Maus könnten sich erklären aus:55
Studien an anderen Mausstämmen, die mehr DAT haben als DAT-KO-Mäuse, aber weniger DAT haben als Wildmäuse, zeigten, dass die Anzahl der DAT mit einem verringerten basalen Dopaminspiegel korreliert und mit steigender DAT-Anzahl der basale Dopaminspiegel sinkt.55
Methylphenidat und Amphetaminmedikamente beheben bei der DAT-KO-Maus (= DAT(-/-)-Maus) die Hyperaktivität. MPH konnte darüber hinaus auch die Beeinträchtigung des Lernens beim Shuttle-Box-Vermeidungsverhalten beheben und normalisieren. Die wirksame Dosis von MPH erhöhte dabei das extrazelluläre Dopamin im PFC, nicht aber im Striatum, während MPH bei der DAT(+/-)- und der DAT(+/+)-Maus Dopamin im PFC und Striatum erhöhte.82 Die Autoren erörtern, dass das auch als Noradrenalinwiederaufnahmehemmer wirkende MPH die NET im PFC gehemmt haben könnte und dadurch die therapeutisch wirksame Dopaminerhöhung im PFC bewirkt haben könnte. NET bauen im PFC auch Dopamin ab. Eine weitere Option wäre, dass das durch die NET-Inhibierung erhöhte Noradrenalin im PFC die therapeutische Wirkung vermittelt haben könnte.
Andererseits leiden DAT-KO-Mäuse an einem extrem hohen Dopaminspiegel im Striatum, der sich auch durch die Erhöhung des Dopaminspiegels im PFC nicht verringerte.
DAT (+/-) Mäuse haben im Gegensatz zu DAT-KO Mäusen noch eine vorhandene, jedoch im Verglich zum Wildtyp verringerte Dopamintransporterfunktion (DAT-Hypofunktion).
DAT (+/-) Mäuse zeigten83
Die Coloboma mouse mutant (Cm) dient als ein Tiermodell zur Erforschung von AD(H)S.91029
Cm-Mäuse zeigen eine Mutation im SNAP-25-Gen und sind nur in der heterozygoten Form lebensfähig. Die Beziehung zwischen SNAP-25 und AD(H)S ist ungeklärt. NAP-25 ist ein präsynaptisches Protein, das die exozytotische Freisetzung von Neurotransmittern reguliert; Coloboma-Mäuse weisen nur 50% der normalen Proteinkonzentration auf.
Cm-Mäuse zeigen folgende Symptome:84
Cm-Mäuse zeigen im Vergleich zu Kontrollmäusen:85
6-OHDA-Mäuse sind Mäuse, bei denen 5 Tage nach der Geburt mittels 6-Hydroxydopamin die dopaminergen Zellen zerstört werden. Sie gelten ebenfalls als AD(H)S-Modell und zeigen an Symptomen:298984
Neurophysiologische Veränderungen:
Die meisten GABAergen Nervenzellen in den dopaminergen Kernen des Mittelhirns sind in ihrere Entstehung von dem Transkriptionsfaktor Tal1 abhängig. Tal1 fungiert hier als Zellschicksal-Selektor-Gen, das die GABAerge Differenzierung auf Kosten der alternativen glutamatergen Neuronenidentitäten fördert. Die Hirnstammkerne, die Tal1-abhängige Neuronen beherbergen, sind in die Kontrolle der Dopamin-Neuronen und in die Regulation von Bewegung, motiviertem Verhalten und Lernen involviert.
Mäuse, die En1Cre16 und Tal1flox11 Allele tragen, wurden gekreuzt, um En1Cre/+; Tal1flox/flox (Tal1cko) Mäuse zu erzeugen. In den Tal1cko-Mäusen treibt das En1Cre-Allel die Rekombination gewebespezifisch sowohl im Mittelhirn als auch im Rhombomere 1 an, was jedoch nur im embryonalen Rhombomere 1 zu einem Ausfall der GABAergen Neurogenese im Hirnstamm führt.
Tal1cko-Mäuse zeigten:93
Eine Linie von Mäusen mit überexprimiertem THRSP-Gen im Striatum (THRSP-OE) zeigten Unaufmerksamkeit bei der Erkennung neuartiger Objekte und beim Y-Labyrinth-Test, jedoch keine Hyperaktivität im Freilandtest und keine Impulsivität bei der Aufgabe der Klippenvermeidung und Verzögerungseinschränkung. Die Expression von Dopamin-verwandten Genen (Gene für Dopamintransporter, Tyrosinhydroxylase und Dopamin-D1- und -D2-Rezeptoren) im Striatum war erhöht. Methylphenidat (5 mg / kg) verbesserte die Aufmerksamkeit und normalisierte die Expression von Dopamin-verwandten Genen in THRSP-OE-Mäusen.2
Wir schließen vorläufig von der erhöhten DAT-Gen-Expression auf einen Dopaminmangel im Striatum.
Mit erhöhtem Dopaminspiegel meinen wir den (phasischen) Dopaminspiegel im Striatum.
Die Sprague-Dawley LPHN3-Knockout-Ratte weist Lern- und Gedächtnisdefizite sowie erhöhte Dopaminausschüttung und Dopaminwiederaufnahme im Striatum auf,94 ebenso Hyperaktivität.95
LPHN3-KO-Ratten zeigten eine höhere DA-Freisetzung bei verringerter Dauer im Vergleich zu Wildtyp-Ratten.94
Mäuse, die das P35-Protein nicht herstellen können (P35-KO-Maus) zeigen spontane Hyperaktivität, die durch MPH und AMP verringert werden kann.96 Sie haben einen erhöhten Dopaminspiegel bei verringertem Dopaminumsatz und gleichzeitig eine verringerte CDK5-Aktivität. Die Anzahl der DAT im Striatum und damit die Dopaminwiederaufnahme ist verringert.97
In-vitro bewirkte eine Hemmung der Cdk5-Aktivität in N2a-Zellen eine signifikante Zunahme der konstitutiven DAT-Endozytose mit einer gleichzeitigen Zunahme der DAT-Lokalisierung in Recycling-Endosomen. 97
Bei den nachfolgenden Tiermodellen konnten wir noch nicht feststellen, ob der (phasische) Dopaminspiegel im Striatum erhöht oder verringert ist.
