Dasotralin bei ADHS

Dasotralin [(1R,4S)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalin-1-amin] ist ein Dopamin- und Noradrenalinwiederaufnahmehemmer mit einer schwachen Serotoninwiederaufnahmehemmung:¹

• DAT: IC50 = 3 nM
• NET: IC50 = 4 nM
• SERT: IC50 = 15 nM

Tetrodotoxin blockiert das neuronale Feuern und hob die Fähigkeit von Dasotralin auf, die synaptischen Monoaminkonzentrationen zu erhöhen, was beweist, dass Dasotralin ein Wiederaufnahmehemmer und kein Monoaminfreisetzer ist.¹

Dasotralin wurde in Bezug auf die Anwendung bei ADHS erprobt.²³ RCTs zeigten eine Effektstärke von bis zu 0,48.⁴
Sunuvion soll zwischenzeitlich die Entwicklung von Dasotralin eingestellt haben.⁵⁴

Oral eingenommenes Dasotralin wird beim Menschen langsam absorbiert, mit einer tmax von 10-12 Stunden und einer sehr langen terminalen Eliminationshalbwertszeit von 47-77 Stunden.¹ Dasotralin könnte aufgrund seiner stabilen Plasmakonzentration über 24 Stunden bei einmal täglicher Verabreichung bei zugleich geringem Missbrauchspotenzial einen nachhaltigen Behandlungsnutzen bei ADHS haben.⁶ Dasotralin unterscheidet sich damit deutlich von dem schnellen, großen und kurz anhaltenden Anstieg des Dopamin-Effluxes von d-Amphetamin und MPH.

In einer placebokontrollierten doppelblinden Studie zeigte eine tägliche Einmalgabe von 8 mg Dasotralin (nicht jedoch 4 mg Dasotralin) nach 4 Wochen eine signifikante Verbesserung der ADHS-HI-Symptome (ADHS-HI Rating Scale) und der CGI-S-Scores gegenüber Placebo.⁷

Bei 4 mg beendeten gut 10 % der Probanden die Studie vorzeitig, bei 8 mg knapp 28 %. Dies erscheint recht hoch.
Die hohe Schlaflosigkeit könnte sich aus der langen Halbwertszeit von 47 Stunden ergeben, die andererseits eine tägliche Einmalgabe ermöglichen würde, die nach 10 Einnahmetagen zu einem konstanten Plasmaspiegel führt.⁸⁹
Andererseits war Schlaflosigkeit kein Prädiktor für den Abbruch der Studienteilnahme.

Eine weitere 6-wöchige RCT mit 342 Kindern im Alter von 6–12 Jahren fand eine signifikant bessere Verbesserung der ADHS-Symptome bei 4 mg/Tag als Placebo mit einer Effektstärke von 0,48. 2 mg/Tag zeigte keine Verbesserung.¹⁰
Die Abbruchraten wegen unerwünschten Ereignissen betrugen 12,2 % (4 mg/Tag), 6,3 % (2 mg / Tag) bzw. 1,7 % (Placebo).

Nebenwirkungen in den Studien waren vornehmlich (im Vergleich zu Placebo):

• Schlafprobleme
  • diese dürften aus der langen Halbwertszeit resultieren
• Mundtrockenheit
• Übelkeit
• posturales orthostatisches Tachykardiesyndrom (5,4 % vs. 0 %)
• Wahrnehmungsstörungen (5,4 % vs. 0 %)
• verminderter Appetit (10,7 % vs. 3,6 %)
• Gewichtsabnahme
• Reizbarkeit (5,4 % vs. 3,6 %)
• Kopfschmerzen (10,7 % vs. 8,9 %)
• Affektlabilität (8,9 % vs. 7,1 %)

Eine Studie an Erwachsenen mit 6 mg / Tag fand nur teilweise signifikante Verbesserungen der ADHS-Symptomatik gegenüber Placebo, aber einen Trend zu einer Verbesserung. Dies lag an einer überraschend großen Verbesserung der Placebo-Gruppe.¹¹¹²

Es fanden sich keine schwerwiegenden Nebenwirkungen oder klinisch relevante Veränderungen des Blutdrucks oder der Herzfrequenz.