Die G-protein coupled receptor kinase 1 knockout Maus (GIT1 KO) dient als ein Tiermodell zur Erforschung von AD(H)S.910
Die GIT1 KO-Maus zeigt als AD(H)S-Symptome Hyperaktivität, Lernstörungen und Gedächtnisverlust. Die Hyperaktivität bei GIT1 KO-Mäusen ist durch Amphetamin und Methylphenidat behebbar.98
GIT1 reguliert Dopaminrezeptoren. Eine Überexpression von GIT1 stört die Internalisierung zahlreicher G-Protein-gekoppelter Rezeptoren, u.a. Dopaminrezeptoren.99 Letzteres deutet auf ein Modell der verringerten Dopaminwirkung hin.
Die ATXN7 Overexpressed-Mäuse (ATXN7-OE) zeigen Hyperaktivität und Impulsivität, aber keine Unaufmerksamkeit. Das Ataxin-7-Gen (ATXN7) korreliert mit Hyperaktivität. ATXN7-OE Mäuse haben eine Überexpression des Atxn7-Gens und -Proteins im PFC und Striatum. Atomoxetin (3 mg / kg, intraperitoneal) verringert das ADHS-ähnliche Verhalten und die ATXN7-Genexpression in der PFC und Striatum.100
Das SORCS2-Gen ist ein Kandidatengen für ADHS und wird außerdem mit bipolarer Störung, Schizophrenie und und Symptomen des Alkoholentzugs in Verbindung gebracht.
SORCS2 beeinflusst das Auswachsen von Neuriten im Gehirn. Während der Entwicklung des Embryos wird SORCS2 in dopaminergen Vorläufern des späteren ventralen Tegmentums und Substantia nigra exprimiert.
SORCS2-/- Mause haben einen starken Mangel an Sorcs2. Dies bewirkt erhebliche Veränderungen im dopaminergen System.
Bei Embryos von SORCS2-/- Mausembryos fanden sich im Mittelhirn vermehrt Projektionen, die Tyrosinhydroxylase exprimieren. In erwachsenen SORCS2-/- Mäusen ist der frontale Kortex hyperinnerviert (mit mehr Nervenfasern versorgt), was für eine kritische Rolle von SORCS2 bei der Schrumpfung der Wachstumszapfen (growth cone; die verzweigte Spitze eines auswachsenden Axons einer Nervenzelle) während der dopaminergen Innervation spricht.101
SORCS2-/- Mäuse zeigen101
Neurophysiologisch zeigte sich bei SORCS2-/- Mäusen 101
Grin1-Mäuse sind ein heterozygoter Mutantenstamm. Grin1 (Glutamate [NMDA] receptor subunit zeta-1) codiert ein Protein, das zur Funktion von NMDA-Rezeptoren erforderlich ist. Grin2B könnte mit AD(H)S assoziiert sein. Grin1-Mäuse zeigen:
Die Aufmerksamkeitsfähigkeiten von Grun1-Mäusen wurden noch nicht untersucht.102
Hyperaktivität verbesserte sich durch hochdosiertes Methylphenidat. Während bei Kontrollmäusen c-FOS im prälimbischen Kortex und Striatum sehr niedrig war und durch MPH anstieg, war c-FOS bei GRIN1Rgsc174 ⁄ + Mäusen im prälimbischen Kortex hoch und wurde durch MPH (in sehr hoher Dosierung) reduziert. Grin1Rgsc174 ⁄ + Mäuse zeigten weiter im Nucleus accumbens eine erhöhte Phosphorylierung des Proteins ERK2, die sich auch nach einer sehr extrem MPH-Dosis (30 mg/ kg) kaum veränderte. Die Autoren schlossen daraus, dass den Verhaltenssymptomen der GRUN1-Maus eine NMDA-Rezeptor-Dysfunktion in den betreffenden Gehirnregionen zugrunde liege, und dass die Wirkung von MPH bei der GRIN1-Maus nicht spezifisch über den DAT sondern über andere Rezeptoren oder Einflüsse vermittelt werde, da der DAT bereits bei wesentlich niedrigeren Dosen Wirkung hätte zeigen müssen.103 Die Autoren weisen weiterhin auf die ebenfalls veränderte glutamaterge Neurotransmission bei SHR hin. SHR reagieren in Bezug auf Hyperaktivität gar nicht auf MPH, sprechen jedoch auf AMP an (siehe dort).
Das Adcyap1-Gen kodiert das in der Hypophyse generierte Neuropeptid Adenylate Cyclase Activating Polypeptide 1. Mäuse, denen das ADXAP1-Gen fehlt (Adcyap1(-/-)), zeigen ein erhöhtes Neuheitssuchverhalten und Hyperaktivität. Eine Studie fand bei ihnen sensorisch-motorische Gating-Defizite in Form von Defiziten der Präpulshemmung (PPI). Amphetamin konnte die PPI und die Hyperaktivität normalisieren. Dies erfolgte via Serotonin 1A (5-HT(1A))-Rezeptor-Signalisierung. Wildtyp-Mäuse entwickelten auf den 5-HT(1A)-Agonisten 8-Hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin ebenfalls Hyperaktivitöt, die ebenso durch AMP behoben werden konnte. Bei mit AMP behandelten AGCYAP1-KO-Mäusen fanden sich zudem erhöhte c-Fos-positive Neuronen im PFC, was auf eine erhöhte hemmende Kontrolle durch präfrontale Neuronen hindeutet.82
Forschungen an Drosophila zeigten, dass Genvarianten das Verhalten von Drosophila z.B. auf unangenehme Luftstöße bestimmten.
Drosophila, die auf Luftstöße ganz besonders lange eine hyperaktive Reaktion zeigten, hatten eine bestimmte Mutation des Dopamintransporter-Gens, welches einer der wichtigsten Kandidatengene bei AD(H)S ist.104 Wurden diese Drosophila mit Kokain behandelt, kamen sie schneller zu Ruhe.
Der Dopamin D1-Rezeptor war für das Lernverhalten von Drosophila essentiell. Drosophila mit einem (im gesamten Gehirn) künstlich stillgelegten D1-Rezeptor konnten nicht erlernen, dass ein bestimmter Geruch als Warnsignal für einen Luftstoß fungierte.105
Wurde das D1-Rezeptor-Gen ausschließlich in der Gehirnregion des “Central Complex” repariert, waren die Drosophila nicht mehr hyperaktiv, konnten aber immer noch nicht lernen. Wurde das D1-Rezeptor-Gen dagegen nur in der Gehirnregion des “Mushroom Body” repariert, wurde die Lernfähigkeit wiederhergestellt, während die Hyperaktivität verblieb.104
Eine Drosophila-Zuchtlinie, die auch (Ein-)Schlafprobleme hingezüchtet wurde, zeigte nach 60 Generationen zugleich erhebliche Hyperaktivität und eine erhöhte Sensibilität auf Umweltreize.106
Es gibt etliche weitere Tiermodelle, die Symptome von AD(H)S zeigen. Viele davon haben jedoch nur einzelne Symptome oder sind aus anderen Gründen nicht geeignet, die Ätiologie von ADH)S zu beschreiben:29107
Sagvolden, Dasbanerjee, Zhang-James, Middleton, Faraone (2008): Behavioral and genetic evidence for a novel animal model of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Predominantly Inattentive Subtype. Behav Brain Funct. 2008 Dec 1;4:56. doi: 10.1186/1744-9081-4-56. PMID: 19046438; PMCID: PMC2628673. ↥
Custodio, Botanas, de la Peña, Dela Peña, Kim, Sayson, Abiero, Ryoo, Kim, Kim, Cheong (2018): Overexpression of the Thyroid Hormone-Responsive (THRSP) Gene in the Striatum Leads to the Development of Inattentive-like Phenotype in Mice. Neuroscience. 2018 Oct 15;390:141-150. doi: 10.1016/j.neuroscience.2018.08.008. ↥ ↥ ↥ ↥
Dela Peña, Shen, Shi (2021): Droxidopa alters dopamine neuron and prefrontal cortex activity and improves attention-deficit/hyperactivity disorder-like behaviors in rats. Eur J Pharmacol. 2021 Feb 5;892:173826. doi: 10.1016/j.ejphar.2020.173826. PMID: 33347825. ↥ ↥
Roessner, Sagvolden, Das Banerjee, Middleton, Faraone, Walaas, Becker, Rothenberger, Bock (2010): Methylphenidate normalizes elevated dopamine transporter densities in an animal model of the attention-deficit/hyperactivity disorder combined type, but not to the same extent in one of the attention-deficit/hyperactivity disorder inattentive type. Neuroscience. 2010 Jun 2;167(4):1183-91. doi: 10.1016/j.neuroscience.2010.02.073. PMID: 20211696. ↥ ↥ ↥ ↥ ↥
Spontaneously Hypertensive (SHR) Rats: Guidelines for Breeding, Care, and Use; National Academies, 1976 – 20 Seiten ↥
Bleuer-Elsner, Zamansky, Fux, Kaplun, Romanov, Sinitca, Masson, van der Linden (2019): Computational Analysis of Movement Patterns of Dogs with ADHD-Like Behavior. Animals (Basel). 2019 Dec 13;9(12). pii: E1140. doi: 10.3390/ani9121140. ↥
Russell (2002): Hypodopaminergic and hypernoradrenergic activity in prefrontal cortex slices of an animal model for attention-deficit hyperactivity disorder–the spontaneously hypertensive rat. Behav Brain Res. 2002 Mar 10;130(1-2):191-6. doi: 10.1016/s0166-4328(01)00425-9. PMID: 11864734. REVIEW ↥ ↥ ↥ ↥ ↥
Natsheh, Shiflett (2015): The Effects of Methylphenidate on Goal-directed Behavior in a Rat Model of ADHD. Front Behav Neurosci. 2015 Nov 25;9:326. doi: 10.3389/fnbeh.2015.00326. PMID: 26635568; PMCID: PMC4659329. ↥ ↥
Sontag, Tucha, Walitza, Lange (2010): Animal models of attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD): a critical review. Atten Defic Hyperact Disord. 2010 Mar;2(1):1-20. doi: 10.1007/s12402-010-0019-x. ↥ ↥ ↥ ↥
Kim, Woo, Lee, Yoon (2017): Decreased Glial GABA and Tonic Inhibition in Cerebellum of Mouse Model for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD). Exp Neurobiol. 2017 Aug;26(4):206-212. doi: 10.5607/en.2017.26.4.206. ↥ ↥ ↥ ↥
Charles River: Spontaneously Hypertensive (SHR) Rat Details ↥
Sagvolden, Metzger, Schiorbeck, Rugland, Spinnangr, Sagvolden (1992): The spontaneously hypertensive rat (SHR) as an animal model of childhood hyperactivity (ADHD): changed reactivity to reinforcers and to psychomotor stimulants; Behavioral and Neural Biology, Volume 58, Issue 2, September 1992, Pages 103-112; https://doi.org/10.1016/0163-1047(92)90315-U ↥ ↥ ↥
Moll, Dale, Melby (1975): Adrenal Steroidogenesis in the Spontaneously Hypertensive Rat (SHR); Endocrinology, Volume 96, Issue 2, 1 February 1975, Pages 416–420, https://doi.org/10.1210/endo-96-2-416 ↥ ↥
Iams, McMurtry, Wexler (1979): Aldosterone, Deoxycorticosterone, Corticosterone, and Prolactin Changes during the Lifespan of Chronically and Spontaneously Hypertensive Rats; Endocrinology, Volume 104, Issue 5, 1 May 1979, Pages 1357–1363, https://doi.org/10.1210/endo-104-5-1357 ↥
Wolf, Calabrese (2020): Stressmedizin & Stresspsychologie, S. 55 ↥
Hendley (2000): WKHA rats with genetic hyperactivity and hyperreactivity to stress: a review. Neurosci Biobehav Rev. 2000 Jan;24(1):41-4. doi: 10.1016/s0149-7634(99)00050-0. PMID: 10654659. ↥
Hendley, Wessel, Van Houten (1986): Inbreeding of Wistar-Kyoto rat strain with hyperactivity but without hypertension. Behav Neural Biol. 1986 Jan;45(1):1-16. doi: 10.1016/s0163-1047(86)80001-2. PMID: 3954709. ↥
Wu, Zhao, Zhu, Peng, Jia, Wu, Zheng, Wu (2010): A novel function of microRNA let-7d in regulation of galectin-3 expression in attention deficit hyperactivity disorder rat brain. Brain Pathol. 2010 Nov;20(6):1042-54. doi: 10.1111/j.1750-3639.2010.00410.x. ↥
Isık, Kılıç, Demirdas, Aktepe, Aydogan Avsar (2020): Serum Galectin-3 Levels in Children with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Psychiatry Investig. 2020 Mar;17(3):256-261. doi: 10.30773/pi.2019.0247. PMID: 32151128; PMCID: PMC7113172. n = 70 ↥
Leo, Sorrentino, Volpicelli, Eyman, Greco, Viggiano, di Porzio, Perrone-Capano (2003): Altered midbrain dopaminergic neurotransmission during development in an animal model of ADHD. Neurosci Biobehav Rev. 2003 Nov;27(7):661-9. doi: 10.1016/j.neubiorev.2003.08.009. PMID: 14624810. REVIEW ↥ ↥ ↥
Tsuda, Tsuda, Goldstein, Nishio, Masuyama (1996): Glutamatergic regulation of [3H]acetylcholine release in striatal slices of normotensive and spontaneously hypertensive rats. Neurochem Int. 1996 Sep;29(3):231-7. doi: 10.1016/0197-0186(96)00001-0. PMID: 8885281. ↥
Moon, Kim, Lee, Hong, Han, Bahn (2014): Effect of atomoxetine on hyperactivity in an animal model of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). PLoS One. 2014 Oct 1;9(10):e108918. doi: 10.1371/journal.pone.0108918. PMID: 25271814; PMCID: PMC4182750. ↥ ↥
Fujita, Okutsu, Yamaguchi, Nakamura, Adachi, Saigusa, Koshikawa (2003): Altered pre- and postsynaptic dopamine receptor functions in spontaneously hypertensive rat: an animal model of attention-deficit hyperactivity disorder. J Oral Sci. 2003 Jun;45(2):75-83. doi: 10.2334/josnusd.45.75. PMID: 12930130. ↥
Li, Lu, Antonio, Mak, Rudd, Fan, Yew (2007): The usefulness of the spontaneously hypertensive rat to model attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) may be explained by the differential expression of dopamine-related genes in the brain. Neurochem Int. 2007 May;50(6):848-57. doi: 10.1016/j.neuint.2007.02.005. PMID: 17395336. ↥ ↥
Russell (2002): Hypodopaminergic and hypernoradrenergic activity in prefrontal cortex slices of an animal model for attention-deficit hyperactivity disorder–the spontaneously hypertensive rat. Behav Brain Res. 2002 Mar 10;130(1-2):191-6. doi: 10.1016/s0166-4328(01)00425-9. PMID: 11864734. ↥ ↥
Miller, Pomerleau, Huettl, Russell, Gerhardt, Glaser (2012): The spontaneously hypertensive and Wistar Kyoto rat models of ADHD exhibit sub-regional differences in dopamine release and uptake in the striatum and nucleus accumbens. Neuropharmacology. 2012 Dec;63(8):1327-34. doi: 10.1016/j.neuropharm.2012.08.020. PMID: 22960443; PMCID: PMC3485688. ↥ ↥ ↥ ↥
Russell, Wiggins (2000): Increased glutamate-stimulated norepinephrine release from prefrontal cortex slices of spontaneously hypertensive rats. Metab Brain Dis. 2000 Dec;15(4):297-304. doi: 10.1023/a:1011175225512. PMID: 11383554. ↥
Russell, Sagvolden, Johansen (2005): Animal models of attention-deficit hyperactivity disorder. Behav Brain Funct. 2005 Jul 15;1:9. doi: 10.1186/1744-9081-1-9. PMID: 16022733; PMCID: PMC1180819. ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥
Hashimoto, Makino, Hirasawa, Takao, Sugaware, Murakami, Ono, Ota (1989): Abnormalities in the Hypothalamo-Pituitary-Adrenal Axis in Spontaneously Hypertensive Rats during Development of Hypertension; Endocrinology, Volume 125, Issue 3, 1 September 1989, Pages 1161–1167, https://doi.org/10.1210/endo-125-3-1161 ↥
Yamori, Ooshima, Okamoto (1973): Metabolism of Adrenal Corticosteroids in Spontaneously Hypertensive Rats; Japanese Heart Journal / 14 (1973) 2; https://doi.org/10.1536/ihj.14.162 ↥
Chen, Zheng, Xie, Huang, Ke, Zheng, Lu, Hu (2017): Glucocorticoids/glucocorticoid receptors effect on dopaminergic neurotransmitters in ADHD rats. Brain Res Bull. 2017 May;131:214-220. doi: 10.1016/j.brainresbull.2017.04.013. ↥
Lu, Zhang, Hong, Wang, Huang, Zheng, Chen (2018): [Effect of glucocorticoid receptor function on the behavior of rats with attention deficit hyperactivity disorder] [Article in Chinese]; Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2018 Oct;20(10):848-853. ↥ ↥
Brocca, Pietranera, de Kloet, De Nicola (2018): Mineralocorticoid Receptors, Neuroinflammation and Hypertensive Encephalopathy. Cell Mol Neurobiol. 2018 Aug 16. doi: 10.1007/s10571-018-0610-9. ↥
Wu, Peng, Yu, Zhao, Li, Jin, Jiang, Chen, Deng, Sun, Wu (2015): Circulating MicroRNA Let-7d in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Neuromolecular Med. 2015 Jun;17(2):137-46. doi: 10.1007/s12017-015-8345-y. n = 70 ↥
Masubuchi, Kumai, Uematsu, Komoriyama (1982): Hirai Gonadectomy-induced reduction of blood pressure in adult spontaneously hypertensive rats. Acta Endocrinol September 1, 1982 101 154-160, doi: 10.1530/acta.0.1010154 ↥
Watlington, Kramer, Schuetz, Zilai, Grogan, Guzelian, Gizek, Schoolwerth (1992): Corticosterone 6 beta-hydroxylation correlates with blood pressure in spontaneously hypertensive rats; 1 JUN 1992. https://doi.org/10.1152/ajprenal.1992.262.6.F927 ↥
Ghosha, McLean Grogan, Basua, Watlington (1993): Renal corticosterone 6β-hydroxylase in the spontaneously hypertensive rat; Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Basis of Disease, Volume 1182, Issue 2, 8 September 1993, Pages 152-156; https://doi.org/10.1016/0925-4439(93)90136-O ↥
McMurtry, Wexler (1981): Hypersensitivity of Spontaneously Hypertensive Rats (SHR) to Heat, Ether, and Immobilization, Endocrinology, Volume 108, Issue 5, 1 May 1981, Pages 1730–1736, https://doi.org/10.1210/endo-108-5-1730 ↥
Kozłowska, Wojtacha, Równiak, Kolenkiewicz, Huang (2019): ADHD pathogenesis in the immune, endocrine and nervous systems of juvenile and maturating SHR and WKY rats. Psychopharmacology (Berl). 2019 Feb 8. doi: 10.1007/s00213-019-5180-0. ↥ ↥
Leffa, Bellaver, de Oliveira, de Macedo, de Freitas, Grevet, Caumo, Rohde, Quincozes-Santos, Torres (2017): Increased Oxidative Parameters and Decreased Cytokine Levels in an Animal Model of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Neurochem Res. 2017 Nov;42(11):3084-3092. doi: 10.1007/s11064-017-2341-6. ↥
Chen, Hsu, Chen, Chou, Weng, Tzang (2017):Effects of taurine on resting-state fMRI activity in spontaneously hypertensive rats. PLoS One. 2017 Jul 10;12(7):e0181122. doi: 10.1371/journal.pone.0181122. eCollection 2017. ↥
Chen, Yuan, Sun, Song, Lu, Ni, Han (2019): Metabolomics study of the prefrontal cortex in a rat model of attention deficit hyperactivity disorder reveals the association between cholesterol metabolism disorder and hyperactive behavior. Biochem Biophys Res Commun. 2019 Dec 18. pii: S0006-291X(19)32336-8. doi: 10.1016/j.bbrc.2019.12.016. ↥
Xu, Yu, Zhao, Du, Xia, Su, Du, Yang, Qi, Li, Zhou, Zhu, Li, Kang (2020): Calcitriol ameliorated autonomic dysfunction and hypertension by down-regulating inflammation and oxidative stress in the paraventricular nucleus of SHR. Toxicol Appl Pharmacol. 2020 Mar 5:114950. doi: 10.1016/j.taap.2020.114950. PMID: 32147540. ↥
Sterley, Howells, Russell (2013): Evidence for reduced tonic levels of GABA in the hippocampus of an animal model of ADHD, the spontaneously hypertensive rat. Brain Res. 2013 Dec 6;1541:52-60. doi: 10.1016/j.brainres.2013.10.023. PMID: 24161405. ↥
Roessner, Manzke, Becker, Rothenberger, Bock (2009): Development of 5-HT transporter density and long-term effects of methylphenidate in an animal model of ADHD. World J Biol Psychiatry. 2009;10(4 Pt 2):581-5. doi: 10.1080/15622970802653709. PMID: 19172439. ↥ ↥
Leffa, Panzenhagen, Salvi, Bau, Pires, Torres, Rohde, Rovaris, Grevet (2019); Systematic review and meta-analysis of the behavioral effects of methylphenidate in the spontaneously hypertensive rat model of attention-deficit/hyperactivity disorder. Neurosci Biobehav Rev. 2019 Feb 28;100:166-179. doi: 10.1016/j.neubiorev.2019.02.019. METASTUDIE ↥ ↥ ↥ ↥
Kubrusly, da Rosa Valli, Ferreira, de Moura, Borges-Martins, Martins, Ferreira, Sathler, de Melo Reis, Ferreira, Manhães, Dos Santos Pereira (2021): Caffeine Improves GABA Transport in the Striatum of Spontaneously Hypertensive Rats (SHR). Neurotox Res. 2021 Dec;39(6):1946-1958. doi: 10.1007/s12640-021-00423-0. PMID: 34637050. ↥
Adriani, Caprioli, Granstrem, Carli, Laviola (2003): The spontaneously hypertensive-rat as an animal model of ADHD: evidence for impulsive and non-impulsive subpopulations. Neurosci Biobehav Rev. 2003 Nov;27(7):639-51. doi: 10.1016/j.neubiorev.2003.08.007. PMID: 14624808. ↥
Woodman (1979): Biochemistry of psychopathy. J Psychosom Res. 1979;23(6):343-60. doi: 10.1016/0022-3999(79)90046-1. PMID: 549972, zitiert nach Henry (1997): Psychological and physiological responses to stress: the right hemisphere and the hypothalamo-pituitary-adrenal axis, an inquiry into problems of human bonding. Acta Physiol Scand Suppl. 1997;640:10-25. PMID: 9401599. REVIEW ↥ ↥
Leo, Sukhanov, Zoratto, Illiano, Caffino, Sanna, Messa, Emanuele, Esposito, Dorofeikova, Budygin, Mus, Efimova, Niello, Espinoza, Sotnikova, Hoener, Laviola, Fumagalli, Adriani, Gainetdinov (2018): Pronounced Hyperactivity, Cognitive Dysfunctions, and BDNF Dysregulation in Dopamine Transporter Knock-out Rats. J Neurosci. 2018 Feb 21;38(8):1959-1972. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1931-17.2018. PMID: 29348190; PMCID: PMC5824739. ↥ ↥ ↥ ↥
Giros, Jaber, Jones, Wightman, Caron (1996): Hyperlocomotion and indifference to cocaine and amphetamine in mice lacking the dopamine transporter. Nature. 1996 Feb 15;379(6566):606-12. doi: 10.1038/379606a0. PMID: 8628395. ↥ ↥ ↥
Jones, Gainetdinov, Jaber, Giros, Wightman, Caron (1998): Profound neuronal plasticity in response to inactivation of the dopamine transporter. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Mar 31;95(7):4029-34. doi: 10.1073/pnas.95.7.4029. PMID: 9520487; PMCID: PMC19957. ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥
Ralph, Paulus, Fumagalli, Caron, Geyer (2001): Prepulse inhibition deficits and perseverative motor patterns in dopamine transporter knock-out mice: differential effects of D1 and D2 receptor antagonists. J Neurosci. 2001 Jan 1;21(1):305-13. doi: 10.1523/JNEUROSCI.21-01-00305.2001. PMID: 11150348; PMCID: PMC6762423. ↥ ↥ ↥
Gainetdinov (2010): Strengths and limitations of genetic models of ADHD. Atten Defic Hyperact Disord. 2010 Mar;2(1):21-30. doi: 10.1007/s12402-010-0021-3. PMID: 21432587. ↥ ↥ ↥ ↥ ↥
Walitza, Romanos, Renner, Gerlach (2016): Psychostimulanzien und andere Arzneistoffe, die zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) angewendet werden, S. 295, in; Gerlach, Mehler-Wex, Walitza, Warnke (Hrsg,) (2016): Neuro-/Psychopharmaka im Kindes- und Jugendalter: Grundlagen und Therapie. ↥
Gainetdinov, Wetsel, Jones, Levin, Jaber, Caron (1999): Role of serotonin in the paradoxical calming effect of psychostimulants on hyperactivity. Science. 1999 Jan 15;283(5400):397-401. doi: 10.1126/science.283.5400.397. PMID: 9888856. ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥
Bouchatta, Manouze, Bouali-Benazzouz, Kerekes, Ba-M’hamed, Fossat, Landry, Bennis (2018): Neonatal 6-OHDA lesion model in mouse induces Attention-Deficit/ Hyperactivity Disorder (ADHD)-like behaviour. Sci Rep. 2018 Oct 18;8(1):15349. doi: 10.1038/s41598-018-33778-0. PMID: 30337626; PMCID: PMC6193955.) ↥
Davids, Zhang, Kula, Tarazi, Baldessarini (2002):. Effects of norepinephrine and serotonin transporter inhibitors on hyperactivity induced by neonatal 6-hydroxydopamine lesioning in rats. J Pharmacol Exp Ther. 2002 Jun;301(3):1097-102. doi: 10.1124/jpet.301.3.1097. PMID: 12023542. ↥
Carboni, Tanda, Frau, Di Chiara (1990): Blockade of the noradrenaline carrier increases extracellular dopamine concentrations in the prefrontal cortex: evidence that dopamine is taken up in vivo by noradrenergic terminals. J Neurochem. 1990 Sep;55(3):1067-70. doi: 10.1111/j.1471-4159.1990.tb04599.x. PMID: 2117046. ↥
Del’Guidice, Lemasson, Etiévant, Manta, Magno, Escoffier, Roman, Beaulieu (2014): Dissociations between cognitive and motor effects of psychostimulants and atomoxetine in hyperactive DAT-KO mice. Psychopharmacology (Berl). 2014 Jan;231(1):109-22. doi: 10.1007/s00213-013-3212-8. PMID: 23912772. ↥ ↥ ↥ ↥
Rodriguiz, Chu, Caron, Wetsel (2004): Aberrant responses in social interaction of dopamine transporter knockout mice. Behav Brain Res. 2004 Jan 5;148(1-2):185-98. doi: 10.1016/s0166-4328(03)00187-6. PMID: 14684259. ↥ ↥ ↥ ↥
Hironaka, Ikeda, Sora, Uhl, Niki (2004): Food-reinforced operant behavior in dopamine transporter knockout mice: enhanced resistance to extinction. Ann N Y Acad Sci. 2004 Oct;1025:140-5. doi: 10.1196/annals.1316.018. PMID: 15542711. ↥ ↥
Morice, Billard, Denis, Mathieu, Betancur, Epelbaum, Giros, Nosten-Bertrand (2007): Parallel loss of hippocampal LTD and cognitive flexibility in a genetic model of hyperdopaminergia. Neuropsychopharmacology. 2007 Oct;32(10):2108-16. doi: 10.1038/sj.npp.1301354. Epub 2007 Mar 7. PMID: 17342172; PMCID: PMC2547847. ↥ ↥ ↥
Yao, Gainetdinov, Arbuckle, Sotnikova, Cyr, Beaulieu, Torres, Grant, Caron. Identification of PSD-95 as a regulator of dopamine-mediated synaptic and behavioral plasticity. Neuron. 2004 Feb 19;41(4):625-38. doi: 10.1016/s0896-6273(04)00048-0. PMID: 14980210. ↥ ↥
Costa, Gutierrez, de Araujo, Coelho, Kloth, Gainetdinov, Caron, Nicolelis, Simon (2007): Dopamine levels modulate the updating of tastant values. Genes Brain Behav. 2007 Jun;6(4):314-20. doi: 10.1111/j.1601-183X.2006.00257.x. PMID: 16848782. ↥
Costa, Gutierrez, de Araujo, Coelho, Kloth, Gainetdinov, Caron, Nicolelis, Simon (2007): Dopamine levels modulate the updating of tastant values. Genes Brain Behav. 2007 Jun;6(4):314-20. doi: 10.1111/j.1601-183X.2006.00257.x. Epub 2006 Jul 17. PMID: 16848782. ↥
Cinque, Zoratto, Poleggi, Leo, Cerniglia, Cimino, Tambelli, Alleva, Gainetdinov, Laviola, Adriani (2018): Behavioral Phenotyping of Dopamine Transporter Knockout Rats: Compulsive Traits, Motor Stereotypies, and Anhedonia. Front Psychiatry. 2018 Feb 22;9:43. doi: 10.3389/fpsyt.2018.00043. PMID: 29520239; PMCID: PMC5826953. ↥ ↥
Wisor, Nishino, Sora, Uhl, Mignot, Edgar (2001): Dopaminergic role in stimulant-induced wakefulness. J Neurosci. 2001 Mar 1;21(5):1787-94. doi: 10.1523/JNEUROSCI.21-05-01787.2001. PMID: 11222668; PMCID: PMC6762940. ↥ ↥ ↥ ↥ ↥
Areal, Blakely (2020): Neurobehavioral changes arising from early life dopamine signaling perturbations. Neurochem Int. 2020 Jul;137:104747. doi: 10.1016/j.neuint.2020.104747. PMID: 32325191; PMCID: PMC7261509. REVIEW ↥ ↥
Roessner, Rothenberger (2020): Neurochemie, S. 91, in Steinhausen, Rothenberger, Döpfner (Herausgeber): Handbuch ADHS; Grundlagen, Klinik, Therapie und Verlauf der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, Kohlhammer, unter Verweis auf Gainetdinov, Jones, Caron (1999): Functional hyperdopaminergia in dopamine transporter knock-out mice. Biol Psychiatry. 1999 Aug 1;46(3):303-11. doi: 10.1016/s0006-3223(99)00122-5. PMID: 10435196. REVIEW ↥
Roessner, Rothenberger (2020): Neurochemie, S. 91, in Steinhausen, Rothenberger, Döpfner (Herausgeber): Handbuch ADHS; Grundlagen, Klinik, Therapie und Verlauf der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, Kohlhammer, unter Verweis auf Russell, Sagvolden, Johansen (2005): Animal models of attention-deficit hyperactivity disorder. Behav Brain Funct. 2005 Jul 15;1:9. doi: 10.1186/1744-9081-1-9. PMID: 16022733; PMCID: PMC1180819. ↥
Novak, Fan, O’Dowd, George (2013): Striatal development involves a switch in gene expression networks, followed by a myelination event: implications for neuropsychiatric disease. Synapse. 2013 Apr;67(4):179-88. doi: 10.1002/syn.21628. PMID: 23184870; PMCID: PMC3578159. ↥
Berlanga, Price, Phung, Giuly, Terada, Yamada, Cyr, Caron, Laakso, Martone, Ellisman (2011): Multiscale imaging characterization of dopamine transporter knockout mice reveals regional alterations in spine density of medium spiny neurons. Brain Res. 2011 May 16;1390:41-9. doi: 10.1016/j.brainres.2011.03.044. PMID: 21439946; PMCID: PMC3104025. ↥
Jones, Gainetdinov, Hu, Cooper, Wightman, White, Caron (1999): Loss of autoreceptor functions in mice lacking the dopamine transporter. Nat Neurosci. 1999 Jul;2(7):649-55. doi: 10.1038/10204. PMID: 10404198. ↥
Fumagalli, Racagni, Colombo, Riva (2003): BDNF gene expression is reduced in the frontal cortex of dopamine transporter knockout mice. Mol Psychiatry. 2003 Nov;8(11):898-9. doi: 10.1038/sj.mp.4001370. PMID: 14593425. ↥
Leo, Sukhanov, Zoratto, Illiano, Caffino, Sanna, Messa, Emanuele, Esposito, Dorofeikova, Budygin, Mus, Efimova, Niello, Espinoza, Sotnikova, Hoener, Laviola, Fumagalli, Adriani, Gainetdinov (2018): Pronounced Hyperactivity, Cognitive Dysfunctions, and BDNF Dysregulation in Dopamine Transporter Knock-out Rats. J Neurosci. 2018 Feb 21;38(8):1959-1972. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1931-17.2018. PMID: 29348190; PMCID: PMC5824739. ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥
Bossé, Fumagalli, Jaber, Giros, Gainetdinov, Wetsel, Missale, Caron (1997): Anterior pituitary hypoplasia and dwarfism in mice lacking the dopamine transporter. Neuron. 1997 Jul;19(1):127-38. doi: 10.1016/s0896-6273(00)80353-0. PMID: 9247269. ↥ ↥
West, Lookingland, Tucker (1997): Regulation of growth hormone-releasing hormone and somatostatin from perifused, bovine hypothalamic slices. II. Dopamine receptor regulation. Domest Anim Endocrinol. 1997 Sep;14(5):349-57. doi: 10.1016/s0739-7240(97)00031-3. PMID: 9347255. ↥
Zoli, Jansson, Syková, Agnati, Fuxe (1999): Volume transmission in the CNS and its relevance for neuropsychopharmacology. Trends Pharmacol Sci. 1999 Apr;20(4):142-50. doi: 10.1016/s0165-6147(99)01343-7. PMID: 10322499. ↥
Federici, Latagliata, Ledonne, Rizzo, Feligioni, Sulzer, Dunn, Sames, Gu, Nisticò, Puglisi-Allegra, Mercuri (2014): Paradoxical abatement of striatal dopaminergic transmission by cocaine and methylphenidate. J Biol Chem. 2014 Jan 3;289(1):264-74. doi: 10.1074/jbc.M113.495499. PMID: 24280216; PMCID: PMC3879549. ↥
Takamatsu, Hagino, Sato, Takahashi, Nagasawa, Kubo, Mizuguchi, Uhl, Sora, Ikeda (2015): Improvement of learning and increase in dopamine level in the frontal cortex by methylphenidate in mice lacking dopamine transporter. Curr Mol Med. 2015;15(3):245-52. doi: 10.2174/1566524015666150330144018. PMID: 25817856; PMCID: PMC5384353. ↥ ↥
Mereu, Contarini, Buonaguro, Latte, Managò, Iasevoli, de Bartolomeis, Papaleo (2017): Dopamine transporter (DAT) genetic hypofunction in mice produces alterations consistent with ADHD but not schizophrenia or bipolar disorder. Neuropharmacology. 2017 Jul 15;121:179-194. doi: 10.1016/j.neuropharm.2017.04.037. Epub 2017 Apr 26. PMID: 28454982. ↥
Bouchatta, Manouze, Ba-M’Hamed, Landry, Bennis (2020): Neonatal 6-OHDA Lesion Model in Mouse Induces Cognitive Dysfunctions of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) During Young Age. Front Behav Neurosci. 2020 Feb 26;14:27. doi: 10.3389/fnbeh.2020.00027. PMID: 32174817; PMCID: PMC7054716. ↥ ↥ ↥ ↥ ↥
Raber, Mehta, Kreifeldt, Parsons, Weiss, Bloom, Wilson (1997): Coloboma hyperactive mutant mice exhibit regional and transmitter-specific deficits in neurotransmission. J Neurochem. 1997 Jan;68(1):176-86. doi: 10.1046/j.1471-4159.1997.68010176.x. PMID: 8978724. ↥ ↥ ↥ ↥
Jones, Williams, Hess (2001): Expression of catecholaminergic mRNAs in the hyperactive mouse mutant coloboma. Brain Res Mol Brain Res. 2001 Nov 30;96(1-2):114-21. doi: 10.1016/s0169-328x(01)00281-9. PMID: 11731016. ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥
Jones, Williams, Hess (2001): Abnormal presynaptic catecholamine regulation in a hyperactive SNAP-25-deficient mouse mutant. Pharmacol Biochem Behav. 2001 Apr;68(4):669-76. doi: 10.1016/s0091-3057(01)00481-6. PMID: 11526963. ↥
Jones, Hess (2003): Norepinephrine regulates locomotor hyperactivity in the mouse mutant coloboma. Pharmacol Biochem Behav. 2003 Apr;75(1):209-16. doi: 10.1016/s0091-3057(03)00073-x. PMID: 12759129. ↥
Bouchatta, Manouze, Bouali-Benazzouz, Kerekes, Ba-M’hamed, Fossat, Landry, Bennis (2018): Neonatal 6-OHDA lesion model in mouse induces Attention-Deficit/ Hyperactivity Disorder (ADHD)-like behaviour. Sci Rep. 2018 Oct 18;8(1):15349. doi: 10.1038/s41598-018-33778-0. ↥ ↥ ↥ ↥
Luthman, Fredriksson, Lewander, Jonsson, Archer (1989): Effects of d-amphetamine and methylphenidate on hyperactivity produced by neonatal 6-hydroxydopamine treatment. Psychopharmacology (Berl). 1989;99(4):550-7. doi: 10.1007/BF00589907. PMID: 2594922. ↥ ↥
Zhang, Tarazi, Baldessarini (2001): Role of dopamine D(4) receptors in motor hyperactivity induced by neonatal 6-hydroxydopamine lesions in rats. Neuropsychopharmacology. 2001 Nov;25(5):624-32. doi: 10.1016/S0893-133X(01)00262-7. PMID: 11682245. ↥ ↥ ↥
Zhang, Davids, Tarazi, Baldessarini (2002): Serotonin transporter binding increases in caudate-putamen and nucleus accumbens after neonatal 6-hydroxydopamine lesions in rats: implications for motor hyperactivity. Brain Res Dev Brain Res. 2002 Aug 30;137(2):135-8. doi: 10.1016/s0165-3806(02)00436-4. PMID: 12220705. ↥
Morello, Voikar, Parkkinen, Panhelainen, Rosenholm, Makkonen, Rantamäki, Piepponen, Aitta-Aho, Partanen (2020): ADHD-like behaviors caused by inactivation of a transcription factor controlling the balance of inhibitory and excitatory neuron development in the mouse anterior brainstem. Transl Psychiatry. 2020 Oct 21;10(1):357. doi: 10.1038/s41398-020-01033-8. PMID: 33087695; PMCID: PMC7578792. ↥
Regan, Cryan, Williams, Vorhees, Ross (2020): Enhanced Transient Striatal Dopamine Release and Reuptake in Lphn3 Knockout Rats. ACS Chem Neurosci. 2020 Apr 15;11(8):1171-1177. doi: 10.1021/acschemneuro.0c00033. PMID: 32203648. ↥ ↥
Regan, Hufgard, Pitzer, Sugimoto, Hu, Williams, Vorhees (2019): Knockout of latrophilin-3 in Sprague-Dawley rats causes hyperactivity, hyper-reactivity, under-response to amphetamine, and disrupted dopamine markers. Neurobiol Dis. 2019 Oct;130:104494. doi: 10.1016/j.nbd.2019.104494. PMID: 31176715; PMCID: PMC6689430. ↥
Krapacher, Mlewski, Ferreras, Pisano, Paolorossi, Hansen, Paglini (2010): Mice lacking p35 display hyperactivity and paradoxical response to psychostimulants. J Neurochem. 2010 Jul;114(1):203-14. doi: 10.1111/j.1471-4159.2010.06748.x. PMID: 20403084. ↥
Fernández, Krapacher, Ferreras, Quassollo, Mari, Pisano, Montemerlo, Rubianes, Bregonzio, Arias, Paglini (2021): Lack of Cdk5 activity is involved on Dopamine Transporter expression and function: Evidences from an animal model of Attention-Deficit Hyperactivity Disorder. Exp Neurol. 2021 Dec;346:113866. doi: 10.1016/j.expneurol.2021.113866. PMID: 34537209. ↥ ↥
Won, Mah, Kim, Kim, Hahm, Kim, Cho, Kim, Jang, Cho, Kim, Shin, Seo, Jeong, Choi, Kim, Kang, Kim (2011): GIT1 is associated with ADHD in humans and ADHD-like behaviors in mice. Nat Med. 2011 May;17(5):566-72. doi: 10.1038/nm.2330. PMID: 21499268. ↥
Kim H, Kim JI, Kim H, Kim JW, Kim BN (2017): Interaction effects of GIT1 and DRD4 gene variants on continuous performance test variables in patients with ADHD. Brain Behav. 2017 Aug 1;7(9):e00785. doi: 10.1002/brb3.785. PMID: 28948080; PMCID: PMC5607549. ↥
Dela Peña, Botanas, de la Peña, Custodio, Dela Peña, Ryoo, Kim, Ryu, Kim, Cheong (2018): The Atxn7-overexpressing mice showed hyperactivity and impulsivity which were ameliorated by atomoxetine treatment: A possible animal model of the hyperactive-impulsive phenotype of ADHD. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2019 Jan 10;88:311-319. doi: 10.1016/j.pnpbp.2018.08.012. ↥
Olsen, Wellner, Kaas, de Jong, Sotty, Didriksen, Glerup, Nykjaer (2021): Altered dopaminergic firing pattern and novelty response underlie ADHD-like behavior of SorCS2-deficient mice. Transl Psychiatry. 2021 Jan 25;11(1):74. doi: 10.1038/s41398-021-01199-9. PMID: 33495438; PMCID: PMC7835366. ↥ ↥ ↥
Palm, Uzoni, Simon, Fischer, Coogan, Tucha, Thome, Faltraco (2021): Evolutionary conservations, changes of circadian rhythms and their effect on circadian disturbances and therapeutic approaches. Neurosci Biobehav Rev. 2021 Jun 5;128:21-34. doi: 10.1016/j.neubiorev.2021.06.007. PMID: 34102148. REVIEW ↥ ↥ ↥ ↥
Furuse, Wada, Hattori, Yamada, Kushida, Shibukawa, Masuya, Kaneda, Miura, Seno, Kanda, Hirose, Toki, Nakanishi, Kobayashi, Sezutsu, Gondo, Noda, Yuasa, Wakana (2010): Phenotypic characterization of a new Grin1 mutant mouse generated by ENU mutagenesis. Eur J Neurosci. 2010 Apr;31(7):1281-91. doi: 10.1111/j.1460-9568.2010.07164.x. PMID: 20345915. ↥ ↥
Anderson (2013): Drugs, dopamine and drosophila — A fly model for ADHD? | David Anderson | TEDxCaltech, Minute 10 ↥ ↥
Kim, Lee, Han (2007): D1 dopamine receptor dDA1 is required in the mushroom body neurons for aversive and appetitive learning in Drosophila. J Neurosci. 2007 Jul 18;27(29):7640-7. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1167-07.2007. PMID: 17634358; PMCID: PMC6672866. ↥
Seugnet, Suzuki, Thimgan, Donlea, Gimbel, Gottschalk, Duntley, Shaw (2009): Identifying sleep regulatory genes using a Drosophila model of insomnia. J Neurosci. 2009 Jun 3;29(22):7148-57. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5629-08.2009. PMID: 19494137; PMCID: PMC3654681. ↥
Sagvolden, Russell, Aase, Johansen, Farshbaf (2005): Rodent models of attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry. 2005 Jun 1;57(11):1239-47. doi: 10.1016/j.biopsych.2005.02.002. PMID: 15949994. REVIEW ↥
Wolinsky, Swanson, Smith, Zhong, Borowsky, Seeman, Branchek, Gerald (2007): The Trace Amine 1 receptor knockout mouse: an animal model with relevance to schizophrenia. Genes Brain Behav. 2007 Oct;6(7):628-39. doi: 10.1111/j.1601-183X.2006.00292.x. PMID: 17212650. ↥ ↥ ↥